Vistide

VISTIDE (injeção de cidofovir) 75 mg / mL para infusão intravenosa, é fornecido como não preservado solução em frascos para injetáveis de vidro transparente de uso único, como se segue:

NDC 61958-0101-1 375 mg em um frasco para injetáveis de 5 mL em uma caixa de unidade única

VISTIDE deve ser armazenado em temperatura ambiente controlada de 20 a 25 ° C (68 a 77 ° F).

VISTIDE^® (injeção de cidofovir) é coberto pela patente norte-americana. 5.142.051 e seus colegas estrangeiros. Outras patentes pendentes.

REFERÊNCIAS

1. Os Estudos de Complicações Oculares do Grupo de Pesquisa sobre Aids em Colaboração com a Aids Grupo de ensaios clínicos. Cidofovir (HPMPC) para o tratamento da retinite por citomegalovírus em Pacientes com AIDS: o estudo de retinite por citomegalovírus periférico do HPMPC. Ann Intern Med 126 :264-274, 1997.

2). Lalezari JP, Stagg RJ, Kupperman BD, et al. Cidofovir intravenoso para citomegalovírus periférico Retinite em pacientes com AIDS. Um estudo randomizado e controlado. Ann Intern Med 126 :257-263, 1997.

Distribuído por: Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404. Revisado: setembro de 2013

VISTIDE está indicado no tratamento da retinite por CMV em pacientes com imunodeficiência adquirida síndrome (AIDS). A SEGURANÇA E A EFICÁCIA DO VISTIDE NÃO FORAM ESTABELECIDAS PARA TRATAMENTO DE OUTRAS INFECÇÕES DO CMV (SUCH COMO PNEUMONITIS OU GASTROENTERITIS), DOENÇA DE CMV CONGENITAL OU NEONATAL OU COM DOENÇAS DE CMV EM INDIVÍDUOS NÃO INFECIONADOS NO HIV .

VISTIDE NÃO DEVE SER ADMINISTRADO POR INJEÇÃO INTRAOCULAR .

Dosagem

A TAXA DE DOSAGEM, FREQUÊNCIA OU INFUSÃO RECOMENDADA NÃO DEVE SER EXCEDIDO. VISTIDE DEVE SER DILUTADO EM 100 MILILITADOS 0,9% (NORMAL) SALINO ANTES DA ADMINISTRAÇÃO. MINIMIZAR NEPROTOXICIDADE POTENCIAL, PROBENECIDO E A PREHIDRAÇÃO SALINA INTRAVENOUS DEVE SER ADMINISTRADA COM CADA VISTIDE INFUSION .

Tratamento de indução

A dose de indução recomendada de VISTIDE para pacientes com creatinina sérica de ≤ 1,5 mg / dL, a depuração calculada da creatinina> 55 mL / min e uma proteína da urina <100 mg / dL (equivalente a <2+ proteinúria) é de 5 mg / kg de peso corporal (administrado como infusão intravenosa a uma taxa constante acima de 1 hora) administrado uma vez por semana por duas semanas consecutivas. Porque creatinina sérica em pacientes com a AIDS avançada e a retinite por CMV podem não fornecer uma imagem completa do renal subjacente do paciente status, é importante utilizar a fórmula Cockcroft-Gault para estimar com mais precisão a creatinina folga (CrCl). Como a depuração da creatinina depende da creatinina sérica e do peso do paciente, é necessário para calcular a folga antes do início do VISTIDE. CrCl (mL / min) deve ser calculado de acordo com a seguinte fórmula :

Tratamento de manutenção

A dose de manutenção recomendada de VISTIDE é de 5 mg / kg de peso corporal (administrada por via intravenosa infusão a uma taxa constante superior a 1 hora), administrada uma vez a cada 2 semanas.

Ajuste da dose

Alterações na função renal durante a terapia com VISTIDE

A dose de manutenção de VISTIDE deve ser reduzida de 5 mg / kg para 3 mg / kg para um aumento no soro creatinina de 0,3 - 0,4 mg / dL acima da linha de base. A terapia com VISTIDE deve ser descontinuada para aumentar creatinina sérica ≥ 0,5 mg / dL acima da linha de base ou desenvolvimento de ≥ 3+ proteinúria.

Compromisso renal preexistente

VISTIDE está contra-indicado em pacientes com concentração sérica de creatinina> 1,5 mg / dL, calculado depuração da creatinina ≤ 55 mL / min ou uma proteína da urina ≥ 100 mg / dL (equivalente a ≥ 2+ proteinúria).

Probenecide

O probenecide deve ser administrado por via oral a cada dose de VISTIDE. Dois gramas devem ser administrados 3 horas antes da dose de VISTIDE e um grama administrado às 2 e novamente às 8 horas após a conclusão das 1 hora Infusão de VISTIDE (para um total de 4 gramas).

A ingestão de alimentos antes de cada dose de probenecide pode reduzir náuseas e vômitos relacionados a medicamentos. A administração de um antiemético pode reduzir o potencial de náusea associada ao probenecide ingestão. Em pacientes que desenvolvem sintomas alérgicos ou de hipersensibilidade ao probenecide, o uso de um anti-histamínico profilático ou terapêutico apropriado e / ou acetaminofeno devem ser considerados (ver CONTRA-INDICAÇÕES).

