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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 13.03.2022
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Valcyte é indicado para o tratamento de indução e manutenção da retinite por citomegalovírus (CMV) em pacientes adultos com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS).
Valcyte é indicado para a prevenção da doença do CMV em adultos e crianças negativos para o CMV (de 18 anos) que receberam um transplante de órgão sólido de um doador positivo para o CMV.
Posologia
Cuidado - A adesão estrita às recomendações de dosagem é essencial para evitar overdose.
O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. O valganciclovir oral 900 mg tomado duas vezes ao dia é terapeuticamente equivalente ao ganciclovir intravenoso 5 mg / kg tomado duas vezes ao dia. A exposição sistémica ao ganciclovir após a administração de 900 mg de solução oral de valganciclovir é equivalente a valganciclovir 900 mg comprimidos.
Tratamento da retinite por citomegalovírus (CMV)
Pacientes adultos
Tratamento por indução de retinite por CMV
Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir duas vezes ao dia durante 21 dias. O tratamento prolongado de indução pode aumentar o risco de toxicidade da medula óssea.
Tratamento de manutenção da retinite por CMV :
Após o tratamento de indução, ou em pacientes com retinite por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir uma vez ao dia. Pacientes cuja retinite piora podem repetir o tratamento por indução; no entanto, deve-se considerar a possibilidade de resistência viral a medicamentos.
A duração do tratamento de manutenção deve ser determinada individualmente.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Valganciclovir Fisher no tratamento da retinite por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em pacientes pediátricos.
Prevenção da doença do CMV no transplante de órgãos sólidos
Pacientes adultos
Para pacientes transplantados renais, a dose recomendada é de 900 mg uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante. A profilaxia pode continuar até 200 dias após o transplante.
Para pacientes que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante.
População pediátrica
Em pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos, envelhecidos desde o nascimento, que correm o risco de desenvolver doença por CMV, a dose recomendada uma vez ao dia de Valganciclovir Fisher é baseada na área da superfície corporal (BSA) e na depuração da creatinina (Clcr) derivada da fórmula de Schwartz (ClcrS) , e é calculado usando a equação abaixo :
Dose pediátrica (mg) = 7 x BSA x ClcrS (consulte a fórmula de Mosteller BSA e a fórmula de depuração da creatinina de Schwartz abaixo).
Se a depuração calculada da creatinina de Schwartz exceder 150 mL / min / 1,73m2, então um valor máximo de 150 mL / min / 1,73m2 deve ser usado na equação :
onde k = 0,45 * para pacientes com idade <2 anos, 0,55 para meninos de 2 a <13 anos e meninas de 2 a 16 anos e 0,7 para meninos de 13 a 16 anos. Consulte a dosagem para adultos em pacientes com mais de 16 anos de idade.
Os valores de k fornecidos são baseados no método Jaffe de medir a creatinina sérica e podem exigir correção quando métodos enzimáticos são usados.
* Para subpopulações apropriadas, também pode ser necessária uma redução do valor de k (por exemplo,. em pacientes pediátricos com baixo peso ao nascer).
Para pacientes com transplante renal pediátrico, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7 x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 200 dias após o transplante.
Para pacientes pediátricos que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 100 dias após o transplante.
Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento de 25 mg mais próximo para a dose real de entrega. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. A solução oral é a formulação preferida, pois fornece a capacidade de administrar uma dose calculada de acordo com a fórmula acima; Contudo, Podem ser utilizados comprimidos revestidos por película de Valganciclovir Fisher se as doses calculadas estiverem dentro de 10% das doses disponíveis para comprimidos, e o paciente é capaz de engolir comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495 mg, um comprimido de 450 mg pode ser tomado.
Recomenda-se monitorar regularmente os níveis séricos de creatinina e considerar alterações na altura e no peso corporal e adaptar a dose conforme apropriado durante o período profilaxia.
Instruções especiais de dosagem
População pediátrica
A dosagem de pacientes pediátricos com SOT é individualizada com base na função renal do paciente, juntamente com a área da superfície corporal.
Pacientes idosos:
Segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta população de pacientes. Não foram realizados estudos em adultos com mais de 65 anos de idade. Como a depuração renal diminui com a idade, Valganciclovir Fisher deve ser administrado a pacientes idosos com consideração especial ao seu estado renal (veja a tabela abaixo).
Pacientes com insuficiência renal
Os níveis séricos de creatinina ou a depuração estimada de creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. O ajuste da dose é necessário de acordo com a depuração da creatinina, conforme mostrado na Tabela abaixo.
Uma depuração estimada de creatinina (ml / min) pode estar relacionada à creatinina sérica pelas seguintes fórmulas :
Para mulheres = 0,85 - valor masculino
| Clcr (ml / min) | Dose de indução de valganciclovir | Dose de manutenção / prevenção de valganciclovir
|
| > 60 | 900 mg duas vezes ao dia | 900 mg uma vez ao dia |
| 40 - 59 | 450 mg duas vezes ao dia | 450 mg uma vez ao dia |
| 25 - 39 | 450 mg uma vez ao dia | 225 mg uma vez ao dia |
| 10 - 24 | 225 mg uma vez ao dia | 125 mg uma vez ao dia |
| <10 | 200 mg três vezes por semana após diálise | 100 mg três vezes por semana após diálise |
Pacientes em hemodiálise :
O ajuste da dose é necessário para pacientes em hemodiálise (Clcr <10ml / min) e uma recomendação de dosagem é dada na Tabela acima.
Pacientes com insuficiência hepática
A segurança e eficácia de Valganciclovir Fisher não foram estabelecidas em doentes com compromisso hepático.
Pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia :
<Se houver uma deterioração significativa da contagem de células sanguíneas durante o tratamento com Valganciclovir Fisher, deve-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose.Modo de administração
Valganciclovir Fisher é administrado por via oral e, sempre que possível, deve ser tomado com alimentos.
Precauções a tomar antes de manusear ou administrar o medicamento
O pó de Valganciclovir Fisher para solução oral requer reconstituição antes da administração oral.
Cuidado - A adesão estrita às recomendações de dosagem é essencial para evitar overdose.
Valganciclovir Fisher é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Oral Valganciclovir Fisher 900 mg duas vezes ao dia é terapeuticamente equivalente ao ganciclovir intravenoso 5 mg / kg duas vezes ao dia.
Posologia
Tratamento de citomegalovírus (CMV) retinite
Pacientes adultos
Tratamento por indução de retinite por CMV :
Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg de Valganciclovir Fisher (dois comprimidos de Valganciclovir Fisher) duas vezes ao dia por 21 dias e, sempre que possível, tomada com alimentos. O tratamento prolongado de indução pode aumentar o risco de toxicidade da medula óssea.
Tratamento de manutenção da retinite por CMV :
Após o tratamento de indução, ou em pacientes com retinite por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de Valganciclovir Fisher (dois comprimidos de Valganciclovir Fisher) uma vez ao dia e, sempre que possível, tomado com alimentos. Pacientes cuja retinite piora podem repetir o tratamento por indução; no entanto, deve-se considerar a possibilidade de resistência viral a medicamentos.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Valganciclovir Fisher no tratamento da retinite por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em pacientes pediátricos.
