Velpar

hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento;

hipervitaminose D;

hipercalcemia;

recepção conjunta com fosfatos ou derivados de vitamina D;

infância até 18 anos (não foram realizados estudos clínicos);

período de lactação.

Com cautela : recepção conjunta com glicosídeos cardíacos.

Entre os efeitos colaterais em pacientes com doença renal crônica dos 3o e 4o estágios, que receberam tratamento com paricolitol, foram observadas mais frequentemente erupções cutâneas (em 2% dos pacientes).

Todos os fenômenos adversos, clínicos e laboratoriais, cuja conexão com a ingestão de paricolitol pode ser caracterizada, pelo menos o possível, são apresentados por sistemas orgânicos e frequência de desenvolvimento (ver. mesa. 1, 2). Por frequência de desenvolvimento, eles são divididos nos seguintes grupos: muito frequentes (≥1 / 10); frequente (≥1 / 100 e <1/10); pouco frequente (≥1 / 1000 e <1/100); raro (≥1 / 10000 e <1/1000); muito raro (<1/100000).

Quadro 1

Reações colaterais em pacientes com doenças renais crônicas dos 3o e 4o estágios, descritas em ensaios clínicos

Quadro 2

Efeitos colaterais em pacientes com doença renal crônica do 5o estágio, descritos em um estudo clínico da terceira fase

Reações indesejadas registradas em observações pós-comercialização

Violações imunes: Edema de queixo e laringe.

Sintomas : uma overdose de paricolitol em cápsulas pode causar hipercálcio, hipercálcio e hiperfosfatemia, bem como uma diminuição acentuada na secreção de PTG. O consumo de grandes quantidades de cálcio e fósforo ao mesmo tempo em que toma o paricolitol em cápsulas pode levar a distúrbios semelhantes.

Tratamento a overdose aleatória aguda de paricolitol em cápsulas requer atendimento de emergência. Se o fato de uma overdose for revelado após um período relativamente curto, você poderá causar vômitos ou rubor no estômago, o que ajudará a evitar uma sucção adicional do paricolitol. Se a droga já passou pelo estômago, sua remoção precoce do intestino pode ser facilitada pela ingestão de vaselina. A concentração sérica de eletrólitos (especialmente cálcio), a taxa de excreção de cálcio com urina deve ser determinada e as alterações no ECG que podem estar associadas à hipercalciumemia devem ser avaliadas. Esse monitoramento é muito importante para pacientes que recebem medicamentos para um colega. A cessação do consumo de suplementos nutricionais contendo cálcio e a adesão a uma dieta com baixo teor de cálcio também são mostradas para overdose acidental de medicamentos. Dada a duração relativamente curta do pericalcitol, as medidas mencionadas podem ser suficientes. Para o tratamento de hipercalcemia grave, é possível usar medicamentos como sais de ácido fosfórico e SCS, além de diurexos forçados.

O parikalcitol é um análogo sintético da vitamina D biologicamente ativa (calcitriol), cuja estrutura há modificações na cadeia lateral (D₂) e anéis A (19-nor), que determinam a seletividade de tecidos e órgãos do paricolitol. O parikalcitol ativa seletivamente os receptores de vitamina D (PBD) em glândulas paraquireóides sem aumentar a atividade da PBD no intestino e afeta menos ativamente a reabsorção óssea.

O parikalcitol também ativa receptores sensíveis ao cálcio nas glândulas paratireóides, o que reduz os níveis de PTG inibindo a proliferação paratireóide e reduzindo a síntese e secreção de PTG. Tem efeito mínimo nos níveis de cálcio e fósforo, pode afetar diretamente as células ósseas. Ao ajustar os níveis patológicos de PTG e normalizar a homeostase de cálcio e fósforo, ele pode prevenir e tratar doenças dos tecidos ósseos associadas a metabólicas prejudicadas devido a doenças renais crônicas.