Hidratação

Os pacientes devem receber pelo menos um litro de solução salina a 0,9% (normal) por via intravenosa a cada infusão de VISTIDE. A solução salina deve ser infundida por um período de 1 a 2 horas imediatamente antes do Infusão VISTIDE. Pacientes que podem tolerar a carga adicional de fluido devem receber um segundo litro. E se administrado, o segundo litro de solução salina deve ser iniciado no início da infusão de VISTIDE ou imediatamente depois, e infundido por um período de 1 a 3 horas.

Método de preparação e administração

Inspecione visualmente os frascos para partículas e descoloração antes da administração. Se material particulado ou é observada descoloração, o frasco para injetáveis não deve ser utilizado. Com uma seringa, extraia o volume apropriado VISTIDE do frasco para injetáveis e transfira a dose para um saco de infusão contendo 100 mL 0,9% (normal) solução salina. Infundir o volume inteiro por via intravenosa no paciente a uma taxa constante por 1 hora período. Recomenda-se o uso de uma bomba de infusão padrão para administração.

Recomenda-se que as misturas de infusão de VISTIDE sejam administradas dentro de 24 horas após a preparação e esse armazenamento de geladeira ou freezer não seja usado para estender esse limite de 24 horas.

Se as misturas não forem destinadas ao uso imediato, elas podem ser armazenadas sob refrigeração (2–8 ° C) por no mais de 24 horas. As misturas refrigeradas devem poder equilibrar a temperatura ambiente antes usar.

A estabilidade química das misturas de VISTIDE foi demonstrada na composição de cloreto de polivinila e sacos de infusão comercial de composição de copolímero de etileno / propileno e em frascos de vidro. Não há dados disponível para apoiar a adição de outros medicamentos ou suplementos à mistura de cidofovir administração simultânea.

O VISTIDE é fornecido em frascos para injetáveis de uso único. Os frascos para injetáveis parcialmente usados devem ser descartados (consulte Manuseio e Eliminação).

Compatibilidade com a solução de Ringer, a solução de Lactated Ringer ou fluidos de infusão bacteriostática não foi avaliado.

Manuseio e descarte

Devido às propriedades mutagênicas do cidofovir, precauções adequadas, incluindo o uso de apropriado equipamentos de segurança são recomendados para a preparação, administração e descarte de VISTIDE. O Atualmente, os Institutos Nacionais de Saúde recomendam que esses agentes sejam preparados em um laminar de Classe II o gabinete de segurança biológica de fluxo e o pessoal que prepara drogas desta classe usam luvas cirúrgicas e um vestido cirúrgico frontal fechado com punhos de malha. Se VISTIDE entrar em contato com a pele, lave as membranas e lave bem com água. Excesso de VISTIDE e todos os outros materiais utilizados na preparação da mistura e a administração deve ser colocada em um recipiente à prova de vazamentos e perfurações. O recomendado método de descarte é incineração a alta temperatura.

Monitoramento do paciente

A creatinina sérica e a proteína da urina devem ser monitoradas dentro de 48 horas antes de cada dose. Sangue branco a contagem de células com diferencial deve ser monitorada antes de cada dose. Em pacientes com proteinúria, a hidratação intravenosa deve ser administrada e o teste repetido. Pressão intra-ocular, acuidade visual e os sintomas oculares devem ser monitorados periodicamente.

O início da terapia com VISTIDE está contra-indicado em pacientes com creatinina sérica> 1,5 mg / dL, a depuração calculada da creatinina ≤ 55 mL / min ou uma proteína da urina ≥ 100 mg / dL (equivalente a ≥ 2+ proteinúria).

VISTIDE está contra-indicado em pacientes que recebem agentes com potencial nefrotóxico. Tais agentes devem ser descontinuado pelo menos sete dias antes de iniciar o tratamento com VISTIDE

VISTIDE está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao cidofovir.

VISTIDE está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade clinicamente grave ao probenecide ou outros medicamentos contendo sulfa.

A injeção intra-ocular direta de VISTIDE é contra-indicada; injeção direta de cidofovir foi associado a irite, hipotonia ocular e comprometimento permanente da visão.

AVISO

Nefrotoxicidade

A nefrotoxicidade dependente da dose é a principal toxicidade limitante da dose relacionada à administração de VISTIDE. Casos de insuficiência renal aguda que resultam em diálise e / ou contribuem para a morte ocorreram com poucos como uma ou duas doses de VISTIDE. A função renal (creatinina sérica e proteína da urina) deve ser monitorada dentro de 48 horas antes de cada dose de VISTIDE. É necessário ajuste ou descontinuação da dose alterações na função renal (creatinina sérica e / ou proteína da urina) durante o tratamento. Proteinúria, como medido por exame de urina em um laboratório clínico, pode ser um indicador precoce de VISTIDE relacionado nefrotoxicidade. A administração contínua de VISTIDE pode levar a células tubulares proximais adicionais lesão, que pode resultar em glicosúria, diminuição do fosfato sérico, ácido úrico e bicarbonato elevações na creatinina sérica e / ou insuficiência renal aguda, em alguns casos, resultando na necessidade diálise. Pacientes com esses eventos adversos ocorrendo simultaneamente e atendendo a um critério de Fanconi síndrome foram relatadas. Função renal que não retornou à linha de base após a descontinuação do medicamento foi observado em estudos clínicos de VISTIDE .

