Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 10.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Alogliptin И Пиоглитазона
Alogliptin, Пиоглитазона Гидрохлорид
Инъекции, раствор, капли, таблетки
Монотерапия и комбинированная терапия
Алоглиптин и пиоглитазон показаны в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля сахара в крови у взрослых с сахарным диабетом типа 2, если лечение алоглиптином и пиоглитазоном является разумным.
Важные ограничения приложения
Алоглиптин И пиоглитазон не показаны для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза, потому что это не будет эффективным в этих настройках.
Рекомендации для всех пациентов
Алоглиптин И пиоглитазон следует принимать один раз в день и можно принимать с пищей или без нее. Таблетки не должны расщепляться перед глотанием.
макс.
Доза алоглиптина и пиоглитазона может быть титрована до максимума 25 мг/45 мг один раз в день на основе гликемической реакции, определенной гемоглобином A1c (A1C).
После введения алоглиптина и пиоглитазона или при увеличении дозы тщательно контролируйте пациентов на наличие побочных эффектов, связанных с задержкой жидкости, как это было в случае с пиоглитазоном (например, увеличение веса, отек, а также признаки и симптомы сердечной недостаточности).
Пациенты с дисфункцией почек
У пациентов с легкой дисфункцией почек корректировка дозы алоглиптина и пиоглитазона не требуется (клиренс креатинина [CrCl] ≥60 мл/мин).
Доза алоглиптина И пиоглитазона составляет 12,5 мг/15 мг, 12,5 мг/30 мг или 12,5 мг/45 мг один раз в день для пациентов с умеренной дисфункцией почек (CrCl ≥30 к <60 мл/мин).
Алоглиптин И пиоглитазон не рекомендованы для пациентов с тяжелой дисфункцией почек или ESRD. Одновременное введение пиоглитазона и алоглиптина по 6,25 мг один раз в день, исходя из индивидуальных требований, может рассматриваться у этих пациентов.
Поскольку корректировка дозы на основании почечной функции необходимо будет произвести оценку функции почек до начала Alogliptin и пиоглитазона терапии и периодически после этого рекомендуется.
Коадминистрация с мощными ингибиторами CYP2C8
Одновременное введение пиоглитазона и гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8, увеличивает воздействие пиоглитазона в три раза. Таким образом, рекомендуемая максимальная доза алоглиптина и пиоглитазона составляет 25 мг/15 мг в день в сочетании с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP2C8.
История тяжелой реакции гиперчувствительности к алоглиптину или пиоглитазону, компонентам алоглиптина и пиоглитазона, таким как анафилаксия, ангионевротический отек или тяжелые кожные побочные эффекты.
не инициируют сердечную недостаточность у пациентов с NYHA III или IV класса.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включены как часть меры предосторожности Раздел.
меры предосторожности
Застойная сердечная недостаточность
Рассмотрите риски и преимущества алоглиптина и пиоглитазона перед началом лечения у пациентов с риском сердечной недостаточности, таких как. Б. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе и дисфункцией почек в анамнезе, и наблюдайте за этими пациентами за признаками и симптомами сердечной недостаточности. Пациенты должны быть предупреждены о характерных симптомах сердечной недостаточности и проинструктированы немедленно сообщать о таких симптомах. Если развивается застойная сердечная недостаточность, ее следует лечить в соответствии с текущими стандартами ухода и рассматривать прекращение приема алоглиптина и пиоглитазона
Alogliptin
В исследовании, в котором изучались пациенты с диабетом типа 2 и недавним острым коронарным синдромом, 106 (3, 9%) пациентов, получавших алоглиптин, и 89 (3, 3%) пациентов, получавших плацебо, были госпитализированы из-за застойной сердечной недостаточности.
Пиоглитазон
Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы, может вызвать задержку жидкости, связанную с дозой, при использовании самостоятельно или в сочетании с другими антидиабетическими препаратами, и наиболее распространен при применении пиоглитазона в сочетании с инсулином. Задержка жидкости может привести к застойной сердечной недостаточности или ухудшить ее.
Панкреатит
Острый панкреатит был сообщен в постмаркетинговой среде и рандомизированных клинических испытаниях. В гликемических контрольных исследованиях у пациентов с диабетом типа 2 острый панкреатит был зарегистрирован у шести (0, 2%) пациентов, получавших алоглиптин 25 мг и двух (< 0,1%) пациентов, получавших активные компараторы или плацебо. В ИССЛЕДОВАНИИ (исследование сердечно-сосудистых исходов с пациентами с диабетом типа 2 и высоким риском сердечно-сосудистых (CV)) сообщалось об остром панкреатите у десяти (0, 4%) пациентов, получавших алоглиптин, и у семи (0, 3%) пациентов, получавших плацебо
Неизвестно, имеют ли пациенты с панкреатитом повышенный риск панкреатита в анамнезе при использовании алоглиптина и пиоглитазона.
После начала приема алоглиптина и пиоглитазона пациентам следует следить за признаками и симптомами панкреатита. При подозрении на панкреатит алоглиптин и пиоглитазон должны быть немедленно прекращены и начато надлежащее управление.
реакции гиперчувствительности
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших алоглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные побочные эффекты, включая синдром Стивенса-Джонсона. При подозрении на серьезную реакцию гиперчувствительности прекратите алоглиптин и пиоглитазон, ищите другие возможные причины события и начинайте альтернативное лечение диабета. Остерегайтесь пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе с другим ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), поскольку неизвестно, предрасположены ли такие пациенты к ангионевротическому отеку с алоглиптином и пиоглитазоном
Печеночные эффекты
Появились постмаркетинговые сообщения о смертельной и не смертельной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших пиоглитазон или алоглиптин, хотя некоторые из отчетов содержат недостаточную информацию, необходимую для определения вероятной причины.
В гликемических контрольных испытаниях с алоглиптином у пациентов с диабетом типа 2 у 1,3% пациентов, получавших алоглиптин 25 мг и 1,7% пациентов, получавших активные компараторы или плацебо, сообщалось о повышении сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) выше в три раза верхнего предела нормального значения (локтевой сустав). В клиническом исследовании (исследование сердечно-сосудистых исходов с пациентами с диабетом типа 2 и высоким риском сердечно-сосудистых (CV)) у 2,4% пациентов, получавших алоглиптин, и у 1,8% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось в три раза большее увеличение аминотрансферазы аланина в сыворотке крови.
Пациенты с диабетом типа 2 могут иметь жировую болезнь печени или сердечную болезнь с эпизодической сердечной недостаточностью, которые могут вызвать дисфункцию печени, и у них также могут быть другие формы заболеваний печени, многие из которых можно лечить или управлять. Поэтому перед началом Alogliptin и пиоглитазона терапия печени Test Panel рекомендуется (АЛТ, аспартат получите амино трансферазы [АСТ], щелочной фосфатазы и общего билирубина), а также для оценки пациента. У пациентов с аномальными исследованиями печени алоглиптин и пиоглитазон следует инициировать с осторожностью.
Немедленно измерьте тесты печени у пациентов, которые сообщают о симптомах, которые могут указывать на травму печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темную мочу или желтуху. В этом клиническом контексте лечение алоглиптином и пиоглитазоном должно быть прервано и проведено обследование, чтобы определить вероятную причину, если у пациента обнаружены аномальные тесты печени (АЛЬТ больше тройного верхнего предела эталонного диапазона). Алоглиптин и пиоглитазон не должны быть перезапущены у этих пациентов без другого объяснения аномалий теста печени
Отек
Пиоглитазон
В контролируемых клинических испытаниях чаще сообщалось о отеке у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо, и он зависит от дозы. В постмаркетинговом опыте были получены сообщения о новом начале или ухудшении отека.
