Cidofovir

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Cidofovir

Injeccao

O Cidofovir está indicado no tratamento da retinite por CMV em doentes com síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA). A segurança e eficácia do Cidofovir não foram estabelecidas para o tratamento de outras infecções por CMV (tais como pneumonite ou gastroenterite), doença de CMV congénita ou NEONATAL, ou doença de CMV em indivíduos não infectados pelo VIH.

O Cidofovir não deve ser administrado por injecção intra-ocular.

Dosagem

A DOSE, A FREQUÊNCIA OU A VELOCIDADE DE PERFUSÃO RECOMENDADAS NÃO DEVEM SER EXCEDIDAS. O Cidofovir deve ser diluído em 100 ml de solução salina a 0, 9% (NORMAL) antes da administração. Para minimizar a potencial nefrotoxicidade, deve administrar-se probenecide e pré-hidratação salina intravenosa com cada perfusão de Cidofovir.

Tratamento De Indução

A dose de indução recomendada de Cidofovir para doentes com uma creatinina sérica ≤ 1.5 mg/dL, uma depuração da creatinina calculada > 55 mL/min e uma proteína da urina < 100 mg/dL (equivalente a < 2 proteinúria) é de 5 mg / kg de peso corporal (administrada por perfusão intravenosa a uma taxa constante durante 1 h) administrada uma vez por semana durante duas semanas consecutivas.. Uma vez que a creatinina sérica em doentes com SIDA avançada e retinite CMV pode não fornecer uma imagem completa do estado renal subjacente do doente, é importante utilizar a fórmula Cockcroft-Gault para estimar mais precisamente a depuração da creatinina (ClCr).). Dado que a depuração da creatinina depende da creatinina sérica e do peso do doente, é necessário calcular a depuração antes do início do tratamento com Cidofovir.. CrCl (mL / min) deve ser calculado de acordo com a seguinte fórmula::

Tratamento De Manutenção

A dose de Manutenção recomendada de Cidofovir é de 5 mg/kg de peso corporal (administrada por perfusão intravenosa a uma velocidade constante durante 1 h), administrada uma vez de 2 em 2 semanas.

Ajuste Da Dose

Alterações Na Função Renal Durante A Terapêutica Com Cidofovir

A dose de manutenção do Cidofovir deve ser reduzida de 5 mg/kg para 3 mg/kg para um aumento da creatinina sérica de 0, 3 – 0, 4 mg/dL acima dos valores basais. A terapêutica com Cidofovir deve ser interrompida por um aumento da creatinina sérica ≥ 0, 5 mg/dL acima do valor basal ou desenvolvimento de ≥ 3 proteinúria.

Compromisso Renal Pré-Existente

O Cidofovir está contra-indicado em doentes com uma concentração de creatinina sérica > 1, 5 mg/dL, uma depuração de creatinina calculada ≤ 55 mL/min, ou uma proteína urinária ≥ 100 mg/dL (equivalente a ≥ 2 proteinúria).

Probenecide

Probenecide deve ser administrado por via oral com cada dose de Cidofovir. 2 gramas devem ser administrados 3 horas antes da dose de Cidofovir e 1 grama deve ser administrado 2 e novamente 8 horas após a conclusão da perfusão de 1 h de Cidofovir (para um total de 4 gramas).

A ingestão de alimentos antes de cada dose de probenecide pode reduzir as náuseas e vómitos relacionados com o fármaco. A administração de um antiemético pode reduzir o potencial para náuseas associadas à ingestão de probenecide. Em doentes que desenvolvam sintomas alérgicos ou de hipersensibilidade ao probenecide, deve considerar-se a utilização de um anti-histamínico e/ou acetaminofeno profiláctico apropriado (ver secção 4. 4). CONTRA).

Hidratacao

Os doentes devem receber pelo menos um litro de solução salina a 0, 9% (normal) por via intravenosa com cada perfusão de Cidofovir. A solução salina deve ser perfundida durante um período de 1-2 horas imediatamente antes da perfusão de Cidofovir. Pacientes que podem tolerar a carga adicional de fluido devem receber um segundo litro. Se administrado, o segundo litro de solução salina deve ser iniciado quer no início da perfusão de Cidofovir quer imediatamente a seguir, e perfundido durante um período de 1 a 3 horas.

