Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 23.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Monotherapy And Combination Therapy
Liovel HD is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus when treatment with both alogliptin and pioglitazone is appropriate.
Important Limitations Of Use
Liovel HD is not indicated for the treatment of type 1 diabetes mellitus or diabetic ketoacidosis, as it would not be effective in these settings.
Recommendations For All Patients
Liovel HD should be taken once daily and can be taken with or without food. The tablets must not be split before swallowing.
The recommended starting dose for Liovel HD (alogliptin and pioglitazone):
- for patients inadequately controlled on diet and exercise is 25 mg/15 mg or 25 mg/30 mg,
- for patients inadequately controlled on metformin monotherapy is 25 mg/15 mg or 25 mg/30 mg,
- for patients on alogliptin who require additional glycemic control is 25 mg/15 mg or 25 mg/30 mg,
- for patients on pioglitazone who require additional glycemic control is 25 mg/15 mg, 25 mg/30 mg or 25 mg/45 mg as appropriate based upon current therapy,
- for patients switching from alogliptin coadministered with pioglitazone, Liovel HD may be initiated at the dose of alogliptin and pioglitazone based upon current therapy,
- for patients with congestive heart failure (NYHA Class I or II) is 25 mg/15 mg.
The Liovel HD dose can be titrated up to a maximum of 25 mg/45 mg once daily based on glycemic response as determined by hemoglobin A1c (A1C).
After initiation of Liovel HD or with dose increase, monitor patients carefully for adverse reactions related to fluid retention as has been seen with pioglitazone (e.g., weight gain, edema and signs and symptoms of congestive heart failure).
Patients With Renal Impairment
No dose adjustment of Liovel HD is necessary for patients with mild renal impairment (creatinine clearance [CrCl] ≥60 mL/min).
The dose of Liovel HD is 12.5 mg/15 mg, 12.5 mg/30 mg or 12.5 mg/45 mg once daily for patients with moderate renal impairment (CrCl ≥30 to <60 mL/min).
Liovel HD is not recommended for patients with severe renal impairment or ESRD. Coadministration of pioglitazone and alogliptin 6.25 mg once daily based on individual requirements may be considered in these patients.
Because there is a need for dose adjustment based upon renal function, assessment of renal function is recommended prior to initiation of Liovel HD therapy and periodically thereafter.
Coadministration With Strong CYP2C8 Inhibitors
Coadministration of pioglitazone and gemfibrozil, a strong CYP2C8 inhibitor, increases pioglitazone exposure approximately three-fold. Therefore, the maximum recommended dose of Liovel HD is 25 mg/15 mg daily when used in combination with gemfibrozil or other strong CYP2C8 inhibitors.
История серьезной реакции гиперчувствительности к алоглиптину или пиоглитазону, компонентам Liovel HD, таким как анафилаксия, ангионевротический отек или тяжелые кожные побочные реакции.
Не начинайте у пациентов с сердечной недостаточностью NYHA класса III или IV.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Застойная сердечная недостаточность
Рассмотрите риски и преимущества Liovel HD до начала лечения у пациентов с риском сердечной недостаточности, таких как пациенты с предшествующей историей сердечной недостаточности и почечной недостаточностью в анамнезе, и наблюдайте за этими пациентами на наличие признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. Пациентам следует рекомендовать характерные симптомы застойной сердечной недостаточности, и их следует проинструктировать немедленно сообщать о таких симптомах. Если застойная сердечная недостаточность развивается, ее следует лечить в соответствии с действующими стандартами ухода и рассмотреть возможность прекращения Liovel HD
Alogliptin
В исследовании EXAMINE, в котором участвовали пациенты с диабетом 2 типа и недавним острым коронарным синдромом, 106 (3,9%) пациентов, получавших алоглиптин, и 89 (3,3%) пациентов, получавших плацебо, были госпитализированы по поводу застойной сердечной недостаточности.
Пиоглитазон
Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы, может вызывать задержку жидкости, связанную с дозой, при использовании отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами и наиболее распространен при использовании пиоглитазона в комбинации с инсулином. Задержка жидкости может привести к застойной сердечной недостаточности или усугубить ее.
Панкреатит
Острый панкреатит был зарегистрирован в постмаркетинговых условиях и в рандомизированных клинических испытаниях. В гликемических контрольных исследованиях у пациентов с диабетом 2 типа острый панкреатит был зарегистрирован у шести (0,2%) пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, и у двух (<0,1%) пациентов, получавших активные компараторы или плацебо. В исследовании EXAMINE (исследование сердечно-сосудистых исходов пациентов с диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым (CV) риском) острый панкреатит был зарегистрирован у десяти (0,4%) пациентов, получавших алоглиптин, и у семи (0,3%) пациентов, получавших плацебо.
Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску панкреатита при использовании Liovel HD
После начала Liovel HD пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов панкреатита. Если есть подозрение на панкреатит, следует немедленно прекратить Liovel HD и начать соответствующее управление.
Реакции гиперчувствительности
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших алоглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона. Если подозревается серьезная реакция гиперчувствительности, прекратите Liovel HD, оцените другие потенциальные причины этого события и назначьте альтернативное лечение диабета. Будьте осторожны у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе с другим ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), потому что неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к ангионевротическому отеку с Liovel HD .
Печеночные эффекты
Были постмаркетинговые сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих пиоглитазон или алоглиптин, хотя некоторые из отчетов содержат недостаточно информации, необходимой для установления вероятной причины.
В гликемических контрольных исследованиях алоглиптина у пациентов с диабетом 2 типа повышение уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке (ALT), превышающее верхний предел нормы (ULN) в три раза, было зарегистрировано у 1,3% пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, и у 1,7% пациентов, получавших активное компараторы или плацебо. В испытании EXAMINE (исследование сердечно-сосудистых исходов пациентов с диабетом 2 типа и высокой сердечно-сосудистой системой (CV) риск) увеличение сывороточной аланинаминотрансферазы в три раза выше верхнего предела контрольного диапазона у 2,4% пациентов, получавших алоглиптин, и у 1,8% пациентов, получавших плацебо.
Пациенты с диабетом 2 типа могут иметь жировую болезнь печени или сердечные заболевания с эпизодической застойной сердечной недостаточностью, которые могут вызывать нарушения теста печени, и они также могут иметь другие формы заболевания печени, многие из которых можно лечить или лечить. Поэтому рекомендуется получить панель для анализа печени (ALT, аспартатаминотрансфераза [AST], щелочная фосфатаза и общий билирубин) и оценить пациента перед началом терапии Liovel HD. У пациентов с аномальными тестами печени Liovel HD следует начинать с осторожностью.
Быстро измеряйте тесты печени у пациентов, которые сообщают о симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в верхней части живота, темную мочу или желтуху. В этом клиническом контексте, если у пациента обнаружены аномальные тесты печени (ALT, превышающие верхний предел контрольного диапазона в три раза), лечение Liovel HD следует прервать и провести исследование, чтобы установить вероятную причину. Liovel HD не следует перезапускать у этих пациентов без другого объяснения отклонений в тесте печени.
Отек
Пиоглитазон
В контролируемых клинических испытаниях отек чаще отмечался у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо, и связан с дозой. В постмаркетинговом опыте были получены сообщения о новом появлении или ухудшении отека.
