Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 14.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и сильных сторон
- Таблетки по 25 мг / 15 мг желтые, круглые, двояковыпуклые и с пленочным покрытием, с «A / P» и «25/15», напечатанными на одной стороне.
- Таблетки по 25 мг / 30 мг персиковые, круглые, двояковыпуклые и с пленочным покрытием, с «A / P» и «25/30», напечатанными на одной стороне.
- Таблетки по 25 мг / 45 мг красные, круглые, двояковыпуклые и с пленочным покрытием, с «A / P» и «25/45», напечатанными на одной стороне.
- Таблетки по 12,5 мг / 15 мг бледно-желтые, круглые, двояковыпуклые и покрытые пленочной оболочкой, с «A / P» и «12,5 / 15», напечатанными на одной стороне.
- Таблетки по 12,5 мг / 30 мг бледно-персиковые, круглые, двояковыпуклые и покрытые пленочной оболочкой, с «A / P» и «12.5 / 30», напечатанными на одной стороне.
- Таблетки по 12,5 мг / 45 мг бледно-красные, круглые, двояковыпуклые и с пленочным покрытием, с «A / P» и «12,5 / 45», напечатанными на одной стороне.
Хранение и обработка
OSENI таблетки доступны в следующих сильных сторонах и пакеты:
25 мг / 15 мг в таблетках: желтый, круглый, двояковыпуклый и покрытые пленочной оболочкой с надписью «A / P» и «25/15» на одной стороне, доступны в:
NDC 64764-251-03 Бутылки по 30 таблеток
NDC 64764-251-04 Бутылки по 90 таблеток
NDC 64764-251-05 Бутылки по 500 таблеток
25 мг / 30 мг в таблетках: персик, круглый, двояковыпуклый и покрытые пленочной оболочкой с надписью «A / P» и «25/30» на одной стороне, доступны в:
NDC 64764-253-03 Бутылки по 30 таблеток
NDC 64764-253-04 Бутылки по 90 таблеток
NDC 64764-253-05 Бутылки по 500 таблеток
25 мг / 45 мг в таблетках: красный, круглый, двояковыпуклый, с пленочным покрытием и с «A / P» и «25/45», напечатанными на одной стороне, доступны в:
NDC 64764-254-03 Бутылки по 30 таблеток
NDC 64764-254-04 Бутылки по 90 таблеток
NDC 64764-254-05 Бутылки по 500 таблеток
12,5 мг / 15 мг в таблетках: бледно-желтый, круглый, двояковыпуклый и пленочное покрытие с надписью «A / P» и «12.5 / 15», напечатанное на одной стороне, доступно в:
NDC 64764-121-03 Бутылки по 30 таблеток
NDC 64764-121-04 Бутылки по 90 таблеток
NDC 64764-121-05 Бутылки по 500 таблеток
12,5 мг / 30 мг в таблетках: бледный персик, круглый, двояковыпуклый и пленочное покрытие с надписью «A / P» и «12.5 / 30», напечатанное на одной стороне, доступно в:
NDC 64764-123-03 Бутылки по 30 таблеток
NDC 64764-123-04 Бутылки по 90 таблеток
NDC 64764-123-05 Бутылки по 500 таблеток
12,5 мг / 45 мг в таблетках: бледно-красный, круглый, двояковыпуклый и пленочное покрытие с надписью «A / P» и «12,5 / 45», напечатанное на одной стороне, доступно в:
NDC 64764-124-03 Бутылки по 30 таблеток
NDC 64764-124-04 Бутылки по 90 таблеток
NDC 64764-124-05 Бутылки по 500 таблеток
Хранение
Хранить при 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены до 15 ° до 30 ° C (От 59 ° до 86 ° F). Хранить контейнер плотно закрыт и защищает от влаги и влаги.
Распространяется Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Дирфилд, IL 60015. Пересмотрено: декабрь 2017 г
Монотерапия и комбинированная терапия
OSENI указывается как дополнение к диете и физическим упражнениям улучшить гликемический контроль у взрослых с сахарным диабетом 2 типа при лечении с алоглиптином и пиоглитазоном подходит.
Важные ограничения использования
OSENI не указывается для лечения типа 1 сахарный диабет или диабетический кетоацидоз, так как он не будет эффективным в эти настройки.
Рекомендации для всех пациентов
OSENI следует принимать один раз в день и принимать с или без еды. Таблетки нельзя расщеплять перед глотанием.
Рекомендуемая начальная доза для OSENI (алоглиптин и пиоглитазон):
- для пациентов недостаточно контролируется на диете и физических упражнениях 25 мг / 15 мг или 25 мг / 30 мг,
- для пациентов, недостаточно контролируемых на метформине монотерапия составляет 25 мг / 15 мг или 25 мг / 30 мг
- для пациентов на алоглиптине, которые требуют дополнительных гликемический контроль составляет 25 мг / 15 мг или 25 мг / 30 мг
- для пациентов на пиоглитазоне, которые требуют дополнительных гликемический контроль составляет 25 мг / 15 мг, 25 мг / 30 мг или 25 мг / 45 мг в зависимости от ситуации на основе текущей терапии
- для пациентов, переходящих с алоглиптина совместно с пиоглитазоном OSENI может быть инициирован в дозе алоглиптина и пиоглитазон на основе текущей терапии
- для пациентов с застойной сердечной недостаточностью (NYHA Class I или II) составляет 25 мг / 15 мг.
Дозу OSENI можно титровать максимум до 25 мг / 45 мг один раз в день на основе гликемического ответа, определяемого гемоглобином A1c (A1C).
После начала OSENI или с увеличением дозы, следите пациенты тщательно для побочных реакций, связанных с задержкой жидкости, как это было видно с пиоглитазоном (например,.увеличение веса, отек и признаки и симптомы застойная сердечная недостаточность).
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов не требуется коррекция дозы OSENI с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина [CrCl] ≥60 мл / мин).
Доза OSENI составляет 12,5 мг / 15 мг, 12,5 мг / 30 мг или 12,5 мг / 45 мг один раз в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CrCl ≥30 до <60 мл / мин).
OSENI не рекомендуется для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью нарушение или ESRD. Совместное введение пиоглитазона и алоглиптина 6,25 мг один раз ежедневно на основе индивидуальных требований могут рассматриваться у этих пациентов.
Потому что есть необходимость в корректировке дозы на основе почечная функция, оценка почечной функции рекомендуется до начала терапии OSENI и периодически после этого.
Совместное управление с сильными ингибиторами CYP2C8
Совместное управление пиоглитазоном и гемфиброзилом, а сильный ингибитор CYP2C8, приблизительно увеличивает воздействие пиоглитазона тройной. Поэтому максимальная рекомендуемая доза OSENI составляет 25 мг / 15 мг ежедневно при использовании в комбинации с гемфиброзилом или другим сильным CYP2C8 ингибиторы.
История серьезной реакции гиперчувствительности к алоглиптин или пиоглитазон, компоненты OSENI, такие как анафилаксия ангионевротический отек или тяжелые кожные побочные реакции.
Не начинать у пациентов с NYHA Class III или IV сердечная недостаточность.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Застойная сердечная недостаточность
Рассмотрим риски и преимущества OSENI до начало лечения у пациентов с риском сердечной недостаточности, таких как пациенты с предшествующий анамнез сердечной недостаточности и анамнез почечной недостаточности, и наблюдать у этих пациентов признаки и симптомы застойной сердечной недостаточности. Пациенты следует рекомендовать характерные симптомы застойной сердечной недостаточности и должен быть проинструктирован немедленно сообщать о таких симптомах. Если застойный сердечная недостаточность развивается, она должна управляться в соответствии с действующими стандартами заботиться и рассмотреть возможность прекращения OSENI .
Alogliptin
В исследовании EXAMINE, в котором участвовали пациенты с типом 2 диабет и недавний острый коронарный синдром, 106 (3,9%) пациентов, получавших лечение с алоглиптином и 89 (3,3%) пациентов, получавших плацебо, были госпитализирован по поводу застойной сердечной недостаточности.
Пиоглитазон
Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы, может вызывать задержка жидкости, связанной с дозой, при использовании отдельно или в сочетании с другими противодиабетические препараты и наиболее распространены при использовании пиоглитазона комбинация с инсулином. Задержка жидкости может привести к застойной ситуации или усугубить ее сердечная недостаточность.
Панкреатит
Острый панкреатит был зарегистрирован в постмаркетинге установка и в рандомизированных клинических испытаниях. В гликемических контрольных испытаниях в пациенты с диабетом 2 типа, острый панкреатит был зарегистрирован в шести (0,2%) пациенты, получавшие алоглиптин 25 мг, и два (<0,1%) пациента, получавшие лечение активные компараторы или плацебо. В исследовании EXAMINE (сердечно-сосудистые исходы исследование пациентов с диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым (CV) риском) острый панкреатит был зарегистрирован у десяти (0,4%) пациентов, получавших алоглиптин и у семи (0,3%) пациентов, получавших плацебо.
Неизвестно, есть ли пациенты с историей панкреатит подвергается повышенному риску панкреатита при использовании OSENI
После начала OSENI пациенты должны наблюдаться для признаков и симптомов панкреатита. Если есть подозрение на панкреатит, OSENI должно быть незамедлительно прекращено и должно быть начато соответствующее управление.