Prevenção da doença do CMV no transplante de órgãos sólidos :
Pacientes adultos
Para pacientes transplantados renais, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valganciclovir Fisher) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante. A profilaxia pode continuar até 200 dias após o transplante.
Para pacientes que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valganciclovir Fisher) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante.
População pediátrica
Em pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos, envelhecidos desde o nascimento, que correm o risco de desenvolver doença por CMV, a dose recomendada uma vez ao dia de Valganciclovir Fisher é baseada na área da superfície corporal (BSA) e na depuração da creatinina (derivada da fórmula de Schwartz (CrCLS), e é calculado usando a equação abaixo :
Dose pediátrica (mg) = 7 x BSA x CrCLS (consulte a fórmula de Mosteller BSA e a fórmula de depuração da creatinina de Schwartz abaixo).
Se a depuração calculada da creatinina de Schwartz exceder 150 ml / min / 1,73m2, então um valor máximo de 150 ml / min / 1,73m2 deve ser usado na equação :
Creatinina sérica (mg / dl)
onde k = 0,45 * para pacientes com idade <2 anos, 0,55 para meninos de 2 a <13 anos e meninas de 2 a 16 anos e 0,7 para meninos de 13 a 16 anos. Consulte a dosagem para adultos em pacientes com mais de 16 anos de idade.
Os valores de k fornecidos são baseados no método Jaffe de medir a creatinina sérica e podem exigir correção quando métodos enzimáticos são usados.
* Para subpopulações apropriadas, também pode ser necessária uma redução do valor de k (por exemplo,. em pacientes pediátricos com baixo peso ao nascer).
Para pacientes com transplante renal pediátrico, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7 x BSA x CrCLS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 200 dias após o transplante.
Para pacientes pediátricos que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7x BSA x CrCLS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 100 dias após o transplante.
Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento de 25 mg mais próximo para a dose real de entrega. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. Uma solução oral é a formulação preferida, pois fornece a capacidade de administrar uma dose calculada de acordo com a fórmula acima; no entanto, os comprimidos de Valganciclovir Fisher podem ser usados se as doses calculadas estiverem dentro de 10% das doses disponíveis para comprimidos e o paciente puder engolir comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495, um comprimido de 450 mg pode ser tomado.
Recomenda-se monitorar regularmente os níveis séricos de creatinina e considerar alterações na altura e no peso corporal e adaptar a dose conforme apropriado durante o período profilaxia.
Instruções especiais de dosagem
Compromisso renal
Os níveis séricos de creatinina ou depuração da creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. O ajuste da dose é necessário de acordo com a depuração da creatinina, conforme mostrado na tabela abaixo.
Uma depuração estimada de creatinina (ml / min) pode estar relacionada à creatinina sérica pelas seguintes fórmulas :
Para mulheres = 0,85 x valor masculino
| CrCl (ml / min) | Dose de indução de Valganciclovir Fisher | Dose de manutenção / prevenção de Valganciclovir Fisher |
| > 60 | 900 mg (2 comprimidos) duas vezes ao dia | 900 mg (2 comprimidos) uma vez ao dia |
| 40 - 59 | 450 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia | 450 mg (1 comprimido) uma vez ao dia |
| 25 - 39 | 450 mg (1 comprimido) uma vez ao dia | 450 mg (1 comprimido) a cada 2 dias |
| 10 - 24 | 450 mg (1 comprimido) a cada 2 dias | 450 mg (1 comprimido) duas vezes por semana |
| <10 | Não recomendado | Não recomendado |
Pacientes em hemodiálise :
Para pacientes em hemodiálise (CrCl <10 ml / min), não é possível dar uma recomendação de dose. Assim, Valganciclovir Fisher não deve ser utilizado nesses pacientes.
Compromisso hepático :
A segurança e eficácia de Valganciclovir Fisher não foram estudadas em doentes com compromisso hepático.
População pediátrica :
A dosagem de pacientes pediátricos com SOT é individualizada com base na função renal do paciente, juntamente com o comprimento e o peso do corpo.
Pacientes idosos:
A segurança e eficácia de Valganciclovir Fisher não foram estabelecidas nesta população de pacientes.
Pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia :
Se houver uma deterioração significativa da contagem de células sanguíneas durante o tratamento com Valganciclovir Fisher, deve-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose.
Modo de administração
Os comprimidos de Valganciclovir Fisher são administrados por via oral e, sempre que possível, devem ser tomados com alimentos.
Para pacientes pediátricos que não conseguem engolir os comprimidos de Valganciclovir Fisher, outras formulações, que podem estar disponíveis, devem ser usadas.
Precauções a tomar antes de manusear ou administrar o medicamento
Os comprimidos não devem ser quebrados ou esmagados. Como Valganciclovir Fisher é considerado um potencial teratogênio e carcinogênio em humanos, deve-se ter cuidado ao manusear comprimidos quebrados. Evite o contato direto de comprimidos quebrados ou esmagados com a pele ou mucosas. Se esse contato ocorrer, lave bem com água e sabão, enxágue os olhos com água estéril ou água pura se a água estéril não estiver disponível.
Posologia
Cuidado - A adesão estrita às recomendações de dosagem é essencial para evitar overdose.
O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Valganciclovir oral 900 mg b.i.d. é terapeuticamente equivalente ao ganciclovir intravenoso 5 mg / kg b.i.d.
Tratamento de citomegalovírus (CMV) retinite
Pacientes adultos
Tratamento por indução de retinite por CMV
Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) duas vezes ao dia por 21 dias e, sempre que possível, tomada com alimentos. O tratamento prolongado de indução pode aumentar o risco de toxicidade da medula óssea.
Tratamento de manutenção da retinite por CMV :
Após o tratamento de indução, ou em pacientes com retinite por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) uma vez ao dia e, sempre que possível, tomado com alimentos. Pacientes cuja retinite piora podem repetir o tratamento por indução; no entanto, deve-se considerar a possibilidade de resistência viral a medicamentos.
A duração do tratamento de manutenção deve ser determinada individualmente.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Valcyte no tratamento da retinite por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em pacientes pediátricos.
Prevenção da doença do CMV no transplante de órgãos sólidos
Pacientes adultos
Para pacientes transplantados renais, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante. A profilaxia pode continuar até 200 dias após o transplante.
Para pacientes que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante.
Sempre que possível, os comprimidos devem ser tomados com alimentos.
População pediátrica
Em pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos, envelhecidos desde o nascimento, que correm o risco de desenvolver doença por CMV, a dose recomendada uma vez ao dia de Valcyte é baseada na área da superfície corporal (BSA) e na depuração da creatinina (Clcr) derivada da fórmula de Schwartz (ClcrS), e é calculado usando a equação abaixo :
Dose pediátrica (mg) = 7 x BSA x ClcrS (consulte a fórmula de Mosteller BSA e a fórmula de depuração da creatinina de Schwartz abaixo).