Liovel HD следует использовать с осторожностью у пациентов с отеком. Поскольку тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, могут вызывать задержку жидкости, что может усугубить или привести к застойной сердечной недостаточности, Liovel HD следует использовать с осторожностью у пациентов с риском застойной сердечной недостаточности. Пациенты, получающие Liovel HD, должны быть проверены на наличие признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности.
Переломы
Пиоглитазон
В PROactive (Перспективное клиническое исследование пиоглитазона при макрососудистых явлениях) 5238 пациентов с диабетом 2 типа и историей макрососудистых заболеваний были рандомизированы на пиоглитазон (N = 2605) с силовым титрами до 45 мг в день или плацебо (N = 2633) в дополнение к стандарту медицинской помощи. В течение среднего периода наблюдения 34,5 месяцев частота переломов костей у женщин составляла 5,1% (44/870) для пиоглитазона против 2,5% (23/905) для плацебо. Это различие было отмечено после первого года лечения и сохранялось в течение курса исследования. Большинство переломов, наблюдаемых у пациентов женского пола, были переломами позвонков, включая нижнюю конечность и дистальную верхнюю конечность. У мужчин, получавших пиоглитазон (1,7%) по сравнению с плацебо (2,1%), не наблюдалось увеличения частоты переломов. Риск перелома следует учитывать при уходе за пациентами, особенно женщинами, получавшими пиоглитазон, и следует уделять внимание оценке и поддержанию здоровья костей в соответствии с действующими стандартами медицинской помощи.
Опухоли мочевого пузыря
Пиоглитазон
Опухоли наблюдались в мочевом пузыре самцов крыс в двухлетнем исследовании канцерогенности. Кроме того, в течение трехлетнего PROactive клинического испытания у 14 пациентов из 2605 (0,54%), рандомизированных по пиоглитазону, и у 5 из 2633 (0,19%), рандомизированных по плацебо, был диагностирован рак мочевого пузыря. После исключения пациентов, у которых воздействие исследуемого препарата составляло менее одного года на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря, было 6 (0,23%) случаев пиоглитазона и два (0,08%) случая плацебо. После завершения испытания большое количество пациентов наблюдалось в течение до 10 дополнительных лет с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет как ПРОактивного, так и наблюдательного наблюдения возникновение рака мочевого пузыря не различалось у пациентов, рандомизированных по пиоглитазону или плацебо (ЧСС = 1,00; [95% ДИ: 0,59–1,72]).
Результаты, касающиеся риска рака мочевого пузыря у пациентов, подвергшихся воздействию пиоглитазона, варьируются среди наблюдательных исследований; некоторые не обнаружили повышенного риска рака мочевого пузыря, связанного с пиоглитазоном, в то время как другие.
Большое проспективное 10-летнее обсервационное когортное исследование, проведенное в Соединенных Штатах, не выявило статистически значимого увеличения риска рака мочевого пузыря у пациентов с диабетом, когда-либо подвергавшихся воздействию пиоглитазона, по сравнению с теми, кто никогда не подвергался воздействию пиоглитазона (HR = 1,06 [95% ДИ 0,89–1,26]). ).
Ретроспективное когортное исследование, проведенное по данным Соединенного Королевства, выявило статистически значимую связь между воздействием пиоглитазона и раком мочевого пузыря (ЧСС: 1,63; [95% ДИ: 1,22–2,19]).
Связи между совокупной дозой или совокупной продолжительностью воздействия пиоглитазона и рака мочевого пузыря не были обнаружены в некоторых исследованиях, включая 10-летнее обсервационное исследование в США, но были в других. Непоследовательные выводы и ограничения, присущие этим и другим исследованиям, исключают убедительные интерпретации данных наблюдений.
Пиоглитазон может быть связан с увеличением риска опухолей мочевого пузыря. Недостаточно данных, чтобы определить, является ли пиоглитазон опухолевым стимулятором опухолей мочевого пузыря.
Следовательно, Liovel HD не следует использовать у пациентов с активным раком мочевого пузыря, и преимущества гликемического контроля по сравнению с неизвестными рисками рецидива рака с Liovel HD следует рассматривать у пациентов с предшествующим анамнезом рака мочевого пузыря.
Используйте с лекарствами, которые вызывают гипогликемию
Известно, что инсулиновые и инсулиновые секретагоги, такие как сульфонилмочевины, вызывают гипогликемию. Следовательно, более низкая доза инсулина или секретога инсулина может потребоваться для минимизации риска гипогликемии при использовании в сочетании с Liovel HD
Макулярная отек
Пиоглитазон
Отек желтого пятна был зарегистрирован в постмаркетинговом опыте у пациентов с диабетом, которые принимали пиоглитазон или другой тиазолидиндион. У некоторых пациентов было помутнение зрения или снижение остроты зрения, но у других был диагностирован плановый офтальмологический осмотр.
У большинства пациентов был периферический отек в то время, когда диагностировали макулярный отек. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение отека желтого пятна после прекращения приема тиазолидиндиона.
Пациенты с диабетом должны регулярно проходить глазные осмотры офтальмологом в соответствии с действующими стандартами медицинской помощи. Пациенты с диабетом, которые сообщают о любых визуальных симптомах, должны быть незамедлительно направлены к офтальмологу, независимо от основных лекарств пациента или других физических результатов.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Были постмаркетинговые сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы DPP-4. Время появления симптомов после начала медикаментозной терапии варьировалось от одного дня до года. Пациенты испытали облегчение симптомов после прекращения приема лекарств. Подгруппа пациентов испытала рецидив симптомов при перезапуске одного и того же препарата или другого ингибитора DPP-4. Рассматривайте ингибиторы DPP-4 в качестве возможной причины сильной боли в суставах и при необходимости прекратите прием препарата.
Буллезный Пемфигоид
После использования ингибитора DPP-4 были зарегистрированы случаи постмаркетингового использования буллезного пемфигоида, требующего госпитализации. В зарегистрированных случаях пациенты обычно выздоравливают с помощью местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения действия ингибитора DPP-4. Скажите пациентам, чтобы они сообщали о развитии пузырей или эрозий при получении Liovel HD. Если подозревается буллезный пемфигоид, следует прекратить прием Liovel HD и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Макроваскулярные результаты
Не было никаких клинических исследований, подтверждающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью Liovel HD
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).
Информируйте пациентов о потенциальных рисках и преимуществах Liovel HD
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Пациенты, которые испытывают необычно быстрое увеличение веса или отек или у которых развивается одышка или другие симптомы сердечной недостаточности во время приема Liovel HD, должны немедленно сообщить об этих симптомах своему врачу. Перед началом Liovel HD пациентов следует спросить об истории сердечной недостаточности или других факторах риска сердечной недостаточности, включая почечную недостаточность средней и тяжелой степени.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что при применении алоглиптина сообщалось об остром панкреатите. Пациентам следует информировать о том, что постоянная сильная боль в животе, иногда излучающая спину, которая может сопровождаться или не сопровождаться рвотой, является отличительным признаком острого панкреатита. Пациентам следует дать указание незамедлительно прекратить Liovel HD и обратиться к врачу, если возникнет постоянная сильная боль в животе.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что при использовании алоглиптина и пиоглитазона были зарегистрированы аллергические реакции. Если возникают симптомы аллергических реакций (включая кожную сыпь, крапивницу и отек лица, губ, языка и горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания), пациенты должны быть проинструктированы прекратить Liovel HD и незамедлительно обратиться к врачу.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что при использовании алоглиптина и пиоглитазона были зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о повреждении печени, иногда смертельном. Если появляются признаки или симптомы повреждения печени (например,.необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или темная моча), пациенты должны быть проинструктированы прекратить Liovel HD и быстро обратиться к врачу.
