Combizep

Комбизеп

Амлодипин, Беназеприл

Гипертония

Капсулы Амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида показаны для лечения артериальной гипертензии у пациентов, не получающих адекватного контроля на монотерапии ни тем, ни другим препаратом.

Амлодипин является эффективным средством лечения артериальной гипертензии в суточных дозах от 2,5 мг до 10 мг, в то время как беназеприл эффективен в дозах от 10 мг до 80 мг. В клинических испытаниях комбинированной терапии амлодипином/беназеприлом с использованием доз амлодипина от 2,5 мг до 10 мг и беназеприла от 10 мг до 40 мг антигипертензивные эффекты увеличивались с увеличением дозы амлодипина во всех группах пациентов, а эффекты увеличивались с увеличением дозы беназеприла в негрубых группах.

Антигипертензивный эффект капсул амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида в значительной степени достигается в течение 2 недель.

Обычно целесообразно начинать терапию капсулами амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида только после того, как пациент либо (а) не достиг желаемого антигипертензивного эффекта при той или иной монотерапии, либо (б) продемонстрировал неспособность достичь адекватного антигипертензивного эффекта при терапии амлодипином без развития отека.

Нарушение функции почек

Схемы терапии капсулами амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида не должны учитывать функцию почек до тех пор, пока клиренс креатинина пациента составляет >30 мл/мин/1,73 м² (креатинин сыворотки крови примерно ≤3 мг/дл или 265 мкмоль/л). Капсулы Амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида не рекомендуются пациентам с более тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная Недостаточность И Пожилые Пациенты

Рекомендуемая начальная доза амлодипина, как монотерапии, так и в составе комбинированной терапии, составляет 2,5 мг.

Дополнительная Терапия

Пациент, чье кровяное давление недостаточно контролируется только амлодипином (или другим дигидропиридином) или беназеприлом (или другим ингибитором АПФ), может быть переведен на комбинированную терапию капсулами амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида.

У пациентов, чье кровяное давление адекватно контролируется амлодипином, но которые испытывают неприемлемые отеки, комбинированная терапия может достичь аналогичного (или лучшего) контроля кровяного давления с меньшим отеком.

Заместительная терапия

Капсулы Амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида могут быть заменены титруемыми компонентами.

Никакой Информации Не Предоставлено

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Анафилактоидные И, Возможно, Родственные Реакции

Предположительно, поскольку ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин, пациенты, получающие ингибиторы АПФ (включая амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид), могут быть подвержены различным побочным реакциям, некоторые из них серьезные. Эти реакции обычно возникают после одной из первых нескольких доз ингибитора АПФ, но иногда они появляются только после нескольких месяцев терапии. Чернокожие пациенты, получающие ингибиторы АПФ, имеют более высокую частоту ангионевротического отека по сравнению с неграми.

Ангионевротический Отек Головы И Шеи

Сообщалось об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. В U.С. клинические испытания, симптомы, соответствующие ангионевротическому отеку, не были замечены ни у одного из испытуемых, получавших плацебо, и примерно у 0.5% испытуемых, получавших беназеприл. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если возникает стридор гортани или ангионевротический отек лица, языка или голосовой щели, прекратите лечение амлодипином бесилатом и беназеприлом гидрохлоридом и немедленно лечите. Когда вовлечение языка, голосовой щели или гортани, по-видимому, может вызвать обструкцию дыхательных путей, необходима соответствующая терапия..г., вводят подкожную инъекцию адреналина 1:1000 (0.3-0.5 мЛ), быстро

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось об ангионевротическом отеке кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У этих пациентов наблюдались боли в животе (с тошнотой или рвотой или без них), в некоторых случаях в анамнезе не было ангионевротического отека лица, а уровень С-1 эстеразы был нормальным. Ангионевротический отек был диагностирован с помощью процедур, включающих компьютерную томографию брюшной полости или УЗИ, или во время операции, и симптомы исчезли после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника следует включать в дифференциальную диагностику пациентов, получающих ингибиторы АПФ, с болями в животе.

Анафилактоидные Реакции При Десенсибилизации

У двух пациентов, получавших десенсибилизирующее лечение ядом перепончатокрылых при одновременном приеме ингибиторов АПФ, наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. У тех же пациентов этих реакций удалось избежать, когда ингибиторы АПФ были временно отменены, но они вновь появились при непреднамеренном повторном приеме.