Алоглиптин и пиоглитазон следует применять с осторожностью у пациентов с отеками. Поскольку тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, могут вызвать задержку жидкости, которая может привести к застойной сердечной недостаточности или ухудшить ее, алоглиптин и пиоглитазон следует использовать с осторожностью у пациентов с риском сердечной недостаточности. Пациенты, получающие алоглиптин и пиоглитазон, должны контролироваться на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности.
Переломы
Пиоглитазон
В упреждающем (проспективном клиническом испытании пиоглитазона при макрососудистых событиях) 5238 пациентов с диабетом типа 2 и историей макрососудистых заболеваний были рандомизированы до пиоглитазона (N=2605), силовым титрованием до 45 мг в день или плацебо (N=2633) в дополнение к стандарту ухода. Во время среднего наблюдения 34.5 Месяцев, частота переломов костей у женщин составляла 5.1% (44/870) для пиоглитазона против 2.5% (23/905) для плацебо. Эта разница была обнаружена после первого года лечения и сохранялась в ходе исследования. Большинство переломов, наблюдаемых у женщин-пациентов, были невертебральными переломами, включая нижнюю конечность и дистальную верхнюю конечность. У мужчин, получавших пиоглитазон, увеличения заболеваемости переломами не наблюдалось (1.7%) против плацебо (2.один%). Риск перелома следует учитывать при уходе за пациентами, особенно женщинами, получающими пиоглитазон, и следует позаботиться о оценке и поддержании здоровья костей в соответствии с текущими стандартами ухода
Опухоли мочевого пузыря
Пиоглитазон
В двухлетнем исследовании канцерогенности наблюдались опухоли в мочевом пузыре самцов крыс. Кроме того, во время трехлетнего упреждающего клинического испытания, 14 пациентов из 2605 (0.54%) рандомизирован в пиоглитазон и 5 из 2633 (0.19%) рандомизированные до плацебо были диагностированы с раком мочевого пузыря. После исключения пациентов, у которых воздействие препарата на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря составляло менее года, было 6 (0.23%) случаев на пиоглитазоне и два (0.08%) Случаев плацебо. После завершения исследования большая подгруппа пациентов наблюдалась на срок до 10 дополнительных лет, с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет упреждающего и наблюдательного последующего ухода появление рака мочевого пузыря не отличалось от пациентов, которые были рандомизированы пиоглитазоном или плацебо (HR =1.00, [95%]: 0.59– 1.семьдесят два])
Результаты, касающиеся риска развития рака мочевого пузыря у пациентов, подвергшихся воздействию пиоглитазона, различаются между наблюдательными исследованиями, некоторые из них не обнаружили повышенного риска развития рака мочевого пузыря, связанного с пиоглитазоном, в то время как другие это сделали.
Большое перспективное 10–летнее наблюдательное когортное исследование, проведенное в Соединенных Штатах, не выявило статистически значимого увеличения риска развития рака мочевого пузыря у диабетиков, которые когда-либо подвергались воздействию пиоглитазона, по сравнению с теми, кто никогда не подвергался воздействию пиоглитазона (HR =1.06 [95% CI 0.89-1.26]).
Ретроспективное когортное исследование, проведенное с использованием данных из Великобритании, выявило статистически значимую связь между воздействием пиоглитазона и раком мочевого пузыря (HR: 1, 63, [95% CI: 1, 22-2.19]).
Ассоциации между кумулятивной дозой или кумулятивной продолжительностью воздействия пиоглитазона и рака мочевого пузыря не были обнаружены в некоторых исследованиях, включая 10-летнее наблюдательное исследование в США, но в других. Непоследовательные выводы и ограничения, присущие этим и другим исследованиям, исключают убедительную интерпретацию данных наблюдений.
Пиоглитазон может быть связан с увеличением риска опухолей мочевого пузыря. Недостаточно данных, чтобы определить, является ли пиоглитазон опухолевым промоутером опухолей мочевого пузыря.
Следовательно, алоглиптин и пиоглитазон не следует применять у пациентов с активным раком мочевого пузыря, а преимущества контроля сахара в крови по сравнению с неизвестными рисками рецидива рака с алоглиптином и пиоглитазоном следует учитывать у пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе.
Использование с лекарствами, которые, как известно, вызывают гипогликемию
Известно, что инсулиновые и инсулиновые секретагоги, такие как сульфонилмочевины, вызывают гипогликемию. Таким образом, для минимизации риска гипогликемии в сочетании с алоглиптином и пиоглитазоном может потребоваться более низкая доза инсулина или инсулина secretagogue.
Макулярный отек
Пиоглитазон
Макулярный отек был сообщен в постмаркетинговом опыте у диабетиков, принимавших пиоглитазон или другой тиазолидиндион. Некоторые пациенты показали помутнение зрения или снижение остроты зрения, но другие были диагностированы при обычном офтальмологическом осмотре.
У большинства пациентов был периферический отек на момент постановки диагноза макулярного отека. У некоторых пациентов было улучшение их макулярного отека после прекращения их тиазолидиндиона.
Пациенты с диабетом должны проводить регулярные глазные экзамены офтальмологом в соответствии с текущими стандартами ухода. Пациенты с диабетом, которые сообщают о визуальных симптомах, должны быть немедленно направлены к офтальмологу, независимо от основных лекарств или других физических результатов пациента.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Были постмаркетинговые сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимавших ингибиторы DPP-4. Время до появления симптомов после начала медикаментозной терапии варьировалось от одного дня до лет. Пациенты испытали облегчение симптомов после прекращения приема препарата. У подмножества пациентов снова возникли симптомы при перезапуске одного и того же препарата или другого ингибитора DPP-4. Подумайте о ингибиторах DPP-4 как о возможной причине сильной боли в суставах и при необходимости прекратите принимать лекарство.
Bullöses Pemphigoid
Постмаркетинговые случаи буллезного пемфигоида, требующие госпитализации, были сообщены с ингибитором DPP-4. В сообщенных случаях пациенты обычно выздоравливали с помощью местного или системного иммунодепрессивного лечения и прекращения ингибитора DPP-4. Поручите пациентам сообщать о развитии волдырей или эрозий при получении алоглиптина и пиоглитазона. При подозрении на буллезный пемфигоид алоглиптин и пиоглитазон следует прекратить и направить к дерматологу для диагностики и надлежащего лечения.
Макрососудистые результаты
Не было клинических испытаний, подтверждающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью алоглиптина и пиоглитазона.
Информация о консультировании пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать этикетку пациента, одобренную FDA (Руководство по лекарствам ).
Информируйте пациентов о потенциальных рисках и преимуществах алоглиптина и пиоглитазона.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Пациенты, у которых происходит необычно быстрое увеличение веса или отек во время приема алоглиптина и пиоглитазона, или одышка или другие симптомы сердечной недостаточности, должны немедленно сообщить об этих симптомах своему врачу. Перед введением алоглиптина и пиоглитазона пациенты должны быть опрошены о сердечной недостаточности в истории болезни или других факторах риска сердечной недостаточности, включая умеренную и тяжелую дисфункцию почек.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время применения алоглиптина сообщалось об остром панкреатите. Пациенты должны быть проинформированы о том, что постоянная, сильная боль в животе, которая иногда излучается в спину и может или не может сопровождаться рвотой, является характерным симптомом острого панкреатита. Пациентам следует немедленно отменить алоглиптин и пиоглитазон и обратиться к врачу, если возникают постоянные сильные боли в животе.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что аллергические реакции были сообщены во время использования алоглиптина и пиоглитазона. При появлении симптомов аллергических реакций (включая сыпь, крапивницу и отек лица, губ, языка и горла, которые могут вызвать затрудненное дыхание или глотание) пациентам следует отказаться от алоглиптина и пиоглитазона и немедленно обратиться к врачу.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что постмаркетинговые сообщения о повреждении печени, которые иногда смертельны, были сообщены во время использования алоглиптина и пиоглитазона. При появлении признаков или симптомов травмы печени (например, необъяснимой тошноты, рвоты, боли в животе, усталости, анорексии или темной мочи) пациентам следует отказаться от алоглиптина и пиоглитазона и немедленно обратиться к врачу.