Скажите пациентам, чтобы они незамедлительно сообщали о любых признаках макроскопической гематурии или других симптомов, таких как дизурия или срочность мочеиспускания, которые развиваются или увеличиваются во время лечения, поскольку они могут быть вызваны раком мочевого пузыря.
Сообщите пациентам, что может возникнуть гипогликемия, особенно когда инсулин-секретагог или инсулин используется в сочетании с Liovel HD. Объясните риски, симптомы и соответствующее лечение гипогликемии.
Сообщите пациентам женского пола, что лечение пиоглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к нежелательной беременности у некоторых предменопаузальных ановуляторных самок из-за его влияния на овуляцию.
Сообщите пациентам, что с этим классом лекарств могут возникнуть сильные и инвалидизирующие боли в суставах. Время появления симптомов может варьироваться от одного дня до года. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникает сильная боль в суставах.
Сообщите пациентам, что с этим классом лекарств может возникнуть буллезный пемфигоид. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникают волдыри или эрозии.
Поручите пациентам принимать Liovel HD только по назначению ежедневно. Liovel HD можно принимать во время или без еды. Если пропущена доза, советуйте пациентам не удваивать следующую дозу. Пациенты должны быть проинформированы о том, что таблетки никогда не должны расщепляться.
Попросите пациентов прочитать Руководство по лекарствам перед началом терапии Liovel HD и перечитывать каждый раз, когда рецепт пополняется. Попросите пациентов сообщить своему врачу, если развивается необычный симптом или если симптом сохраняется или ухудшается.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Алоглиптин и пиоглитазон
Не было проведено исследований канцерогенности, мутагенности или нарушения фертильности с Liovel HD. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных с алоглиптином или пиоглитазоном по отдельности.
Alogliptin
Крысам вводили пероральные дозы 75, 400 и 800 мг / кг алоглиптина в течение двух лет. Опухоли, связанные с приемом лекарств, не наблюдались до 75 мг / кг или приблизительно в 32 раза больше максимальной рекомендуемой клинической дозы 25 мг в зависимости от площади под воздействием кривой концентрации в плазме (AUC). При более высоких дозах (приблизительно в 308 раз превышающих максимальную рекомендуемую клиническую дозу 25 мг) комбинация С-клеточных аденом щитовидной железы и карцином увеличилась у самцов, но не у самок крыс. У мышей после введения 50, 150 или 300 мг / кг алоглиптина в течение двух лет или приблизительно в 51 раз максимальной рекомендуемой клинической дозы 25 мг не наблюдалось при приеме лекарств.
Алоглиптин не был мутагенным или кластогенным, с метаболической активацией и без нее, в тесте Эймса с S. typhimurium и E.coli или в цитогенетическом анализе в клетках лимфомы мыши. Алоглиптин был отрицательным в исследовании микроядер мыши in vivo.
В исследовании фертильности на крысах алоглиптин не оказывал неблагоприятного воздействия на раннее эмбриональное развитие, спаривание или фертильность в дозах до 500 мг / кг или приблизительно в 172 раза больше клинической дозы, основанной на воздействии лекарственного средства в плазме (AUC).
Пиоглитазон
Двухлетнее исследование канцерогенности проводилось на самцах и самках крыс в пероральных дозах до 63 мг / кг (приблизительно в 14 раз больше, чем MRHD 45 мг в расчете на мг / м²). Опухоли, вызванные наркотиками, не наблюдались ни в одном органе, кроме мочевого пузыря. Доброкачественные и / или злокачественные новообразования переходных клеток наблюдались у самцов крыс в дозе 4 мг / кг и выше (приблизительно равно MRHD в расчете на мг / м²). Двухлетнее исследование канцерогенности проводилось на мышах мужского и женского пола в пероральных дозах до 100 мг / кг (приблизительно в 11 раз больше, чем MRHD в зависимости от мг / м²). Никаких опухолей, вызванных наркотиками, не наблюдалось ни в одном органе.
Пиоглитазон не был мутагенным в батарее генетических токсикологических исследований, включая бактериальный анализ Эймса, анализ мутации прямого гена клеток млекопитающих (CHO / HPRT и AS52 / XPRT), анализ цитогенетики in vitro с использованием клеток КХЛ, внеплановый анализ синтеза ДНК и анализ микроядер in vivo.
Никаких неблагоприятных воздействий на фертильность не наблюдалось у самцов и самок крыс в пероральных дозах до 40 мг / кг пиоглитазона в день до и во время спаривания и беременности (приблизительно в девять раз больше, чем MRHD в расчете на мг / м²).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
Ограниченных данных с Liovel HD у беременных женщин недостаточно для информирования о связанном с наркотиками риске при серьезных врожденных дефектах или выкидыше. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности.
В исследованиях репродукции на животных не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов развития, когда пиоглитазон вводили беременным крысам и кроликам во время органогенеза при воздействии до 5 и 35 раз, соответственно, 45 мг клинической дозы, в зависимости от площади поверхности тела. Никаких побочных эффектов развития не наблюдалось, когда алоглиптин вводили беременным крысам и кроликам во время органогенеза при воздействии, в 180 и 149 раз превышающем клиническую дозу 25 мг, соответственно, в зависимости от воздействия препарата в плазме (AUC).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c> 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, осложнений при рождении и родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, при рождении и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные
Данные о животных
Алоглиптин и пиоглитазон
Совместное введение 100 мг / кг алоглиптина и 40 мг / кг пиоглитазона (39 и 10 раз 25 мг и 45 мг клинических доз, соответственно, на основе площади поверхности тела) беременным крысам во время органогенеза слегка усиливались связанные с пиоглитазоном эффекты плода при задержке развития и уменьшении веса плода, но не приводили к эмбриофетальной смертности или тератогенности.
Alogliptin
Алоглиптин, вводимый беременным кроликам и крысам в течение периода органогенеза, не вызывал неблагоприятных эффектов развития в дозах до 200 мг / кг и 500 мг / кг, или в 149 и 180 раз, клиническую дозу 25 мг, соответственно, на основе на воздействие препарата в плазме (AUC). Плацентарный перенос алоглиптина в плод наблюдался после перорального приема беременным крысам.
Никаких неблагоприятных результатов развития у потомства не наблюдалось, когда алоглиптин вводили беременным крысам во время беременности и кормления грудью в дозах до 250 мг / кг (~ 95 раз по сравнению с клинической дозой 25 мг на основе AUC).
Пиоглитазон
Пиоглитазон, вводимый беременным крысам во время органогенеза, не вызывал неблагоприятных эффектов развития в дозе 20 мг / кг (~ 5-кратная клиническая доза 45 мг), но задерживал роды и снижал жизнеспособность эмбриона при 40 и 80 мг / кг, или ≥9 раз клиническую дозу 45 мг по площади поверхности тела. У беременных кроликов, которым вводили пиоглитазон во время органогенеза, не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов развития при 80 мг / кг (~ 35-кратная клиническая доза 45 мг), но снижалось жизнеспособность эмбриона при 160 мг / кг или ~ 69-кратном клиническом дозе 45 мг. доза, по площади поверхности тела. Когда беременные крысы получали пиоглитазон во время поздней беременности и лактации, задержка постнатального развития, обусловленная снижением массы тела, происходила у потомков в дозах для матери 10 мг / кг и выше или в ≥2 раза больше клинической дозы 45 мг по площади поверхности тела.