Анафилактоидные Реакции При Мембранном Воздействии

Сообщалось об анафилактоидных реакциях у пациентов, диализированных высокоточными мембранами и получавших одновременно ингибитор АПФ. Анафилактоидные реакции также были зарегистрированы у пациентов, проходящих аферез липопротеинов низкой плотности с абсорбцией декстрана сульфата.

Повышенная Стенокардия И/Или Инфаркт Миокарда

Редко у пациентов, особенно с тяжелой обструктивной болезнью коронарных артерий, развивается документированное увеличение частоты, продолжительности или тяжести стенокардии или острого инфаркта миокарда при начале терапии блокаторами кальциевых каналов или в момент увеличения дозы. Механизм этого эффекта до сих пор не выяснен.

Гипотензия

Амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид могут вызывать симптоматическую гипотензию. Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов, которые были истощены объемом или солью в результате длительной диуретической терапии, диетического ограничения соли, диализа, диареи или рвоты.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, терапия ингибиторами АПФ может вызвать чрезмерную гипотензию, которая может быть связана с олигурией, азотемией и (редко) с острой почечной недостаточностью и смертью. У таких пациентов начинают терапию амлодипином бесилатом и беназеприлом гидрохлоридом под тщательным медицинским наблюдением, внимательно следят в течение первых 2 недель лечения и всякий раз, когда доза компонента беназеприла увеличивается или добавляется мочегонное средство или его доза увеличивается.

Симптоматическая гипотензия также возможна у пациентов с тяжелым аортальным стенозом.

При возникновении гипотензии больного укладывают в положение лежа и при необходимости лечат внутривенным вливанием физиологического раствора. Лечение Амлодипином бесилатом и беназеприлом гидрохлоридом обычно может быть продолжено после восстановления кровяного давления и объема.

Заболеваемость И Смертность Плода/Новорожденного

Амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид могут нанести вред плоду при введении беременной женщине. Если этот препарат используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема этого препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

Препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, могут вызывать внутриутробную и неонатальную заболеваемость и смертность при применении во время беременности. В нескольких десятках опубликованных случаев применение ингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах беременности было связано с повреждением плода и новорожденного, включая гипотензию, гипоплазию черепа новорожденного, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и смерть.

Печеночная недостаточность

Редко ингибиторы АПФ были связаны с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до фульминантного некроза печени, а иногда и смерти. Механизм этого синдрома не понятен. Пациенты, получающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или выраженное повышение уровня печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибиторов АПФ и получить соответствующее медицинское наблюдение.

У пациентов с печеночной дисфункцией вследствие цирроза печени уровень беназепри-лата практически не изменяется.

Однако, поскольку амлодипин интенсивно метаболизируется печенью и плазмой, период полувыведения (t_1/2) составляет 56 часов у пациентов с печеночной функцией, титруют амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид медленно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение Функции Почек

Амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), (СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ)

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, функция почек которых может зависеть от активности ренинангиотензин - альдостероновой системы, лечение беназеприлом может быть связано с олигурией или прогрессирующей азотемией и (редко) с острой почечной недостаточностью и/или смертью.

В небольшом исследовании пациентов с артериальной гипертензией с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии лечение беназеприлом было связано с повышением содержания азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, причем эти повышения были обратимыми после прекращения терапии беназеприлом, сопутствующей диуретической терапии или того и другого. При лечении таких пациентов амлодипином бесилатом и беназеприлом гидрохлоридом следует контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, получавших беназеприл, без явных предсуществующих заболеваний почечных сосудов наблюдалось повышение содержания азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и преходящее, особенно при одновременном применении беназеприла с мочегонными средствами. Может потребоваться снижение дозы амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида.

У пациентов, получающих беназеприл, следует периодически контролировать функцию почек.

Гиперкалиемия

В U.С. плацебо-контролируемые исследования амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида, гиперкалиемия (сывороточный калий не менее 0.5 мэкв/л больше верхней границы нормы), отсутствующей в исходном состоянии, произошло примерно в 1.5% пациентов с артериальной гипертензией, получающих амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид. Повышение уровня калия в сыворотке крови в целом было обратимым. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков, добавок калия и/или калийсодержащих заменителей соли.. У пациентов, получающих беназеприл, следует периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови

Кашель

Предположительно из - за ингибирования деградации эндогенного брадикинина сообщалось о стойком непродуктивном кашле при применении всех ингибиторов АПФ, обычно разрешающемся после прекращения терапии. Рассмотрим индуцированный ингибиторами АПФ кашель в дифференциальной диагностике кашля.