A hidratação salina normal intravenosa e o probenecide oral devem acompanhar cada infusão de VISTIDE. Sabe-se que o probenecide interage com o metabolismo ou a excreção tubular renal de muitos medicamentos (ver PRECAUÇÕES). A segurança do VISTIDE não foi avaliada em pacientes que receberam outros conhecidos agentes potencialmente nefrotóxicos, como aminoglicosídeos intravenosos (por exemplo,., tobramicina, gentamicina e amicacina), anfotericina B, foscarnet, pentamidina intravenosa, vancomicina e anti-inflamatório não esteróide agentes (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Compromisso renal preexistente

O início da terapia com VISTIDE é contra-indicado em pacientes com creatinina sérica basal> 1,5 mg / dL, uma depuração da creatinina ≤ 55 mL / min ou uma proteína da urina ≥ 100 mg / dL (equivalente a ≥ 2+ proteinúria).

Toxicidade hematológica

Neutropenia pode ocorrer durante o tratamento com VISTIDE. A contagem de neutrófilos deve ser monitorada enquanto recebendo terapia com VISTIDE.

Pressão Intraocular Diminuída / Hipotonia Ocular

Pressão intra-ocular diminuída pode ocorrer durante a terapia com VISTIDE e, em alguns casos, ocorreu associado à diminuição da acuidade visual. A pressão intra-ocular deve ser monitorada durante o VISTIDE terapia.

Acidose metabólica

Diminuição do bicarbonato sérico associado a lesão do túbulo proximal e síndrome de perda renal (incluindo a síndrome de Fanconi) foram relatados em pacientes recebendo VISTIDE (ver REAÇÕES ADVERSAS). Casos de acidose metabólica em associação com disfunção hepática e pancreatite resultando em morte foram relatados em pacientes recebendo VISTIDE .

PRECAUÇÕES

Geral

Devido ao potencial de aumento da nefrotoxicidade, doses maiores que a dose recomendada não devem ser administrado e a frequência ou taxa de administração não deve ser excedida (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

VISTIDE é formulado apenas para infusão intravenosa e não deve ser administrado por intra-ocular injeção. A administração de VISTIDE por infusão deve ser acompanhada de probenecide oral e pré-hidração intravenosa de solução salina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Uveíte / Irite

Uveíte ou irite foi relatada em ensaios clínicos e durante o pós-comercialização em pacientes recebendo VISTIDE terapia. O tratamento com corticosteróides tópicos com ou sem agentes cicloplégicos tópicos deve ser considerado. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de uveíte / íris durante o VISTIDE terapia.

Carcinogênese, Mutagênese e Compromisso de Fertilidade

Não foram realizados estudos crônicos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e camundongos para avaliar o potencial carcinogênico do cidofovir. No entanto, um estudo toxicológico de 26 semanas avaliando uma vez por semana injeções subcutâneas subcutâneas subcapulares de cidofovir em ratos foram encerradas em 19 semanas por causa do indução, em mulheres, de massas palpáveis, a primeira das quais foi detectada após seis doses. As massas foram diagnosticados como adenocarcinomas mamários que se desenvolveram em doses tão baixas quanto 0,6 mg / kg / semana equivalente a 0,04 vezes a exposição sistêmica humana na dose intravenosa recomendada de VISTIDE com base nas comparações da AUC.

Num estudo toxicológico intravenoso de 26 semanas em que os ratos receberam 0,6, 3 ou 15 mg / kg de cidofovir uma vez semanalmente, um aumento significativo nos adenocarcinomas mamários em ratos fêmeas, bem como um aumento significativo a incidência de carcinomas da glândula de Zymbal em ratos machos e fêmeas foi observada em altas doses, mas não no duas doses mais baixas. A dose alta foi equivalente a 1,1 vezes a exposição sistêmica humana no dose recomendada de VISTIDE, com base em comparações de medições da AUC. À luz dos resultados de nesses estudos, o cidofovir deve ser considerado um agente cancerígeno em ratos e também um potencial cancerígeno em humanos.

Os macacos cynomolgus receberam cidofovir intravenoso, isoladamente e em conjunto com o oral concomitante probenecide, por via intravenosa uma vez por semana, durante 52 semanas em doses que resultam em exposições de aproximadamente 0,7 vezes a exposição sistêmica humana na dose recomendada de VISTIDE. Não houve tumores detectado. No entanto, o estudo não foi desenvolvido como um estudo de carcinogenicidade devido ao pequeno número de animais em cada dose e a curta duração do tratamento.