Поручите пациентам немедленно сообщать о признаках макроскопической гематурии или других симптомах, таких как дизурия или позывы к мочеиспусканию, которые развиваются или усиливаются во время лечения, поскольку они могут быть вызваны раком мочевого пузыря.
Сообщите пациентам о том, что может возникнуть гипогликемия, особенно если используется секрет инсулина или инсулин в сочетании с алоглиптином и пиоглитазоном. Объясните риски, симптомы и адекватное управление гипогликемией.
Сообщите женщинам-пациентам о том, что лечение пиоглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к непреднамеренной беременности у некоторых женщин в пременопаузе из-за их влияния на овуляцию.
Сообщите пациентам, что в этом классе лекарств могут возникать сильные и инвалидизирующие боли в суставах. Время до появления симптомов может варьироваться от одного дня до лет. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью при сильной боли в суставах.
Сообщите пациентам, что в этом классе лекарств может возникать буллезный пемфигоид. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникают волдыри или эрозии.
Поручите пациентам принимать алоглиптин и пиоглитазон только по назначению ежедневно. Алоглиптин и пиоглитазон можно принимать с едой или без нее. Если доза пропущена, посоветуйте пациенту не удваивать свою следующую дозу. Пациенты должны быть проинформированы о том, что таблетки никогда не должны расщепляться.
Поручите пациентам прочитать руководство по лекарствам, прежде чем начинать терапию алоглиптином и пиоглитазоном, и перечитывайте его каждый раз, когда рецепт заполняется. Поручите пациентам сообщить своему врачу, если развивается необычный симптом или если симптом сохраняется или ухудшается.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Alogliptin И Пиоглитазона
Никаких исследований канцерогенности, мутагенности или фертильности с алоглиптином и пиоглитазоном не проводилось. Следующие данные основаны на выводах в исследованиях, проведенных индивидуально с алоглиптином или пиоглитазоном.
Alogliptin
Крысам вводили пероральные дозы 75, 400 и 800 мг/кг алоглиптина в течение двух лет. Не наблюдалось опухолей, связанных с лекарствами, до 75 мг/кг или примерно в 32 раза больше рекомендуемой максимальной клинической дозы 25 мг, основанной на площади ниже кривой концентрации в плазме (AUC). При более высоких дозах (примерно в 308 раз рекомендуемая максимальная клиническая доза 25 мг) комбинация аденомы С-клеток щитовидной железы и рака увеличилась у самцов, но не самок крыс. У мышей опухоли, связанные с лекарствами, не наблюдались после введения 50, 150 или 300 мг/кг алоглиптина в течение двух лет или примерно в 51 раз больше рекомендуемой клинической максимальной дозы 25 мг на основе воздействия auc
Алоглиптин не был мутагеном или кластогеном в тесте Эймса с S. typhimurium и E. coli или в цитогенетическом анализе в мышиных лимфомных клетках, с метаболической активацией и без нее. Алоглиптин был отрицательным в исследовании микронуклеуса мыши в естественных условиях.
В исследовании фертильности на крысах алоглиптин не оказывал неблагоприятного влияния на раннее эмбриональное развитие, спаривание или фертильность в дозах до 500 мг/кг или примерно в 172 раза больше клинической дозы на основе воздействия плазменных препаратов (AUC).
Пиоглитазон
Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на самцах и самках крыс в пероральных дозах до 63 мг/кг (примерно в 14 раз больше MRHD 45 мг на основе мг / м2). Опухоли, вызванные наркотиками, не наблюдались ни в одном органе, кроме мочевого пузыря. Доброкачественные и / или злокачественные неоплазмы переходных клеток наблюдались у самцов крыс при 4 мг / кг и выше (примерно равные MRHD на основе мг / м2). Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на мужских и женских мышах в пероральных дозах до 100 мг/кг (примерно в 11 раз больше MRHD на основе мг / м2). Ни в одном органе не наблюдалось опухолей, вызванных наркотиками
Пиоглитазон не был мутагенным в ряде генетических токсикологических исследований, включая бактериальный анализ Эймса, мутационный тест на клетки млекопитающих (CHO/HPRT и AS52/XPRT), анализ цитогенетики в пробирке с использованием клеток CHL, внеплановый тест на синтез ДНК и анализ микронуклеуса в естественных условиях.
Никаких неблагоприятных последствий для фертильности у самцов и самок крыс в пероральных дозах до 40 мг/кг пиоглитазона ежедневно до и во время спаривания и беременности не наблюдалось (примерно в девять раз больше MRHD на основе мг/м2).
Использование в определенных популяциях
Беременность
Обзор рисков
Ограниченные данные с алоглиптином и пиоглитазоном у беременных женщин недостаточны для определения медикаментозного риска серьезных врожденных дефектов или выкидыша. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности.
В исследованиях на животных неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось при введении пиоглитазона беременным крысам и кроликам во время органогенеза при воздействиях в 5 и 35 раз больше клинической дозы 45 мг в зависимости от поверхности тела соответственно. Неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось при введении алоглиптина беременным крысам и кроликам во время органогенеза при воздействиях, которые в 180 и 149 раз превышали клиническую дозу 25 мг на основе воздействия плазматического препарата (AUC) соответственно.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с гестационным диабетом с HbA1c >7 и, как сообщается, составляет 20-25% у женщин с HbA1c >10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанного населения неизвестен. В населении США в целом предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и более соответственно.
Клинические соображения
Материнский и/или эмбриональный / фетальный риск, связанный с болезнью
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, спонтанного аборта, преждевременных родов, грудного вскармливания и родильных осложнений. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск развития у плода серьезных врожденных дефектов, грудного вскармливания и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные
Данные о животных
Алоглиптин И П
Одновременное введение 100 мг / кг алоглиптина и 40 мг/кг пиоглитазона (в 39 и 10 раз больше клинических доз 25 мг и 45 мг соответственно по отношению к поверхности тела) беременным крысам в ходе органогенеза слегка расширило пиоглитазоновые эффекты задержки развития и снижения веса плода, но не привело к эмбриофетальной смертности или тератогенности.
Alogliptin
Алоглиптин, вводимый беременным кроликам и крысам во время органогенеза, не вызывал неблагоприятных эффектов развития в дозах до 200 мг/кг и 500 мг/кг или в 149 раз и в 180 раз клинической дозы 25 мг на основе воздействия плазматического препарата (AUC). Плацентарная передача алоглиптина плоду наблюдалась после перорального введения беременным крысам.
Никаких неблагоприятных результатов развития у потомства не наблюдалось при введении алоглиптина беременным крысам во время беременности и лактации в дозах до 250 мг/кг (~95 раз больше клинической дозы 25 мг на основе AUC).