Se a depuração calculada da creatinina de Schwartz exceder 150 mL / min / 1,73m2, então um valor máximo de 150 mL / min / 1,73m2 deve ser usado na equação :
onde k = 0,45 * para pacientes com idade <2 anos, 0,55 para meninos de 2 a <13 anos e meninas de 2 a 16 anos e 0,7 para meninos de 13 a 16 anos. Consulte a dosagem para adultos em pacientes com mais de 16 anos de idade.
Os valores de k fornecidos são baseados no método Jaffe de medir a creatinina sérica e podem exigir correção quando métodos enzimáticos são usados.
* Para subpopulações apropriadas, também pode ser necessária uma redução do valor de k (por exemplo,. em pacientes pediátricos com baixo peso ao nascer).
Para pacientes com transplante renal pediátrico, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7 x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 200 dias após o transplante.
Para pacientes pediátricos que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 100 dias após o transplante.
Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento de 25 mg mais próximo para a dose real de entrega. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. A solução oral é a formulação preferida, pois fornece a capacidade de administrar uma dose calculada de acordo com a fórmula acima; no entanto, os comprimidos revestidos por película de Valcyte podem ser usados se as doses calculadas estiverem dentro de 10% das doses disponíveis para comprimidos e o paciente puder engolir comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495 mg, um comprimido de 450 mg pode ser tomado.
Recomenda-se monitorar regularmente os níveis séricos de creatinina e considerar alterações na altura e no peso corporal e adaptar a dose conforme apropriado durante o período profilaxia.
Instruções especiais de dosagem
População pediátrica :
A dosagem de pacientes pediátricos com SOT é individualizada com base na função renal do paciente, juntamente com a área da superfície corporal.
Pacientes idosos:
Segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta população de pacientes. Não foram realizados estudos em adultos com mais de 65 anos de idade. Como a depuração renal diminui com a idade, Valcyte deve ser administrado a pacientes idosos com consideração especial ao seu estado renal (veja a tabela abaixo).
Pacientes com insuficiência renal :
Os níveis séricos de creatinina ou a depuração estimada de creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. O ajuste da dose é necessário de acordo com a depuração da creatinina, conforme mostrado na tabela abaixo.
Uma depuração estimada de creatinina (ml / min) pode estar relacionada à creatinina sérica pelas seguintes fórmulas :
Para mulheres = 0,85 - valor masculino
| Clcr (ml / min) | Dose de indução de valganciclovir | Dose de manutenção / prevenção de valganciclovir |
| > 60 | 900 mg (2 comprimidos) duas vezes ao dia | 900 mg (2 comprimidos) uma vez ao dia |
| 40 - 59 | 450 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia | 450 mg (1 comprimido) uma vez ao dia |
| 25 - 39 | 450 mg (1 comprimido) uma vez ao dia | 450 mg (1 comprimido) a cada 2 dias |
| 10 - 24 | 450 mg (1 comprimido) a cada 2 dias | 450 mg (1 comprimido) duas vezes por semana |
| <10 | Não recomendado | Não recomendado |
Pacientes em hemodiálise :
Para pacientes em hemodiálise (Clcr <10 ml / min), não é possível dar uma recomendação de dose. Assim, os comprimidos revestidos por película de Valcyte não devem ser utilizados nesses pacientes.
Pacientes com insuficiência hepática :
A segurança e eficácia dos comprimidos de Valcyte não foram estabelecidas em doentes com compromisso hepático.
Pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia :
<Se houver uma deterioração significativa da contagem de células sanguíneas durante o tratamento com Valcyte, deve-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose.
Modo de administração
Valcyte é administrado por via oral e, sempre que possível, deve ser tomado com alimentos.
Para pacientes pediátricos que não conseguem engolir os comprimidos revestidos por película de Valcyte, pode ser administrado pó de Valcyte para solução oral.
Precauções a tomar antes de manusear ou administrar o medicamento
Os comprimidos não devem ser quebrados ou esmagados. Como Valcyte é considerado um potencial teratogênio e carcinogênio em humanos, deve-se ter cautela ao manusear comprimidos quebrados. Evite o contato direto de comprimidos quebrados ou esmagados com a pele ou mucosas. Se esse contato ocorrer, lave bem com água e sabão, enxágue os olhos com água estéril ou água pura se a água estéril não estiver disponível.
Valganciclovir Fisher está contra-indicado durante a amamentação.
Devido à semelhança da estrutura química de Valganciclovir Fisher e da aciclovir e valaciclovir, é possível uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos. Portanto, Valganciclovir Fisher está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao aciclovir e valaciclovir.
Valganciclovir Fisher está contra-indicado durante a amamentação.
Valcyte está contra-indicado durante a amamentação .
Hipersensibilidade cruzada
Devido à semelhança da estrutura química do ganciclovir e do aciclovir e do penciclovir, é possível uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos. Portanto, deve-se ter cuidado ao prescrever Valganciclovir Fisher a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir ou penciclovir (ou aos seus pró-fármacos, valaciclovir ou famciclovir, respectivamente).
Precauções a serem tomadas antes do manuseio
Devido ao caráter teratogênico, o pó de Valganciclovir Fisher e a solução reconstituída devem ser manuseados com cautela. A inalação deve ser evitada. Se o pó ou a solução entrarem em contato direto com a pele, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão. Se a solução entrar no olho, o olho deve ser cuidadosamente lavado com água imediatamente.
Mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade, fertilidade e contracepção
Antes do início do tratamento com valganciclovir, os pacientes devem ser avisados dos riscos potenciais para o feto. Em estudos com animais, o ganciclovir foi considerado mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico e um supressor da fertilidade feminina. Valganciclovir Fisher deve, portanto, ser considerado um potencial teratogênio e carcinógeno em humanos com potencial para causar defeitos congênitos e câncer. Também é considerado provável que Valganciclovir Fisher cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante e por pelo menos 30 dias após o tratamento. Os homens devem ser aconselhados a praticar contracepção de barreira durante o tratamento e por pelo menos 90 dias depois, a menos que seja certo que a parceira não esteja em risco de gravidez.
O valganciclovir tem o potencial de causar carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva a longo prazo.
Mielossupressão
Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insuficiência da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com Valganciclovir Fisher (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for menor que 500 células / Î1⁄4l, ou a contagem de plaquetas for menor que 25000 / Î1⁄4l, ou o nível de hemoglobina for menor que 8g / dl.
Ao estender a profilaxia além de 100 dias, o possível risco de desenvolvimento de leucopenia e neutropenia deve ser levado em consideração.
Valganciclovir Fisher deve ser usado com cautela em pacientes com citopenia hematológica preexistente ou com histórico de citopenia hematológica relacionada a medicamentos e em pacientes recebendo radioterapia.