Nenhuma resposta mutagênica foi observada em ensaios de mutagenicidade microbiana envolvendo Salmonella typhimurium (Ames) e Escherichia coli na presença e ausência de ativação metabólica. Um aumento de eritrócitos policromáticos micronucleados in vivo foi observado em camundongos recebendo ≥ 2000 mg / kg, uma dose aproximadamente 65 vezes maior que a clínica intravenosa máxima recomendada VISTIDE dose com base nas estimativas da área da superfície corporal. O cidofovir induziu aberrações cromossômicas em linfócitos do sangue periférico humano in vitro sem ativação metabólica. Nos 4 níveis de cidofovir testado, a porcentagem de metáfases danificadas e o número de aberrações por célula aumentaram em a maneira dependente da concentração.

Estudos mostraram que o cidofovir causou inibição da espermatogênese em ratos e macacos. No entanto não efeitos adversos na fertilidade ou reprodução foram observados após injeções intravenosas uma vez por semana de cidofovir em ratos machos por 13 semanas consecutivas em doses de até 15 mg / kg / semana (equivalente a 1,1 vezes a dose humana recomendada com base nas comparações da AUC). Ratos fêmeas administraram por via intravenosa uma vez semanalmente a 1,2 mg / kg / semana (equivalente a 0,09 vezes a dose humana recomendada com base na AUC) ou mais alto, por até 6 semanas antes do acasalamento e por 2 semanas após o acasalamento, diminuiu o tamanho da ninhada e viveu nascimentos por ninhada e aumento de reabsorções precoces por ninhada. Estudos de desenvolvimento peri e pós-natal em que as fêmeas receberam injeções subcutâneas de cidofovir uma vez ao dia em doses até 1,0 mg / kg / dia a partir do dia 7 da gestação até o dia 21 pós-parto (aproximadamente 5 semanas) resultou em não efeitos adversos na viabilidade, crescimento, comportamento, maturação sexual ou capacidade reprodutiva no descendência.

Gravidez

Categoria C

O cidofovir foi embriotóxico (pesos corporais fetais reduzidos) em ratos a 1,5 mg / kg / dia e em coelhos a 1,0 mg / kg / dia, doses também tóxicas para a mãe, após administração intravenosa diária durante o período de organogênese. Os níveis de efeito não observável para embriotoxicidade em ratos (0,5 mg / kg / dia) e em coelhos (0,25 mg / kg / dia) foram aproximadamente 0,04 e 0,05 vezes a dose clínica (5 mg / kg a cada) outra semana) com base na AUC, respectivamente. Incidência aumentada de tecido mole externo fetal e anomalias esqueléticas (meningocele, focinho curto e ossos maxilares curtos) ocorreram em coelhos no alto dose (1,0 mg / kg / dia) que também era tóxica para a mãe. Não há adequado e bem controlado estudos em mulheres grávidas. VISTIDE deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o cidofovir é excretado no leite humano. Como muitas drogas são excretadas em humanos leite e devido ao potencial de reações adversas, bem como ao potencial de tumorigenicidade demonstrado para o cidofovir em estudos com animais, VISTIDE não deve ser administrado a nutrizes. Os EUA Os Centros de Serviços de Saúde Pública para Controle e Prevenção de Doenças aconselham as mulheres infectadas pelo HIV a não fazê-lo amamentar para evitar a transmissão pós-natal do HIV a uma criança que ainda não está infectada.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em crianças não foram estudadas. O uso de VISTIDE em crianças com AIDS merece extrema cautela devido ao risco de carcinogenicidade a longo prazo e toxicidade reprodutiva. A administração de VISTIDE a crianças deve ser realizada somente após avaliação cuidadosa e somente se os benefícios potenciais do tratamento superam os riscos.

Uso geriátrico

Não foram realizados estudos de segurança ou eficácia de VISTIDE em pacientes com mais de 60 anos. Como os idosos freqüentemente têm filtragem glomerular reduzida, atenção especial deve ser pago para avaliar a função renal antes e durante a administração de VISTIDE (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