Modo De Preparação E Administração

Inspeccione visualmente os frascos para injectáveis quanto à presença de partículas ou descoloração antes da administração. Se forem observadas partículas ou descoloração, o frasco para injectáveis não deve ser utilizado. Com uma seringa, extrair o volume apropriado de Cidofovir do frasco para injectáveis e transferir a dose para um saco de perfusão contendo 100 mL de solução salina a 0, 9% (normal). Administrar por perfusão intravenosa o volume inteiro do doente a uma velocidade constante durante um período de 1 hora. Recomenda-se a utilização de uma bomba de perfusão padrão para administração.

Recomenda-se que as misturas para perfusão de Cidofovir sejam administradas dentro de 24 horas de preparação e que o frigorífico ou o congelador não sejam utilizados para prolongar este limite de 24 horas.

Se as misturas não se destinarem a utilização imediata, podem ser conservadas no frigorífico (2-8°C) durante, no máximo, 24 horas. As misturas refrigeradas devem ser deixadas para atingir a temperatura ambiente antes da utilização.

A estabilidade química das misturas de Cidofovir foi demonstrada na composição de cloreto de polivinilo e na composição de copolímero de etileno/propileno Sacos de perfusão comerciais e em frascos de vidro. Não existem dados disponíveis que sustentem a data de outros fins ou suplementares à mistura de cidofovir para administração concomitante..

O Cidofovir é fornecido em frascos para injectáveis de uso único. Os frascos para injectáveis parcialmente utilizados devem ser eliminados (ver Manuseamento E Eliminação).

Não foi avaliada a compatibilidade com a solução de Ringer, a solução de Ringer Lactado ou os fluidos bacteriostáticos para perfuração.

Manuseamento E Eliminação

Devido às propriedades mutagénicas do cidofovir, são recomendadas precauções adequadas, incluindo a utilização de equipamento de segurança adequado para a preparação, administração e Eliminação de Cidofovir.. Os Institutos Nacionais de saúde recomendam actualmente que esses agentes sejam preparados num gabinete de segurança biológica de fluxo laminar de classe II e que o pessoal que prepara os medicamentos desta classe use luvas cirúrgicas e um vestido tipo cirúrgico da frente fechado com algemas. Se o Cidofovir contactar a pele, lavar as membranas e lavar cuidadosamente com água. O cidofovir em excesso e todos os outros materiais utilizados na preparação e administração de mistura devem ser colocados num recipiente à prova de fugas e à prova de furos.. O método de eliminação recomendado é a incineração a alta temperatura.

Monitorização Dos Doentes

A creatinina sérica e as proteínas da urina devem ser monitorizadas nas 48 horas anteriores a cada dose. As contagens de glóbulos brancos com diferencial devem ser monitorizadas antes de cada dose. Em doentes com proteinúria, deve administrar-se hidratação intravenosa e repetir-se o teste. A pressão intra-ocular, a acuidade visual e os sintomas oculares devem ser monitorizados periodicamente.

O início da terapêutica com Cidofovir está contra-indicado em doentes com creatinina sérica > 1, 5 mg/dL, uma depuração de creatinina calculada ≤ 55 mL/min, ou uma proteína urinária ≥ 100 mg/dL (equivalente a ≥ 2 proteinúria).

O Cidofovir está contra-indicado em doentes a tomar agentes com potencial nefrotóxico. Estes fármacos devem ser interrompidos pelo menos sete dias antes do início da terapêutica com Cidofovir.

O Cidofovir está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao cidofovir.

O Cidofovir está contra-indicado em doentes com antecedentes de hipersensibilidade clinicamente grave a probenecide ou a outros medicamentos contendo sulfa.

A injecção intraocular directa de Cidofovir está contra-indicada, a injecção directa de cidofovir tem sido associada a irite, hipotonia ocular e diminuição permanente da visão.