Recomenda-se que as contagens sanguíneas e plaquetas completas sejam monitoradas regularmente durante o tratamento. Um aumento no monitoramento hematológico pode ser justificado em pacientes com insuficiência renal e pediatria, no mínimo cada vez que o paciente frequenta a clínica de transplantes. Em pacientes que desenvolvem leucopenia grave, neutropenia, anemia e / ou trombocitopenia, recomenda-se que o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose seja considerado.
Compromisso renal
Em pacientes com função renal comprometida, são necessários ajustes posológicos com base na depuração da creatinina.
Use com outros medicamentos
Convulsões foram relatadas em pacientes em uso de imipenem-cilastatina e ganciclovir. Valganciclovir Fisher não deve ser usado concomitantemente com imipenem-cilastatina, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.
Pacientes tratados com Valganciclovir Fisher e (a) didanosina, (b) medicamentos que são conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo,. zidovudina), ou (c) substâncias que afetam a função renal, devem ser monitoradas de perto quanto a sinais de toxicidade adicional.
<Portanto, a experiência nesses pacientes transplantados é limitada.Dieta controlada
Para doentes com uma dieta controlada com sódio, este medicamento contém um total de 0,188 mg / ml de sódio.
Antes do início do tratamento com Valganciclovir Fisher, os pacientes devem ser avisados dos riscos potenciais para o feto. Em estudos com animais, o ganciclovir foi considerado mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico e um supressor da fertilidade feminina. Valganciclovir Fisher deve, portanto, ser considerado um potencial teratogênio e carcinógeno em humanos com potencial para causar defeitos congênitos e câncer. Também é considerado provável que Valganciclovir Fisher cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento. Os homens devem ser aconselhados a praticar contracepção de barreira durante o tratamento e por pelo menos 90 dias depois, a menos que seja certo que a parceira não esteja em risco de gravidez.
Valganciclovir Fisher tem o potencial de causar carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva a longo prazo.
Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressão da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com Valganciclovir Fisher (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for menor que 500 células / Î1⁄4l, ou a contagem de plaquetas for menor que 25000 / Î1⁄4l, ou o nível de hemoglobina for menor que 8 g / dl.
Ao estender a profilaxia além de 100 dias, o possível risco de desenvolvimento de leucopenia e neutropenia deve ser levado em consideração.
Valganciclovir Fisher deve ser usado com cautela em pacientes com citopenia hematológica preexistente ou com histórico de citopenia hematológica relacionada a medicamentos e em pacientes recebendo radioterapia.
Recomenda-se que as contagens sanguíneas e plaquetas completas sejam monitoradas regularmente durante o tratamento. Um aumento no monitoramento hematológico pode ser justificado em pacientes com insuficiência renal e pediatria, no mínimo cada vez que o paciente frequenta a clínica de transplantes. Em pacientes que desenvolvem leucopenia grave, neutropenia, anemia e / ou trombocitopenia, recomenda-se que o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose seja considerado.
A biodisponibilidade do ganciclovir após uma dose única de 900 mg de Valganciclovir Fisher é de aproximadamente 60%, em comparação com aproximadamente 6% após a administração de 1000 mg de ganciclovir oral (como cápsulas). A exposição excessiva ao ganciclovir pode estar associada a reações adversas com risco de vida. Portanto, recomenda-se uma adesão cuidadosa às recomendações de dose ao instituir terapia, ao mudar da terapia de indução para a terapia de manutenção e em pacientes que podem mudar do ganciclovir oral para Valganciclovir Fisher, pois Valganciclovir Fisher não pode ser substituído por cápsulas de ganciclovir individualmente. Os pacientes que mudam de cápsulas de ganciclovir devem ser avisados do risco de superdosagem se tomarem mais do que o número prescrito de comprimidos de Valganciclovir Fisher.
Em pacientes com função renal comprometida, são necessários ajustes posológicos com base na depuração da creatinina.
Valganciclovir Fisher não deve ser utilizado em doentes em hemodiálise.
Convulsões foram relatadas em pacientes em uso de imipenem-cilastatina e ganciclovir. Valganciclovir Fisher não deve ser usado concomitantemente com imipenem-cilastatina, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.
Pacientes tratados com Valganciclovir Fisher e (a) didanosina, (b) medicamentos que são conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo,. zidovudina), ou (c) substâncias que afetam a função renal, devem ser monitoradas de perto quanto a sinais de toxicidade adicional.
<Portanto, a experiência nesses pacientes transplantados é limitada.Hipersensibilidade cruzada
Devido à semelhança da estrutura química do ganciclovir e do aciclovir e do penciclovir, é possível uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos. Portanto, deve-se ter cuidado ao prescrever Valcyte a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir ou penciclovir (ou a seus pró-fármacos, valaciclovir ou famciclovir, respectivamente).
Mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade, fertilidade e contracepção
Antes do início do tratamento com valganciclovir, os pacientes devem ser avisados dos riscos potenciais para o feto. Em estudos com animais, o ganciclovir foi considerado mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico e um supressor da fertilidade feminina. Valcyte deve, portanto, ser considerado um potencial teratogênio e carcinogênio em humanos com potencial para causar defeitos congênitos e câncer. Também é considerado provável que Valcyte cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante e por pelo menos 30 dias após o tratamento. Os homens devem ser aconselhados a praticar contracepção de barreira durante o tratamento e por pelo menos 90 dias depois, a menos que seja certo que a parceira não esteja em risco de gravidez.
O valganciclovir tem o potencial de causar carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva a longo prazo.
Mielossupressão
Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insuficiência da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com Valcyte (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for menor que 500 células / Î1⁄4l, ou a contagem de plaquetas for menor que 25000 / Î1⁄4l, ou o nível de hemoglobina for menor que 8 g / dl.
Ao estender a profilaxia além de 100 dias, o possível risco de desenvolvimento de leucopenia e neutropenia deve ser levado em consideração.
Valcyte deve ser usado com cautela em pacientes com citopenia hematológica preexistente ou com histórico de citopenia hematológica relacionada a medicamentos e em pacientes recebendo radioterapia.
Recomenda-se que as contagens sanguíneas e plaquetas completas sejam monitoradas regularmente durante o tratamento. Um aumento no monitoramento hematológico pode ser justificado em pacientes com insuficiência renal e pediatria, no mínimo cada vez que o paciente frequenta a clínica de transplantes. Em pacientes que desenvolvem leucopenia grave, neutropenia, anemia e / ou trombocitopenia, recomenda-se que o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose seja considerado.
Diferença na biodisponibilidade com ganciclovir oral
A biodisponibilidade do ganciclovir após uma dose única de 900 mg de valganciclovir é de aproximadamente 60%, em comparação com aproximadamente 6% após a administração de 1000 mg de ganciclovir oral (como cápsulas). A exposição excessiva ao ganciclovir pode estar associada a reações adversas com risco de vida. Portanto, recomenda-se uma adesão cuidadosa às recomendações de dose ao instituir terapia, ao mudar da terapia de indução para a terapia de manutenção e em pacientes que podem mudar do ganciclovir oral para o valganciclovir, pois Valcyte não pode ser substituído por cápsulas de ganciclovir individualmente. Os pacientes que mudam de cápsulas de ganciclovir devem ser avisados do risco de superdosagem se tomarem mais do que o número prescrito de comprimidos de Valcyte.