Реакции гиперчувствительности
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакции гиперчувствительности у пациентов, получавших алоглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные побочные реакции в том числе синдром Стивенса-Джонсона. Если серьезная реакция гиперчувствительности подозревается, прекратить OSENI, оценить другие потенциальные причины события и ввести альтернативное лечение диабета. Будьте осторожны у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе с другим дипептидилом ингибитор пептидазы-4 (DPP-4), потому что неизвестно, будут ли такие пациенты быть предрасположенным к ангионевротическому отеку с OSENI .
Печеночные эффекты
Были постмаркетинговые сообщения о смертельных и нефатальная печеночная недостаточность у пациентов, принимающих пиоглитазон или алоглиптин хотя некоторые отчеты содержат недостаточно информации, необходимой для этого установить вероятную причину.
В гликемических контрольных исследованиях алоглиптина у пациентов с диабет 2 типа, повышение уровня аланинаминотрансферазы (ALT) в сыворотке крови выше, чем в три раза верхний предел нормы (ULN) был зарегистрирован у 1,3% пациентов лечили алоглиптином 25 мг и 1,7% пациентов, получавших активный компараторы или плацебо. В исследовании EXAMINE (испытание сердечно-сосудистых исходов у пациентов с диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым (CV) риском), увеличивается в сыворотке аланинаминотрансферазы в три раза выше верхнего предела эталона диапазон наблюдался у 2,4% пациентов, получавших алоглиптин, и у 1,8% пациенты, получавшие плацебо.
Пациенты с диабетом 2 типа могут иметь жирную печень болезнь или сердечная недостаточность с эпизодической застойной сердечной недостаточностью, оба из которые могут вызывать нарушения теста печени, и они также могут иметь другие формы заболевание печени, многие из которых можно лечить или лечить. Поэтому получение панель для анализа печени (ALT, аспартатаминотрансфераза [AST], щелочная фосфатаза и общий билирубин) и оценка пациента рекомендуется до начала Терапия OSENI. У пациентов с аномальными тестами печени следует начинать OSENI с осторожностью.
Измерьте тесты печени быстро у пациентов, которые сообщают симптомы, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, верно дискомфорт в верхней части живота, темная моча или желтуха. В этом клиническом контексте если у пациента обнаружены аномальные анализы печени (ALT больше трех умноженный на верхний предел контрольного диапазона), лечение OSENI должно быть прервано и проведено расследование, чтобы установить вероятную причину. OSENI не следует перезапускать у этих пациентов без другого объяснения нарушения теста печени.
Отек
Пиоглитазон
В контролируемых клинических испытаниях отек был зарегистрирован больше часто у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у плацебо-леченных пациенты и связаны с дозой. В постмаркетинге опыт, сообщения о новом появлении или ухудшении отека были получены.
OSENI следует использовать с осторожностью у пациентов с отеком. Поскольку тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, могут вызывать задержку жидкости OSENI может усугубить или привести к застойной сердечной недостаточности с осторожностью у пациентов с риском застойной сердечной недостаточности. Пациенты лечились с OSENI следует контролировать на наличие признаков и симптомов застойного сердца провал.
Переломы
Пиоглитазон
В ПРОактивном (Перспективное клиническое испытание Пиоглитазона при макроваскулярных событиях) - 5238 пациентов с диабетом 2 типа и историей макрососудистые заболевания были рандомизированы на пиоглитазон (N = 2605) с силовым титрами до 45 мг в день или плацебо (N = 2633) в дополнение к стандарту медицинской помощи. Во время среднее наблюдение за 34,5 месяцами, частота переломов костей у женщин была 5,1% (44/870) для пиоглитазона против 2,5% (23/905) для плацебо. Эта разница была отмечена после первого года лечения и сохранялась в течение курс обучения. Большинство переломов, наблюдаемых у пациентов женского пола, были переломы позвонков, включая нижнюю конечность и дистальную верхнюю конечность. Нет увеличения в частота переломов наблюдалась у мужчин, получавших пиоглитазон (1,7%) по сравнению с плацебо (2,1%). Риск перелома следует учитывать при уходе пациенты, особенно пациенты женского пола, получавшие пиоглитазон и внимание следует давать для оценки и поддержания здоровья костей в соответствии с текущим стандарты ухода.
Опухоли мочевого пузыря
Пиоглитазон
Опухоли наблюдались в мочевом пузыре самцов крыс в двухлетнем исследовании канцерогенности. В Кроме того, в течение трехлетнего PROactive клинического испытания 14 пациентов вышли из них 2605 (0,54%) рандомизировано на пиоглитазон, а 5 из 2633 (0,19%) рандомизировано на плацебо был диагностирован рак мочевого пузыря. После исключения пациентов, у которых воздействие исследуемого препарата составляло менее одного года на момент постановки диагноза рак мочевого пузыря, было 6 (0,23%) случаев на пиоглитазоне и два (0,08%) случаи на плацебо. После завершения испытания большое количество пациентов было наблюдается до 10 дополнительных лет, с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазон. В течение 13 лет как ПРОактивный, так и наблюдательный после этого возникновение рака мочевого пузыря не различалось у пациентов рандомизирован на пиоглитазон или плацебо (HR = 1,00; [95% ДИ: 0,59–1,72]).
Результаты относительно риска рака мочевого пузыря у пациентов воздействие пиоглитазона варьируется в зависимости от наблюдательных исследований; некоторые не нашли повышенный риск рака мочевого пузыря, связанного с пиоглитазоном, в то время как другие сделал.
Большое проспективное 10-летнее обсервационное когортное исследование проведенный в Соединенных Штатах не обнаружил статистически значимого увеличения риск развития рака мочевого пузыря у пациентов с диабетом, когда-либо подвергавшихся воздействию пиоглитазона по сравнению с теми, кто никогда не подвергался воздействию пиоглитазона (HR = 1,06 [95% ДИ 0,89–1,26]).
Ретроспективное когортное исследование, проведенное с данными из Великобритания обнаружила статистически значимую связь между когда-либо воздействие пиоглитазона и рака мочевого пузыря (ЧСС: 1,63; [95% ДИ: 1,22–2,19]).
Связи между совокупной дозой или кумулятивной продолжительность воздействия пиоглитазона и рака мочевого пузыря не была обнаружена в некоторые исследования, в том числе 10-летнее обсервационное исследование в США, но были в другие. Непоследовательные выводы и ограничения, присущие этим и другим исследования исключают убедительные интерпретации данных наблюдений.
Пиоглитазон может быть связан с увеличением риск опухолей мочевого пузыря. Недостаточно данных для определения является ли пиоглитазон промотором опухоли при опухолях мочевого пузыря.
Следовательно, OSENI не следует использовать у пациентов с активный рак мочевого пузыря и преимущества гликемического контроля по сравнению с неизвестными рисками для рецидива рака с OSENI следует учитывать у пациентов с предшествующим история рака мочевого пузыря.
Используйте с лекарствами, которые вызывают гипогликемию
Инсулин и инсулиновые секретагоги, такие как сульфонилмочевины известно, что они вызывают гипогликемию. Следовательно, более низкая доза инсулина или инсулина может потребоваться секретагог, чтобы минимизировать риск гипогликемии при использовании в комбинация с OSENI .
Макулярная отек
Пиоглитазон
О отеке желтого пятна сообщалось в постмаркетинге опыт работы с пациентами с диабетом, которые принимали пиоглитазон или другой тиазолидиндион. У некоторых пациентов было помутнение зрения или снижение острота зрения, но другие были диагностированы при обычном офтальмологическом осмотре.
У большинства пациентов был периферический отек в то время, когда он был макулярным отек был диагностирован. У некоторых пациентов было улучшение их макулярного отека после прекращение их тиазолидиндиона.
Пациенты с диабетом должны регулярно проходить обследование глаз офтальмолог в соответствии с действующими стандартами ухода. Пациенты с диабет, сообщающий о любых визуальных симптомах, должен быть незамедлительно передан на рассмотрение офтальмолог, независимо от основных лекарств пациента или других физических выводы.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Были постмаркетинговые сообщения о суровых и отключение артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы DPP-4. Время начала симптомы после начала медикаментозной терапии варьировались от одного дня до года. Пациенты испытали облегчение симптомов после прекращения приема лекарств. Подгруппа пациентов испытала рецидив симптомов при возобновлении тот же препарат или другой ингибитор DPP-4. Рассматривайте ингибиторы DPP-4 как a возможная причина сильной боли в суставах и прекращение приема препарата при необходимости.
Буллезный Пемфигоид
Постмаркетинговые случаи буллезного пемфигоида требуют сообщалось о госпитализации с использованием ингибитора DPP-4. В зарегистрированных случаях пациенты обычно выздоравливают с помощью местного или системного иммуносупрессивного лечение и прекращение действия ингибитора DPP-4. Скажите пациентам, чтобы сообщить разработка пузырей или эрозий при получении OSENI. Если бык подозревается пемфигоид, OSENI следует прекратить и направить в дерматолог должен быть рассмотрен для диагностики и соответствующего лечения.
Макроваскулярные результаты
Там не было никаких клинических исследований, устанавливающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью OSENI .
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренного FDA пациента маркировка (Руководство по лекарствам).
Информируйте пациентов о потенциальных рисках и преимуществах OSENI .
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах сердечная недостаточность. Пациенты, которые испытывают необычайно быстрое увеличение веса или отек или у которых развивается одышка или другие симптомы сердечной недостаточности в то время как в OSENI должен немедленно сообщить об этих симптомах своему врачу. Перед началом OSENI пациентов следует спросить об истории сердца недостаточность или другие факторы риска сердечной недостаточности, включая умеренную или тяжелую почечная недостаточность.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что острый панкреатит имеет сообщалось при использовании алоглиптина. Пациенты должны быть проинформированы об этом сильная боль в животе, иногда излучающая спину, которая может быть или не быть сопровождается рвотой, является отличительным симптомом острого панкреатита. Пациентам следует дать указание незамедлительно прекратить OSENI и связаться с ними врач, если возникает постоянная сильная боль в животе.