AVISO

Nefrotoxicidade

Nefrotoxicidade dependente da Dose é a principal toxicidade limitante da dose relacionada com a administração de Cidofovir.. Ocorreram casos de insuficiência renal aguda que resultaram em diálise e / ou que contribuíram para a morte com apenas uma ou duas doses de Cidofovir.. A função Renal (creatinina sérica e proteínas da urina) deve ser monitorizada nas 48 horas anteriores a cada dose de Cidofovir.. É necessário um ajuste da Dose ou a sua interrupção para alterações da função renal (creatinina sérica e/ou proteínas da urina) durante o tratamento.. A proteinúria, medida por exame de urina num laboratório clínico, pode ser um indicador precoce de nefrotoxicidade relacionada com o Cidofovir.. A administração contínua de Cidofovir pode levar ao adicional de celulares no túbulo proximal, o que pode resultar em glycosuria, diminuição do fosfato sérico, ácido úrico, e de bicarbonato, elevação da creatinina sérica e/ou insuficiência renal aguda, em alguns casos, resultando na necessidade de diálise. Foram notificados doentes com estes acontecimentos adversos que ocorreram concomitantemente e que cumprem os critérios da síndrome de Fanconi.. Função Renal que não voltou aos valores basais após interrupção do fármaco foi observada em estudos clínicos com Cidofovir

Cada perfusão de Cidofovir deve ser acompanhada de hidratação salina intravenosa normal e de probenecide oral. Sabe-se que o probenecide interage com o metabolismo ou a excreção tubular renal de muitos fármacos (ver secção 4. 4). PRECAUCAO). A segurança do Cidofovir, não foi avaliada em pacientes recebendo outros fármacos potencialmente nefrotóxicos, tais como intravenosa aminoglicosídeos (por exemplo, tobramicina, gentamicina e amicacina), anfotericina B, foscarnet, pentamidina intravenosa, a vancomicina, e não-esteróides anti-inflamatórios (agentes de ver DATA E ADMINISTRAÇÃO).

Compromisso Renal Pré-Existente

O início da terapêutica com Cidofovir está contra-indicado em doentes com valores basais de creatinina sérica > 1, 5 mg/dL, uma depuração da creatinina ≤ 55 mL/min ou uma proteína urinária ≥ 100 mg/dL (equivalente a ≥ 2 proteinúria).

Toxicidade Hematológica

Durante o tratamento com Cidofovir pode ocorrer Neutropenia. A contagem de neutrófilos deve ser monitorizada durante o tratamento com cidofovir.

Diminuição Da Pressão Intra-Ocular / Hipotonia Ocular

Durante a terapêutica com Cidofovir pode ocorrer diminuição da pressão intra-ocular e, em alguns casos, tem sido associada a diminuição da acuidade visual. A pressão intra-ocular deve ser monitorizada durante a terapêutica com Cidofovir.

Acidose Metabólica

Foram notificados casos de diminuição do bicarbonato sérico associado a lesão proximal dos túbulos e síndrome de emagrecimento renal (incluindo síndrome de Fanconi) em doentes a receber Cidofovir (ver secção 4. 4). REACTAO). Foram notificados casos de acidose metabólica associada a disfunção hepática e pancreatite que resultaram em morte em doentes a receber Cidofovir.

PRECAUCAO

Geral

Devido ao potencial aumento da nefrotoxicidade, não devem ser administradas doses superiores à dose recomendada e a frequência ou taxa de administração não deve ser excedida (ver DATA E ADMINISTRAÇÃO).

O Cidofovir é formulado apenas para perfusão intravenosa e não pode ser administrado por injecção intra-ocular. A administração de Cidofovir por perfusão deve ser acompanhada por probenecide oral e pré-hidratação salina intravenosa (ver DATA E ADMINISTRAÇÃO).

Uveíte /Irite

Foi notificada uveíte ou irite em ensaios clínicos e durante a pós-comercialização em doentes a receber terapêutica com Cidofovir. Deve considerar-se o tratamento com corticosteróides tópicos com ou sem agentes cicloplégicos tópicos. Os doentes devem ser monitorizados relativamente a sinais e sintomas de uveíte/irite durante a terapêutica com Cidofovir.