Хирургия/Анестезия

У пациентов, перенесших операцию или во время анестезии препаратами, вызывающими гипотензию, беназеприл блокирует образование ангиотензина II, которое в противном случае могло бы произойти вторично по отношению к компенсаторному высвобождению ренина. Гипотензия, возникающая в результате этого механизма, может быть скорректирована расширением объема.

Информация о Консультировании Пациентов

Беременность

Скажите пациенткам детородного возраста, что применение таких препаратов, как беназеприл, которые действуют на ренин-ангиотензиновую систему, может вызвать серьезные проблемы у плода и младенца, включая низкое кровяное давление, плохое развитие костей черепа, почечную недостаточность и смерть. Обсудите другие варианты лечения с пациентками, планирующими забеременеть. Скажите женщинам, использующим амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид, которые забеременеют, чтобы они как можно скорее уведомили своих врачей.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Исследования канцерогенности и мутагенности этой комбинации не проводились. Однако эти исследования проводились только с амлодипином и беназеприлом (см. При пероральном введении комбинации беназеприл:амлодипин крысам обоего пола в дозах до 15:7,5 мг (беназеприл:амлодипин)/кг/сут до спаривания и на протяжении всей беременности побочных эффектов на фертильность не наблюдалось.

Беназеприл

Никаких признаков канцерогенности не было обнаружено при введении беназеприла крысам и мышам в течение двух лет в дозах до 150 мг/кг/сут. При сравнении на основе площади поверхности тела эта доза в 18 и 9 раз (крысы и мыши соответственно) превышает максимальную рекомендуемую человеческую дозу (расчеты предполагают вес пациента 60 кг). Никакой мутагенной активности в тесте Эймса у бактерий обнаружено не было. искусственный тест на прямые мутации в культивируемых клетках млекопитающих или тест на аномалию ядра. В дозах от 50 мг/кг/сут до 500 мг/кг/сут (в 6-60 раз превышающих максимальную рекомендуемую человеческую дозу на основе площади поверхности тела) беназеприл не оказывал неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию самцов и самок крыс.

Амлодипин

Крысы и мыши, получавшие амлодипин малеат в рационе в течение двух лет, в концентрациях, рассчитанных для обеспечения суточных уровней дозировки 0.5 мг, 1.25 мг и 2.5 мг амлодипина/кг/сут, не выявило признаков канцерогенного действия препарата. Для мыши самая высокая доза была, исходя из площади поверхности тела, аналогична максимальной рекомендуемой дозе человека [MRHD] 10 мг амлодипина/сут. Для крысы самая высокая доза была, исходя из площади поверхности тела, примерно в два с половиной раза больше MRHD. (Расчеты на основе пациента весом 60 кг.) Исследования мутагенности, проведенные с амлодипином малеатом, не выявили никаких связанных с препаратом эффектов ни на генном, ни на хромосомном уровне.. Не было обнаружено влияния на фертильность крыс, получавших перорально амлодипин малеат (самцы в течение 64 дней и самки в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (примерно в 10 раз превышающих МРГД в 10 мг/сут на основе площади поверхности тела)

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория D

Применение ингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах беременности было связано с повреждением плода и новорожденного, включая гипотензию, гипоплазию черепа новорожденного, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и смерть.. Также сообщалось о том, что олигогидрамниоз, предположительно возникающий в результате снижения функции почек плода, был связан с контрактурами конечностей плода, черепно-лицевой деформацией и гипопластическим развитием легких. Сообщалось также о недоношенности, задержке внутриутробного роста и патентованном артериальном протоке, хотя неясно, были ли эти случаи вызваны воздействием ингибитора АПФ

Кроме того, применение ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности было связано с потенциально повышенным риском врожденных дефектов. У женщин, планирующих забеременеть, ингибиторы АПФ (включая беназеприл) применять не следует.

Информируйте женщин детородного возраста о потенциальном риске и назначайте амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид только после тщательного консультирования и рассмотрения индивидуальных рисков и преимуществ.