Compromisso renal
Em pacientes com função renal comprometida, são necessários ajustes posológicos com base na depuração da creatinina.
Os comprimidos revestidos por película de Valcyte não devem ser utilizados em doentes em hemodiálise.
Use com outros medicamentos
Convulsões foram relatadas em pacientes em uso de imipenem-cilastatina e ganciclovir. Valcyte não deve ser usado concomitantemente com imipenem-cilastatina, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.
Pacientes tratados com Valcyte e (a) didanosina, (b) medicamentos que são conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo,. zidovudina), ou (c) substâncias que afetam a função renal, devem ser monitoradas de perto quanto a sinais de toxicidade adicional.
<Portanto, a experiência nesses pacientes transplantados é limitada.Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas.
Convulsões, tonturas, a e confusão foram relatadas com o uso de Valganciclovir Fisher e / ou ganciclovir. Se ocorrerem, esses efeitos podem afetar a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas.
Convulsões, sedação, tontura, ataxia e / ou confusão foram relatadas com o uso de Valganciclovir Fisher e / ou ganciclovir. Se ocorrerem, esses efeitos podem afetar tarefas que requerem atenção, incluindo a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas.
Convulsões, tonturas e confusão foram relatadas com o uso de Valcyte e / ou ganciclovir. Se ocorrerem, esses efeitos podem afetar tarefas que requerem atenção, incluindo a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas.
um resumo do perfil de segurança
O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir, que é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Pode-se esperar que os efeitos indesejáveis associados ao uso de ganciclovir ocorram com o valganciclovir. Todas as reações adversas a medicamentos observadas em estudos clínicos com valganciclovir foram observadas anteriormente com o ganciclovir. Portanto, reações adversas a medicamentos relatadas com IV ou ganciclovir oral (formulação não disponível mais) ou com valganciclovir estão incluídas na tabela de reações adversas a medicamentos abaixo.
As frequências apresentadas na tabela de reações adversas são derivadas de uma população combinada de pacientes (n = 1704) recebendo terapia de manutenção com ganciclovir ou valganciclovir. Exceção é feita para reação anafilática, agranulocitose e granulocitopenia, cujas frequências são derivadas da experiência pós-comercialização. As reações adversas são listadas de acordo com a classe de órgãos do sistema MedDRA. As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/10.000 a <1 / 1.000) e muito raro (<0/1).
O perfil geral de segurança do ganciclovir / valganciclovir é consistente nas populações de HIV e transplante, exceto que o descolamento da retina foi relatado apenas em pacientes com retinite por CMV. No entanto, existem algumas diferenças na frequência de certas reações. O valganciclovir está associado a um maior risco de diarréia em comparação com o ganciclovir intravenoso. Pirexia, infecções por candida, depressão, neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) e reações cutâneas são relatadas com mais frequência em pacientes com HIV. Disfunção renal e hepática são relatadas com mais frequência em receptores de transplante de órgãos.
b Lista tabulada de reações adversas a medicamentos
| ADR (MedDRA) Classe de órgãos do sistema | Categoria de frequência |
| Infecções e infestações : | |
| Infecções por Candida, incluindo candidíase oral. | Muito comum |
| Infecção do trato respiratório superior | |
| Sepse | Comum |
| Gripe | |
| Infecção do trato urinário | |
| Celulite | |
| Doenças do sangue e linfáticas : | |
| Neutropenia | Muito comum |
| Anemia | |
| Trombocitopenia | Comum |
| Leucopenia | |
| Pancitopenia | |
| Falha na medula óssea | Incomum |
| Anemia aplástica | Raro |
| Agranulocitose * | |
| Granulocitopenia * | |
| Distúrbios do sistema imunológico : | |
| Hipersensibilidade | Comum |
| Reação anafilática * | Raro |
| Distúrbios metabólicos e nutricionais : | |
| Diminuição do apetite | Muito comum |
| O peso diminuiu | Comum |
| Distúrbios psiquiátricos : | |
| Depressão | Comum |
| Estado confuso | |
| Ansiedade | |
| Agitação | Incomum |
| Transtorno psicótico | |
| Pensando anormal | |
| Alucinações | |
| Distúrbios do sistema nervoso: | |
| Dor de cabeça | Muito comum |
| Insônia | Comum |
| Neuropatia periférica | |
| Tontura | |
| Parestesia | |
| Hipoestesia | |
| Convulsão | |
| Disgeusia (distúrbio do paladar) | |
| Tremor | Incomum |
| Afecções oculares: | |
| Deficiência visual | Comum |
| Destacamento da retina ** | |
| Flutuadores vítreos | |
| Dor nos olhos | |
| Conjuntivite | |
| Edema macular | |
| Distúrbios do ouvido e do labirinto: | |
| Dor no ouvido | Comum |
| Surdez | Incomum |
| Cardiopatias: | |
| Arritmias | Incomum |
| Distúrbios vasculares: | |
| Hipotensão | Comum |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : | |
| Tosse | Muito comum |
| Dispneia | |
| Distúrbios gastrointestinais : | |
| Diarréia | Muito comum |
| Náusea | |
| Vômitos | |
| Dor abdominal | |
| Dispepsia | Comum |
| Flatulência | |
| Dor abdominal superior | |
| Constipação | |
| Ulceração da boca | |
| Disfagia | |
| Distenção abdominal | |
| Pancreatite | |
| Distúrbios hepato-biliares : | |
| A fosfatase alcalina no sangue aumentou | Comum |
| Função hepática anormal | |
| Aspartato aminotransferase aumentou | |
| Alanina aminotransferase aumentada | |
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : | |
| Dermatite | Muito comum |
| Suores noturnos | Comum |
| Prurido | |
| Erupção cutânea | |
| Alopecia | |
| Pele seca | Incomum |
| Urticária | |
| Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos : | |
| Dor nas costas | Comum |
| Mialgia | |
| Artralgia | |
| Espasmos musculares | |
| Distúrbios renais e urinários : | |
| Compromisso renal | Comum |
| Depuração da creatinina renal diminuída | |
| A creatinina no sangue aumentou | |
| Falha renal | Incomum |
| Hematúria | |
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: | |
| Infertilidade masculina | Incomum |
| Perturbações gerais e alterações no local de administração : | |
| Pirexia | Muito comum |
| Fadiga | |
| Dor | Comum |
| Calafrios | |
| Mal-estar | |
| Astenia | |
| Dor no peito | Incomum |
* As frequências dessas reações adversas são derivadas da experiência pós-comercialização
** O descolamento retiniano foi relatado apenas em pacientes com AIDS tratados com retinite por CMV
Descrição das reações adversas selecionadas
Neutropenia
O risco de neutropenia não é previsível com base no número de neutrófilos antes do tratamento. A neutropenia geralmente ocorre durante a primeira ou a segunda semana de terapia de indução. A contagem de células geralmente normaliza dentro de 2 a 5 dias após a descontinuação do medicamento ou redução da dose.