Carcinogénese, Mutagénese,

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade crónicos, com a duração de dois anos, em ratos e ratinhos, para avaliar o potencial carcinogénico do cidofovir. No entanto, um estudo toxicológico de 26 semanas que avaliou injecções subcutâneas subescapulares de cidofovir em ratos terminou às 19 semanas devido à indução, nas mulheres, de massas palpáveis, a primeira das quais foi detectada após seis doses. As massas foram diagnosticadas como adenocarcinomas mamários que se desenvolveram em doses tão baixas como 0, 6 mg/kg/semana, equivalente a 0, 04 vezes a exposição sistémica humana à dose intravenosa recomendada de Cidofovir, com base em comparações da AUC.

Em uma de 26 semanas intravenosa de toxicologia estudo em que ratos recebeu 0.6, 3 ou 15 mg/kg cidofovir uma vez por semana, um aumento significativo de adenocarcinomas mamários em ratas bem como uma significativa incidência de Zymbal da glândula carcinomas em ratos machos e fêmeas foram observados na dose alta, mas não inferior a duas doses. A dose elevada foi equivalente a 1, 1 vezes a exposição sistémica humana à dose recomendada de Cidofovir, com base em comparações das medições da AUC. À luz dos resultados destes estudos, o cidofovir deve ser considerado carcinogénico em ratos e potencial carcinogénico em seres humanos.

Macacos cinomolgos recebeu intravenosa cidofovir, sozinho e em conjunto com a concomitante de probenecida oral, por via intravenosa, uma vez por semana, durante 52 semanas, em doses, resultando em exposições de aproximadamente 0,7 vezes a humana sistêmica exposição na dose recomendada de Cidofovir. Não foram detectados tumores. No entanto, o estudo não foi concebido como um estudo de carcinogenicidade devido ao pequeno número de animais em cada dose e à curta duração do tratamento.

Não se observou resposta mutagénica em ensaios de mutagenicidade microbiana envolvendo Salmonella typhimurium (Ames) e Escherichia coli na presença e ausência de activação metabólica. Aumento dos eritrócitos policromáticos micronucleados in vivo foi observada em ratinhos a receber ≥ 2000 mg/kg, uma dose aproximadamente 65 vezes superior à dose clínica intravenosa máxima recomendada de Cidofovir, com base em estimativas da área de superfície corporal. O Cidofovir induziu aberrações cromossómicas em linfócitos periféricos humanos. in vitro sem activação metabólica. Nos 4 níveis de cidofovir testados, a percentagem de metafases danificadas e o número de aberrações por célula aumentaram de forma dependente da concentração.

Estudos demonstraram que o cidofovir causou inibição da espermatogénese em ratos e macacos.. No entanto, não foram observados efeitos adversos na fertilidade ou reprodução após injecções intravenosas de cidofovir uma vez por semana em ratos do sexo masculino durante 13 semanas consecutivas em doses até 15 mg / kg / semana (equivalente a 1.1 vezes a dose humana recomendada com base em comparações da AUC). Ratos fêmeas doseados uma vez por semana por via intravenosa às 1.2 mg / kg / semana (equivalente a 0.09 vezes a dose humana recomendada com base na AUC) ou superior, para até 6 semanas antes do acasalamento e durante 2 semanas após o acasalamento teve diminuição de maca e tamanhos de nados-vivos por ninhada e o aumento início resorptions por ninhada. Estudos de desenvolvimento Peri e pós-natal nos quais ratos fêmeas receberam injecções subcutâneas de cidofovir uma vez por dia em doses até 1.0 mg / kg / dia a partir do dia 7 da gestação até ao dia 21 pós-parto (aproximadamente 5 semanas) não resultou em efeitos adversos na viabilidade, crescimento, comportamento, maturação sexual ou capacidade reprodutora da descendência

Gravidez

Categoria C

O Cidofovir foi embriotóxico (peso corporal fetal reduzido) em ratos com 1.5 mg / kg / dia e em coelhos a 1.0 mg / kg / dia, doses que também eram maternalmente tóxicas, após administração intravenosa diária durante o período de organogénese. Os níveis de efeito não observável para a embriotoxicidade em ratos (0.5 mg / kg / dia) e em coelhos (0.25 mg/kg / dia) foram aproximadamente 0.04 e 0.5 vezes a dose clínica (5 mg/kg em semanas alternadas) com base na AUC, respectivamente. Verificou-se um aumento da incidência de anomalias fetais externas, do tecido mole e do esqueleto (meningocele, focinho curto e ossos maxilares curtos) em coelhos com a dose elevada (1.0 mg / kg / dia) que também era maternalmente tóxico. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.. Cidofovir só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