Пациенты должны быть проинформированы о аллергических реакциях сообщалось при использовании алоглиптина и пиоглитазона. Если симптомы аллергические реакции (включая кожную сыпь, крапивницу и отек лица, губ, язык и горло, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания), происходят пациенты должны быть проинструктированы прекратить OSENI и обратиться за медицинской помощью быстро.
Пациенты должны быть проинформированы о постмаркетинговых отчетах повреждение печени, иногда смертельное, сообщалось при применении алоглиптина и пиоглитазон. Если появляются признаки или симптомы повреждения печени (например,.необъяснимый тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или темная моча), пациенты следует поручить прекратить OSENI и незамедлительно обратиться к врачу.
Скажите пациентам, чтобы они незамедлительно сообщали о любых признаках макроскопии гематурия или другие симптомы, такие как дизурия или срочность мочеиспускания, которые развиваются или увеличение во время лечения, так как это может быть связано с раком мочевого пузыря.
Сообщите пациентам, что гипогликемия может возникнуть, особенно когда инсулин секретога или инсулин используется в сочетании с OSENI . Объясните риски, симптомы и соответствующее лечение гипогликемии.
Сообщите пациентам женского пола, что лечение пиоглитазоном как и другие тиазолидиндионы, в некоторых случаях может привести к нежелательной беременности предменопаузальные ановуляторные самки из-за его влияния на овуляцию.
Сообщите пациентам, что сильная и инвалидизирующая боль в суставах может происходят с этим классом лекарств. Время появления симптомов может варьироваться от один день к году. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью при сильной боли в суставах происходит.
Сообщите пациентам, что с буллезным пемфигоидом может возникнуть этот класс наркотиков. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если пузыри или происходят эрозии.
Поручите пациентам принимать OSENI только по назначению ежедневно. OSENI можно принимать во время или без еды. Если пропущена доза, сообщите пациентам не удваивать их следующую дозу. Пациенты должны быть проинформированы, что таблетки никогда не должен быть разделен.
Попросите пациентов прочитать Руководство по лекарствам раньше начать терапию OSENI и перечитывать каждый раз, когда рецепт пополняется. Попросите пациентов сообщить своему врачу, если это необычный симптом развивается или если симптом сохраняется или ухудшается.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Алоглиптин и пиоглитазон
Нет канцерогенности, мутагенности или нарушения фертильности исследования были проведены с OSENI. Следующие данные основаны на результаты исследований, проведенных с алоглиптином или пиоглитазоном по отдельности.
Alogliptin
Крысам вводили пероральные дозы 75, 400 и 800 мг / кг алоглиптина в течение двух лет. Опухолей, связанных с наркотиками, не наблюдалось до 75 мг / кг или приблизительно в 32 раза максимальная рекомендуемая клиническая доза составляет 25 мг на основе площади под воздействием кривой концентрации в плазме (AUC). На выше дозы (приблизительно в 308 раз превышающие максимальную рекомендуемую клиническую дозу 25 мг) комбинация С-клеточных аденом щитовидной железы и карцином увеличилась у мужчин, но не самки крыс. У мышей после этого не наблюдалось никаких связанных с наркотиками опухолей введение 50, 150 или 300 мг / кг алоглиптина в течение двух лет или до приблизительно в 51 раз максимальная рекомендуемая клиническая доза 25 мг, в зависимости от Воздействие AUC.
Алоглиптин не был мутагенным или кластогенным, с и без метаболической активации, в тесте Эймса с S. typhimurium и E. coli или цитогенетический анализ в клетках мышиной лимфомы. Алоглиптин был отрицательным в in исследование микроядер мыши vivo.
В исследовании фертильности на крысах алоглиптин не имел побочных эффектов влияние на раннее эмбриональное развитие, спаривание или фертильность в дозах до 500 мг / кг или приблизительно в 172 раза больше клинической дозы на основе плазменного препарата экспозиция (AUC).
Пиоглитазон
Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на мужчинах и самки крыс в пероральных дозах до 63 мг / кг (приблизительно в 14 раз больше, чем MRHD 45 мг в зависимости от мг / м²). Наркотиков опухолей не наблюдалось ни в одном органе кроме мочевого пузыря. Доброкачественная и / или злокачественная переходная клетка новообразования наблюдались у самцов крыс в дозе 4 мг / кг и выше (приблизительно равны к MRHD на основе мг / м²). Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено в самцы и самки мышей в пероральных дозах до 100 мг / кг (примерно в 11 раз больше MRHD на основе мг / м²). Никаких опухолей, вызванных наркотиками, не наблюдалось ни в одном органе.
Пиоглитазон не был мутагенным в генетической батарее токсикологические исследования, включая бактериальный анализ Эймса, клетки млекопитающих анализ мутации прямого гена (CHO / HPRT и AS52 / XPRT), цитогенетика in vitro анализ с использованием клеток КХЛ, внеплановый анализ синтеза ДНК и микроядер in vivo анализ.
У мужчин не наблюдалось неблагоприятных воздействий на фертильность и самки крыс в пероральных дозах до 40 мг / кг пиоглитазона в день до и на протяжении спаривания и беременности (примерно в девять раз больше, чем MRHD мг / м²).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
Ограниченных данных с OSENI у беременных женщин нет достаточно, чтобы информировать связанный с лекарством риск серьезных врожденных дефектов или выкидыш. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемый диабет при беременности.
В исследованиях репродукции животных нет неблагоприятного развития эффекты наблюдались при введении пиоглитазона беременным крысам и кролики во время органогенеза при воздействии до 5 и 35 раз больше 45 мг клиническая доза, соответственно, в зависимости от площади поверхности тела. Нет неблагоприятных эффекты развития наблюдались при введении алоглиптина беременные крысы и кролики во время органогенеза при воздействии 180 и 149 раз клиническая доза 25 мг, соответственно, в зависимости от воздействия препарата в плазме (AUC).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов 6-10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c> 7 и был сообщается, что он достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. По оценкам фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В США. население в целом, предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш при клинически распознанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов преждевременная роды, еще роды и осложнения при родах. Плохо контролируется диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, при этом при рождении заболеваемость, связанная с макросомией.
Данные
Данные о животных
Алоглиптин и пиоглитазон
Совместное введение 100 мг / кг алоглиптина и 40 мг / кг пиоглитазон (39 и 10 раз по 25 мг и 45 мг в клинических дозах соответственно) на основе площади поверхности тела) беременным крысам во время органогенеза незначительно усиленные эффекты плода, связанные с пиоглитазоном, задерживаются и снижаются вес плода, но не привел к эмбриофетальной смертности или тератогенности.
Alogliptin
Алоглиптин вводят беременным кроликам и крысам в течение периода органогенеза не вызывал неблагоприятных последствий для развития в дозах до 200 мг / кг и 500 мг / кг, или 149 раз и 180 раз, 25 мг клиническая доза, соответственно, в зависимости от воздействия препарата в плазме (AUC). Placental после перорального приема препарата наблюдался перенос алоглиптина в плод беременные крысы.
Никаких неблагоприятных результатов развития не наблюдалось в потомство при введении алоглиптина беременным крысам во время беременности и лактация в дозах до 250 мг / кг (~ 95 раз по 25 мг клинической дозы) на основе AUC).
Пиоглитазон
Пиоглитазон вводили беременным крысам во время органогенез не вызывал неблагоприятных эффектов развития в дозе 20 мг / кг (~ 5 раз клиническая доза 45 мг), но отсроченный роды и снижение жизнеспособность эмбриона при 40 и 80 мг / кг или ≥9 раз клиническая 45 мг доза, по площади поверхности тела. У беременных кроликов вводили пиоглитазон во время органогенез, никаких неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось при 80 мг / кг (~ 35-кратная клиническая доза 45 мг), но сниженная жизнеспособность эмбриона при 160 мг / кг или ~ 69-кратная клиническая доза 45 мг по площади поверхности тела. Когда беременные крысы получали пиоглитазон во время поздней беременности и кормления грудью задержка постнатального развития, обусловленная снижением массы тела, произошла в потомство в материнских дозах 10 мг / кг и выше или ≥2 раза 45 мг клиническая доза по площади поверхности тела.
Лактация
Сводка рисков
Нет информации о наличии пиоглитазон или алоглиптин в материнском молоке, воздействие на грудного ребенка или влияние на производство молока. Пиоглитазон и алоглиптин присутствуют в крысиное молоко; однако из-за видоспецифических различий в физиологии лактации данные о животных могут не достоверно прогнозировать уровень лекарств в материнском молоке. преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья должны учитываться вместе с клинической потребностью матери в OSENI и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для грудное вскармливание от OSENI или от основного материнского состояния.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Обсудите возможность нежелательной беременности с женщины в пременопаузе как терапия пиоглитазоном, как и другие тиазолидиндионы могут привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин.
Детская использования
Безопасность и эффективность OSENI у педиатрических пациентов не были созданы.
OSENI не рекомендуется для использования у педиатрических пациентов на основании неблагоприятных эффектов, наблюдаемых у взрослых, включая задержку жидкости и застойная сердечная недостаточность, переломы и опухоли мочевого пузыря.