Lactation
Risk Summary
There is no information regarding the presence of pioglitazone or alogliptin in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Pioglitazone and alogliptin are present in rat milk; however, due to species-specific differences in lactation physiology, animal data may not reliably predict drug levels in human milk. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Liovel HD and any potential adverse effects on the breastfed infant from Liovel HD or from the underlying maternal condition.
Females And Males Of Reproductive Potential
Discuss the potential for unintended pregnancy with premenopausal women as therapy with pioglitazone, like other thiazolidinediones, may result in ovulation in some anovulatory women.
Pediatric Use
Safety and effectiveness of Liovel HD in pediatric patients have not been established.
Liovel HD is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults, including fluid retention and congestive heart failure, fractures and urinary bladder tumors.
Geriatric Use
Alogliptin And Pioglitazone
Of the total number of patients (N=1533) in clinical safety and efficacy studies treated with alogliptin and pioglitazone, 248 (16.2%) patients were 65 years and older and 15 (1%) patients were 75 years and older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients. While this and other reported clinical experiences have not identified differences in responses between the elderly and younger patients, greater sensitivity of some older individuals cannot be excluded.
Alogliptin
Of the total number of patients (N=9052) in clinical safety and efficacy studies treated with alogliptin, 2257 (24.9%) patients were ≥65 years old and 386 (4.3%) patients were ≥75 years old. No overall differences in safety or effectiveness were observed between patients ≥65 years old and younger patients.
Pioglitazone
A total of 92 patients (15.2%) treated with pioglitazone in the three pooled, 16 to 26 week, double-blind, placebo-controlled, monotherapy trials were ≥65 years old and two patients (0.3%) were ≥75 years old. In the two pooled 16 to 24 week add-on to sulfonylurea trials, 201 patients (18.7%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 19 (1.8%) were ≥75 years old. In the two pooled 16 to 24 week add-on to metformin trials, 155 patients (15.5%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 19 (1.9%) were ≥75 years old. In the two pooled 16 to 24 week add-on to insulin trials, 272 patients (25.4%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 22 (2.1%) were ≥75 years old.
In PROactive, 1068 patients (41%) treated with pioglitazone were ≥65 years old and 42 (1.6%) were ≥75 years old.
In pharmacokinetic studies with pioglitazone, no significant differences were observed in pharmacokinetic parameters between elderly and younger patients. These clinical experiences have not identified differences in effectiveness and safety between the elderly (≥65 years) and younger patients although small sample sizes for patients ≥75 years old limit conclusions.
Renal Impairment
Alogliptin
A total of 602 patients with moderate renal impairment (eGFR ≥30 and <60 mL/min/1.73 m²) and four patients with severe renal impairment/end-stage renal disease (eGFR <30 mL/min/1.73 m² or <15 mL/min/1.73 m², respectively) at baseline were treated with alogliptin in clinical trials in patients with type 2 diabetes. Reductions in HbA1c were generally similar in this subgroup of patients. The overall incidence of adverse reactions was generally balanced between alogliptin and placebo treatments in this subgroup of patients.
In the EXAMINE trial of high CV risk type 2 diabetes patients, 694 patients had moderate renal impairment and 78 patients had severe renal impairment or end-stage renal disease at baseline. The overall incidences of adverse reactions, serious adverse reactions and adverse reactions leading to study drug discontinuation were generally similar between the treatment groups.
Hepatic Impairment
Alogliptin
No dose adjustments are required in patients with mild to moderate hepatic impairment (Child-Pugh Grade A and B) based on insignificant change in systemic exposures (e.g., AUC) compared to subjects with normal hepatic function in a pharmacokinetic study. Alogliptin has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Grade C). Use caution when administering alogliptin to patients with liver disease.
Pioglitazone
No dose adjustments are required in patients with hepatic impairment (Child-Pugh Grade B and C) based on insignificant change in systemic exposures (e.g., AUC) compared to subjects with normal hepatic function in a pharmacokinetic study. However, use with caution in patients with liver disease.
Следующие серьезные побочные реакции описаны ниже или в другом месте в информации о назначении:
- Застойная сердечная недостаточность
- Панкреатит
- Реакции гиперчувствительности
- Печеночные эффекты
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Буллезный Пемфигоид
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Алоглиптин и пиоглитазон
Более 1500 пациентов с диабетом 2 типа получали алоглиптин совместно с пиоглитазоном в четырех крупных рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях. Среднее воздействие Liovel HD составило 29 недель, при этом более 100 пациентов проходили лечение в течение более одного года. Исследования состояли из двух плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 16 до 26 недель и двух активно контролируемых исследований продолжительностью 26 недель и 52 недели. В группе Liovel HD средняя продолжительность диабета составляла приблизительно шесть лет, средний индекс массы тела (ИМТ) составлял 31 кг / м² (54% пациентов имели ИМТ ≥30 кг / м²), а средний возраст составлял 54 года. (16% пациентов ≥65 лет).
В объединенном анализе этих четырех контролируемых клинических исследований общая частота побочных реакций составила 65% у пациентов, получавших Liovel HD, по сравнению с 57%, получавших плацебо. Общее прекращение терапии из-за побочных реакций составило 2,5% с Liovel HD по сравнению с 2,0% с плацебо, 3,7% с пиоглитазоном или 1,3% с алоглиптином.
Побочные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших Liovel HD, и чаще, чем у пациентов, получавших алоглиптин, пиоглитазон или плацебо, приведены в таблице 1.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших Liovel HD и чаще, чем у пациентов, получавших алоглиптин, пиоглитазон или плацебо
Количество пациентов (%) | ||||
Liovel HD * N = 1533 | Алоглиптин † N = 446 | Пиоглитазон ‡ N = 949 | Плацебо N = 153 | |
Назофарингит | 75 (4,9) | 21 (4,7) | 37 (3,9) | 6 (3,9) |
Боль в спине | 64 (4.2) | 9 (2,0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Инфекция верхних дыхательных путей | 63 (4.1) | 19 (4,3) | 26 (2,7) | 5 (3.3) |
* Liovel HD - включает данные, объединенные для пациентов, получающих алоглиптин 25 мг и 12,5 мг в сочетании с пиоглитазоном 15 мг, 30 мг и 45 мг † Алоглиптин - включает данные, объединенные для пациентов, получающих алоглиптин 25 мг и 12,5 мг ‡ Пиоглитазон - включает данные, объединенные для пациентов, получающих пиоглитазон 15 мг, 30 мг и 45 мг |
Алоглиптин Дополнительная терапия Тиазолидиндиону
Дополнительно, через 26 недель, плацебо-контролируемый, двойное слепое исследование, пациентов, неадекватно контролируемых только тиазолидиндионом или в комбинации с метформином или сульфонилмочевиной, лечили дополнительной терапией алоглиптином или плацебо; побочные реакции, отмеченные у ≥5% пациентов и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были гриппом (алоглиптин, 5,5%; плацебо, 4,1%).
Гипогликемия
Через 26 недель, плацебо-контролируемое факторное исследование с алоглиптином в сочетании с пиоглитазоном на фоновой терапии метформином, частота субъектов, сообщающих о гипогликемии, составила 0,8%, 0% и 3,8% для алоглиптина 25 мг с пиоглитазоном 15 мг, 30 мг или 45 мг, соответственно; 2,3% для алоглиптина 25 мг; 4,7%, 0,8% и 0,8% для пиоглитазона 15 мг, 30 мг или 45 мг, соответственно; и 0,8% для плацебо.