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Desconhece-se se o cidofovir é excretado no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reacções adversas, bem como ao potencial de tumorigenicidade demonstrado para o cidofovir em estudos em animais, o Cidofovir não deve ser administrado a mães em aleitamento. O serviço de saúde pública dos EUA Centros de controle e prevenção de doenças aconselha as mulheres infectadas pelo HIV a não amamentarem para evitar a transmissão pós-natal do HIV para uma criança que ainda não pode ser infectada.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia em crianças não foram estudadas. A utilização de Cidofovir em crianças com SIDA requer extrema precaução devido ao risco de carcinogenicidade a longo prazo e toxicidade reprodutiva. A administração de Cidofovir a crianças só deve ser efectuada após uma avaliação cuidadosa e apenas se os potenciais benefícios do tratamento superarem os riscos.

Uso Geriátrico

Não foram realizados estudos sobre a segurança ou eficácia do Cidofovir em doentes com mais de 60 anos de idade. Uma vez que os indivíduos idosos têm frequentemente uma filtração glomerular reduzida, deve prestar-se particular atenção à avaliação da função renal antes e durante a administração de Cidofovir (ver secção 4. 4). ).

1. Nefrotoxicidade: Toxicidade Renal, manifesta por = 2 proteinúria, elevações da creatina sérica de = 0.4 mg/dL, ou diminuição da depuração da creatinina = 55 mL/min, ocorreram em 79 dos 135 (59%) doentes a receber Cidofovir com uma dose de manutenção de 5 mg/kg, em semanas alternadas. Manutenção reduções da dose de 5 mg/kg a 3 mg/kg devido à proteinúria uo creatinina sérica elevações foram feitas em 12 de janeiro 41 (29%) pacientes que não tinham recebido antes da terapia para a retinite por CMV (Estudo 106) e, em 19 de 74 (26%) pacientes que receberam uma terapêutica prévia para a retinite por CMV (Estudo 107). Uma utilização prévia de foscarnet tem sido associada a um risco aumentado de nefrotoxicidade, pelo que estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4. 4). CONTRA, AVISO, DATA E ADMINISTRAÇÃO).
2. Neutropenia: Em ensaios clínicos, com a dose de manutenção de 5 mg / kg, uma diminuição na contagem absoluta de neutrófilos para = 500 células / mm³ ocorreu em 24% dos doentes. O factor de estimativa das colónias de granulócitos (GCSF) foi utilizado em 39% dos doentes.
3. Diminuição Da Impressão Intra-Ocular / Hipotonia Ocular: Entre o subgrupo de doentes monitorizados para alterações da pressão intra-ocular, foi notificada uma diminuição de 50% em relação à pressão intra-ocular basal em 17 de 70 (24%) doentes com uma dose de manutenção de 5 mg/kg. Foi notificada hipotonia grave (pressão intra-ocular de 0-1 mm Hg) em 3 Doentes. O risco de hipotonia poder ocular estar aumentado em doenças com diabetes mellitus pré-existente.
4. Uveíte Anterior / Irite: Foi notificada uveíte ou irite em ensaios clínicos e durante a pós-comercialização em dias a receber terapeutica com Cidofovir. Foi notificada uveíte ou irite em 15 de 135 (11%) dosentes tratados com uma dose de manutenção de 5 mg/kg. Pode considerar-se o tratamento com corticosteróides com ou sem agentes cicloplégicos próprios. Os doentes devem ser monitorados relativamente a sinais e sintomas de uveíte/irite durante a terapêutica com Cidofovir.
5. Metabólica De Acidose: Foi notificado um diagnóstico da língua de Fanconi, que se manifesta por múltiplas anomalias da função tubular renal proximal, em 1% dos doentes. Ocorreram diminuições sem bicarbonato sérico par = 16 mEq / L em 16% dos doentes tratados com cidofovir. Foram notificados casos de acidose metabólica associada a insuficiência hepática e pancreática que resultaram em morte em dias a receber Cidofovir.