EFEITOS SECUNDÁRIOS

1. Nefrotoxicidade: Toxicidade renal, manifestada por = 2+ proteinúria, elevações séricas de creatinina de = 0,4 mg / dL, ou diminuição da depuração da creatinina = 55 mL / min, ocorreu em 79 dos 135 (59%) pacientes recebendo VISTIDE em uma dose de manutenção de 5 mg / kg a cada duas semanas. Dose de manutenção foram feitas reduções de 5 mg / kg para 3 mg / kg devido a proteinúria ou elevações séricas de creatinina 12 de 41 (29%) pacientes que não haviam recebido terapia prévia para retinite por CMV (Estudo 106) e em 19 de 74 (26%) pacientes que receberam terapia prévia para retinite por CMV (Estudo 107). Prior o uso de foscarnet tem sido associado a um risco aumentado de nefrotoxicidade; portanto, tal os pacientes devem ser monitorados de perto (ver CONTRA-INDICAÇÕES, AVISO, DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
2. Neutropenia : Em ensaios clínicos, na dose de manutenção de 5 mg / kg, uma diminuição no neutrófilo absoluto conte até = 500 células / mm³ ocorreu em 24% dos pacientes. Fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) foi usado em 39% dos pacientes.
3. Pressão Intraocular Diminuída / Hipotonia Ocular : Entre o subconjunto de pacientes monitorados alterações na pressão intra-ocular, foi relatada uma diminuição de = 50% da pressão intra-ocular basal em 17 dos 70 (24%) pacientes na dose de manutenção de 5 mg / kg. Hipotonia grave (pressão intra-ocular de 0–1 mm Hg) foi relatado em 3 pacientes. O risco de hipotonia ocular pode ser aumentado pacientes com diabetes mellitus preexistente.
4. Uveíte / Irite anterior : Uveíte ou irite foi relatada em ensaios clínicos e durante o pós-comercialização em pacientes recebendo terapia com VISTIDE. Uveíte ou irite foi relatada em 15 dos 135 (11%) pacientes recebendo 5 mg / kg de dosagem de manutenção. Tratamento com corticosteróides tópicos com ou sem agentes ciclopédicos tópicos podem ser considerados. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de uveíte / íris durante o tratamento com VISTIDE.
5. Acidose metabólica : Um diagnóstico da síndrome de Fanconi, manifestado por múltiplas anormalidades de função tubular renal proximal, foi relatada em 1% dos pacientes. Diminui o bicarbonato sérico para = 16 mEq / L ocorreram em 16% dos pacientes tratados com cidofovir. Casos de acidose metabólica em associação com disfunção hepática e pancreatite resultando em morte foram relatadas em pacientes recebendo VISTIDE .

Em ensaios clínicos, o VISTIDE foi retirado devido a eventos adversos em 39% dos pacientes tratados com 5 mg / kg a cada duas semanas como terapia de manutenção.

A incidência de reações adversas relatadas como graves em três estudos clínicos controlados em pacientes com retinite por CMV, independentemente da relação presumida com o medicamento, está listada na Tabela 4.

Quadro 4. Eventos adversos clínicos graves ou anormalidades laboratoriais Ocorrendo em> 5% dos pacientes

Os eventos adversos mais frequentemente relatados, independentemente da relação com os medicamentos estudados (cidofovir ou probenecide) ou gravidade são mostrados na Tabela 5.

A seguinte lista adicional de eventos adversos / doenças intercorrentes foi observada na clínica estudos de VISTIDE e estão listados abaixo, independentemente da relação causal com VISTIDE. Avaliação de esses relatórios foram difíceis devido às diversas manifestações da doença subjacente e porque a maioria dos pacientes recebeu numerosos medicamentos concomitantes.

Corpo como um todo

dor abdominal, lesão acidental, AIDS, reação alérgica, dor nas costas, cateter bloqueado, celulite, dor no peito, calafrios e febre, criptococose, cisto, morte, edema facial, síndrome do tipo gripe hipotermia, reação no local da injeção, mal-estar, distúrbio da membrana mucosa, dor no pescoço, overdose reação de fotosensibilidade, sarcoma, sepse

Sistema Cardiovascular

cardiomiopatia, distúrbio cardiovascular, insuficiência cardíaca congestiva hipertensão, hipotensão, enxaqueca, palidez, distúrbio vascular periférico, flebite, postural hipotensão, choque, síncope, taquicardia, distúrbio vascular, edema

Sistema Digestivo

colangite, colite, constipação, esofagite, dispepsia, disfagia, fecal incontinência, flatulência, gastrite, hemorragia gastrointestinal, gengivite, hepatite, hepatomegalia hepatoesplenomegalia, icterícia, função hepática anormal, dano hepático, necrose hepática, melena pancreatite, proctite, distúrbio retal, estomatite, estomatite aftosa, descoloração da língua, boca ulceração, cárie dentária

Sistema endócrino

insuficiência do córtex adrenal

Sistema Hêmico e Linfático

anemia hipocrômica, leucocitose, leucopenia, linfadenopatia, linfoma como reação, pancitopenia, distúrbio esplênico, esplenomegalia, trombocitopenia púrpura trombocitopênica

Sistema Metabólico e Nutricional

caquexia, desidratação, edema, hipercalcemia, hiperglicemia, hipercalemia, hiperlipemia, hipocalcemia, hipoglicemia, reação hipoglicêmica, hipocalemia hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento da fosfatase alcalina aumento da DBUN, aumento da desidrogenase láctica, aumento do SGOT, aumento do SGPT, edema periférico alcalose respiratória, sede, perda de peso, ganho de peso

Sistema músculo-esquelético

artralgia, artrose, necrose óssea, dor óssea, distúrbio articular, cãibras nas pernas mialgia, miastenia, fratura patológica

Sistema Nervoso

sonhos anormais, marcha anormal, síndrome cerebral aguda, agitação, amnésia, ansiedade ataxia, distúrbio cerebrovascular, confusão, convulsão, delírio, demência, depressão, tontura, droga dependência, boca seca, encefalopatia, paralisia facial, alucinações, hemiplegia, hiperestesia, hipertonia, hipotonia, incoordenação, aumento da libido, insônia, mioclonia, nervosismo, neuropatia parestesia, transtorno de personalidade, sonolência, distúrbio da fala, tremor, espasmos, vasodilatação vertigem