Через 26 недель, активно контролируется, двойное слепое исследование только с алоглиптином, один пиоглитазон или алоглиптин совместно с пиоглитазоном у пациентов, неадекватно контролируемых на диете и физических упражнениях, частота гипогликемии составила 3% на алоглиптин 25 мг с пиоглитазоном 30 мг, 0,6% на алоглиптин 25 мг и 1,8% на пиоглитазон 30 мг.
Через 52 недели, активно контролируется, двойное слепое исследование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к комбинации пиоглитазона 30 мг и метформина по сравнению с титрованием пиоглитазона от 30 до 45 мг и метформина, частота субъектов, сообщивших о гипогликемии, составила 4,5% в группе алоглиптина 25 мг с пиоглитазоном 30 мг и метформином по сравнению с 1,5% в группе пиоглитазона 45 мг и метформина.
Alogliptin
В общей сложности 14 778 пациентов с диабетом 2 типа приняли участие в 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях, из которых 9052 субъекта получали алоглиптин, 3469 субъектов получали плацебо и 2257 - активный компаратор. Средняя продолжительность диабета составляла семь лет, средний индекс массы тела (ИМТ) составлял 31 кг / м² (49% пациентов имели ИМТ ≥30 кг / м²), а средний возраст составлял 58 лет (26% пациентов ≥65 лет). возраста).
Среднее воздействие алоглиптина составило 49 недель, при этом 3348 человек получали лечение в течение более одного года.
В объединенном анализе этих 14 контролируемых клинических испытаний общая частота побочных реакций составила 73% у пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, по сравнению с 75% с плацебо и 70% с активным компаратором. Общее прекращение терапии из-за побочных реакций составило 6,8% с алоглиптином 25 мг по сравнению с 8,4% с плацебо или 6,2% с активным компаратором.
Побочные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших алоглиптин 25 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, приведены в таблице 2.
Таблица 2: Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших алоглиптин 25 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо в объединенных исследованиях
Количество пациентов (%) | |||
Алоглиптин 25 мг N = 6447 | Плацебо N = 3469 | Активный компаратор N = 2257 | |
Назофарингит | 309 (4,8) | 152 (4,4) | 113 (5,0) |
Инфекция верхних дыхательных путей | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Головная боль | 278 (4,3) | 101 (2,9) | 121 (5,4) |
Гипогликемия
Гипогликемические события были задокументированы на основе значения глюкозы в крови и / или клинических признаков и симптомов гипогликемии.
В исследовании монотерапии частота гипогликемии составила 1,5% у пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% с плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибуриду или инсулину не увеличивало частоту гипогликемии по сравнению с плацебо. В монотерапевтическом исследовании, сравнивающем алоглиптин с сульфонилмочевиной у пожилых пациентов, частота гипогликемии составила 5,4% с алоглиптином по сравнению с 26% с глипизидом.
В исследовании EXAMINE частота случаев гипогликемии, зарегистрированных исследователем, составила 6,7% у пациентов, получавших алоглиптин, и 6,5% у пациентов, получавших плацебо. О серьезных побочных реакциях гипогликемии сообщалось у 0,8% пациентов, получавших алоглиптин, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо.
Почечная недостаточность
В гликемических контрольных исследованиях у пациентов с диабетом 2 типа у 3,4% пациентов, получавших алоглиптин, и у 1,3% пациентов, получавших плацебо, были побочные реакции почечной функции. Наиболее частыми побочными реакциями были почечная недостаточность (0,5% для алоглиптина и 0,1% для активных компараторов или плацебо), снижение клиренса креатинина (1,6% для алоглиптина и 0,5% для активных компараторов или плацебо) и повышение креатинина в крови (0,5% для алоглиптина и 0,3% для активных компараторов или плацебо).
В исследовании EXAMINE пациентов с диабетом 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний 23% пациентов, получавших алоглиптин, и 21% пациентов, получавших плацебо, сообщили о побочной реакции почечной недостаточности. Наиболее частыми побочными реакциями были почечная недостаточность (7,7% для алоглиптина и 6,7% для плацебо), снижение скорости клубочковой фильтрации (4,9% для алоглиптина и 4,3% для плацебо) и снижение почечного клиренса (2,2% для алоглиптина и 1,8% для плацебо). ). Лабораторные показатели почечной функции также оценивались. Расчетная скорость клубочковой фильтрации снизилась на 25% или более у 21,1% пациентов, получавших алоглиптин, и у 18,7% пациентов, получавших плацебо. Обострение стадии хронического заболевания почек наблюдалось у 16,8% пациентов, получавших алоглиптин, и у 15,5% пациентов, получавших плацебо.
Пиоглитазон
Более 8500 пациентов с диабетом 2 типа были пролечены пиоглитазоном в рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях, в том числе 2605 пациентов с диабетом 2 типа и макрососудистыми заболеваниями, получавших пиоглитазон в PROactive клиническом исследовании. В этих исследованиях более 6000 пациентов получали пиоглитазон в течение шести месяцев или дольше, более 4500 пациентов получали пиоглитазон в течение одного года или дольше, а более 3000 пациентов получали пиоглитазон в течение как минимум двух лет.
Распространенные побочные реакции: от 16 до 26 недель монотерапии
Сводная информация о частоте и типе распространенных побочных реакций, о которых сообщалось в трех объединенных 16–26-недельных плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях пиоглитазона, представлена в таблице 3. Указанные термины представляют собой те, которые встречались с частотой> 5% и чаще у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо. Ни одна из этих побочных реакций не была связана с дозой пиоглитазона.
Таблица 3: Три объединенных 16–26 недель плацебо-контролируемых клинических испытания монотерапии пиоглитазоном: побочные реакции, отмеченные с частотой> 5%, и чаще у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо
% пациентов | ||
Плацебо N = 259 | Пиоглитазон N = 606 | |
Инфекция верхних дыхательных путей | 8,5 | 13,2 |
Головная боль | 6,9 | 9.1 |
Синусит | 4,6 | 6.3 |
Миалгия | 2,7 | 5.4 |
Фарингит | 0,8 | 5.1 |
Застойная сердечная недостаточность
Краткое изложение частоты побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью, для дополнительных испытаний сульфонилмочевины от 16 до 24 недель, для дополнения к испытаниям инсулина от 16 до 24 недель, и в течение 16-24 недель были добавлены к испытаниям метформина (по крайней мере одна застойная сердечная недостаточность, От 0,2% до 1,7%; госпитализирован из-за застойной сердечной недостаточности, От 0,2% до 0,9%). Ни одна из реакций не была смертельной.
Пациенты с диабетом 2 типа и застойной сердечной недостаточностью NYHA класса II или раннего класса III были рандомизированы для получения 24 недель двойного слепого лечения пиоглитазоном в суточных дозах от 30 до 45 мг (N = 262) или глибурид в суточных дозах от 10 до 15 мг (N = 256). Сводная информация о частоте побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью, о которой сообщалось в этом исследовании, представлена в таблице 4.