Trombocitopenia
Pacientes com baixa contagem de plaquetas basais (<100.000 / Î1⁄4L) têm um risco aumentado de desenvolver trombocitopenia. Pacientes com imunossupressão iatrogênica devido ao tratamento com medicamentos imunossupressores têm maior risco de trombocitopenia do que pacientes com AIDS. Trombocitopenia grave pode estar associada a sangramento potencialmente fatal.
Influência da duração do tratamento ou indicação de reações adversas
Neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) é observada com mais frequência em pacientes com retinite por CMV (14%) em tratamento com valganciclovir, ganciclovir intravenoso ou oral do que em pacientes transplantados de órgãos sólidos que recebem valganciclovir ou ganciclovir oral. Nos pacientes que receberam valganciclovir ou ganciclovir oral até o dia 100 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 5% e 3%, respectivamente, enquanto nos pacientes que receberam valganciclovir até o dia 200 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 10%.
Houve um aumento maior na creatinina sérica observada em pacientes transplantados de órgãos sólidos tratados até o dia 100 ou o dia 200 após o transplante com valganciclovir e ganciclovir oral quando comparado aos pacientes com retinite por CMV. No entanto, a função renal comprometida é uma característica comum em pacientes com transplante de órgãos sólidos.
O perfil geral de segurança de Valganciclovir Fisher não mudou com a extensão da profilaxia em até 200 dias em pacientes transplantados renais de alto risco. A leucopenia foi relatada com uma incidência ligeiramente maior no braço de 200 dias, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante nos dois braços.
c População pediátrica
Valganciclovir Fisher foi estudado em 179 pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos que estavam em risco de desenvolver doença por CMV (com idades entre 3 semanas e 16 anos) e em 133 neonatos com doença congênita sintomática do CMV (de 2 a 31 dias) com duração da exposição ao ganciclovir variando de 2 a 200 dias.
As reações adversas mais frequentemente relatadas no tratamento em ensaios clínicos pediátricos foram diarréia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.
Em pacientes transplantados de órgãos sólidos, o perfil geral de segurança foi semelhante em pacientes pediátricos em comparação com adultos. Foi relatada neutropenia com incidência ligeiramente maior nos dois estudos realizados em pacientes transplantados pediátricos de órgãos sólidos em comparação com adultos, mas não houve correlação entre neutropenia e eventos adversos infecciosos na população pediátrica.
Em pacientes pediátricos com transplante renal, o prolongamento da exposição ao valganciclovir por até 200 dias não foi associado a um aumento geral na incidência de eventos adversos. A incidência de neutropenia grave (CAN <500 / µL) foi maior em pacientes renais pediátricos tratados até o dia 200 em comparação com pacientes pediátricos tratados até o dia 100 e em comparação com pacientes adultos transplantados renais tratados até o dia 100 ou o dia 200.
Apenas dados limitados estão disponíveis em neonatos ou bebês com infecção congênita sintomática por CMV tratada com Valganciclovir Fisher, no entanto, a segurança parece ser consistente com o perfil de segurança conhecido de valganciclovir / ganciclovir.
Relato de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Yellow Card Scheme, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.
uma. Resumo do perfil de segurança
Valganciclovir Fisher é um pró-fármaco do ganciclovir, que é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Pode-se esperar que os efeitos indesejáveis associados ao uso de ganciclovir ocorram com Valganciclovir Fisher. Todos os efeitos indesejáveis observados nos estudos clínicos de Valganciclovir Fisher foram observados anteriormente com o ganciclovir.
As reações adversas medicamentosas mais comumente relatadas após a administração de Valganciclovir Fisher em adultos são neutropenia, anemia e diarréia.
Valganciclovir Fisher está associado a um maior risco de diarréia em comparação com o ganciclovir intravenoso. Além disso, o Valganciclovir Fisher está associado a um risco maior de neutropenia e leucopenia em comparação com o ganciclovir oral.
Neutropenia grave (CAN <500 células / Î1⁄4l) é observada com mais frequência em pacientes com AIDS com retinite por CMV em tratamento com Valganciclovir Fisher do que em pacientes transplantados de órgãos sólidos que recebem Valganciclovir Fisher.
A frequência de reações adversas relatadas em ensaios clínicos com Valganciclovir Fisher, ganciclovir oral ou ganciclovir intravenoso é apresentada na tabela abaixo.
As frequências são definidas como muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10), incomuns (> 1/100 a <1/100) e raras (> 1/100 a <1/1000).
As reações adversas listadas foram relatadas em ensaios clínicos em pacientes com AIDS para o tratamento de indução ou manutenção da retinite por CMV ou em pacientes transplantados de fígado, rins ou coração para a profilaxia da doença por CMV. O termo (grave) entre parênteses na tabela indica que a reação adversa foi relatada em pacientes com intensidade leve / moderada e intensidade grave / com risco de vida nessa frequência específica.
O perfil geral de segurança de Valganciclovir Fisher não mudou com a extensão da profilaxia até 200 dias em pacientes adultos transplantados renais com alto risco de doença por CMV (D + / R-). Leucopenia foi relatada com uma incidência ligeiramente maior no braço de 200 dias, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante nos dois braços.
b. Lista tabulada de reações adversas
Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.
| Classe de órgãos do sistema | Muito comum (> 1/10) | Comum (> 1/100 a <1/10) | Pouco frequentes (> 1 / 1.000 a <1/100) | Raro (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000) |
| Infecções e infestações | Candidíase oral, sepse (bacteraemia, viremia), celulite, infecções do trato urinário | |||
| Doenças do sangue e do sistema linfático | Neutropenia (grave), anemia | Anemia grave, trombocitopenia (grave), leucopenia (grave), pancitopenia (grave) | Falha na medula óssea | Anemia aplástica |
| Distúrbios do sistema imunológico | Reação anafilática | |||
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | Diminuição do apetite, anorexia | |||
| Distúrbios psiquiátricos | Depressão, ansiedade, confusão, pensamento anormal | Agitação, distúrbio psicótico, alucinação | ||
| Distúrbios do sistema nervoso | Dor de cabeça, insônia, disgeusia (distúrbio do paladar), hipoestesia, parestesia, neuropatia periférica, tontura, convulsões | Tremor | ||
| Distúrbios oculares | Edema macular, descolamento da retina, moscas volantes vítreos, dor nos olhos | Perturbação visual, conjuntivite | ||
| Distúrbios do ouvido e do labirinto | Dor no ouvido | Surdez | ||
| Cardiopatias | Arritmia | |||
| Distúrbios vasculares | Hipotensão | |||
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | Dispneia | Tosse | ||
| Distúrbios gastrointestinais | Diarréia | Náusea, vômito, dor abdominal, dor abdominal superior, dispepsia, constipação, flatulência, disfagia | Distensão abdominal, ulceração bucal, pancreatite | |
| Distúrbios hepatobiliares | Função hepática (grave) anormal, aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento do aspartato aminotransferase | Alanina aminotransferase aumentada | ||
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | Dermatite, suores noturnos, prurido | Alopecia, urticária, pele seca | ||
| Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos | Dor nas costas, mialgia, artralgia, espasmos musculares | |||
| Distúrbios renais e urinários | A depuração renal da creatinina diminuiu, insuficiência renal | Hematúria, insuficiência renal | ||
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama | Infertilidade masculina | |||
| Perturbações gerais e alterações no local de administração | Fadiga, pirexia, calafrios, dor, dor no peito, mal-estar, astenia | |||
| Investigações | O peso diminuiu, a creatinina no sangue aumentou |
Trombocitopenia grave pode estar associada a sangramentos potencialmente fatais.