Пиоглитазон
Пиоглитазон, вводимый беременным крысам во время органогенеза, не вызывал неблагоприятных эффектов развития в дозе 20 мг/кг (~5 раз больше клинической дозы 45 мг), но задерживал роды и снижал жизнеспособность эмбриона в 40 и 80 мг / кг или ≥9 раз в клинической дозе 45 мг по поверхности тела. У беременных кроликов, которым вводили пиоглитазон во время органогенеза, неблагоприятные эффекты развития не наблюдались на 80 мг/кг (~35 раз больше клинической дозы 45 мг), а снижали жизнеспособность эмбриона на 160 мг / кг или ~69 раз больше клинической дозы 45 мг по поверхности тела. Если беременные крысы получали пиоглитазон во время поздней беременности и грудного вскармливания, задержка послеродового развития, вызванная уменьшением массы тела, произошла у потомства в материнских дозах 10 мг / кг и выше или ≥2 раза больше клинической дозы 45 мг, по поверхности тела
Лактация
Обзор рисков
Нет никакой информации о наличии пиоглитазона или алоглиптина в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или влиянии на производство молока. Пиоглитазон и алоглиптин присутствуют в крысином молоке, но из-за видоспецифических различий в физиологии лактации данные животных не могут надежно предсказать уровень лекарств в грудном молоке. Преимущества развития и здоровья грудного вскармливания должны учитываться вместе с клинической потребностью матери в алоглиптине и пиоглитазоне и возможными неблагоприятными последствиями для грудного ребенка алоглиптином И пиоглитазоном или основным материнским состоянием
Самки и самцы с репродуктивным потенциалом
Обсудите потенциал непреднамеренной беременности с женщинами в пременопаузе, потому что терапия пиоглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин.
Педиатрическое применение
Безопасность и эффективность алоглиптина и пиоглитазона у педиатрических пациентов не были доказаны.
Алоглиптин и пиоглитазон не рекомендуются для использования у педиатрических пациентов из-за побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых, включая задержку жидкости и сердечную недостаточность, переломы и опухоли мочевого пузыря.
Гериатрическое применение
Alogliptin И Пиоглитазона
Из общего числа пациентов (N=1533) в клинических исследованиях безопасности и эффективности, получавших алоглиптин и пиоглитазон, 248 (16, 2%) были пациентами 65 лет и старше и 15 (1%) пациентами 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось. Хотя этот и другие сообщенные клинические опыты не выявили различий в реакциях между пожилыми и молодыми пациентами, нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Alogliptin
Из общего числа пациентов (N=9052) в клинических исследованиях безопасности и эффективности, получавших алоглиптин, 2257 (24,9%) пациентов были 65 лет и 386 (4,3%) пациентов 75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и более молодыми пациентами не наблюдалось.
Пиоглитазон
Всего 92 пациента (15.2%), которые лечились пиоглитазоном в трех объединенных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии в течение 16-26 недель, было 65 лет и два пациента (0.3%) товаров ≥75 лет. В двух объединенных от 16 до 24 недель дополнения к исследованиям сульфонилмочевины, 201 пациент (18.7%) были обработаны пиоглитазоном ≥65 лет и 19 (1.8%) товаров ≥75 лет. В двух объединенных от 16 до 24 недель дополнения к исследованиям метформина, 155 пациентов (15.5%) были обработаны пиоглитазоном ≥65 лет и 19 (1.9%) товаров ≥75 лет. За две объединенные 16-24 недели дополнения к исследованиям инсулина, 272 пациента (25.4%) были обработаны пиоглитазоном ≥65 лет и 22 (2.1%) товаров ≥75 лет
В упреждающих, 1068 пациентов (41%), получавших пиоглитазон были ≥65 лет и 42 (1.6%) были ≥75 лет.
В фармакокинетических исследованиях с пиоглитазоном существенных различий в фармакокинетических параметрах между пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось. Эти клинические опыты не обнаружили различий в эффективности и безопасности между пожилыми людьми (≥65 лет) и более молодыми пациентами, хотя небольшие размеры выборки для пациентов ≥75 лет.
Нарушение функции почек
Alogliptin
Всего 602 пациента с умеренной дисфункцией почек (eGFR - ≥30 и < 60 мл / мин / 1,73 м
В изученном исследовании пациентов с диабетом 2 типа высокого риска 694 пациента имели умеренную дисфункцию почек в начале исследования, а 78 пациентов-тяжелую дисфункцию почек или конечную стадию заболевания почек. Общая частота побочных эффектов, серьезных побочных эффектов и побочных эффектов, которые привели к прекращению приема препарата, как правило, была аналогичной между группами лечения.
Дисфункция печени
Alogliptin
У пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени (степени А и В) не требуется корректировка дозы, основанная на незначительном изменении системного воздействия (например, AUC) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени в фармакокинетическом исследовании. Алоглиптин не изучался у пациентов с тяжелой дисфункцией печени (Child-Pugh степень C). Будьте осторожны при введении алоглиптина пациентам с заболеваниями печени.
Пиоглитазон
У пациентов с дисфункцией печени (степени В и С) не требуется корректировка дозы, основанная на незначительном изменении системного воздействия (например, AUC) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени в фармакокинетическом исследовании. Однако используйте с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени.
Следующие серьезные побочные эффекты описаны ниже или в другом месте в назначающей информации:
- Застойная сердечная недостаточность
- Панкреатит
- Реакции гиперчувствительности
- Эффекты печени
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Bullöses Pemphigoid
в клинических испытаниях
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, показатели побочного эффекта, наблюдаемые в клинических испытаниях одного препарата, не могут быть напрямую сопоставлены со показателями в клинических испытаниях другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Alogliptin И Пиоглитазона
Более 1500 пациентов с диабетом типа 2 получили алоглиптин, коадминированный пиоглитазоном, в четырех крупных рандомизированных двойных слепых, контролируемых клинических испытаниях. Среднее воздействие алоглиптина и пиоглитазона составляло 29 недель у более чем 100 испытуемых, которые лечились более года. Исследования состояли из двух плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 16 до 26 недель и двух активно контролируемых исследований продолжительностью от 26 недель и 52 недель. В руке алоглиптина и пиоглитазона средняя продолжительность диабета составляла около шести лет, средний индекс массы тела (ИМТ) - 31 кг / м
В объединенном анализе этих четырех контролируемых клинических испытаний общая частота побочных эффектов составляла 65% у пациентов, получавших алоглиптин и пиоглитазон, по сравнению с 57%, получавших плацебо. Общее прекращение терапии из-за побочных эффектов составило 2,5% с алоглиптином И пиоглитазоном по сравнению с 2,0% с плацебо 3,7% с пиоглитазоном или 1,3% с алоглиптином.
Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥4% пациентов, получавших алоглиптин и пиоглитазон, и чаще, чем у пациентов, получавших алоглиптин, пиоглитазон или плацебо, приведены в таблице 1.
Таблица 1: Oboe эффекты у ≥4% пациентов, плюш один и Pigeon, и чаще, чем у пациентов, плюш один, Pigeon или плацебо
Количество пациентов (%) | ||||
Алоглиптин И П* N=1533 г. | Alogliptin† N=446 | Пиоглитазон‡ N=949 | Плацебо N=153 | |
Назофарингит | 75 (4.9) | 21 (4.7) | 37 (3.9) | 6 (3.9) |
Боль в спине | 64 (4.2) | 9 (2.0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Инфекция верхних дыхательных путей | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2.7) | 5 (3.3) |
*Один И Pigeon – содержит данные для пациентов, принимающих один 25 мг и 12.5 мг в сочетании с пиоглитазоном 15 мг, 30 мг и 45 мг |
Alogliptin Дополнения К Терапии Тиазолидиндионы
Кроме того, в 26-недельном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании пациенты, недостаточно контролируемые тиазолидиндионом самостоятельно или в сочетании с метформином или сульфонилмочевиной, лечились дополнительной алоглиптиновой терапией или плацебо, побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥5% пациентов и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были гриппом (алоглиптин, 5,5%, плацебо, 4,1%).