В редких случаях (вероятно, реже, чем один раз на каждую тысячу беременностей) альтернативы ингибиторам АПФ не будет найдено. В этих редких случаях информируйте матерей о потенциальной опасности для их плода и проводите последовательные ультразвуковые исследования для оценки внутриамниотической среды.

Если наблюдается олигогидрамниоз, прекратите прием амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида, если это не считается спасительным для жизни матери. В зависимости от недели беременности могут быть уместны стресс-тест на сокращение (CST), нестрессовый тест (NST) или биофизическое профилирование (BPP). Однако пациенты и врачи должны знать, что олигогидрамниоз может появиться только после того, как плод получит необратимую травму.

Внимательно наблюдайте за младенцами с анамнезом в утробе матери воздействие ингибиторов АПФ на гипотензию, олигурию и гиперкалиемию. Если возникает олигурия, направьте внимание на поддержание артериального давления и почечной перфузии. Обменная трансфузия или перитонеальный диализ могут потребоваться в качестве средства реверсирования гипотензии или замены нарушенной функции почек. Беназеприл, который пересекает плаценту, теоретически может быть удален из неонатального кровообращения с помощью этих средств, есть случайные сообщения о пользе этих маневров, но опыт ограничен.

Труд И Доставка

Влияние амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида на роды и родоразрешение не изучалось.

Кормящие Матери

Минимальные количества неизмененного беназеприла и беназеприлата выделяются в грудное молоко кормящих женщин, получающих беназеприл, так что новорожденный ребенок, не принимающий ничего, кроме грудного молока, получит менее 0,1% от материнской дозы беназеприла и беназеприлата.

Неизвестно, выделяется ли амлодипин с человеческим молоком. Кормление грудью или прием лекарств следует прекратить.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность применения амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида у детей не установлены.

Гериатрические Использования

Из общего числа пациентов, получавших амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид в клинических исследованиях амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида в США, более 19% были старше 65 лет и около 2% - старше 75 лет. Общие различия в эффективности или безопасности не наблюдались между этими пациентами и более молодыми пациентами. Клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей.

Беназеприл и беназеприлат в значительной степени выводятся почками. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать функцию почек.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. У пожилых людей клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению пиковых уровней в плазме, периода полувыведения и кривой площади под плазмоконцентрацией. Таким образом, у пожилых пациентов может потребоваться более низкая начальная доза.

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике. Однако информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических испытаний, дает основу для выявления нежелательных явлений, которые, по-видимому, связаны с употреблением наркотиков, и для приблизительной оценки их частоты.

Амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид были оценены на безопасность у более чем 2991 пациента с артериальной гипертензией, более 500 из этих пациентов лечились не менее 6 месяцев, а более 400-более 1 года.

В объединенном анализе 5 плацебо-контролируемых исследований, включавших амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид в дозах до 5/20, сообщалось, что побочные эффекты, как правило, были легкими и преходящими, и не было никакой связи между побочными эффектами и возрастом, полом, расой или продолжительностью терапии. Прекращение терапии из-за побочных эффектов потребовалось примерно у 4% пациентов, получавших амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид, и у 3% пациентов, получавших плацебо.

Наиболее частыми причинами прекращения терапии амлодипином бесилатом и беназеприлом гидрохлоридом в этих исследованиях были кашель и отеки (включая ангионевротический отек).

Периферический отек, связанный с приемом амлодипина,зависит от дозы. При добавлении беназеприла к режиму амлодипина частота отеков существенно снижается.

Не следует ожидать, что добавление беназеприла к режиму амлодипина обеспечит дополнительный антигипертензивный эффект у афроамериканцев. Однако все группы пациентов выигрывают от снижения отека, вызванного амлодипином.

Побочные эффекты, рассматриваемые как возможные или, вероятно, связанные с изучаемым препаратом, которые имели место в этих исследованиях более чем у 1% пациентов, получавших амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид, показаны в таблице ниже. Кашель был единственным побочным явлением, имеющим по крайней мере возможную связь с лечением, которое чаще встречалось на амлодипине бесилате и беназеприле гидрохлориде (3,3%), чем на плацебо (0,2%).

ПРОЦЕНТ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В АМЕРИКАНСКИХ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

Частота отеков была выше у пациентов, получавших монотерапию амлодипином (5,1%), чем у пациентов, получавших амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид (2,1%) или плацебо (2,2%).