O descolamento da retina foi relatado apenas em pacientes com AIDS tratados com Valganciclovir Fisher para retinite por CMV.
c. População pediátrica
Valganciclovir Fisher foi estudado em 179 pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos que estavam em risco de desenvolver doença por CMV (com idades entre 3 semanas e 16 anos) e em 133 neonatos com doença congênita sintomática do CMV (de 2 a 31 dias) com duração da exposição ao ganciclovir variando de 2 a 200 dias.
As reações adversas mais frequentemente relatadas no tratamento em ensaios clínicos pediátricos foram diarréia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.
Em pacientes transplantados de órgãos sólidos, o perfil geral de segurança foi semelhante em pacientes pediátricos em comparação com adultos. No entanto, as taxas de certos eventos adversos, como infecção do trato respiratório superior, pirexia, dor abdominal e disúria, que podem ser características da população pediátrica, foram relatadas em maior incidência em pediatria do que em adultos. A neutropenia também foi relatada com incidência ligeiramente maior nos dois estudos realizados em pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos em comparação com adultos, mas não houve correlação entre neutropenia e eventos adversos infecciosos na população pediátrica.
Em pacientes pediátricos com transplante renal, o prolongamento da exposição ao Valganciclovir Fisher por até 200 dias não foi associado a um aumento geral na incidência de eventos adversos. A incidência de neutropenia grave (CAN <500 / µl) foi maior em pacientes renais pediátricos tratados até o dia 200 em comparação com pacientes pediátricos tratados até o dia 100 e em comparação com pacientes adultos transplantados renais tratados até o dia 100 ou o dia 200.
Apenas dados limitados estão disponíveis em neonatos ou bebês com infecção congênita sintomática por CMV tratada com Valganciclovir Fisher, no entanto, a segurança parece ser consistente com o perfil de segurança conhecido de Valganciclovir Fisher / ganciclovir.
Relato de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa através do site do Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
um resumo do perfil de segurança
O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir, que é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Pode-se esperar que os efeitos indesejáveis associados ao uso de ganciclovir ocorram com o valganciclovir. Todas as reações adversas a medicamentos observadas em estudos clínicos com valganciclovir foram observadas anteriormente com o ganciclovir. Portanto, reações adversas a medicamentos relatadas com IV ou ganciclovir oral (formulação não disponível mais) ou com valganciclovir estão incluídas na tabela de reações adversas a medicamentos abaixo.
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As frequências apresentadas na tabela de reações adversas são derivadas de uma população combinada de pacientes (n = 1704) recebendo terapia de manutenção com ganciclovir ou valganciclovir. Exceção é feita para reação anafilática, agranulocitose e granulocitopenia, cujas frequências são derivadas da experiência pós-comercialização. As reações adversas são listadas de acordo com a classe de órgãos do sistema MedDRA. As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/10.000 a <1 / 1.000) e muito raro (<0/1).
O perfil geral de segurança do ganciclovir / valganciclovir é consistente nas populações de HIV e transplante, exceto que o descolamento da retina foi relatado apenas em pacientes com retinite por CMV. No entanto, existem algumas diferenças na frequência de certas reações. O valganciclovir está associado a um maior risco de diarréia em comparação com o ganciclovir intravenoso. Pirexia, infecções por candida, depressão, neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) e reações cutâneas são relatadas com mais frequência em pacientes com HIV. Disfunção renal e hepática são relatadas com mais frequência em receptores de transplante de órgãos.
b Lista tabulada de reações adversas a medicamentos
| ADR (MedDRA) Classe de órgãos do sistema | Categoria de frequência |
|
Infecções e infestações : | |
| Infecções por Candida, incluindo candidíase oral. | Muito comum |
| Infecção do trato respiratório superior | |
| Sepse | Comum |
| Gripe | |
| Infecção do trato urinário | |
| Celulite | |
| Doenças do sangue e linfáticas : | |
| Neutropenia | Muito comum |
| Anemia | |
| Trombocitopenia | Comum |
| Leucopenia | |
| Pancitopenia | |
| Falha na medula óssea | Incomum |
| Anemia aplástica | Raro |
| Agranulocitose * | |
| Granulocitopenia * | |
| Distúrbios do sistema imunológico : | |
| Hipersensibilidade | Comum |
| Reação anafilática * | Raro |
| Distúrbios metabólicos e nutricionais : | |
| Diminuição do apetite | Muito comum |
| O peso diminuiu | Comum |
| Distúrbios psiquiátricos : | |
| Depressão | Comum |
| Estado confuso | |
| Ansiedade | |
| Agitação | Incomum |
| Transtorno psicótico | |
| Pensando anormal | |
| Alucinações | |
| Distúrbios do sistema nervoso: | |
| Dor de cabeça | Muito comum |
| Insônia | Comum |
| Neuropatia periférica | |
| Tontura | |
| Parestesia | |
| Hipoestesia | |
| Convulsão | |
| Disgeusia (distúrbio do paladar) | |
| Tremor | Incomum |
| Afecções oculares: | |
| Deficiência visual | Comum |
| Destacamento da retina ** | |
| Flutuadores vítreos | |
| Dor nos olhos | |
| Conjuntivite | |
| Edema macular | |
| Distúrbios do ouvido e do labirinto: | |
| Dor no ouvido | Comum |
| Surdez | Incomum |
| Cardiopatias: | |
| Arritmias | Incomum |
| Distúrbios vasculares: | |
| Hipotensão | Comum |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : | |
| Tosse | Muito comum |
| Dispneia | |
| Distúrbios gastrointestinais : | |
| Diarréia | Muito comum |
| Náusea | |
| Vômitos | |
| Dor abdominal | |
| Dispepsia | Comum |
| Flatulência | |
| Dor abdominal superior | |
| Constipação | |
| Ulceração da boca | |
| Disfagia | |
| Distenção abdominal | |
| Pancreatite | |
| Distúrbios hepato-biliares : | |
| A fosfatase alcalina no sangue aumentou | Comum |
| Função hepática anormal | |
| Aspartato aminotransferase aumentou | |
| Alanina aminotransferase aumentada | |
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : | |
| Dermatite | Muito comum |
| Suores noturnos | Comum |
| Prurido | |
| Erupção cutânea | |
| Alopecia | |
| Pele seca | Incomum |
| Urticária | |
| Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos : | |
| Dor nas costas | Comum |
| Mialgia | |
| Artralgia | |
| Espasmos musculares | |
| Distúrbios renais e urinários : | |
| Compromisso renal | Comum |
| Depuração da creatinina renal diminuída | |
| A creatinina no sangue aumentou | |
| Falha renal | Incomum |
| Hematúria | |
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: | |
| Infertilidade masculina | Incomum |
| Perturbações gerais e alterações no local de administração : | |
| Pirexia | Muito comum |
| Fadiga | |
| Dor | Comum |
| Calafrios | |
| Mal-estar | |
| Astenia | |
| Dor no peito | Incomum |
* As frequências dessas reações adversas são derivadas da experiência pós-comercialização
** O descolamento retiniano foi relatado apenas em pacientes com AIDS tratados com retinite por CMV
Descrição das reações adversas selecionadas
Neutropenia
O risco de neutropenia não é previsível com base no número de neutrófilos antes do tratamento. A neutropenia geralmente ocorre durante a primeira ou a segunda semana de terapia de indução. A contagem de células geralmente normaliza dentro de 2 a 5 dias após a descontinuação do medicamento ou redução da dose.