Sistema Respiratório

asma, bronquite, epistaxe, hemoptise, soluço, hiperventilação, hipóxia, aumento do escarro, edema da laringe, distúrbio pulmonar, faringite, pneumotórax, rinite, sinusite

Pele e apêndices

acne, angioedema, pele seca, eczema, dermatite esfoliativa, furunculose, herpes simplex, distúrbio das unhas, prurido, erupção cutânea, seborreia, descoloração da pele, distúrbio da pele, hipertrofia da pele, pele úlcera, sudorese, urticária

Sentidos especiais

visão anormal, ambliopia, cegueira, catarata, conjuntivite, lesão da córnea, córnea opacidade, diplopia, olhos secos, distúrbio do ouvido, dor de ouvido, distúrbio ocular, dor ocular, hiperacusia, irite, queratite miose, otite externa, otite média, distúrbio de refração, descolamento da retina, distúrbio da retina, paladar perversão, zumbido, uveíte, defeito no campo visual, perda auditiva

Sistema Urogenital

diminuição da depuração da creatinina, disúria, glicosúria, hematúria, pedra renal, mastite metorragia, noctúria, poliúria, distúrbio prostático, nefrofatia tóxica, uretrite, moldes urinários, urinário incontinência, retenção urinária, infecção do trato urinário

Quadro 5. Todos os eventos adversos clínicos, anormalidades laboratoriais ou Doenças intercorrentes Independentemente da gravidade que ocorre em> 15% dos pacientes

Relato de reações adversas

Malignidades ou reações adversas graves que ocorrem em pacientes que receberam VISTIDE devem ser reportado a Gilead por escrito ao Diretor de Pesquisa Clínica da Gilead Sciences, Inc.333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 ou ligando para 1-800-GILEAD-5 (445-3235) ou para o FDA MedWatch 1- 800-FDA-1088 / fax 1-800-FDA-0178.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Probenecide

Sabe-se que o probenecide interage com o metabolismo ou a excreção tubular renal de muitos medicamentos (por exemplo,., acetaminofeno, aciclovir, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, ácido aminosalicílico, barbitúricos, benzodiazepínicos, bumetanida, clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemida, anti-inflamatório não esteróide agentes, teofilina e zidovudina). Medicamentos concomitantes devem ser cuidadosamente avaliado. A zidovudina deve ser temporariamente descontinuada ou diminuída em 50% quando co-administrado com probenecide no dia da infusão de VISTIDE.

Agentes nefrotóxicos

Administração concomitante de VISTIDE e agentes com potencial nefrotóxico [por exemplo,.intravenoso aminoglicosídeos (por exemplo,., tobramicina, gentamicina e amicacina), anfotericina B, foscarnet, intravenosa pentamidina, vancomicina e agentes anti-inflamatórios não esteróides] são contra-indicados. Tais agentes deve ser interrompido pelo menos sete dias antes do início da terapia com VISTIDE

Categoria C

O cidofovir foi embriotóxico (pesos corporais fetais reduzidos) em ratos a 1,5 mg / kg / dia e em coelhos a 1,0 mg / kg / dia, doses também tóxicas para a mãe, após administração intravenosa diária durante o período de organogênese. Os níveis de efeito não observável para embriotoxicidade em ratos (0,5 mg / kg / dia) e em coelhos (0,25 mg / kg / dia) foram aproximadamente 0,04 e 0,05 vezes a dose clínica (5 mg / kg a cada) outra semana) com base na AUC, respectivamente. Incidência aumentada de tecido mole externo fetal e anomalias esqueléticas (meningocele, focinho curto e ossos maxilares curtos) ocorreram em coelhos no alto dose (1,0 mg / kg / dia) que também era tóxica para a mãe. Não há adequado e bem controlado estudos em mulheres grávidas. VISTIDE deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.