Em ensaios clínicos, o Cidofovir foi retirado devido a acontecimentos adversos em 39% dos doentes tratados com 5 mg/kg em semanas alternadas como terapêutica de manutenção.

A incidência de reacções adversas notificadas como graves em três estudos clínicos controlados em doentes com retinite por CMV, independentemente da relação presumida com o fármaco, está listada na Tabela 4.

Quadro 4. Aconteci mentos anúncios clínicos graves ou alterações laboratoriais que afectam em > 5% dos doentes

Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados, independentemente da relação com os fármacos em estudo (cidofovir ou probenecide) ou gravidade, são apresentados na Tabela 5.

A seguinte lista adicional de acontecimentos adversos/doenças intercorrentes foi observada em estudos clínicos com Cidofovir e está listada abaixo independentemente da relação causal com Cidofovir. A avaliação destes relatórios foi difícil devido às diversas manifestações da doença subjacente e porque a maioria dos doentes recebeu vários medicamentos concomitantes.

Corpo Como Um Todo

dor abdominal, lesão acidental, AIDS, reação alérgica, dor nas costas, cateter bloqueado, celulite, dor no peito, calafrios e febre, cryptococcosis, cisto, a morte, edema de face, gripais, hipotermia, no local de injecção, reacção, mal-estar, mucosa transtorno, dor de garganta, overdose, reação de fotossensibilidade, sarcoma, sepse

Sistema Cardiovascular

cardiomiopatia, alterações cardiovasculares, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hipotensão, enxaqueca, palidez, alterações vasculares periféricas, flebite, hipotensão postural, choque, síncope, taquicardia, alterações vasculares, edema

Sistema Digestivo

esclerosante, colite, prisão de ventre, esofagite, dispepsia, disfagia, incontinência fecal, flatulência, gastrite, hemorragia gastrointestinal, gengivite, hepatite, hepatomegalia, hepatoesplenomegalia, icterícia, alteração da função hepática, danos ao fígado, necrose hepática, melena, pancreatite, proctite, retal transtorno, estomatite, estomatites aftosas, descoloração da língua, boca, ulceração, cárie dentária

Sistema Endócrino

insuficiência do córtex supra-renal

Hemic

anemia hipocrómica, leucocitose, leucopenia, linfadenopatia, reacção do tipo linfoma, pancitopenia, alterações esplénicas, esplenomegalia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica

Metabolico

caquexia, desidratação, edema, hipercalcemia, hiperglicemia, hipercalemia, hiperlipidemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hipoglicemia reação, hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hypophosphatemia, hipoproteinemia, aumento da fosfatase alcalina, aumento do BUN, aumento de desidrogenase láctica, aumento de TGO, aumento da TGP, edema periférico, respiratório ao alkalosis, sede, perda de peso, ganho de peso

Sistema Musculosquelético

artralgia, artrose, necrose óssea, dor óssea, alterações nas articulações, cãibras nas pernas, mialgia, miastenia, fractura patológica

nervoso

sonhos anormais, alteração da marcha, aguda, síndrome do cérebro, agitação, amnésia, ansiedade, ataxia, distúrbio cerebrovascular, confusão, convulsão, delírio, demência, depressão, tonturas, dependência de drogas, boca seca, encefalopatia, paralisia facial, alucinações, hemiplegia, hyperesthesia, hipertonia, hypotony, incoordenação, aumento da libido, insônia, mioclonia, nervosismo, neuropatia, parestesia, distúrbios da personalidade, sonolência, distúrbio da fala, tremor, espasmos, vasodilatação, vertigem

Sistema Respiratório

asma, bronquite, epistaxis, hemoptise, soluços, hiperventilação, hipoxia, aumento da expectoração, edema da laringe, perturbação pulmonar, faringite, pneumotórax, rinite, sinusite

Pele

acne, angioedema, pele seca, eczema, dermatite exfoliativa, furunculose, herpes simplex, alterações das unhas, prurido, erupção cutânea, seborreia, descoloração da pele, alterações cutâneas, hipertrofia cutânea, úlcera cutânea, sudação, urticária