Гериатрическое использование
Алоглиптин и пиоглитазон
Из общего числа пациентов (N = 1533) в клинических исследования безопасности и эффективности, обработанные алоглиптином и пиоглитазоном, 248 (16,2%) пациентов были 65 лет и старше, а 15 (1%) пациентов - 75 лет старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось эти пациенты и молодые пациенты. Пока это и другие сообщили о клинических опыт не выявил различий в ответах между пожилыми людьми и более молодые пациенты, большая чувствительность некоторых пожилых людей не может быть исключенный.
Alogliptin
Из общего числа пациентов (N = 9052) в клинических исследования безопасности и эффективности, обработанные алоглиптином, 2257 (24,9%) пациентов были ≥65 лет и 386 (4,3%) пациентов были ≥75 лет. Нет общие различия в безопасности или эффективности наблюдались между пациентами ≥65 лет и моложе пациентов.
Пиоглитазон
Всего 92 пациента (15,2%) получали пиоглитазон в трех объединенных, от 16 до 26 недель, двойных слепых, плацебо-контролируемых монотерапевтические испытания были ≥65 лет и два пациента (0,3%) были ≥75 лет. В двух объединенных 16-24 неделе надстройка к сульфонилмочевине В исследованиях 201 пациент (18,7%), получавших пиоглитазон, был ≥65 лет и 19 (1,8%) были ≥75 лет. В двух объединенных 16-24 недели дополнения В исследованиях метформина 155 пациентов (15,5%), получавших пиоглитазон, были ≥65 лет и 19 (1,9%) были ≥75 лет. В двух объединенных 16-24 недели дополнения к испытаниям инсулина, 272 пациента (25,4%) получали лечение пиоглитазон был ≥65 лет и 22 (2,1%) были ≥75 лет.
У PROactive 1068 пациентов (41%) получали лечение пиоглитазон был ≥65 лет и 42 (1,6%) были ≥75 лет.
В фармакокинетических исследованиях с пиоглитазоном нет значительные различия наблюдались в фармакокинетических параметрах между пожилые и молодые пациенты. Эти клинические переживания не выявлены различия в эффективности и безопасности между пожилыми людьми (≥65 лет) и более молодые пациенты, хотя небольшие размеры выборки для пациентов ≥75 лет старые предельные выводы.
Почечная недостаточность
Alogliptin
Всего 602 пациента с умеренной почечной недостаточностью (eGFR ≥30 и <60 мл / мин / 1,73 м²) и четыре пациента с тяжелой почечной недостаточностью нарушение / почечная недостаточность в конце стадии (eGFR <30 мл / мин / 1,73 м² или <15 мл / мин / 1,73 м² соответственно) в начале исследования лечили алоглиптином клинические испытания у пациентов с диабетом 2 типа. Сокращения в HbA1c были как правило, похож в этой подгруппе пациентов. Общая заболеваемость побочные реакции обычно были сбалансированы между алоглиптином и плацебо лечение в этой подгруппе пациентов.
В исследовании EXAMINE диабета 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний пациенты, 694 пациента имели умеренную почечную недостаточность и 78 пациентов имели тяжелую почечная недостаточность или почечная недостаточность в начале исследования. Общие инциденты побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций к исследованию отмены препарата были в целом аналогичны между лечением группы.
Печеночная недостаточность
Alogliptin
Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой и легкой до умеренная печеночная недостаточность (класс А и В по шкале Чайлд-Пью), основанная на незначительных изменение системных воздействий (например,., AUC) по сравнению с субъектами с нормой функция печени в фармакокинетическом исследовании. Алоглиптин не изучался в пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс Чайлд-Пью C). Будьте осторожны, когда введение алоглиптина пациентам с заболеваниями печени.
Пиоглитазон
Коррекция дозы не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью ухудшение (класс Чайлд-Пью B и C), основанное на незначительном изменении системного воздействия (например,., AUC) по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени в фармакокинетическое исследование. Однако используйте с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени .
Совместное введение алоглиптина 25 мг один раз в день с а Субстрат CYP2C8, пиоглитазон 45 мг один раз в день в течение 12 дней, клинически не имел значимое влияние на фармакокинетику пиоглитазона и его активного метаболиты.
Специфические исследования взаимодействия фармакокинетических препаратов с OSENI не были выполнены, хотя такие исследования проводились с отдельные компоненты OSENI (алоглиптин и пиоглитазон).
Alogliptin
In vitro Оценка взаимодействия лекарств
Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не является ни а индуктор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, а также ингибитор CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 в клинически значимых концентрации.
В Vivo Оценка взаимодействия лекарств
Влияние алоглиптина на фармакокинетику других Наркотики
В клинических исследованиях алоглиптин не имел смысла увеличить системное воздействие следующих препаратов, которые метаболизируются Изозимы CYP или выводятся без изменений с мочой (рис. 1). Нет коррекции дозы алоглиптин рекомендуется на основании результатов описанной фармакокинетики исследования.
Рисунок 1: Влияние алоглиптина на фармакокинетику
Воздействие других наркотиков
* Варфарин давали один раз в день в стабильной дозе в
диапазон от 1 до 10 мг. Алоглиптин не оказал значительного влияния на протромбин
время (PT) или международное нормализованное отношение (INR).
** Кофеин (субстрат 1А2), толбутамид (субстрат 2С9), декстрометорфан (2D6
субстрат), мидазолам (субстрат 3А4) и фексофенадин (субстрат P-gp) были
вводится как коктейль.
Влияние других препаратов на фармакокинетику алоглиптина
Клинически значимых изменений в фармакокинетика алоглиптина при одновременном назначении алоглиптина с препаратами, описанными ниже (рис. 2).
Рисунок 2: Влияние других лекарств на фармакокинетику
Воздействие алоглиптина
Пиоглитазон
Таблица 8: Влияние совместного введения пиоглитазона на
Системное воздействие других лекарств
Изменение AUC †
Изменение Cmax †
Режим дозировки пиоглитазона (мг) * | Совместно вводимый препарат | ||||||
Имя и дозировка | |||||||
45 мг (N = 12) | Варфарин ‡ | ||||||
Ежедневная загрузка, а затем поддерживающие дозы на основе значений PT и INR. Значение Quick = 35 ± 5% | R-варфарин | ↓ 3% | R-варфарин | ↓ 2% | |||
S-варфарин | ↓ 1% | S-варфарин | ↑ 1% | ||||
45 мг (N = 12) | Дигоксин | ||||||
0,200 мг два раза в день (загрузочная доза), затем 0,250 мг в день (поддерживающая доза, 7 дней) | ↑ 15% | ↑ 17% | |||||
45 мг в день в течение 21 дня (N = 35) | Оральный контрацептив | ||||||
[Этинилэстрадиол (EE) 0,035 мг плюс норэтиндрон (NE) 1 мг] в течение 21 дня | EE | ↓ 11% | EE | ↓ 13% | |||
NE | ↑ 3% | NE | ↓ 7% | ||||
45 мг (N = 23) | Fexofenadine | ||||||
60 мг два раза в день в течение 7 дней | ↑ 30% | ↑ 37% | |||||
45 мг (N = 14) | Glipizide | ||||||
5 мг в день в течение 7 дней | ↓ 3% | ↓ 8% | |||||
45 мг в день в течение 8 дней (N = 16) | Метформин | ||||||
1000 мг однократная доза на 8 дней | ↓ 3% | ↓ 5% | |||||
45 мг (N = 21) | Мидазолам | ||||||
7,5 мг однократной дозы на 15 день | ↓ 26% | ↓ 26% | |||||
45 мг (N = 24) | Ранитидин | ||||||
150 мг два раза в день в течение 7 дней | ↑ 1% | ↓ 1% | |||||
45 мг в день в течение 4 дней (N = 24) | Нифедипин ER | ||||||
30 мг в день в течение 4 дней | ↓ 13% | ↓ 17% | |||||
45 мг (N = 25) | Аторвастатин Ca | ||||||
80 мг в день в течение 7 дней | ↓ 14% | ↓ 23% | |||||
45 мг (N = 22) | Теофиллин | ||||||
400 мг два раза в день в течение 7 дней | ↑ 2% | ↑ 5% | |||||
* Ежедневно в течение семи дней, если не указано иное †% изменения (с / без совместно вводимого препарата и без изменений = 0%); символы ↑ и ↓ указывают увеличение и уменьшение воздействия соответственно Pioglitazone не оказывал клинически значимого влияния на протромбиновое время |
Таблица 9: Влияние совместно вводимых лекарств на
Пиоглитазон Системное Воздействие
Совместно введенный режим лекарств и дозировки | Пиоглитазон | ||
Режим дозы (мг) * | Изменение AUC † | Изменение Cmax † | |
Гемфиброзил 600 мг два раза в день в течение 2 дней (N = 12) | 30 мг однократная доза | ↑ 3,4 раза ‡ | ↑ 6% |
Кетоконазол 200 мг два раза в день в течение 7 дней (N = 28) | 45 мг | ↑ 34% | ↑ 14% |
Рифампин 600 мг ежедневно в течение 5 дней (N = 10) | 30 мг однократная доза | ↓ 54% | ↓ 5% |
Фексофенадин 60 мг два раза в день в течение 7 дней (N = 23) | 45 мг | ↑ 1% | 0% |
Ранитидин 150 мг два раза в день в течение 4 дней (N = 23) | 45 мг | ↓ 13% | ↓ 16% |
Нифедипин ER 30 мг ежедневно в течение 7 дней (N = 23) | 45 мг | ↑ 5% | ↑ 4% |
Аторвастатин Ca 80 мг ежедневно в течение 7 дней (N = 24) | 45 мг | ↓ 24% | ↓ 31% |
Теофиллин 400 мг два раза в день в течение 7 дней (N = 22) | 45 мг | ↓ 4% | ↓ 2% |
Топирамат 96 мг два раза в день в течение 7 дней § (N = 26) | 30 мг § | ↓ 15% ¶ | 0% |
* Ежедневно в течение семи дней, если не указано иное † Среднее соотношение (с / без совместно вводимого препарата и без изменений = в одну сторону)% изменения (с / без совместно вводимого препарата и без изменений = 0%); символы ↑ и ↓ указать увеличение и уменьшение воздействия соответственно Период полураспада пиоглитазона увеличился с 6,5 до 15,1 часа наличие гемфиброзила § Указывает продолжительность сопутствующего введения с самой высокой дозой два раза в день топирамата с 14-го дня и более 22 дней обучения ¶Дополнительное снижение активных метаболитов; 60% для M-III и 16% для M-IV |
Сводка рисков
Ограниченных данных с OSENI у беременных женщин нет достаточно, чтобы информировать связанный с лекарством риск серьезных врожденных дефектов или выкидыш. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемый диабет при беременности.