Гипогликемия
В 26-недельном плацебо-контролируемом факторном исследовании алоглиптина в сочетании с пиоглитазоном при фоновой терапии метформином заболеваемость пациентов, сообщавших о гипогликемии, составляла 0,8%, 0% и 3,8% для алоглиптина 25 мг с пиоглитазоном 15 мг, 30 мг или 45 мг, 2,3% для алоглиптина 25 мг, 4,7%, 0,8% и 0,8% для алоглиптина Пиоглитазон 15 мг, 30 мг или 45 мг, и 0,8% для плацебо.
В 26-недельном активно контролируемом двойном слепом исследовании только алоглиптина, только пиоглитазона или алоглиптина в сочетании с пиоглитазоном у пациентов, недостаточно контролируемых диетой и физическими упражнениями, частота гипогликемии составляла 3% у алоглиптина 25 мг с пиоглитазоном 30 мг, 0, 6% у алоглиптина 25 мг и 1, 8% у пиоглитазона 30 мг.
В 52-недельном активно контролируемом двойном слепом исследовании алоглиптина в качестве дополнительной терапии для комбинации пиоглитазона 30 мг и метформина по сравнению с титрацией пиоглитазона от 30 мг до 45 мг и метформина заболеваемость людей, сообщавших о гипогликемии, составляла 4, 5% в алоглиптине 25 мг с пиоглитазоном 30 мг и метформинговой группой против 1, 5% в пиоглитазоне 45 мг и группа метформинга.
Alogliptin
В общей сложности 14,778 пациентов с диабетом типа 2 участвовали в 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях, из которых 9052 испытуемых лечились алоглиптином, 3469 испытуемых лечились плацебо и 2257 лечились активным компаратором. Средняя продолжительность диабета составляла семь лет, средний индекс массы тела (ИМТ) составлял 31 кг/м2 (49% пациентов имели ИМТ ≥30 кг/м2), а средний возраст составлял 58 лет (26% пациентов ≥65 лет).
Среднее воздействие алоглиптина составляло 49 недель у 3348 испытуемых, которые лечились более года.
В объединенном анализе этих 14 контролируемых клинических испытаний общая частота побочных эффектов составляла 73% у пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, по сравнению с 75% плацебо и 70% с активным компаратором. Общее прекращение терапии из-за побочных эффектов составило 6,8% с алоглиптином 25 мг по сравнению с 8,4% с плацебо или 6,2% с активным компаратором.
Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥4% пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, приведены в таблице 2.
Таблица 2: Oboe эффекты, о которых у зала ≥4% пациентов, плюш один 25 мг, и чаще, чем у пациентов с плацебо в исследованиях ногами
Количество пациентов (%) | |||
Ответ: 25 м N=6447 | Плацебо N=3469 | Active Comparator N=2257 | |
Назофарингит | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Инфекция верхних дыхательных путей | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Гипогликемия
Гипогликемические события были задокументированы на основе уровня сахара в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии.
В исследовании монотерапии частота гипогликемии у пациентов, получавших алоглиптин, составляла 1, 5% по сравнению с 1, 6% плацебо. Применение алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибуриду или инсулину не увеличивало заболеваемость гипогликемией по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, в котором алоглиптин сравнивался с сульфонилмочевиной у пожилых пациентов, частота гипогликемии составляла 5, 4% с алоглиптином по сравнению с 26% с глипизидом.
В ИЗУЧЕННОМ исследовании частота гипогликемии у пациентов, получавших алоглиптин, составляла 6,7%, а у пациентов, получавших плацебо, - 6,5%. Серьезные побочные эффекты гипогликемии были сообщены у 0, 8% пациентов, получавших алоглиптин, и у 0, 6% пациентов, получавших плацебо.
Нарушение функции почек
В гликемических контрольных исследованиях у пациентов с диабетом типа 2 3,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,3% пациентов, получавших плацебо, имели побочные эффекты на функцию почек. Наиболее распространенными побочными эффектами были нарушения функции почек (0,5% для алоглиптина и 0,1% для активных компараторов или плацебо), снижение клиренса креатинина (1,6% для алоглиптина и 0,5% для активных компараторов или плацебо) и увеличение креатинина крови (0,5% для алоглиптина и 0,3% для активных компараторов или плацебо).
В клиническом испытании пациентов с диабетом типа 2 с высоким риском 23% пациентов, получавших алоглиптин, и 21% пациентов, получавших плацебо, имели побочные эффекты дисфункции почек. Наиболее распространенными побочными эффектами были нарушения функции почек (7.7% для алоглиптина и 6.7% для плацебо), снижение скорости клубочковой фильтрации (4.9% для алоглиптина и 4.3% для плацебо) и снижение почечного клиренса (2.2% для алоглиптина и 1.8% для плацебо). Также были оценены лабораторные измерения функции почек. Предполагаемая скорость клубочковой фильтрации уменьшилась на 25% или более в 21.1% пациентов, получавших алоглиптин и 18.7% пациентов, получавших плацебо. Ухудшение хронической стадии заболевания почек было замечено в 16.8% пациентов, получавших алоглиптин, и в 15.5% пациентов, получавших плацебо
Пиоглитазон
Более 8500 пациентов с диабетом типа 2 лечились пиоглитазоном в рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях, в том числе 2605 пациентов с диабетом типа 2 и макрососудистыми заболеваниями, которые лечились пиоглитазоном в упреждающем клиническом испытании. В этих исследованиях более 6000 пациентов лечились пиоглитазоном в течение шести месяцев или более,более 4500 пациентов пиоглитазоном в течение года или более и более 3000 пациентов пиоглитазоном в течение как минимум двух лет.
Общие гобой эффекты: от 16 до 26 недель Monterey
Резюме частоты и типа общих побочных эффектов, о которых сообщалось в трех объединенных 16-26-недельных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии с пиоглитазоном, приведено в таблице 3. Термины, о которых сообщается, представляют собой те, которые произошли при заболеваемости >5% и чаще у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо. Ни один из этих побочных эффектов не был связан с дозой пиоглитазона.
Таблица 3: три ногами 16-26-иглы плацебо-контролировать клинические испытания Positano Monterey: стабильность сообщила о oboe эффекты >5% и чаще у пациентов, плюш Pigeon, чем у пациентов, плацебо плюш
% пациент | ||
Плацебо N=259) | Пиоглитазон N=606 | |
Инфекция верхних дыхательных путей | 8.5 | 13.2 |
три | 6.9 | 9.1 |
Синусит | 4.6 | 6.3 |
Миалгия | 2.7 | 5.4 |
Фарингит | 0.8 | 5.1 |
Сердечная недостаточность
Резюме частоты побочных эффектов, связанных с застойной сердечной недостаточностью, выявило для 16-24-недельных дополнений сульфонилмочевины, для 16-24-недельных дополнений с инсулином и для 16-24-недельных дополнений с метформином (по крайней мере, одна застойная сердечная недостаточность, от 0, 2% до 1, 7%, госпитализация из-за застойной сердечной недостаточности, от 0, 2% до 0, 9%). Ни одна из реакций не была смертельной.
Пациенты с диабетом 2 типа и NYHA класса II или застойной сердечной недостаточностью раннего класса III рандомизированно получали 24-недельное двойное слепое лечение пиоглитазоном в суточных дозах от 30 мг до 45 мг (N=262) или глибуридом в суточных дозах от 10 мг до 15 мг (N=256). Краткое изложение частоты побочных эффектов, связанных с застойной сердечной недостаточностью, о которых сообщалось в этом исследовании, приведено в таблице 4.