1. Nefrotoxicidade: Toxicidade renal, manifestada por = 2+ proteinúria, elevações séricas de creatinina de = 0,4 mg / dL, ou diminuição da depuração da creatinina = 55 mL / min, ocorreu em 79 dos 135 (59%) pacientes recebendo VISTIDE em uma dose de manutenção de 5 mg / kg a cada duas semanas. Dose de manutenção foram feitas reduções de 5 mg / kg para 3 mg / kg devido a proteinúria ou elevações séricas de creatinina 12 de 41 (29%) pacientes que não haviam recebido terapia prévia para retinite por CMV (Estudo 106) e em 19 de 74 (26%) pacientes que receberam terapia prévia para retinite por CMV (Estudo 107). Prior o uso de foscarnet tem sido associado a um risco aumentado de nefrotoxicidade; portanto, tal os pacientes devem ser monitorados de perto (ver CONTRA-INDICAÇÕES, AVISO, DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
2. Neutropenia : Em ensaios clínicos, na dose de manutenção de 5 mg / kg, uma diminuição no neutrófilo absoluto conte até = 500 células / mm³ ocorreu em 24% dos pacientes. Fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF) foi usado em 39% dos pacientes.
3. Pressão Intraocular Diminuída / Hipotonia Ocular : Entre o subconjunto de pacientes monitorados alterações na pressão intra-ocular, foi relatada uma diminuição de = 50% da pressão intra-ocular basal em 17 dos 70 (24%) pacientes na dose de manutenção de 5 mg / kg. Hipotonia grave (pressão intra-ocular de 0–1 mm Hg) foi relatado em 3 pacientes. O risco de hipotonia ocular pode ser aumentado pacientes com diabetes mellitus preexistente.
4. Uveíte / Irite anterior : Uveíte ou irite foi relatada em ensaios clínicos e durante o pós-comercialização em pacientes recebendo terapia com VISTIDE. Uveíte ou irite foi relatada em 15 dos 135 (11%) pacientes recebendo 5 mg / kg de dosagem de manutenção. Tratamento com corticosteróides tópicos com ou sem agentes ciclopédicos tópicos podem ser considerados. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de uveíte / íris durante o tratamento com VISTIDE.
5. Acidose metabólica : Um diagnóstico da síndrome de Fanconi, manifestado por múltiplas anormalidades de função tubular renal proximal, foi relatada em 1% dos pacientes. Diminui o bicarbonato sérico para = 16 mEq / L ocorreram em 16% dos pacientes tratados com cidofovir. Casos de acidose metabólica em associação com disfunção hepática e pancreatite resultando em morte foram relatadas em pacientes recebendo VISTIDE .

Em ensaios clínicos, o VISTIDE foi retirado devido a eventos adversos em 39% dos pacientes tratados com 5 mg / kg a cada duas semanas como terapia de manutenção.

A incidência de reações adversas relatadas como graves em três estudos clínicos controlados em pacientes com retinite por CMV, independentemente da relação presumida com o medicamento, está listada na Tabela 4.

Quadro 4. Eventos adversos clínicos graves ou anormalidades laboratoriais Ocorrendo em> 5% dos pacientes

Os eventos adversos mais frequentemente relatados, independentemente da relação com os medicamentos estudados (cidofovir ou probenecide) ou gravidade são mostrados na Tabela 5.

A seguinte lista adicional de eventos adversos / doenças intercorrentes foi observada na clínica estudos de VISTIDE e estão listados abaixo, independentemente da relação causal com VISTIDE. Avaliação de esses relatórios foram difíceis devido às diversas manifestações da doença subjacente e porque a maioria dos pacientes recebeu numerosos medicamentos concomitantes.

Corpo como um todo

dor abdominal, lesão acidental, AIDS, reação alérgica, dor nas costas, cateter bloqueado, celulite, dor no peito, calafrios e febre, criptococose, cisto, morte, edema facial, síndrome do tipo gripe hipotermia, reação no local da injeção, mal-estar, distúrbio da membrana mucosa, dor no pescoço, overdose reação de fotosensibilidade, sarcoma, sepse

Sistema Cardiovascular

cardiomiopatia, distúrbio cardiovascular, insuficiência cardíaca congestiva hipertensão, hipotensão, enxaqueca, palidez, distúrbio vascular periférico, flebite, postural hipotensão, choque, síncope, taquicardia, distúrbio vascular, edema

Sistema Digestivo

colangite, colite, constipação, esofagite, dispepsia, disfagia, fecal incontinência, flatulência, gastrite, hemorragia gastrointestinal, gengivite, hepatite, hepatomegalia hepatoesplenomegalia, icterícia, função hepática anormal, dano hepático, necrose hepática, melena pancreatite, proctite, distúrbio retal, estomatite, estomatite aftosa, descoloração da língua, boca ulceração, cárie dentária

Sistema endócrino

insuficiência do córtex adrenal

Sistema Hêmico e Linfático

anemia hipocrômica, leucocitose, leucopenia, linfadenopatia, linfoma como reação, pancitopenia, distúrbio esplênico, esplenomegalia, trombocitopenia púrpura trombocitopênica

Sistema Metabólico e Nutricional

caquexia, desidratação, edema, hipercalcemia, hiperglicemia, hipercalemia, hiperlipemia, hipocalcemia, hipoglicemia, reação hipoglicêmica, hipocalemia hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento da fosfatase alcalina aumento da DBUN, aumento da desidrogenase láctica, aumento do SGOT, aumento do SGPT, edema periférico alcalose respiratória, sede, perda de peso, ganho de peso

Sistema músculo-esquelético

artralgia, artrose, necrose óssea, dor óssea, distúrbio articular, cãibras nas pernas mialgia, miastenia, fratura patológica

Sistema Nervoso

sonhos anormais, marcha anormal, síndrome cerebral aguda, agitação, amnésia, ansiedade ataxia, distúrbio cerebrovascular, confusão, convulsão, delírio, demência, depressão, tontura, droga dependência, boca seca, encefalopatia, paralisia facial, alucinações, hemiplegia, hiperestesia, hipertonia, hipotonia, incoordenação, aumento da libido, insônia, mioclonia, nervosismo, neuropatia parestesia, transtorno de personalidade, sonolência, distúrbio da fala, tremor, espasmos, vasodilatação vertigem