В исследованиях репродукции животных нет неблагоприятного развития эффекты наблюдались при введении пиоглитазона беременным крысам и кролики во время органогенеза при воздействии до 5 и 35 раз больше 45 мг клиническая доза, соответственно, в зависимости от площади поверхности тела. Нет неблагоприятных эффекты развития наблюдались при введении алоглиптина беременные крысы и кролики во время органогенеза при воздействии 180 и 149 раз клиническая доза 25 мг, соответственно, в зависимости от воздействия препарата в плазме (AUC).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов 6-10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c> 7 и был сообщается, что он достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. По оценкам фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В США. население в целом, предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш при клинически распознанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов преждевременная роды, еще роды и осложнения при родах. Плохо контролируется диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, при этом при рождении заболеваемость, связанная с макросомией.
Данные
Данные о животных
Алоглиптин и пиоглитазон
Совместное введение 100 мг / кг алоглиптина и 40 мг / кг пиоглитазон (39 и 10 раз по 25 мг и 45 мг в клинических дозах соответственно) на основе площади поверхности тела) беременным крысам во время органогенеза незначительно усиленные эффекты плода, связанные с пиоглитазоном, задерживаются и снижаются вес плода, но не привел к эмбриофетальной смертности или тератогенности.
Alogliptin
Алоглиптин вводят беременным кроликам и крысам в течение периода органогенеза не вызывал неблагоприятных последствий для развития в дозах до 200 мг / кг и 500 мг / кг, или 149 раз и 180 раз, 25 мг клиническая доза, соответственно, в зависимости от воздействия препарата в плазме (AUC). Placental после перорального приема препарата наблюдался перенос алоглиптина в плод беременные крысы.
Никаких неблагоприятных результатов развития не наблюдалось в потомство при введении алоглиптина беременным крысам во время беременности и лактация в дозах до 250 мг / кг (~ 95 раз по 25 мг клинической дозы) на основе AUC).
Пиоглитазон
Пиоглитазон вводили беременным крысам во время органогенез не вызывал неблагоприятных эффектов развития в дозе 20 мг / кг (~ 5 раз клиническая доза 45 мг), но отсроченный роды и снижение жизнеспособность эмбриона при 40 и 80 мг / кг или ≥9 раз клиническая 45 мг доза, по площади поверхности тела. У беременных кроликов вводили пиоглитазон во время органогенез, никаких неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось при 80 мг / кг (~ 35-кратная клиническая доза 45 мг), но сниженная жизнеспособность эмбриона при 160 мг / кг или ~ 69-кратная клиническая доза 45 мг по площади поверхности тела. Когда беременные крысы получали пиоглитазон во время поздней беременности и кормления грудью задержка постнатального развития, обусловленная снижением массы тела, произошла в потомство в материнских дозах 10 мг / кг и выше или ≥2 раза 45 мг клиническая доза по площади поверхности тела.
Описаны следующие серьезные побочные реакции ниже или в другом месте в информации о назначении:
- Застойная сердечная недостаточность
- Панкреатит
- Реакции гиперчувствительности
- Печеночные эффекты
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Буллезный Пемфигоид
Опыт клинических испытаний
Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Алоглиптин и пиоглитазон
Более 1500 пациентов с диабетом 2 типа получили алоглиптин вводили совместно с пиоглитазоном в четырех крупных рандомизированных двойные слепые, контролируемые клинические испытания. Среднее воздействие OSENI составило 29 недели с более чем 100 субъектами, получавшими лечение более одного года. Исследования состоял из двух плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 16 до 26 недель и два активно контролируемых исследования продолжительностью 26 недель и 52 недели. В Рука OSENI, средняя продолжительность диабета составляла приблизительно шесть лет, среднее индекс массы тела (ИМТ) составил 31 кг / м² (54% пациентов имели ИМТ ≥30 кг / м²) и средний возраст составлял 54 года (16% пациентов ≥65 лет).
В объединенном анализе этих четырех контролируемых клинических исследования, общая частота побочных реакций составила 65% у пациентов, получавших лечение с OSENI по сравнению с 57%, получавшими плацебо. Общее прекращение терапия из-за побочных реакций составила 2,5% с OSENI по сравнению с 2,0% с плацебо, 3,7% с пиоглитазоном или 1,3% с алоглиптином.
Побочные реакции отмечены у ≥4% пациентов лечится OSENI и чаще, чем у пациентов, которые получали алоглиптин, пиоглитазон или плацебо приведены в таблице 1.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось в ≥4%
Пациенты, получающие OSENI и чаще, чем пациенты, получающие
Алоглиптин, пиоглитазон или плацебо
Количество пациентов (%) | ||||
OSENI * N = 1533 |
Алоглиптин † N = 446 |
Пиоглитазон ‡ N = 949 |
Плацебо N = 153 |
|
Назофарингит | 75 (4,9) | 21 (4,7) | 37 (3,9) | 6 (3,9) |
Боль в спине | 64 (4.2) | 9 (2,0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Инфекция верхних дыхательных путей | 63 (4.1) | 19 (4,3) | 26 (2,7) | 5 (3.3) |
* OSENI - включает данные, объединенные для пациентов, получающих
алоглиптин 25 мг и 12,5 мг в сочетании с пиоглитазоном 15 мг, 30 мг и 45 мг † Алоглиптин - включает данные, объединенные для пациентов, получающих алоглиптин 25 мг и 12,5 мг ‡ Пиоглитазон - включает данные, объединенные для пациентов, получающих пиоглитазон 15 мг, 30 мг и 45 мг |
Алоглиптин Дополнительная терапия Тиазолидиндионом
Кроме того, через 26 недель плацебо-контролируется двойное слепое исследование, пациенты неадекватно контролируются тиазолидиндионом отдельно или в комбинации с метформином или сульфонилмочевиной обрабатывали дополнительная терапия алоглиптином или плацебо; побочные реакции, о которых сообщалось в ≥5% пациентов и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо был грипп (алоглиптин, 5,5%; плацебо, 4,1%).
Гипогликемия
В течение 26 недель плацебо-контролируемое факторное исследование с алоглиптин в комбинации с пиоглитазоном на фоновой терапии с метформин, частота субъектов, сообщающих о гипогликемии, составила 0,8%, 0% и 3,8% для алоглиптина 25 мг с пиоглитазоном 15 мг, 30 мг или 45 мг, соответственно; 2,3% для алоглиптина 25 мг; 4,7%, 0,8% и 0,8% для пиоглитазона 15 мг, 30 мг или 45 мг соответственно; и 0,8% для плацебо.
В течение 26 недель, контролируемое активным, двойное слепое исследование с только алоглиптин, один пиоглитазон или алоглиптин совместно с пиоглитазон у пациентов неадекватно контролируется на диете и физических упражнениях частота гипогликемии составила 3% на алоглиптин 25 мг с пиоглитазоном 30 мг 0,6% на алоглиптин 25 мг и 1,8% на пиоглитазон 30 мг.
За 52 недели активно контролируемое двойное слепое исследование алоглиптин в качестве дополнительной терапии к комбинации пиоглитазона 30 мг и метформин по сравнению с титрованием пиоглитазона от 30 до 45 мг и метформин, частота субъектов, сообщающих о гипогликемии, составила 4,5% алоглиптин 25 мг с пиоглитазоном 30 мг и группой метформина против 1,5% в пиоглитазон 45 мг и группа метформина.
Alogliptin
Всего 14 778 пациентов с диабетом 2 типа участвовал в 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях, из которых 9052 субъекта лечились алоглиптином, 3469 субъектов лечились плацебо и 2257 лечили активным компаратором. Средняя продолжительность диабет составлял семь лет, средний индекс массы тела (ИМТ) составлял 31 кг / м² (49% от пациенты имели ИМТ ≥30 кг / м²), а средний возраст составлял 58 лет (26% из них пациенты ≥65 лет).
Среднее воздействие алоглиптина составило 49 недель с 3348 предметы лечится более одного года.
В объединенном анализе этих 14 контролируемых клинических В исследованиях общая частота побочных реакций составила 73% у пациентов, получавших лечение с алоглиптином 25 мг по сравнению с 75% с плацебо и 70% с активным компаратор. Общее прекращение терапии из-за побочных реакций было 6,8% с алоглиптином 25 мг по сравнению с 8,4% с плацебо или 6,2% с активным компаратор.