Таблица 4: Лечение-oboe эффекты Satin Serena перезапуска (SN) у пациентов с Satin Serena сети класса по NYHA II или III, плюш Pigeon или гибрид
Количество ( % ) испытуемых | ||
Пиоглитазон N=262 | Glyburid N=256 | |
Смерть из-за сердечно-сосудистых причин (решено) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Hosteria на ночь из-за ваше SN (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Отделение помощи необходимые petite для CHF (через) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Пациенты с прогрессированием ХСН во время исследования | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Застойная сердечная недостаточность События, которые привели к госпитализации во время упреждающего исследования, приведены в таблице 5.
Таблица 5: Лечение-где она гобой эффекты Satin Serena перезапуска (SN) в упреждающем Исландии
Количество ( % ) пациентов | ||
Плацебо N=2633 | Пиоглитазон N=2605 | |
по крайней мере, одно событие при застойной сердечной недостаточности в больнице | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Фатальный | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Больница, не - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Сердечно-сосудистая безопасность
В упреждающем исследовании 5238 пациентов с диабетом типа 2 и историей макрососудистых заболеваний были рандомизированы в пиоглитазон (N=2605), силовой титрованный до 45 мг в день или плацебо (N=2633) в дополнение к стандарту ухода. Почти все пациенты (95%) получали сердечно-сосудистые препараты (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины и фибраты). В начале исследования у пациентов был средний возраст 62 года, средняя продолжительность диабета 9, 5 года и уровень A1C 8, 1%. Средняя продолжительность наблюдения составила 34,5 месяца
Основной целью этого исследования было изучение влияния пиоглитазона на смертность и макрососудистую заболеваемость у пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых был высокий риск макрососудистых событий. Основной переменной эффективности было время до первого появления события в сердечно-сосудистой составной конечной точке, которая включала общую смертность, неатальный инфаркт миокарда (MI), включая тихий MI, инсульт, острый коронарный синдром, сердечное вмешательство, включая трансплантацию коронарного шунтирования или чрескожное вмешательство, основную ампутацию ноги над лодыжкой и операцию шунтирования или реваскуляризацию в ноге нога нога. Всего 514 (19.7%) Пациентов, страдающих пиоглитазоном и 572 (21.7%) пациенты, обработанные плацебо, испытали по крайней мере одно событие из первичной составной конечной точки (коэффициент опасности 0.90, 95% Интервал доверия: 0.80, 1.02, р=0,.десять)
Хотя для трехлетней заболеваемости первого события в этой федерации не было статистически значимой разницы между пиоглитазоном и плацебо, не было увеличения смертности или общих макрососудистых событий с пиоглитазоном. Количество первых вхождений и целых отдельных событий, способствующих первичной составной конечной точке, представлено в таблице 6.
Таблица 6: protective: количество первых и общих событий для каждого компонента в сердечно-Custom Octavia точке Concord
сердечно-сосудистые события | Плацебо N=2633 | Пиоглитазон N=2605 | ||
Первые события н (%) | Общие события н | td > | первые события Н (%) | События в целом Н |
каждое событие | 572 (21.7) | 900 г. | 514 (19.7) | 803 г. |
Смертность всех причин | 122 (4.6) | 186 г. | 110 (4.2) | 177 г. |
Смертельный инфаркт миокарда (СР.) | 118 (4.5) | 157 г. | 105 (4) | 131 г. |
157 г. | 96 (3.6) | г 119 г. | 76 (2.9) | девяносто два |
Острый коронарный синдром | 63 (2.4) | семьдесят восемь | 42 (1.6) | шестьдесят пять |
Сдвиг (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 г. | 101 (3.9) | г 195 г. |
тяжелая ампутация ног | 15 (0.6) | двадцать восемь | 9 (0.3) | двадцать восемь |
Реваскуляризация ног | 57 (2.2) | девяносто два | 71 (2.7) | 115 г. |
А= = ш т,, PCI=ч ч,, PCI = ч в |
Увеличение веса
Увеличение веса, связанное с дозой, происходит при применении пиоглитазона самостоятельно или в сочетании с другими антидиабетическими препаратами. Механизм увеличения веса неясен, но, вероятно, включает в себя комбинацию задержки жидкости и накопления жира.
Отек
Отек, вызванный приемом пиоглитазона, обратим при прекращении пиоглитазона. Отек обычно не требует госпитализации, если нет застойной сердечной недостаточности.
Печеночные эффекты
До сих пор не было никаких доказательств гепатотоксичности, вызванной пиоглитазоном, в базе данных контролируемых клинических испытаний пиоглитазона. Рандомизированное двойное слепое трехлетнее исследование для сравнения пиоглитазона с глибуридом в качестве дополнения к метформину и инсулинотерапии специально разработано для оценки частоты увеличения сыворотки АЛТ более чем в три раза выше верхнего предела эталонного диапазона, измеряемого каждые восемь недель в течение первых 48 недель исследования, а затем каждые 12 недель. Всего 3/1051 (0.3%) Пациенты, получавшие пиоглитазон и 9/1046 (0) .9%) Пациенты, получавшие глибурид, развили значения АЛТ, которые были больше, чем в три раза выше верхней границы эталонной области. Ни у одного из пациентов, получавших пиоглитазон в клинической экспериментальной базе данных, контролируемой пиоглитазоном, до сих пор не было обнаружено сыворотки АЛЬТ больше в три раза верхней границы эталонной области, а соответствующий общий билирубин больше в два раза верхней границы эталонной области, комбинация, которая предсказывает потенциал серьезного повреждения печени, вызванного лекарственными средствами
Гипогликемия
В клинических испытаниях пиоглитазона сообщалось о побочных эффектах гипогликемии, основанных на клинических суждениях исследователей, и не требовало подтверждения с помощью тестов на глюкозу fingerstock. В 16-недельном дополнительном исследовании сульфонилмочевины частота зарегистрированной гипогликемии составляла 3.7% с пиоглитазоном 30 мг и 0,.5% с плацебо. В 16-недельном дополнительном исследовании инсулина заболеваемость сообщенной гипогликемией составляла 7.9% с пиоглитазоном 15 мг, 15.4% с пиоглитазоном 30 мг и 4.8% с плацебо. Частота зарегистрированной гипогликемии была выше в пиоглитазоне на 45 мг, чем в пиоглитазоне на 30 мг как в 24-недельном дополнении, так и в сульфонилмочевине (15.7% против 13.4%) и в 24-недельном дополнительном исследовании инсулина (47.8% против 43.пять%). Три пациента в этих четырех исследованиях были госпитализированы из-за гипогликемии. Все три пациента получали пиоглитазон 30 мг (0.9%) в 24-недельном дополнительном исследовании инсулина. Еще 14 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии( определяемой как значительное нарушение обычной деятельности пациента), которая не требовала госпитализации. Эти пациенты получали пиоглитазон 45 мг в сочетании с сульфонилмочевиной (N=2) или пиоглитазон 30 мг или 45 мг в сочетании с инсулином (N=12)
Опухоли мочевого пузыря
В двухлетнем исследовании канцерогенности наблюдались опухоли в мочевом пузыре самцов крыс. В течение трехлетнего упреждающего клинического испытания 14 из 2605 пациентов (0.54%) рандомизирован в пиоглитазон и 5 из 2633 (0.19%) рандомизированные до плацебо были диагностированы с раком мочевого пузыря. После исключения пациентов, у которых воздействие препарата на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря составляло менее года, было 6 (0.23%) случаев на пиоглитазоне и два (0.08%) Случаев плацебо. После завершения исследования большая подгруппа пациентов наблюдалась на срок до 10 дополнительных лет, с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет упреждающего и наблюдательного последующего ухода появление рака мочевого пузыря не отличалось от пациентов, которые были рандомизированы пиоглитазоном или плацебо (HR =1.00, 95% CI: 0.59-1.семьдесят два)
Лабораторные аномалии
Пиоглитазон
Гематологические эффекты
Пиоглитазон может привести к снижению уровня гемоглобина и гематокрита. В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии средний уровень гемоглобина у пациентов, получавших пиоглитазон, снизился на 2% до 4% по сравнению со средним изменением гемоглобина от -1% до 1% у пациентов, получавших плацебо. Эти изменения произошли в основном в течение первых четырех-12 недель терапии, а затем остались относительно постоянными. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы, связанного с терапией пиоглитазоном, и, вероятно, не связаны с клинически значимыми гематологическими эффектами
Креатин фосфо киназы
Во время измерения креатинфосфокиназы в сыворотке крови (CPK) в клинических испытаниях с пиоглитазоном в девяти (0) случаях было обнаружено изолированное увеличение CPK более чем в 10 раз больше верхнего предела эталонного диапазона.2%) у пациентов, получавших пиоглитазон (значения от 2150 до 11400 МЕ / л) и у пациентов, не получавших компараторов. Шесть из этих девяти пациентов продолжали получать пиоглитазон, было обнаружено, что у двух пациентов было увеличение CPK в последний день дозировки, а один пациент отказался от пиоглитазона из-за увеличения. Эти обследования растворились без очевидных клинических последствий. Взаимосвязь этих событий в пиоглитазона терапии неизвестна
Опыт Postmarketing
Alogliptin
Следующие побочные эффекты были обнаружены во время постмаркетингового применения алоглиптина. Поскольку эти реакции добровольно сообщаются из популяции неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Острый панкреатит, реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу и тяжелые кожные побочные эффекты, включая синдром Стивенса-Джонсона , увеличение ферментов печени, фульминантную печеночную недостаточность, тяжелую и инвалидизирующую артралгию и буллезный пемфигоид, диарею, запор, тошноту и подвздошную кишку.