Таблица 4: Прогрессирующие побочные реакции конгессивной сердечной недостаточности (CHF) у пациентов с конгективной сердечной недостаточностью NYHA класса II или III, получавших пиоглитазон или глибурид
Количество (%) предметов | ||
Пиоглитазон N = 262 | Glyburide N = 256 | |
Смерть от сердечно-сосудистых причин (по решению суда) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
Ночная госпитализация для ухудшения CHF (по решению суда) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Посещение отделения неотложной помощи для CHF (по решению суда) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Пациенты, испытывающие прогрессирование CHF во время исследования | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Застойные события сердечной недостаточности, приводящие к госпитализации, которые произошли во время PROactive испытания, обобщены в таблице 5.
Таблица 5: Прогрессирующие побочные реакции застойной сердечной недостаточности (CHF) в PROactive Trial
Количество (%) пациентов | ||
Плацебо N = 2633 | Пиоглитазон N = 2605 | |
По крайней мере, одно госпитализированное застойное событие сердечной недостаточности | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Фатальный | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Госпитализирован, не смертельно | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Сердечно-сосудистая безопасность
В исследовании PROactive 5238 пациентов с диабетом 2 типа и историей макрососудистых заболеваний были рандомизированы на пиоглитазон (N = 2605), силовое титрование до 45 мг в день или плацебо (N = 2633) в дополнение к стандарту медицинской помощи. Почти все пациенты (95%) получали сердечно-сосудистые препараты (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины и фибраты). В начале исследования у пациентов был средний возраст 62 года, средняя продолжительность диабета 9,5 года и среднее значение A1C 8,1%. Средняя продолжительность наблюдения составила 34,5 месяца.
Основной целью этого исследования было изучение влияния пиоглитазона на смертность и макрососудистую заболеваемость у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые подвергались высокому риску макрососудистых событий. Основной переменной эффективности было время до первого появления любого события в сердечно-сосудистой комбинированной конечной точке, которая включала смертность от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда (МИ) в том числе тихий МИ, инсульт, острый коронарный синдром, сердечное вмешательство, включая трансплантацию шунтирования коронарной артерии или чрескожное вмешательство, ампутация крупных ног над лодыжкой и операция шунтирования или реваскуляризация ног. В общей сложности 514 (19,7%) пациентов, получавших пиоглитазон, и 572 (21,7%) пациентов, получавших плацебо, испытали по крайней мере одно событие из первичной составной конечной точки (отношение рисков 0,90; 95% доверительный интервал: 0,80, 1,02; р = 0,10).
Хотя не было статистически значимой разницы между пиоглитазоном и плацебо для трехлетней частоты первого события в этом составе, не было увеличения смертности или общих макрососудистых событий с пиоглитазоном. Количество первых вхождений и общее количество отдельных событий, способствующих первичной составной конечной точке, показано в таблице 6.
Таблица 6: ПРОактивное: количество первых и общих событий для каждого компонента в сердечно-сосудистой композитной конечной точке
Сердечно-сосудистые события | Плацебо N = 2633 | Пиоглитазон N = 2605 | ||
Первые события n (%) | Всего событий n | Первые события n (%) | Всего событий n | |
Любое событие | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
Все-причина смертность | 122 (4,6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) | 118 (4,5) | 157 | 105 (4) | 131 |
Инсульт | 96 (3,6) | 119 | 76 (2,9) | 92 |
Острый коронарный синдром | 63 (2,4) | 78 | 42 (1,6) | 65 |
Сердечное вмешательство (CABG / PCI) | 101 (3,8) | 240 | 101 (3,9) | 195 |
Большая ампутация ног | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
Реваскуляризация ног | 57 (2.2) | 92 | 71 (2,7) | 115 |
CABG = шунтирование коронарной артерии; ЧКВ = чрескожное вмешательство |
Увеличение веса
Связанное с дозой увеличение веса происходит, когда пиоглитазон используется отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами. Механизм увеличения веса неясен, но, вероятно, включает в себя сочетание задержки жидкости и накопления жира.
Отек
Отек, вызванный приемом пиоглитазона, обратим, когда пиоглитазон прекращается. Отек обычно не требует госпитализации, если не существует сосуществующей застойной сердечной недостаточности.
Печеночные эффекты
На сегодняшний день не было доказательств гепатотоксичности, вызванной пиоглитазоном, в базе данных клинических испытаний, контролируемой пиоглитазоном. Один рандомизированный, двойной слепой, трехлетнее исследование, сравнивающее пиоглитазон с глибуридом в качестве дополнения к метформину и инсулиновой терапии, было специально разработано для оценки частоты повышения АЛТ в сыворотке до более чем трехкратного верхнего предела контрольного диапазона, измеряется каждые восемь недель в течение первых 48 недель испытания, а затем каждые 12 недель после этого. В общей сложности у 3/1051 (0,3%) пациентов, получавших пиоглитазон, и у 9/1046 (0,9%) пациентов, получавших глибурид, развились значения ALT, превышающие в три раза верхний предел контрольного диапазона. Ни у одного из пациентов, получавших пиоглитазон в базе данных клинических испытаний, контролируемой пиоглитазоном, до настоящего времени уровень АЛТ в сыворотке крови превышал верхний предел контрольного диапазона в три раза, а соответствующий общий билирубин превышал верхний предел контрольного диапазона в два раза, комбинированное прогнозирование возможности тяжелого лекарственного повреждения печени.
Гипогликемия
В клинических испытаниях пиоглитазона сообщалось о побочных реакциях гипогликемии на основании клинического суждения исследователей и не требовало подтверждения с помощью теста на глюкозу с помощью палочки. В 16-недельном исследовании с добавлением сульфонилмочевины частота зарегистрированной гипогликемии составила 3,7% с пиоглитазоном 30 мг и 0,5% с плацебо. В 16-недельном дополнении к исследованию инсулина частота зарегистрированной гипогликемии составила 7,9% с пиоглитазоном 15 мг, 15,4% с пиоглитазоном 30 мг и 4,8% с плацебо. Частота зарегистрированной гипогликемии была выше при использовании пиоглитазона 45 мг по сравнению с пиоглитазоном 30 мг как в 24-недельном исследовании с добавлением сульфонилмочевины (15,7% против 13,4%), так и в 24-недельном дополнении к испытанию инсулина (47,8% против 43,5%). Три пациента в этих четырех исследованиях были госпитализированы из-за гипогликемии. Все три пациента получали пиоглитазон 30 мг (0,9%) в течение 24 недельной надбавки к испытанию инсулином. Еще 14 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии (определяемой как вызывающая значительное вмешательство в обычную деятельность пациента), которая не требовала госпитализации. Эти пациенты получали пиоглитазон 45 мг в комбинации с сульфонилмочевиной (N = 2) или пиоглитазон 30 мг или 45 мг в комбинации с инсулином (N = 12).
Опухоли мочевого пузыря
Опухоли наблюдались в мочевом пузыре самцов крыс в двухлетнем исследовании канцерогенности. В течение трехлетнего PROactive клинического испытания у 14 пациентов из 2605 (0,54%), рандомизированных по пиоглитазону, и у 5 из 2633 (0,19%), рандомизированных по плацебо, был диагностирован рак мочевого пузыря. После исключения пациентов, у которых воздействие исследуемого препарата составляло менее одного года на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря, было 6 (0,23%) случаев пиоглитазона и два (0,08%) случая плацебо. После завершения испытания большое количество пациентов наблюдалось в течение до 10 дополнительных лет с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет как ПРОактивного, так и наблюдательного наблюдения возникновение рака мочевого пузыря не различалось у пациентов, рандомизированных по пиоглитазону или плацебо (ЧСС = 1,00; 95% ДИ: 0,59-1,72).