Sistema Respiratório

asma, bronquite, epistaxe, hemoptise, soluço, hiperventilação, hipóxia, aumento do escarro, edema da laringe, distúrbio pulmonar, faringite, pneumotórax, rinite, sinusite

Pele e apêndices

acne, angioedema, pele seca, eczema, dermatite esfoliativa, furunculose, herpes simplex, distúrbio das unhas, prurido, erupção cutânea, seborreia, descoloração da pele, distúrbio da pele, hipertrofia da pele, pele úlcera, sudorese, urticária

Sentidos especiais

visão anormal, ambliopia, cegueira, catarata, conjuntivite, lesão da córnea, córnea opacidade, diplopia, olhos secos, distúrbio do ouvido, dor de ouvido, distúrbio ocular, dor ocular, hiperacusia, irite, queratite miose, otite externa, otite média, distúrbio de refração, descolamento da retina, distúrbio da retina, paladar perversão, zumbido, uveíte, defeito no campo visual, perda auditiva

Sistema Urogenital

diminuição da depuração da creatinina, disúria, glicosúria, hematúria, pedra renal, mastite metorragia, noctúria, poliúria, distúrbio prostático, nefrofatia tóxica, uretrite, moldes urinários, urinário incontinência, retenção urinária, infecção do trato urinário

Quadro 5. Todos os eventos adversos clínicos, anormalidades laboratoriais ou Doenças intercorrentes Independentemente da gravidade que ocorre em> 15% dos pacientes

Relato de reações adversas

Malignidades ou reações adversas graves que ocorrem em pacientes que receberam VISTIDE devem ser reportado a Gilead por escrito ao Diretor de Pesquisa Clínica da Gilead Sciences, Inc.333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 ou ligando para 1-800-GILEAD-5 (445-3235) ou para o FDA MedWatch 1- 800-FDA-1088 / fax 1-800-FDA-0178.

Dois casos de overdose de cidofovir foram relatados. Esses pacientes receberam doses únicas de VISTIDE a 16,3 mg / kg e 17,4 mg / kg, respectivamente, com probenecide oral concomitante e intravenoso hidratação. Nos dois casos, os pacientes foram hospitalizados e receberam probenecide oral (um grama três vezes ao dia) e hidratação intravenosa vigorosa com solução salina normal por 3 a 5 dias. Mudanças significativas na função renal não foram observados em nenhum dos pacientes.

VISTIDE deve ser administrado com probenecide. A farmacocinética do cidofovir, administrada ambos sem e com probenecide, são descritos abaixo.

A farmacocinética do cidofovir sem probenecide foi avaliada em 27 pacientes infectados pelo HIV com ou sem infecção assintomática por CMV. A farmacocinética independente da dose foi demonstrada após infusões de uma hora de 1,0 (n = 5), 3,0 (n = 10), 5,0 (n = 2) e 10,0 (n = 8) mg / kg (consulte a Tabela 2 para parâmetros farmacocinéticos). Não houve evidência de acúmulo de cidofovir após 4 semanas de administração repetida de 3 mg / kg / semana (n = 5) sem probenecide. Em pacientes com renal normal função, aproximadamente 80 a 100% da dose de VISTIDE foi recuperada inalterada na urina dentro de 24 hr (n = 27). A depuração renal do cidofovir foi superior à depuração da creatinina, indicando a insuficiência renal secreção tubular contribui para a eliminação do cidofovir.

A farmacocinética do cidofovir administrado com probenecide foi avaliada em 12 infectados pelo HIV pacientes com ou sem infecção assintomática por CMV e 10 pacientes com retinite por CMV recidivante. Farmacocinética independente da dose foi observada para o cidofovir, administrado com probenecide, depois infusões de uma hora de 3,0 (n = 12), 5,0 (n = 6) e 7,5 (n = 4) mg / kg (ver Tabela 2). Aproximadamente 70 para 85% da dose de VISTIDE administrada com probenecide concomitante foi excretada como medicamento inalterado dentro de 24 horas. Quando VISTIDE foi administrado com probenecide, a depuração renal do cidofovir foi reduzido a um nível consistente com a depuração da creatinina, sugerindo que o probenecide bloqueia o renal ativo secreção tubular de cidofovir.

Quadro 2. Parâmetros farmacocinéticos do cidofovir Após 3,0 e 5,0 mg / kg Infusões, Sem e com Probenecid *

In vitro, o cidofovir foi inferior a 6% ligado às proteínas plasmáticas ou séricas durante a concentração de cidofovir intervalo de 0,25 a 25 μg / mL. Concentrações de cidofovir no LCR após infusão intravenosa de VISTIDE 5 mg / kg com probenecide concomitante e hidratação intravenosa foram indetectáveis (<0,1 μg / mL, ensaio limiar de detecção) 15 minutos após o final de uma infusão de 1 hora em um paciente cujo correspondente a concentração sérica foi de 8,7 μg / mL