Побочные реакции отмечены у ≥4% пациентов лечили алоглиптином 25 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо приведены в таблице 2.
Таблица 2: Неблагоприятные реакции, отмеченные в ≥4%
Пациенты, получавшие алоглиптин 25 мг и чаще, чем у пациентов
Учитывая Плацебо в объединенных исследованиях
Количество пациентов (%) | |||
Алоглиптин 25 мг N = 6447 |
Плацебо N = 3469 |
Активный компаратор N = 2257 |
|
Назофарингит | 309 (4,8) | 152 (4,4) | 113 (5,0) |
Инфекция верхних дыхательных путей | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Головная боль | 278 (4,3) | 101 (2,9) | 121 (5,4) |
Гипогликемия
Гипогликемические события были задокументированы на основе крови значение глюкозы и / или клинические признаки и симптомы гипогликемии.
В монотерапевтическом исследовании частота гипогликемии было 1,5% у пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% с плацебо. использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибуриду или инсулину не увеличивалось частота гипогликемии по сравнению с плацебо. В монотерапии сравнивая алоглиптин с сульфонилмочевиной у пожилых пациентов, заболеваемость гипогликемия составила 5,4% с алоглиптином по сравнению с 26% с глипизидом.
В исследовании EXAMINE частота следователя зарегистрированная гипогликемия составила 6,7% у пациентов, получавших алоглиптин, и 6,5% пациенты, получающие плацебо. Серьезные побочные реакции гипогликемии были сообщается у 0,8% пациентов, получавших алоглиптин, и у 0,6% пациентов лечится плацебо.
Почечная недостаточность
В гликемических контрольных исследованиях у пациентов с типом 2 диабет, 3,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,3% пациентов, получавших лечение с плацебо имели почечные побочные реакции. Наиболее часто сообщается побочные реакции были почечной недостаточностью (0,5% для алоглиптина и 0,1% для активные компараторы или плацебо), снижение клиренса креатинина (1,6% для алоглиптин и 0,5% для активных компараторов или плацебо) и увеличение крови креатинин (0,5% для алоглиптина и 0,3% для активных компараторов или плацебо).
В исследовании EXAMINE диабета 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний пациенты, 23% пациентов, получавших алоглиптин, и 21% пациентов, получавших лечение с плацебо исследователь сообщил о побочной реакции почечной недостаточности. Наиболее частыми побочными реакциями были почечная недостаточность (7,7% для алоглиптина и 6,7% для плацебо), снижение скорости клубочковой фильтрации (4,9% для алоглиптин и 4,3% для плацебо) и снижение почечного клиренса (2,2% для алоглиптин и 1,8% для плацебо). Лабораторные показатели почечной функции были также оценивается. Расчетная скорость клубочковой фильтрации снизилась на 25% и более 21,1% пациентов, получавших алоглиптин, и 18,7% пациентов, получавших лечение плацебо. Обострение стадии хронического заболевания почек наблюдалось в 16,8% пациенты, получавшие алоглиптин, и у 15,5% пациентов, получавших плацебо.
Пиоглитазон
Более 8500 пациентов с диабетом 2 типа прошли лечение с пиоглитазоном в рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях в том числе 2605 пациентов с диабетом 2 типа и макрососудистыми заболеваниями с пиоглитазоном в проактивном клиническом исследовании. В этих испытаниях более 6000 пациенты получали пиоглитазон в течение шести месяцев или дольше 4500 пациентов получали пиоглитазон в течение одного года или дольше, и более 3000 пациентов получали пиоглитазон в течение как минимум двух лет.
Распространенные побочные реакции: монотерапия от 16 до 26 недель Испытания
Сводка заболеваемости и типа общего неблагоприятного реакции, о которых сообщалось в трех объединенных 16-26 недель плацебо-контролируемой монотерапии испытания пиоглитазона приведены в таблице 3. Условия, которые сообщаются представляют те, которые произошли с частотой> 5% и чаще в пациенты, получавшие пиоглитазон, чем пациенты, получавшие плацебо. Никто из этих побочных реакций были связаны с дозой пиоглитазона.
Таблица 3: Три объединенные 16-26 недель плацебо-контролируемые
Клинические испытания монотерапии пиоглитазоном: побочные реакции, о которых сообщалось в
Заболеваемость> 5% и чаще у пациентов, получавших пиоглитазон, чем
у пациентов, получавших плацебо
% пациентов | ||
Плацебо N = 259 |
Пиоглитазон N = 606 |
|
Инфекция верхних дыхательных путей | 8,5 | 13,2 |
Головная боль | 6,9 | 9.1 |
Синусит | 4,6 | 6.3 |
Миалгия | 2,7 | 5.4 |
Фарингит | 0,8 | 5.1 |
Застойная сердечная недостаточность
Сводная информация о частоте побочных реакций застойная сердечная недостаточность для 16-24 недель добавления к сульфонилмочевине испытания, для дополнения к испытаниям инсулина от 16 до 24 недель и для 16-24 недельное дополнение к испытаниям метформина было (по крайней мере, одна застойная сердечная недостаточность От 0,2% до 1,7%; госпитализирован из-за застойной сердечной недостаточности, от 0,2% до 0,9%). Никто реакции были смертельными.
Пациенты с диабетом 2 типа и NYHA класса II или рано застойная сердечная недостаточность класса III была рандомизирована для получения 24 недель двойное слепое лечение пиоглитазоном в суточных дозах от 30 до 45 мг мг (N = 262) или глибурид в суточных дозах от 10 до 15 мг (N = 256). Краткое изложение частота побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью, сообщается в этом исследовании приведена таблица 4.
Таблица 4: Лечение-возникающие побочные реакции
Застойная сердечная недостаточность (CHF) у пациентов с застойным NYHA класса II или III
Сердечная недостаточность, обработанная пиоглитазоном или глибуридом
Количество (%) предметов | ||
Пиоглитазон N = 262 |
Glyburide N = 256 |
|
Смерть от сердечно-сосудистых причин (по решению суда) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
Ночная госпитализация для ухудшения CHF (по решению суда) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Посещение отделения неотложной помощи для CHF (по решению суда) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Пациенты, испытывающие прогрессирование CHF во время исследования | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Застойные события сердечной недостаточности, приводящие к госпитализация, которая произошла во время ПРОактивного испытания, обобщена в таблице 5.
Таблица 5: Лечение-возникающие побочные реакции
Застойная сердечная недостаточность (CHF) в ПРОактивном испытании
Количество (%) пациентов | ||
Плацебо N = 2633 |
Пиоглитазон N = 2605 |
|
По крайней мере, одно госпитализированное застойное событие сердечной недостаточности | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Фатальный | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Госпитализирован, не смертельно | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Сердечно-сосудистая безопасность
В исследовании PROactive 5238 пациентов с типом 2 диабет и история макрососудистых заболеваний были рандомизированы в пиоглитазон (N = 2605), силовое титрование до 45 мг в день или плацебо (N = 2633) в дополнение к стандарт ухода. Почти все пациенты (95%) получали сердечно-сосудистые заболевания лекарства (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины и фибраты). В начале исследования у пациентов был средний возраст 62 года, средняя продолжительность диабета 9,5 лет и означает A1C 8,1%. Средняя продолжительность наблюдения составила 34,5 месяца.
Основной целью этого испытания было изучение влияние пиоглитазона на смертность и макрососудистую заболеваемость у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, который подвергался высокому риску макрососудистых событий. Основной переменной эффективности было время до первого появления любого события в сердечно-сосудистой комбинированной конечной точке, которая включала смертность от всех причин нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), включая тихий ИМ, инсульт, острую коронарную болезнь синдром, вмешательство сердца, включая трансплантацию шунтирования коронарной артерии или чрескожное вмешательство, ампутация крупных ног над лодыжкой и шунтирование операция или реваскуляризация в ноге. Всего 514 (19,7%) пациентов лечили пиоглитазоном и 572 (21,7%) пациентов, получавших плацебо по крайней мере одно событие из первичной составной конечной точки (отношение рисков 0,90; 95% Доверительный интервал: 0,80, 1,02; р = 0,10).
Хотя статистически значимого не было разница между пиоглитазоном и плацебо для трехлетней заболеваемости а первое событие в этом составе, не было увеличения смертности или в суммарные макрососудистые события с пиоглитазоном. Количество первых вхождений и общее количество отдельных событий, способствующих первичной составной конечной точке, составляет показано в таблице 6.
Таблица 6: ПРОактивный: количество первых и общих событий
для каждого компонента в сердечно-сосудистой композитной конечной точке
Сердечно-сосудистые события | Плацебо N = 2633 |
Пиоглитазон N = 2605 |
||
Первые события n (%) |
Всего событий п |
Первые события n (%) |
Всего событий п |
|
Любое событие | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
Все-причина смертность | 122 (4,6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) | 118 (4,5) | 157 | 105 (4) | 131 |
Инсульт | 96 (3,6) | 119 | 76 (2,9) | 92 |
Острый коронарный синдром | 63 (2,4) | 78 | 42 (1,6) | 65 |
Сердечное вмешательство (CABG / PCI) | 101 (3,8) | 240 | 101 (3,9) | 195 |
Большая ампутация ног | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
Реваскуляризация ног | 57 (2.2) | 92 | 71 (2,7) | 115 |
CABG = шунтирование коронарной артерии; ЧКВ = чрескожный вмешательство |
Увеличение веса
При использовании пиоглитазона происходит увеличение веса, связанное с дозой отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами. Механизм увеличение веса неясно, но, вероятно, включает в себя сочетание задержки жидкости и накопление жира.