Лабораторные аномалии
Пиоглитазон
Гематологические эффекты
Пиоглитазон может вызывать снижение гемоглобина и гематокрита. В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии средние значения гемоглобина снизились на 2-4% у пациентов, получавших пиоглитазон, по сравнению со средним изменением гемоглобина от -1% до + 1% у пациентов, получавших плацебо. Эти изменения в основном происходили в течение первых четырех-12 недель терапии и оставались относительно постоянными после этого. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы, связанным с пиоглитазоновой терапией, и вряд ли связаны с какими-либо клинически значимыми гематологическими эффектами.
Креатинфосфокиназа
Во время указанного в протоколе измерения сывороточной креатинфосфокиназы (CPK) в клинических испытаниях пиоглитазона было отмечено изолированное повышение CPK до более чем 10-кратного верхнего предела контрольного диапазона у девяти (0,2%) пациентов, получавших пиоглитазон (значения от 2150 до 11400 МЕ / л) и у пациентов, не получавших компаратора. Шесть из этих девяти пациентов продолжали получать пиоглитазон, у двух пациентов было отмечено повышение КФК в последний день дозирования, и один пациент прекратил пиоглитазон из-за повышения. Эти возвышения разрешены без каких-либо явных клинических последствий. Связь этих событий с пиоглитазоновой терапией неизвестна.
Опыт постмаркетинга
Alogliptin
Следующие побочные реакции были выявлены во время постмаркетингового использования алоглиптина. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Острый панкреатит, реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу и тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, повышение уровня печеночных ферментов, молниеносную печеночную недостаточность, тяжелую и инвалидизирующую артралгию и буллезный пемфигоид, диарею, запор, тошноту и подвздошную мышцу.
Пиоглитазон
Следующие побочные реакции были выявлены во время постмаркетингового использования пиоглитазона. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Новое начало или ухудшение диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения.
Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.
Постмаркетинговые сообщения о застойной сердечной недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получавших пиоглитазон, как с ранее известной болезнью сердца, так и без нее, а также с одновременным введением инсулина и без него.
В опыте постмаркетинга были сообщения о необычайно быстром увеличении веса и увеличении, превышающем то, что обычно наблюдается в клинических испытаниях. Пациенты, которые испытывают такое увеличение, должны оцениваться на предмет накопления жидкости и связанных с объемом событий, таких как чрезмерный отек и застойная сердечная недостаточность.
Alogliptin
Самые высокие дозы алоглиптина, вводимые в клинических испытаниях, представляли собой однократные дозы 800 мг для здоровых субъектов и дозы 400 мг один раз в день в течение 14 дней для пациентов с диабетом 2 типа (эквивалентно 32 разам и 16 раз максимальной рекомендуемой клинической дозе 25 мг, соответственно). Никаких серьезных побочных реакций не наблюдалось при этих дозах.
В случае передозировки разумно установить необходимый клинический мониторинг и поддерживающую терапию в соответствии с клиническим статусом пациента. По клиническим оценкам, может быть разумным инициировать удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта.
Алоглиптин минимально диализен; за трехчасовой сеанс гемодиализа было удалено примерно 7% препарата. Поэтому гемодиализ вряд ли будет полезен в ситуации передозировки. Неизвестно, диализ алоглиптина можно диализировать перитонеальным диализом.
Пиоглитазон
Во время контролируемых клинических испытаний был зарегистрирован один случай передозировки пиоглитазоном. Пациент мужского пола принимал 120 мг в день в течение четырех дней, затем 180 мг в день в течение семи дней. Пациент отрицал какие-либо клинические симптомы в течение этого периода.
В случае передозировки следует начинать соответствующее поддерживающее лечение в соответствии с клиническими признаками и симптомами пациента.
Алоглиптин и пиоглитазон
В 26-недельном рандомизированном активно контролируемом исследовании пациенты с диабетом 2 типа получали алоглиптин 25 мг совместно с пиоглитазоном 30 мг, алоглиптин 12,5 мг совместно с пиоглитазоном 30 мг, алоглиптин 25 мг отдельно или пиоглитазон 30 мг отдельно. Пациенты, которые были рандомизированы на алоглиптин 25 мг с пиоглитазоном 30 мг, достигли снижения уровня триглицеридов на 26,2% от среднего исходного уровня 214,2 мг / дл по сравнению с уменьшением на 11,5% только для алоглиптина и снижением на 21,8% только для пиоглитазона. Кроме того, повышение уровня холестерина ЛПВП на 14,4% от среднего исходного уровня 43,2 мг / дл также наблюдалось для алоглиптина 25 мг с пиоглитазоном 30 мг по сравнению с увеличением на 1,9% только для алоглиптина и увеличением на 13,2% только для пиоглитазона. Изменения в показателях холестерина ЛПНП и общего холестерина были одинаковыми между алоглиптином 25 мг с пиоглитазоном 30 мг по сравнению с одним алоглиптином и одним пиоглитазоном. Аналогичная картина липидных эффектов наблюдалась в 26-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании.
Alogliptin
Однократное введение алоглиптина здоровым субъектам приводило к пиковому ингибированию DPP-4 в течение двух-трех часов после введения дозы. Пиковое ингибирование DPP-4 превысило 93% в дозах от 12,5 до 800 мг. Ингибирование DPP-4 оставалось выше 80% через 24 часа для доз, превышающих или равных 25 мг. Пиковое и общее воздействие активного GLP-1 в течение 24 часов было в три-четыре раза больше с алоглиптином (в дозах от 25 до 200 мг), чем плацебо. За 16 недель двойное слепое плацебо-контролируемое исследование алоглиптина 25 мг продемонстрировало снижение постпрандиального глюкагона при одновременном повышении уровня постпрандиального активного GLP-1 по сравнению с плацебо в течение восьмичасового периода после стандартизированного приема пищи. Неясно, как эти результаты связаны с изменениями общего гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этом исследовании алоглиптин 25 мг продемонстрировал снижение двухчасовой постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо (-30 мг / дл против 17 мг / дл соответственно).
Многократное введение алоглиптина пациентам с диабетом 2 типа также привело к пиковому ингибированию DPP-4 в течение одного-двух часов и превысило 93% во всех дозах (25 мг, 100 мг и 400 мг) после однократной дозы и после 14 дней дозирования один раз в день. При этих дозах алоглиптина ингибирование DPP-4 оставалось выше 81% через 24 часа после 14 дней дозирования.
Пиоглитазон
Клинические исследования показывают, что пиоглитазон улучшает чувствительность к инсулину у пациентов с резистентностью к инсулину. Пиоглитазон повышает клеточную чувствительность к инсулину, увеличивает инсулинозависимое удаление глюкозы и повышает чувствительность печени к инсулину. У пациентов с диабетом 2 типа снижение резистентности к инсулину, вызванное пиоглитазоном, приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме, снижению концентрации инсулина в плазме и снижению значений A1C. В контролируемых клинических испытаниях пиоглитазон оказывал аддитивное влияние на гликемический контроль при использовании в комбинации с сульфонилмочевиной, метформином или инсулином. Пациенты с нарушениями липидов были включены в клинические испытания с пиоглитазоном. В целом, у пациентов, получавших пиоглитазон, наблюдалось среднее снижение уровня триглицеридов в сыворотке, среднее повышение уровня холестерина ЛПВП и отсутствие постоянных средних изменений ЛПНП и общего холестерина. Нет убедительных доказательств макрососудистой пользы пиоглитазоном.