Пиоглитазон
Следующие побочные эффекты были обнаружены во время постмаркетингового применения пиоглитазона. Поскольку эти реакции добровольно сообщаются из популяции неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Вновь возникающий или ухудшающийся диабетический макулярный отек с пониженной остротой зрения.
Смертельная и не смертельная печеночная недостаточность.
Постмаркетинговые сообщения о застойной сердечной недостаточности сообщалось у пациентов, получавших пиоглитазон, как с ранее известными сердечными заболеваниями, так и без них, а также как с одновременной доставкой инсулина, так и без него.
В постмаркетинговом опыте были сообщения о необычно быстрых увеличениях веса и увеличениях веса, которые выходили за рамки увеличения, обычно наблюдаемого в клинических испытаниях. Пациенты, у которых происходят такие увеличения, должны быть проверены на накопление жидкости и события, связанные с объемом, такие как чрезмерный отек и застойная сердечная недостаточность.
Alogliptin
Самые высокие дозы алоглиптина, введенные в клинических испытаниях, были разовыми дозами 800 мг для здоровых испытуемых и дозами 400 мг один раз в день в течение 14 дней для пациентов с диабетом типа 2 (эквивалентно 32-кратным или 32-кратным соответственно. Никаких серьезных побочных эффектов в этих дозах не наблюдалось.
В случае передозировки имеет смысл начать необходимый клинический мониторинг и поддерживающую терапию в соответствии с клиническим статусом пациента. Согласно клинической оценке, может быть полезно начать удаление не абсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта.
Алоглиптин минимально диализируем, за трехчасовой сеанс гемодиализа было удалено около 7% препарата. Таким образом, маловероятно, что гемодиализ будет полезен в ситуации передозировки. Пока не известно, будет ли alogliptin путем перитонеального диализа dialysierbar.
Пиоглитазон
Во время контролируемых клинических испытаний был зарегистрирован случай передозировки пиоглитазоном. Пациент-мужчина принимал 120 мг в день в течение четырех дней, а затем 180 мг в день в течение семи дней. Пациент отрицал все клинические симптомы в течение этого времени.
В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение в соответствии с клиническими признаками и симптомами пациента.
Alogliptin И Пиоглитазона
В 26-недельном рандомизированном, активно контролируемом исследовании пациенты с диабетом типа 2 получали алоглиптин 25 мг вместе с пиоглитазоном 30 мг, алоглиптин 12.5 мг вводят с пиоглитазоном 30 мг, алоглиптином 25 мг в одиночку или пиоглитазоном 30 мг в одиночку. Пациенты, которые рандомизированы в алоглиптин 25 мг с пиоглитазоном 30 мг достигли 26.Снижение уровня триглицеридов на 2% по сравнению со средним исходным значением 214.2 мг / дл по сравнению с 11.Уменшение на 5% для алоглиптина самостоятельно и a 21.Снижение на 8% для пиоглитазона в одиночку. Кроме того, 14.4% - ное увеличение уровня холестерина ЛПВП по сравнению со средней базовой линией 43.2 мг / дл также наблюдалось для алоглиптина 25 мг с пиоглитазоном 30 мг по сравнению с a 1.Увеличение на 9% для только алоглиптина и 13.Увеличение на 2% для пиоглитазона в одиночку. Изменения в измерениях холестерина ЛПНП и общего холестерина были похожи между алоглиптином 25 мг и пиоглитазоном 30 мг по сравнению с алоглиптином в одиночку и пиоглитазоном в одиночку. Аналогичная картина липидных эффектов наблюдалась в 26-недельном плацебо-контролируемом факторном исследовании
Alogliptin
Однократное введение алоглиптина здоровым испытуемым привело к пиковому ингибированию DPP-4 в течение двух-трех часов после дозировки. Максимальное ингибитирование ДПП-4 превысило 93% над дозами 12.от 5 мг до 800 мг. Ингибирование DPP-4 оставалось более 80% в течение 24 часов для доз больше или равно 25 мг. Пиковое и общее воздействие в течение 24 часов по сравнению с активным GLP-1 было в три - четыре раза выше у алоглиптина (в дозах от 25 до 200 мг), чем у плацебо. В 16-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании алоглиптин 25 мг показал снижение постпрандиального глюкагона при одновременном повышении постпрандиального активного уровня GLP-1 по сравнению с плацебо в течение восьми часов после стандартизированного приема пищи. Неясно, как эти результаты относятся к изменениям общего контроля сахара в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этом исследовании алоглиптин 25 мг показал снижение постпрандиальной двухчасовой глюкозы по сравнению с плацебо (-30 мг / дл против 17 мг / дл)
Многократное введение алоглиптина пациентам с диабетом типа 2 также привело к пиковому ингибированию ДПП-4 в течение одного-двух часов и превысило 93% во всех дозах (25 мг, 100 мг и 400 мг) после разовой дозы и через 14 дней один раз в день дозировки. При этих дозах алоглиптина ингибирование ДПП-4 оставалось выше 81% через 24 часа через 14 дней.
Пиоглитазон
Клинические исследования показывают, что пиоглитазон улучшает чувствительность к инсулину у инсулинорезистентных пациентов. Пиоглитазон улучшает клеточную реакцию на инсулин, увеличивает инсулиннезависимую доставку глюкозы и улучшает чувствительность печени к инсулину. У пациентов с диабетом типа 2 снижение резистентности к инсулину, вызванное пиоглитазоном, приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме, снижению концентрации инсулина в плазме и более низким уровням A1C. В контролируемых клинических испытаниях пиоглитазон оказывал аддитивное действие на гликемический контроль при использовании в сочетании с сульфонилмочевиной, метформином или инсулином. Пациенты с липидными аномалиями были включены в клинические испытания пиоглитазона. В целом, пациенты, получавшие пиоглитазон, имели среднее снижение триглицеридов сыворотки крови, среднее увеличение холестерина ЛПВП и отсутствие последовательных средних изменений в ЛПНП и общем холестерине. Нет убедительных доказательств макрососудистой пользы с пиоглитазоном
В 26-недельном плацебо-контролируемом дозозависимом исследовании монотерапии средние триглицериды сыворотки в группах доз пиоглитазона уменьшились на 15 мг, 30 мг и 45 мг по сравнению со средним увеличением в группе плацебо. Средний холестерин ЛПВП повышался у пациентов, получавших пиоглитазон, больше, чем у пациентов, получавших плацебо. Не было последовательных различий для ЛПНП и общего холестерина у пациентов, получавших пиоглитазон, по сравнению с плацебо (таблица 7).