Отек
Отек, вызванный приемом пиоглитазона, обратим, когда пиоглитазон прекращен. Отек обычно не требует госпитализация, если не сосуществует застойная сердечная недостаточность.
Печеночные эффекты
Не было никаких доказательств индуцированного пиоглитазоном гепатотоксичность в базе данных клинических испытаний, контролируемой пиоглитазоном, на сегодняшний день. Одно рандомизированное двойное слепое трехлетнее исследование, сравнивающее пиоглитазон с глибурид в качестве дополнения к метформину и инсулиновой терапии был специально разработан оценить частоту повышения уровня АЛТ в сыворотке до более чем трех раз верхний предел контрольного диапазона, измеряемый каждые восемь недель для сначала 48 недель испытания, затем каждые 12 недель после этого. Всего 3/1051 (0,3%) пациентов, получавших пиоглитазон, и 9/1046 (0,9%) пациентов, получавших лечение с глибуридом развились значения ALT, превышающие в три раза верхний предел контрольный диапазон. Ни один из пациентов, получавших пиоглитазон в На сегодняшний день в базе данных клинических испытаний, контролируемой пиоглитазоном, была сыворотка ALT более чем в три раза превышает верхний предел контрольного диапазона и a соответствующий общий билирубин превышает в два раза верхний предел эталонный диапазон, комбинация прогностики потенциала для тяжелой медикаментозное повреждение печени.
Гипогликемия
В клинических испытаниях пиоглитазон побочные реакции гипогликемия была зарегистрирована на основании клинического суждения исследователей и не требовал подтверждения с тестом на глюкозу. В 16 неделю В дополнение к исследованию сульфонилмочевины частота зарегистрированной гипогликемии составила 3,7% с пиоглитазоном 30 мг и 0,5% с плацебо. В 16-недельную добавку к инсулину В исследовании частота зарегистрированной гипогликемии составила 7,9% при пиоглитазоне 15 мг 15,4% с пиоглитазоном 30 мг и 4,8% с плацебо. Частота сообщений гипогликемия была выше при применении пиоглитазона 45 мг по сравнению с пиоглитазоном 30 мг как в 24-недельном дополнении к сульфонилмочевине (15,7% против 13,4%), так и в 24-недельное дополнение к испытанию инсулина (47,8% против 43,5%). Три пациента в эти четыре испытания были госпитализированы из-за гипогликемии. Все три пациента получали пиоглитазон 30 мг (0,9%) в течение 24 недель до введения инсулина пробный. Еще 14 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии (определяется как вызывая значительное вмешательство в обычную деятельность пациента), что не произошло требуют госпитализации. Эти пациенты получали пиоглитазон 45 мг внутрь комбинация с сульфонилмочевиной (N = 2) или пиоглитазоном 30 мг или 45 мг в комбинация с инсулином (N = 12).
Опухоли мочевого пузыря
Опухоли наблюдались в мочевом пузыре самцов крыс в двухлетнем исследовании канцерогенности. В течение трехлетнее PROactive клиническое исследование, 14 пациентов из 2605 (0,54%) рандомизированный на пиоглитазон и 5 из 2633 (0,19%), рандомизированный на плацебо, были диагностирован рак мочевого пузыря. После исключения пациентов, у которых воздействие исследуемый препарат составлял менее одного года на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря было 6 (0,23%) случаев пиоглитазона и два (0,08%) случая плацебо. После завершения испытания большая часть пациентов наблюдалась на протяжении до 10 дополнительных лет, с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет как ПРОактивного, так и наблюдательного наблюдения, возникновение рак мочевого пузыря не различался у пациентов, рандомизированных по пиоглитазону или плацебо (HR = 1,00; 95% ДИ: 0,59-1,72).
Лабораторные аномалии
Пиоглитазон
Гематологические эффекты
Пиоглитазон может вызывать снижение гемоглобина и гематокрит. В плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях средние значения гемоглобина снизился на 2-4% у пациентов, получавших пиоглитазон, по сравнению со средним изменение гемоглобина от -1% до + 1% у пациентов, получавших плацебо. Эти изменения в основном произошло в течение первых четырех-12 недель терапии и осталось относительно постоянный после этого. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объем плазмы, связанный с пиоглитазоновой терапией, и вряд ли будет связан с любыми клинически значимыми гематологическими эффектами.
Креатинфосфокиназа
Во время протокола измерения креатина в сыворотке фосфокиназа (СРК) в клинических испытаниях пиоглитазон, изолированное повышение в CPK более чем в 10 раз превышал верхний предел контрольного диапазона у девяти (0,2%) пациентов, получавших пиоглитазон (значения от 2150 до 11400 IU / L) и у пациентов, не получавших компаратор. Шесть из этих девяти пациентов продолжал получать пиоглитазон, было отмечено, что у двух пациентов есть КФК повышение в последний день дозирования и один пациент прекратил прием пиоглитазона из-за высоты. Эти возвышения разрешены без каких-либо явных клинических проявлений последствия. Связь этих событий с пиоглитазоновой терапией неизвестна.
Опыт постмаркетинга
Alogliptin
Были выявлены следующие побочные реакции во время постмаркетингового использования алоглиптина. Потому что эти реакции есть сообщается добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Острый панкреатит, реакции гиперчувствительности в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница и тяжелые кожные побочные эффекты реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, повышение уровня печеночных ферментов молниеносная печеночная недостаточность, тяжелая и инвалидизирующая артралгия и буллез пемфигоид, диарея, запор, тошнота и подвздошная кишка.
Пиоглитазон
Были выявлены следующие побочные реакции во время постмаркетингового использования пиоглитазона. Потому что эти реакции есть сообщается добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Новое начало или ухудшение диабетического макулярного отека с снижение остроты зрения.
Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.
Постмаркетинговые отчеты о застойной сердечной недостаточности имеют сообщалось у пациентов, получавших пиоглитазон, как с, так и без ранее известная болезнь сердца и как с сопутствующим инсулином, так и без него администрация.
В опыте постмаркетинга были сообщения о необычно быстрое увеличение веса и увеличение превышения этого в целом наблюдается в клинических испытаниях. Пациенты, которые испытывают такое увеличение, должны быть оценивается на накопление жидкости и связанные с объемом события, такие как чрезмерные отек и застойная сердечная недостаточность.
Alogliptin
Самые высокие дозы алоглиптина вводятся в клинических условиях испытания были однократными дозами 800 мг здоровым субъектам и дозами 400 мг один раз ежедневно в течение 14 дней пациентам с диабетом 2 типа (эквивалентно 32 раза и 16 раз максимальная рекомендуемая клиническая доза 25 мг соответственно). Нет серьезные побочные реакции наблюдались в этих дозах.
В случае передозировки это разумно установить необходимый клинический мониторинг и поддерживающую терапию в соответствии с требованиями по клиническому статусу пациента. По клиническому суждению это может быть разумно инициировать удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта.
Алоглиптин минимально диализен; более трех часов сеанс гемодиализа, примерно 7% препарата было удалено. Поэтому гемодиализ вряд ли будет полезен в ситуации передозировки. Это не известно, если алоглиптин диализируется перитонеальным диализом.
Пиоглитазон
Во время контролируемых клинических испытаний один случай передозировки с пиоглитазоном сообщалось. Пациент мужского пола принимал 120 мг в день в течение четырех лет дни, затем 180 мг в день в течение семи дней. Пациент отрицал какие-либо клинические симптомы в течение этого периода.
В случае передозировки, соответствующая поддержка лечение должно начинаться в соответствии с клиническими признаками пациента и симптомы.
Алоглиптин и пиоглитазон
В 26 недель рандомизированное активно контролируемое исследование пациенты с диабетом 2 типа получали алоглиптин 25 мг совместно с пиоглитазон 30 мг, алоглиптин 12,5 мг совместно с пиоглитазоном 30 мг, алоглиптин 25 мг отдельно или пиоглитазон 30 мг отдельно. Пациенты, которые были рандомизированный на алоглиптин 25 мг с пиоглитазоном 30 мг достиг 26,2% снижение уровня триглицеридов от среднего исходного уровня 214,2 мг / дл по сравнению со средним снижение на 11,5% только для алоглиптина и снижение на 21,8% для пиоглитазона один. Кроме того, уровень холестерина ЛПВП на 14,4% выше среднего исходное значение 43,2 мг / дл также наблюдалось для алоглиптина 25 мг с пиоглитазоном 30 мг по сравнению с увеличением на 1,9% только для алоглиптина и увеличением на 13,2% один пиоглитазон. Изменения в показателях холестерина ЛПНП и общего холестерин был сходным между алоглиптином 25 мг с пиоглитазоном 30 мг по сравнению с одним алоглиптином и одним пиоглитазоном. Похожая картина липидов эффекты наблюдались в 26-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании.
Alogliptin
Однократное введение алоглиптина здоровым субъекты привели к пиковому ингибированию DPP-4 в течение двух-трех часов после дозирование. Пиковое ингибирование DPP-4 превысило 93% в дозах от 12,5 мг до 800 мг. Ингибирование DPP-4 оставалось выше 80% через 24 часа для доз больше чем или равно 25 мг. Пиковая и общая экспозиция в течение 24 часов активной GLP-1 были в три-четыре раза больше с алоглиптином (в дозах от 25 до 200 мг), чем плацебо. Через 16 недель двойное слепое плацебо-контролируемое исследование алоглиптина 25 мг продемонстрировано снижение постпрандиального глюкагона при увеличении постпрандиального активные уровни GLP-1 по сравнению с плацебо в течение восьмичасового периода после a стандартизированная еда. Неясно, как эти выводы связаны с изменениями в общий гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этом В исследовании алоглиптин 25 мг продемонстрировал снижение двухчасовой постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо (-30 мг / дл против 17 мг / дл соответственно).