В 26-недельном плацебо-контролируемом монотерапевтическом исследовании средняя сывороточная триглицерида снизилась в группах, получавших пиоглитазон, в дозе 15, 30 и 45 мг по сравнению со средним увеличением в группе плацебо. Средний уровень холестерина ЛПВП повышается в большей степени у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо. Не было последовательных различий в отношении ЛПНП и общего холестерина у пациентов, получавших пиоглитазон, по сравнению с плацебо (таблица 7).
Таблица 7: Липиды за 26 недель, плацебо-контролируемые, монотерапия, исследование зависимости от дозы
Плацебо | Пиоглитазон 15 мг один раз в день | Пиоглитазон 30 мг один раз в день | Пиоглитазон 45 мг один раз в день | |
Триглицериды (мг / дл) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Базовый уровень (средний) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем (скорректированное среднее значение *) | 4,8% | -9% † | -9,6% † | -9,3% † |
Холестерин ЛПВП (мг / дл) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Базовый уровень (средний) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем (скорректированное среднее значение *) | 8,1% | 14,1% † | 12,2% | 19,1% † |
ЛПНП Холестерин (мг / дл) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Базовый уровень (средний) | 139 | 132 | 136 | 127 |
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем (скорректированное среднее значение *) | 4,8% | 7,2% | 5,2% | 6% |
Общий холестерин (мг / дл) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Базовый уровень (средний) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем (скорректированное среднее значение *) | 4,4% | 4,6% | 3,3% | 6,4% |
* Регулируется для базовой линии, объединенного центра и объединенного центра путем взаимодействия лечения † p <0,05 против плацебо |
В двух других исследованиях монотерапии (16 недель и 24 недели) и в исследованиях комбинированной терапии с сульфонилмочевиной (16 недель и 24 недели), метформином (16 недель и 24 недели) или инсулином (16 недель и 24 недели) результаты липидов были в целом соответствует приведенным выше данным.
Поглощение и биодоступность
Алоглиптин и пиоглитазон
В исследованиях биоэквивалентности Liovel HD, площадь под кривой концентрации в плазме (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) как алоглиптина, так и пиоглитазона, после однократного приема комбинированной таблетки (12,5 мг / 15 мг или 25 мг / 45 мг) были биоэквивалентны алоглиптину (12,5 мг или 25 мг) одновременно с пиоглитазоном (15 мг или 45 мг соответственно) таблетки в голодных условиях у здоровых людей.
Введение Liovel HD 25 мг / 45 мг с пищей не привело к значительным изменениям общего воздействия алоглиптина или пиоглитазона. Поэтому Liovel HD можно вводить с пищей или без нее.
Alogliptin
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Введение алоглиптина с пищей с высоким содержанием жира не приводит к значительным изменениям общего и пикового воздействия алоглиптина. Поэтому алоглиптин можно вводить с пищей или без нее.
Пиоглитазон
После перорального введения гидрохлорида пиоглитазона пиковые концентрации пиоглитазона наблюдались в течение двух часов. Пища немного задерживает время до пиковой концентрации в сыворотке (Tmax) до трех-четырех часов, но не меняет степень всасывания (AUC).
Распределение
Alogliptin
После однократного внутривенного вливания алоглиптина в дозе 12,5 мг здоровым субъектам объем распределения во время терминальной фазы составил 417 л, что указывает на то, что препарат хорошо распределен по тканям.
Алоглиптин на 20% связан с белками плазмы.
Пиоглитазон
Среднее кажущееся Vd / F пиоглитазона после однократного введения составляет 0,63 ± 0,41 (среднее значение ± SD) L / кг массы тела. Пиоглитазон широко связан с белками (> 99%) в сыворотке человека, главным образом с сывороточным альбумином. Пиоглитазон также связывается с другими белками сыворотки, но с более низкой аффинностью. Метаболиты M-III и M-IV также широко связаны (> 98%) с сывороточным альбумином.
Метаболизм
Alogliptin
Алоглиптин не подвергается обширному метаболизму, и от 60% до 71% дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата.
Два незначительных метаболита были обнаружены после введения пероральной дозы [14C] алоглиптин, N-деметилированный, M-I (менее 1% от исходного соединения) и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (менее 6% от исходного соединения). M-I является активным метаболитом и ингибитором DPP-4, аналогичным исходной молекуле; M-II не проявляет никакой ингибирующей активности в отношении DPP-4 или других ферментов, связанных с DPP. Данные in vitro показывают, что CYP2D6 и CYP3A4 способствуют ограниченному метаболизму алоглиптина.
Алоглиптин существует преимущественно как (R) -энантиомер (более 99%) и практически не подвергается хиральному превращению in vivo в (S) -энантиомер. (S) -энантиомер не обнаруживается при дозе 25 мг.
Пиоглитазон
Пиоглитазон интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования и окисления; метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты M-III и M-IV являются основными циркулирующими активными метаболитами у людей. После однократного ежедневного введения пиоглитазона в течение семи дней достигаются стационарные сывороточные концентрации как пиоглитазона, так и его основных активных метаболитов, M-III (кетопроизводного пиоглитазона) и M-IV (гидроксильного производного пиоглитазона). В стационарном состоянии M-III и M-IV достигают концентраций в сыворотке, равных или превышающих концентрации пиоглитазона. В стационарном состоянии как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с диабетом 2 типа пиоглитазон составляет приблизительно от 30% до 50% пиковых общих концентраций пиоглитазона в сыворотке (пиоглитазон плюс активные метаболиты) и от 20% до 25% от общего AUC
Максимальная концентрация в сыворотке (Cmax), AUC и минимальные концентрации в сыворотке (Cmin) для пиоглитазона и M-III и M-IV, пропорционально увеличиваются при введенных дозах 15 мг и 30 мг в день.
Данные in vitro показывают, что множественные изоформы CYP участвуют в метаболизме пиоглитазона. Используемые изоформы цитохрома P450 представляют собой CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4 с дополнительным вкладом различных других изоформ, включая преимущественно внепеченочный CYP1A1. Исследования in vivo пиоглитазона в сочетании с гемфиброзилом, сильным ингибитором CYP2C8, показали, что пиоглитазон является субстратом CYP2C8. Соотношение мочевого 6β-гидроксикортизола / кортизола, измеренное у пациентов, получавших пиоглитазон, показало, что пиоглитазон не является сильным индуктором фермента CYP3A4.
Экскреция и ликвидация
Alogliptin
Основной путь устранения [14C] радиоактивность, полученная алоглиптином, происходит через почечную экскрецию (76%) с 13%, восстановленными в кале, достигая общего восстановления 89% от введенной радиоактивной дозы. Почечный клиренс алоглиптина (9,6 л / час) указывает на некоторую активную почечную канальцевую секрецию, а системный клиренс составил 14,0 л / час.
Пиоглитазон
После перорального приема приблизительно от 15% до 30% дозы пиоглитазона восстанавливается в моче. Почечная элиминация пиоглитазона незначительна, и препарат выводится преимущественно в виде метаболитов и их конъюгатов. Предполагается, что большая часть пероральной дозы выводится с желчью либо без изменений, либо в виде метаболитов и выводится с калом.
Средний период полувыведения пиоглитазона и его метаболитов (M-III и M-IV) в сыворотке составляет от трех до семи часов и от 16 до 24 часов соответственно. Пиоглитазон имеет видимый клиренс, CL / F, рассчитанный на 5-7 л / час.