A hiperparatireose secundária é caracterizada por um aumento no conteúdo de PTG, que está associado a um nível inadequado de vitamina D. ativa. Esta vitamina é sintetizada na pele e entra no corpo com alimentos. A vitamina D hidroxilatos sequencialmente no fígado e nos rins e se transforma em uma forma ativa que interage com os receptores de vitamina D. A forma ativa da vitamina D é 1,25 (H)₂ D₃ - ativa os receptores de vitamina D em glândulas parastectóides, intestinos, rins e tecido ósseo (graças a isso, suporta a função de glândulas semelhantes a pára-quedas e gomeostase de cálcio e fósforo), bem como em muitos outros tecidos, incluindo próstata, endotélio e células imunológicas. A ativação dos receptores é necessária para a formação adequada do tecido ósseo. Nas doenças renais, a ativação da vitamina D é suprimida, o que leva a um aumento nos níveis de PTG, ao desenvolvimento de hiperparatireose secundária e à interrupção da homeostase de cálcio e fósforo. Diminuição do nível 1,25 (H)₂D₃ observado nos estágios iniciais da doença renal crônica. Diminuição do nível 1,25 (H)₂D₃ e o aumento da atividade de PTG, que muitas vezes precede alterações nos níveis séricos de cálcio e fósforo, causa alterações nas taxas de câmbio óssea e pode levar ao desenvolvimento de osteodistrofia renal. Em pacientes com doenças renais crônicas, uma diminuição no nível de PTG tem um efeito benéfico na atividade da SHF óssea, metabolismo ósseo e fibrose óssea. Ao mesmo tempo, a terapia ativa com vitamina D pode levar a níveis mais altos de cálcio e fósforo. O parikalcitol, devido ao seu efeito seletivo nos receptores da vitamina D, reduz efetivamente o nível de PTG, normaliza a troca óssea e evita e elimina as consequências da ativação insuficiente dos receptores de vitamina D, sem afetar significativamente o nível de cálcio e fósforo.

Absorção. O pariciccitol é bem absorvido. Em voluntários saudáveis, ao tomar o paricolitol para dentro na dose de 0,24 μg / kg, a biodisponibilidade absoluta do medicamento é em média cerca de 72%, C_máx no plasma sanguíneo - 0,63 ng / ml, T_máx - 3 horas. AUC_{0 - ∞} - 5,25 ng · h / ml. A biodisponibilidade absoluta média do paricolitol em pacientes em hemodiálise (DG) e diálise peritoneal (DP) é de 79 e 86%, respectivamente. Um estudo dos efeitos dos alimentos em voluntários saudáveis mostrou que C_máx e AUC_0-∞ não mude ao tomar um paricolitol com alimentos gordurosos em comparação com tomá-lo com o estômago vazio. Assim, a recepção do paricolitol em cápsulas pode ser realizada independentemente de comer.

Voluntários saudáveis C_máx e AUC_0-∞ aumentar proporcionalmente ao usar o medicamento em doses de 0,06 a 0,48 mcg / kg. Após várias refeições diariamente ou 3 vezes por semana, uma concentração constante de paricolitol é alcançada em 7 dias, sem mudar no futuro. Além disso, com ingestão diária múltipla do medicamento em pacientes com doenças renais crônicas do 4o estágio, o nível da AUC_0-∞ foi um pouco menor do que após um único medicamento.

Distribuição. O parikalcitol está ativamente associado às proteínas plasmáticas (> 99%). Em voluntários saudáveis, após tomar o medicamento na dose de 0,24 mcg / kg, o volume de distribuição é de 34 l. A distribuição média do paricolitol em pacientes com doenças renais crônicas do 3o estágio após tomar 4 μg do medicamento e pacientes com doenças renais crônicas do 4o estágio após tomar 3 μg do medicamento é de cerca de 44 a 46 l.