Многократное введение алоглиптина пациентам с диабетом 2 типа также приводил к пиковому ингибированию DPP-4 в пределах одного до два часа и превысил 93% во всех дозах (25 мг, 100 мг и 400 мг) после а однократная доза и после 14 дней однократной дозировки. В этих дозах алоглиптин, ингибирование DPP-4 оставалось выше 81% через 24 часа после 14 дней дозирование.
Пиоглитазон
Клинические исследования показывают, что пиоглитазон улучшается чувствительность к инсулину у пациентов с резистентностью к инсулину. Пиоглитазон усиливает клеточная чувствительность к инсулину повышает инсулинозависимую глюкозу утилизация и улучшает чувствительность печени к инсулину. У пациентов с типом 2 диабет, снижение резистентности к инсулину, вызванное пиоглитазоном, приводит к более низкие концентрации глюкозы в плазме, более низкие концентрации инсулина в плазме и более низкие значения A1C. В контролируемых клинических испытаниях пиоглитазон имел добавку влияние на гликемический контроль при использовании в комбинации с сульфонилмочевиной метформин или инсулин. Пациенты с липидом отклонения были включены в клинические испытания с пиоглитазоном. В целом, пациенты, получавшие пиоглитазон, имели среднее снижение уровня триглицеридов в сыворотке означает повышение уровня холестерина ЛПВП и отсутствие постоянных средних изменений ЛПНП и общий холестерин. Нет убедительных доказательств макрососудистой пользы пиоглитазон.
Через 26 недель плацебо-контролируемый диапазон доз монотерапевтическое исследование, среднее количество триглицеридов в сыворотке уменьшилось в пиоглитазоне 15 группы доз мг, 30 мг и 45 мг по сравнению со средним увеличением плацебо группа. Средний уровень холестерина ЛПВП повышается в большей степени у пациентов, получавших лечение с пиоглитазоном, чем у пациентов, получавших плацебо. Там не было постоянные различия для ЛПНП и общего холестерина у пациентов, получавших лечение пиоглитазон по сравнению с плацебо (таблица 7).
Таблица 7: Липиды за 26 недель, плацебо-контролируемые
Монотерапия, исследование зависимости от дозы
Плацебо | Пиоглитазон 15 мг один раз в день | Пиоглитазон 30 мг один раз в день | Пиоглитазон 45 мг один раз в день | |
Триглицериды (мг / дл) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Базовый уровень (средний) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем (скорректированное среднее значение *) | 4,8% | -9% † | -9,6% † | -9,3% † |
Холестерин ЛПВП (мг / дл) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Базовый уровень (средний) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем (скорректированное среднее значение *) | 8,1% | 14,1% † | 12,2% | 19,1% † |
ЛПНП Холестерин (мг / дл) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Базовый уровень (средний) | 139 | 132 | 136 | 127 |
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем (скорректированное среднее значение *) | 4,8% | 7,2% | 5,2% | 6% |
Общий холестерин (мг / дл) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Базовый уровень (средний) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Процентное изменение по сравнению с исходным уровнем (скорректированное среднее значение *) | 4,4% | 4,6% | 3,3% | 6,4% |
* Регулируется для базовой линии, объединенного центра и объединенного центра
взаимодействием лечения † p <0,05 против плацебо |
В двух других исследованиях монотерапии (16 недель и 24 недели) и в исследованиях комбинированной терапии с сульфонилмочевиной (16 недель и 24 недели), метформин (16 недель и 24 недели) или инсулин (16 недель и 24 недели) результаты липидов в целом соответствовали приведенным выше данным.
Поглощение и биодоступность
Алоглиптин и пиоглитазон
В исследованиях биоэквивалентности OSENI, область под кривая концентрации в плазме (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) обоих алоглиптин и компонент пиоглитазона после однократной дозы комбинированная таблетка (12,5 мг / 15 мг или 25 мг / 45 мг) была биоэквивалентной алоглиптин (12,5 мг или 25 мг) одновременно с пиоглитазоном (15 мг или 45 мг соответственно) таблетки в голодных условиях у здоровых людей.
Введение OSENI 25 мг / 45 мг с пищей привело к нет существенных изменений в общем воздействии алоглиптина или пиоглитазона. OSENI поэтому можно вводить с пищей или без нее.
Alogliptin
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет примерно 100%. Введение алоглиптина с пищей с высоким содержанием жира без существенных изменений в общем и пиковом воздействии алоглиптина. Alogliptin поэтому можно вводить с пищей или без нее.
Пиоглитазон
После перорального приема пиоглитазона гидрохлорид, пиковые концентрации пиоглитазона наблюдались в течение двух часов. Пища немного задерживает время до пиковой концентрации в сыворотке (Tmax) до три-четыре часа, но не меняет степень поглощения (AUC).
Распределение
Alogliptin
После однократного внутривенного вливания 12,5 мг алоглиптин здоровым субъектам, объем распределения во время терминала фаза составила 417 л, что указывает на то, что препарат хорошо распределен по тканям.
Алоглиптин на 20% связан с белками плазмы.
Пиоглитазон
Среднее видимое Vd / F пиоглитазона после однократное введение составляет 0,63 ± 0,41 (среднее значение ± SD) л / кг массы тела. Пиоглитазон в основном связан с белками (> 99%) в сыворотке человека к сывороточному альбумину. Пиоглитазон также связывается с другими белками сыворотки, но с более низкая аффинность. Метаболиты M-III и M-IV также широко связаны (> 98%) к сывороточному альбумину.
Метаболизм
Alogliptin
Алоглиптин не подвергается обширному метаболизму и 60% до 71% дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата.
Два незначительных метаболита были обнаружены после введение пероральной дозы [14C] алоглиптин, N-деметилированный, M-I (менее 1% исходного соединения) и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (менее 6% от исходного соединения). М-I является активным метаболитом и является ингибитор DPP-4 похож на родительскую молекулу; M-II не показывает ни одного ингибирующая активность в отношении DPP-4 или других ферментов, связанных с DPP. Данные in vitro указать, что CYP2D6 и CYP3A4 способствуют ограниченному метаболизму алоглиптин.
Алоглиптин существует преимущественно как (R) -энантиомер (более 99%) и практически не подвергается хиральному превращению in vivo в (S) -энантиомер. (S) -энантиомер не обнаруживается при дозе 25 мг.
Пиоглитазон
Пиоглитазон интенсивно метаболизируется гидроксилированием и окисление; метаболиты также частично превращаются в глюкуронид или сульфат конъюгаты. Метаболиты M-III и M-IV являются основными циркулирующими активными метаболитами у людей. После приема пиоглитазона один раз в день в стационарном состоянии сывороточные концентрации как пиоглитазона, так и его основных активных метаболитов M-III (кетопроизводное пиоглитазона) и M-IV (гидроксильное производное пиоглитазон), достигаются в течение семи дней. В стационарном состоянии, M-III и M-IV достичь концентрации в сыворотке, равной или превышающей концентрацию пиоглитазона. В в стационарном состоянии, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с диабетом 2 типа пиоглитазон составляет приблизительно от 30% до 50% от пикового общего пиоглитазона концентрации в сыворотке (пиоглитазон плюс активные метаболиты) и от 20% до 25% общий AUC .
Максимальная концентрация в сыворотке (Cmax), AUC и через сыворотку концентрации (Cmin) для пиоглитазона и M-III и M-IV, увеличиваются пропорционально с введенными дозами 15 мг и 30 мг в день.
Данные in vitro демонстрируют, что множественные изоформы CYP участвует в метаболизме пиоглитазона. Изоформы цитохрома P450 участвуют CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4 с дополнительными вклад различных других изоформ, в том числе в основном внепеченочный CYP1A1. Исследования in vivo пиоглитазона в сочетании с гемфиброзил, сильный ингибитор CYP2C8, показал, что пиоглитазон является CYP2C8 субстрат. Соотношение мочевого 6β-гидроксикортизола / кортизола, измеренное у пациентов, получавших лечение с пиоглитазоном показал, что пиоглитазон не является сильным ферментом CYP3A4 индуктор.
Экскреция и ликвидация
Alogliptin
Основной путь устранения [14C] радиоактивность, полученная алоглиптином, происходит через почечную экскрецию (76%) с 13% выздоровел в кале, достигнув общего выздоровления 89% от введенного радиоактивная доза. Почечный клиренс алоглиптина (9,6 л / час) указывает на некоторые активная почечная канальцевая секреция и системный клиренс составляли 14,0 л / час.
Пиоглитазон
После перорального приема примерно от 15% до 30% дозы пиоглитазона восстанавливается в моче. Почечная элиминация пиоглитазон незначителен, и препарат выводится преимущественно в виде метаболитов и их сопряженные. Предполагается, что большая часть пероральной дозы выводится из организма в желчь либо без изменений, либо в виде метаболитов и выводится с калом.
Средний период полувыведения сыворотки пиоглитазона и его метаболиты (M-III и M-IV) варьируются от трех до семи часов и от 16 до 24 часы соответственно. Пиоглитазон имеет видимый клиренс, CL / F, рассчитанный быть от 5 до 7 л / час.