Sentidos Especiais

visão anormal, ambliopia, cegueira, catarata, conjuntivite, lesão da córnea, opacidade da córnea, diplopia, olhos secos, ouvido o transtorno, dor de ouvido, doença ocular, dor ocular, hiperacusia, irite, ceratite, miose, otite externa, otite média, refração transtorno, descolamento de retina, desordem da retina, gosto perversão, zumbido, uveíte, campo visual, defeito, perda de audição

Sistema Urogenital

diminuição da depuração da creatinina, disúria, glicosúria, hematúria, pedra renal, mastite, metorragia, noctúria, poliúria, perturbação prostática, nefrofatia tóxica, uretrite, moldes urinários, incontinência urinária, retenção urinária, infecção do tracto urinário

Quadro 5. Todos os aconteci mentos anúncios clínicos, alterações laboratoriais ou alterações intercorrentes, independentemente da gravidade que ocorrem em > 15% dos doentes

Notificação De Reacções Adversas

As doenças malignas ou as reacções adversas graves que ocorrem em doentes que receberam Cidofovir devem ser notificadas ao Gilead por escrito ao Director da Investigação Clínica, Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 ou telefonando para 1-800-GILEAD-5( 445-3235), ou para FDA MedWatch 1 - 800-FDA-1088/fax 1-800-FDA-0178.

Foram notificados dois casos de sobredosagem com cidofovir. Estes doentes receberam doses únicas de Cidofovir a 16, 3 mg/kg e 17, 4 mg/kg, respectivamente, com probenecide oral concomitante e hidratação intravenosa. Em ambos os casos, os doentes foram hospitalizados e receberam probenecide oral (um grama três vezes por dia) e hidratação intravenosa vigorosa com solução salina normal durante 3 a 5 dias. Não foram observadas alterações significativas na função renal em nenhum dos doentes.

O Cidofovir deve ser administrado com probenecide. A farmacocinética do cidofovir, administrado tanto Sem como com probenecide, é descrita a seguir.

A farmacocinética do cidofovir sem probenecide foi avaliada em 27 doentes infectados pelo VIH com ou sem infecção assintomática por CMV.. A farmacocinética independente da Dose foi demonstrada após uma hr de 1.0 (n = 5), 3.0 (n = 10), 5.0 (n = 2) e 10.0 (n = 8) mg / kg (ver Quadro 2 para os parâmetros farmacocinéticos)). Não houve evidência de acumulação de cidofovir após 4 semanas de administração repetida de 3 mg/kg / semana (n = 5) sem probenecide.. Em doentes com função renal normal, aproximadamente 80 a 100% da dose de Cidofovir foi recuperada inalterada na urina em 24 horas (n = 27). A depuração renal do cidofovir foi superior à depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular renal contribui para a eliminação do cidofovir.

A farmacocinética do cidofovir administrado com probenecide foi avaliada em 12 doentes infectados pelo VIH com ou sem infecção assintomática por CMV e em 10 doentes com retinite por CMV recidivante.. Observou-se uma farmacocinética independente da Dose para o cidofovir, administrado com probenecide, após um hr de 3.0 (n = 12), 5.0 (n = 6 ) e 7.5 (n = 4) mg/kg (ver Quadro 2). Aproximadamente 70 a 85% da dose de Cidofovir administrada concomitantemente com probenecide foi excretada sob a forma de fármaco inalterado em 24 horas.. Quando o Cidofovir foi administrado com probenecide, a depuração renal do cidofovir foi reduzida para um nível consistente com a depuração da creatinina, sugerindo que o probenecide bloqueia a secreção tubular renal activa do cidofovir.

Quadro 2. Parâmetros farmacocinéticos do Cidofovir após perfusões de 3, 0 e 5, 0 mg / kg, SEM e com probenecide*

In vitro o cidofovir ligou-se em menos de 6% às proteínas plasmáticas ou séricas no intervalo de concentração de cidofovir 0, 25 a 25 µg/mL. CSF concentrações de cidofovir seguinte infusão intravenosa de Cidofovir 5 mg/kg, com a administração concomitante de probenecida e a hidratação intravenosa foram indetectáveis (< 0,1 µg/mL, limite de detecção do ensaio), 15 minutos após o final de uma 1 hora de infusão, em um paciente cujo correspondente concentração sérica era de 8,7 µg/mL.