Metabolismo e excreção. Depois de tomá-lo dentro de uma dose de 0,48 μg / kg, o medicamento original é amplamente metabolizado, apenas 2% da dose aceita é descarregada inalterada no intestino e o medicamento original não é detectado na urina. Aproximadamente 70% dos metabólitos são excretados pelo intestino e 18% pelos rins. O impacto sistêmico se deve principalmente ao medicamento original. O plasma define dois metabólitos secundários do paricolitol. Um deles é definido como 24 (R) - hidroxiparikalcytol, enquanto o outro não é identificado. 24 (R) -hidroxiparikalcitol é menos ativo que o paricolitol em relação à supressão do hormônio paratireóide (PTG).

Dados de pesquisa in vitro confirmar que o paricitol é metabolizado por numerosas enzimas hepáticas e não pecuniárias, incluindo o CYP24 mitocondrial, bem como o CYP3A4 e o UGT1A4. Os metabólitos identificados incluem o produto 24 (R) -hidroxilação, bem como produtos de 24,26 e 24,28-digidoxilação e glucuronização direta.

A conclusão. O parikalcitol é derivado principalmente da excreção hepatobiliar. Voluntários saudáveis têm um T médio_1/2 o paricolitol é de 5 a 7 horas ao usar o medicamento na dose de 0,06 a 0,48 μg / kg.

A farmacocinética do paricolitol em cápsulas foi investigada em pacientes com doenças renais crônicas dos 3o e 4o estágios. Depois de tomar 4 mcg de paricolitol em cápsulas, em pacientes com doenças renais crônicas da 3a etapa, a média de T_1/2 a droga é de 17 horas. T. Médio_1/2 o paricolitol em pacientes com doenças renais crônicas do 4o estágio quando usado na dose de 3 mcg é de 20 horas. O grau de acumulação corresponde ao período de meia-vida e multi-frequência do medicamento. A hemodiálise não afeta a taxa de excreção do paricolitol.

Grupos especiais de pacientes

Andar. A farmacocinética do paricolitol em uma dose única de 0,06 a 0,48 μg / kg não depende do sexo.

Violação da função hepática. A farmacocinética do paricolitol (0,24 mcg / kg) em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (de acordo com a classificação Child-Pew) não muda em comparação com voluntários saudáveis.

A correção da dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada não é necessária. A farmacocinética do paricolitol em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estudada.

Violação da função dos rins. O perfil farmacêutico para tomar pariccitol em cápsulas para pacientes com doenças renais crônicas do 5o estágio, localizado em hemodiálise ou diálise peritoneal, é comparável ao de pacientes com doenças renais crônicas do 3o e 4o estágios. Portanto, nenhuma correção de dose especial é necessária, além do método de aplicação e da dose recomendada na seção “Projeto de aplicação e dose”.

• Regulador do metabolismo cálcio-fosfórico [corrigores do metabolismo de castos e cartilagens]

Resultados da pesquisa in vitro indicar que o paricitol em concentrações até 50 nM (21 ng / ml) (aproximadamente 20 vezes superior às concentrações observadas após a administração do medicamento na dose máxima estudada) não tem um efeito inibitório no CYP3A, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 , CYP2C9, CYP2. Em experimentos sobre a nova cultura de hepatócitos, o paricolitol em concentrações de até 50 nM causou um aumento na atividade do CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A em menos de 2 vezes, enquanto sob a influência dos indutores desses isofênios (controle positivo) aumentou em 6-19 vezes. Portanto, o paricolitol não deve inibir ou induzir a depuração de substâncias medicinais metabolizadas sob a influência dessas enzimas.

A interação farmacêutica entre o paricolitol em cápsulas (16 μg) e o omprazol (40 mg para dentro) foi investigada em um estudo cruzado por voluntários saudáveis. A farmacocinética do paricolitol não muda quando combinada com omeprazol.

Voluntários saudáveis C_máx o paricolitol quando combinado com cetoconazol varia minimamente, uma AUC_{0 - ∞} sobre duplas. T. Médio_1/2 o paricolitol é de 9,8 horas, com a ingestão de cetoconazol - 17,0 horas. Deve-se tomar cuidado ao atribuir paricolitol e cetoconazol ou outros inibidores conhecidos do CYP3A4.