Другие побочные эффекты рассматриваемые возможно или вероятно связанные с исследуемым препаратом которые имели место в АМЕРИКАНСКИХ плацебоконтролируемых исследованиях пациентов получавших амлодипин бесилат и беназеприл гидрохлорид или в постмаркетинговом опыте были следующими:

Организм в целом: Астения и усталость.

ЦНС: Бессонница, нервозность, тревога, тремор и снижение либидо.

Дерматологические: Покраснение, приливы жара, сыпь, кожный узелок и дерматит.

Пищеварительный: Сухость во рту, тошнота, боль в животе, запор, диарея, диспепсия и эзофагит.

Гематологический: Нейтропения

Обмен веществ и питание: Гипокалиемия.

Опорно-двигательный аппарат: Боль в спине, скелетно-мышечная боль, судороги и мышечные спазмы.

Дыхательный: Фарингит.

Мочеполовой: Сексуальные проблемы, такие как импотенция и полиурия.

Монотерапия беназеприлом и амлодипином была оценена на безопасность в клинических испытаниях у более чем 6000 и 11 000 пациентов соответственно. Наблюдаемые побочные реакции на монотерапию в этих исследованиях были аналогичны тем, которые наблюдались в исследованиях амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида.

Опыт Постмаркетингового Применения

Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

В постмаркетинговом опыте применения беназеприла были редкие сообщения о синдроме Стивенса-Джонсона, панкреатите, гемолитической анемии, пузырчатке и тромбоцитопении. В связи с применением амлодипина сообщалось о желтухе и повышении уровня печеночных ферментов (в основном совместимом с холестазом), достаточно тяжелом, чтобы потребовать госпитализации. Другие потенциально важные побочные эффекты, связанные с другими ингибиторами АПФ и блокаторами кальциевых каналов, включают: эозинофильный пневмонит (ингибиторы АПФ) и гинекомастию (ЦКБ). Другие редко сообщаемые события включали боль в груди, желудочковую экстрасистолию, подагру, неврит, шум в ушах, алопецию, инфекцию верхних дыхательных путей, сердцебиение и сонливость.

Сообщалось лишь о нескольких случаях передозировки амлодипином у человека. Один пациент был бессимптомным после приема 250 мг, другой, который сочетал 70 мг амлодипина с неизвестным большим количеством бензодиазепина, развил рефрактерный шок и умер.

О передозировке людьми какой-либо комбинации амлодипина и беназеприла не сообщалось. В разрозненных сообщениях о передозировке людьми беназеприла и других ингибиторов АПФ нет сообщений о смерти.

Лечение

Чтобы получить актуальную информацию о лечении передозировки, хорошим ресурсом является ваш сертифицированный Региональный токсикологический центр. Телефонные номера сертифицированных токсикологических центров указаны в Справочнике врачей (PDR). При лечении передозировки учитывайте возможности множественных передозировок, взаимодействия между лекарствами и необычную кинетику лекарств у вашего пациента.

Наиболее вероятным эффектом передозировки амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида является расширение сосудов с последующей гипотензией и тахикардией. Простое восполнение центрального объема жидкости (позиционирование Тренделенбурга, инфузия кристаллоидов) может быть достаточной терапией, но могут потребоваться прессорные средства (норадреналин или высокие дозы дофамина). При резком возвращении периферического сосудистого тонуса передозировка других дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов иногда прогрессирует до отека легких, и пациенты должны находиться под наблюдением на предмет этого осложнения.

Анализы жидкостей организма на концентрацию амлодипина, беназеприла или их метаболитов широко не доступны. Во всяком случае, известно, что такие анализы не имеют значения для терапии или прогноза.

Нет данных, позволяющих предположить физиологические маневры (например, маневры по изменению рН мочи), которые могли бы ускорить выведение амлодипина, беназеприла или их метаболитов. Беназеприлат лишь незначительно поддается диализу, о попытках клиренса амлодипина с помощью гемодиализа или гемо-перфузии не сообщалось, но высокое связывание амлодипина с белками делает маловероятным, что эти вмешательства будут иметь ценность.

Ангиотензин II, по-видимому, может служить специфическим антагонистом-антидотом к беназеприлу, но ангиотензин II практически недоступен за пределами разбросанных исследовательских лабораторий.