Таблица 7: Липиды в 26-иглы плацебо-контролировать Monterey, DOS-Bogota Исландии
Плацебо | Pigeon 15 мг один раз в день | Pigeon 30 мг один раз в день | Pigeon 45 мг один раз в день | |
Триглицериды (мг / дл) | N=79 | N=79 | N=84 | N=77 |
Базовая линия (среднее значение) | 263 г. | 284 г. | 261 г. | 260 г. |
процентное изменение по сравнению с базовой линией (скорректированное среднее значение*) | 4.8% | -9% | -9.6% | -9.3% |
Холестерин ЛПВП (мг / дл) | N=79 | N=79 | N=83 | N=77 |
Baseline (Среднее) | сорок два | сорок | сорок один | сорок один|
процентное изменение по сравнению с исходным значением (скорректированное среднее значение*) | 8.1% | 14.1% | 12.2% | 19.1% |
Холестерин ЛПНП (мг / дл) | N=65 | N=63 | N=74 | N=62 |
Baseline (Среднее) | г 139 г. | 132 г. | 136 г. | 127 г. |
процентное изменение по сравнению с исходным значением (скорректированное среднее значение*) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | шесть% |
Общий холестерин (мг / дл) | N=79 | N=79 | N=84 | N=77 |
Базовая линия (среднее значение) | 225 г. | 220 г. | 223 г. | 214 г. |
процентное изменение по сравнению с исходным значением (скорректированное среднее значение*) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
* Societe дерево вокруг линии, центр в пул и пул-центр путем взаимодействия с MLM †p<0.05 по сравнению с плацебо |
В двух других исследованиях монотерапии (16 недель и 24 недели) и в комбинированных исследованиях терапии сульфонилмочевиной (16 недель и 24 недели), метформином (16 недель и 24 недели) или инсулином (16 недель и 24 недели) результаты липидов обычно совпадали с вышеупомянутыми данными.
Поглощение И биодоступность
Алоглиптин И П
В биоэквивалентных исследованиях алоглиптина и пиоглитазона площадь ниже кривой концентрации в плазме (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) как алоглиптина, так и пиоглитазона после разовой дозы комбинированной таблетки (12,5 мг/15 мг или 25 мг/45 мг) были биоэквивалентом по сравнению с алоглиптином (12,5 мг или 25 мг), который одновременно с пиоглитазоном (15 мг или.
Введение алоглиптина и пиоглитазона по 25 мг / 45 мг с пищей не привело к значительному изменению общего воздействия алоглиптина или пиоглитазона. Таким образом, алоглиптин и пиоглитазон можно вводить с пищей или без нее.
Alogliptin
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет около 100%. Введение алоглиптина с высокожирной едой не приводит к значительному изменению общего и пикового воздействия на алоглиптин. Таким образом, алоглиптин можно вводить с пищей или без нее.
Пиоглитазон
После перорального введения пиоглитазона гидрохлорида в течение двух часов наблюдались пиковые концентрации пиоглитазона. Продукты немного задерживают время до пика концентрации в сыворотке крови (Tmax) до трех-четырех часов, но не изменяют степень поглощения (AUC).
Распределение
Alogliptin
После однократного, 12,5 мг внутривенного вливания алоглиптина здоровым испытуемым объем распределения во время заключительной фазы составлял 417 л, что указывает на то, что препарат хорошо распределяется в тканях.
Алоглиптин на 20% связан с белками плазмы.
Пиоглитазон
Средний кажущийся Vd / F пиоглитазона после однократного введения составляет 0,63
Обмен веществ
Alogliptin
Алоглиптин не подвержен обширному обмену веществ, и от 60% до 71% дозы выводятся с мочой в виде неизмененного препарата.
После введения пероральной дозы [четырнадцатьC] алоглиптин, N-деметилированный, m-I (менее 1% штамм-соединения) и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (менее 6% штамм-соединения) были обнаружены два незначительных метаболита. M-I является активным метаболитом и ингибитором DPP-4, аналогичным родительской молекуле, M-II не проявляет ингибирующей активности по отношению к DPP-4 или другим ферментам, связанным с DPP. Данные в пробирке показывают, что CYP2D6 и CYP3A4 способствуют ограниченному метаболизму алоглиптина.
Алоглиптин существует в основном как энантиомер (R) (более 99%) и мало или не испытывает хирального преобразования в энантиомер (S) в естественных условиях. Энантиомер (S)не обнаруживается в дозе 25 мг.
Пиоглитазон
Пиоглитазон в значительной степени метаболизируется путем гидроксилирования и окисления, метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты M-III и M-IV являются основными циркулирующими активными метаболитами у людей. После однократного ежедневного введения пиоглитазона в течение семи дней достигаются устойчивые концентрации пиоглитазона в сыворотке крови и его основных активных метаболитов, M-III (кетодериват пиоглитазона) и M-IV (гидроксильдериват пиоглитазона). В устойчивом состоянии концентрации M-III и M-IV в сыворотке крови достигают равных или больших, чем у пиоглитазона. В устойчивом состоянии пиоглитазон включает от 30% до 50% от общего количества концентраций пиоглитазона в сыворотке крови (пиоглитазон плюс активные метаболиты) и от 20% до 25% от общего количества AUC как у здоровых субъектов, так и у пациентов с диабетом типа 2
Максимальная концентрация сыворотки (Cmax), AUC и концентрации сыворотки корыта (Cmin) для пиоглитазона и M-III и M-IV, пропорционально увеличенная с введенными дозами 15 мг и 30 мг в день.
Данные в пробирке показывают, что несколько изоформов CYP участвуют в метаболизме пиоглитазона. Участвующие изоформы цитохрома P450 - CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4 с дополнительными вкладами из множества других изоформов, включая в основном внепеченочный CYP1A1. Исследования в естественных условиях с использованием пиоглитазона в сочетании с гемфиброзилом, сильным ингибитором CYP2C8, показали, что пиоглитазон является субстратом CYP2C8. Моча 6
Экскреция и элиминация
Alogliptin
Первичный путь элиминации [четырнадцатьC] радиоактивность, производная от алоглиптина, происходит через экскрецию почек (76%), восстанавливая 13% в фекалиях, что обеспечивает общее восстановление 89% от введенной радиоактивной дозы. Почечный клиренс алоглиптина (9,6 л/ч) указывает на активную почечную канальцевую секрецию, а системный клиренс составлял 14,0 л/ч.
Пиоглитазон
После приема внутрь в моче восстанавливается от 15% до 30% дозы пиоглитазона. Почечная элиминация пиоглитазона незначительна, и препарат выводится в основном в виде метаболитов и их конъюгатов. Считается, что большая часть пероральной дозы выводится в желчь либо в неизмененном виде, либо в виде метаболитов и выводится в фекалиях.
Средний период полураспада пиоглитазона в сыворотке крови и его метаболитов (M-III и M-IV) колеблется от трех до семи часов и часов соответственно. Пиоглитазон имеет кажущийся клиренс, CL/F, рассчитанный на 5-7 л / ч.