Беназеприл

Однократные и многократные дозы 10 мг или более беназеприла вызывают ингибирование активности АПФ в плазме крови не менее чем на 80-90% в течение не менее 24 часов после приема препарата. В течение 4 часов после приема дозы 10 мг прессорные реакции на экзогенный ангиотензин I ингибировались на 60-90%.

Введение беназеприла пациентам с легкой и умеренной артериальной гипертензией приводит к снижению как лежачего, так и стоячего артериального давления примерно в одинаковой степени, без компенсаторной тахикардии. Симптоматическая постуральная гипотензия встречается нечасто, хотя она может возникать у пациентов с дефицитом соли и/или объема.

Антигипертензивные эффекты беназеприла существенно не отличались у пациентов, получавших диету с высоким или низким содержанием натрия.

У нормальных добровольцев-людей однократные дозы беназеприла вызывали увеличение почечного кровотока, но не влияли на скорость клубочковой фильтрации.

Амлодипин

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положении лежа и стоя. Это снижение артериального давления не сопровождается значительным изменением частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при хроническом приеме. Концентрации в плазме крови коррелируют с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, гемодинамические измерения сердечной функции в покое и во время физической нагрузки (или электрокардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, как правило, демонстрировали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного влияния на дП/дт или на конечное диастолическое давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не был связан с отрицательным инотропным эффектом при введении в терапевтическом диапазоне доз интактным животным и людям, даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами людям.

Амлодипин не изменяет синоатриальную (SA) узловую функцию или атриовентрикулярную (AV) проводимость у интактных животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин вводили в комбинации с бета-адреноблокаторами пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией, побочных эффектов на электрокардиографические показатели не наблюдалось.

Скорость и степень всасывания беназеприла и амлодипина из амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида достоверно не отличаются соответственно от скорости и степени всасывания беназеприла и амлодипина из отдельных таблетированных составов. Всасывание из отдельных таблеток не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте, влияние пищи на всасывание из амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида не изучалось.

После перорального приема амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида пиковые концентрации беназеприла в плазме крови достигаются через 0,5-2 часа. Расщепление эфирной группы (в первую очередь в печени) превращает беназеприл в его активный метаболит-беназеприлат, который достигает пиковых концентраций в плазме крови через 1,5-4 часа. Степень всасывания беназеприла составляет не менее 37%.

Пиковые концентрации амлодипина в плазме крови достигаются через 6-12 часов после введения амлодипина бесилата и беназеприла гидрохлорида, степень всасывания составляет 64% -90%.

Видимые объемы распределения амлодипина и беназеприлата составляют около 21 Л/кг и 0,7 Л/кг соответственно. Примерно 93% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы, а связанная фракция беназеприлата несколько выше. На основании искусственный исследования показали, что степень связывания беназеприлата с белками не должна зависеть от возраста, печеночной дисфункции или—в пределах терапевтического диапазона концентраций—от концентрации.

Беназеприлат обладает гораздо большей ингибирующей АПФ активностью, чем беназеприл, и метаболизм беназеприла в беназеприлат практически завершен. Только следовые количества введенной дозы беназеприла могут быть восстановлены в неизмененном виде с мочой, около 20% дозы выводится в виде беназеприлата, 8% - в виде беназеприлата глюкуронида и 4% - в виде беназеприла глюкуронида.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени, причем 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой. У пациентов с печеночной дисфункцией снижение клиренса амлодипина может увеличить площадь под кривой концентрации в плазме на 40-60%, и может потребоваться снижение дозы (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫУ пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика амлодипина практически не изменяется.

Эффективный период полувыведения Беназеприлата составляет 10-11 часов, в то время как период полувыведения амлодипина составляет около 2 дней, поэтому стабильные уровни двух компонентов достигаются примерно через неделю после однократного ежедневного приема. Клиренс беназеприлата из плазмы в основном почечный, но на долю билиарной экскреции приходится 11-12% элиминации беназеприла у нормальных пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) пиковые уровни беназеприлата и время достижения устойчивого состояния могут быть увеличены (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫС другой стороны, у пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика беназеприлата практически не изменяется.

Хотя фармакокинетика беназеприла и беназеприлата не зависит от возраста, клиренс амлодипина снижается у пожилых людей, что приводит к увеличению пиковых уровней в плазме крови на 35-70%, периода полувыведения и площади под кривой концентрации в плазме. Может потребоваться коррекция дозы.