Trombocitopenia
Pacientes com baixa contagem de plaquetas basais (<100.000 / Î1⁄4L) têm um risco aumentado de desenvolver trombocitopenia. Pacientes com imunossupressão iatrogênica devido ao tratamento com medicamentos imunossupressores têm maior risco de trombocitopenia do que pacientes com AIDS. Trombocitopenia grave pode estar associada a sangramento potencialmente fatal.
Influência da duração do tratamento ou indicação de reações adversas
Neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) é observada com mais frequência em pacientes com retinite por CMV (14%) em tratamento com valganciclovir, ganciclovir intravenoso ou oral do que em pacientes transplantados de órgãos sólidos que recebem valganciclovir ou ganciclovir oral. Nos pacientes que receberam valganciclovir ou ganciclovir oral até o dia 100 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 5% e 3%, respectivamente, enquanto nos pacientes que receberam valganciclovir até o dia 200 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 10%.
Houve um aumento maior na creatinina sérica observada em pacientes transplantados de órgãos sólidos tratados até o dia 100 ou o dia 200 após o transplante com valganciclovir e ganciclovir oral quando comparado aos pacientes com retinite por CMV. No entanto, a função renal comprometida é uma característica comum em pacientes com transplante de órgãos sólidos.
O perfil geral de segurança de Valcyte não mudou com a extensão da profilaxia em até 200 dias em pacientes transplantados renais de alto risco. A leucopenia foi relatada com uma incidência ligeiramente maior no braço de 200 dias, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante nos dois braços.
c População pediátrica
Valcyte foi estudado em 179 pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos que estavam em risco de desenvolver doença por CMV (com idades entre 3 semanas e 16 anos) e em 133 neonatos com doença congênita sintomática do CMV (de 2 a 31 dias) com duração da exposição ao ganciclovir variando de 2 a 200 dias.
As reações adversas mais frequentemente relatadas no tratamento em ensaios clínicos pediátricos foram diarréia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.
Em pacientes transplantados de órgãos sólidos, o perfil geral de segurança foi semelhante em pacientes pediátricos em comparação com adultos. Foi relatada neutropenia com incidência ligeiramente maior nos dois estudos realizados em pacientes transplantados pediátricos de órgãos sólidos em comparação com adultos, mas não houve correlação entre neutropenia e eventos adversos infecciosos na população pediátrica.
Em pacientes pediátricos com transplante renal, o prolongamento da exposição ao valganciclovir por até 200 dias não foi associado a um aumento geral na incidência de eventos adversos. A incidência de neutropenia grave (CAN <500 / µL) foi maior em pacientes renais pediátricos tratados até o dia 200 em comparação com pacientes pediátricos tratados até o dia 100 e em comparação com pacientes adultos transplantados renais tratados até o dia 100 ou o dia 200.
Apenas dados limitados estão disponíveis em neonatos ou bebês com infecção congênita sintomática por CMV tratada com Valcyte, no entanto, a segurança parece ser consistente com o perfil de segurança conhecido de valganciclovir / ganciclovir.
Relato de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Yellow Card Scheme, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.
Experiência de sobredosagem com valganciclovir e ganciclovir intravenoso
Espera-se que uma overdose de valganciclovir possa resultar em aumento da toxicidade renal.
Relatos de sobredosagens com ganciclovir intravenoso, alguns com resultados fatais, foram recebidos de ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Em alguns desses casos, nenhum evento adverso foi relatado. A maioria dos pacientes experimentou um ou mais dos seguintes eventos adversos :
Toxicidade hematológica : mielossupressão incluindo pancitopenia, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
- Hepatotoxicidade: hepatite, distúrbio da função hepática
- Toxicidade renal: agravamento da hematúria em um paciente com insuficiência renal pré-existente, insuficiência renal aguda, creatinina elevada
- Toxicidade gastrointestinal: dor abdominal, diarréia, vômito
- Neurotoxicidade: tremor generalizado, convulsão
A hemodiálise e a hidratação podem ser benéficas na redução dos níveis plasmáticos do sangue em pacientes que recebem uma overdose de valganciclovir.
Sintomas
Experiência de overdose com Valganciclovir Fisher
Um adulto desenvolveu depressão fatal da medula óssea (aplasia medular) após vários dias de administração que eram pelo menos 10 vezes maiores que o recomendado para o grau de insuficiência renal do paciente (diminuição da depuração da creatinina).
Espera-se que uma overdose de Valganciclovir Fisher também possa resultar em aumento da toxicidade renal.
Experiência de overdose com ganciclovir intravenoso
Relatos de sobredosagens com ganciclovir intravenoso foram recebidos de ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Em alguns desses casos, nenhum evento adverso foi relatado. A maioria dos pacientes experimentou um ou mais dos seguintes eventos adversos :
- Toxicidade hematológica : pancitopenia, depressão da medula óssea, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
- Hepatotoxicidade : hepatite, distúrbio da função hepática.
- Toxicidade renal : agravamento da hematúria em um paciente com insuficiência renal pré-existente, insuficiência renal aguda, creatinina elevada.
- Toxicidade gastrointestinal : dor abdominal, diarréia, vômito.
- Neurotoxicidade: tremor generalizado, convulsão.
Gestão
A hemodiálise e a hidratação podem ser benéficas na redução dos níveis plasmáticos do sangue em pacientes que recebem uma overdose de Valganciclovir Fisher.
Experiência de sobredosagem com valganciclovir e ganciclovir intravenoso
Espera-se que uma overdose de valganciclovir possa resultar em aumento da toxicidade renal.
Relatos de sobredosagens com ganciclovir intravenoso, alguns com resultados fatais, foram recebidos de ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Em alguns desses casos, nenhum evento adverso foi relatado. A maioria dos pacientes experimentou um ou mais dos seguintes eventos adversos :
- Toxicidade hematológica: mielossupressão incluindo pancitopenia, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
- Hepatotoxicidade: hepatite, distúrbio da função hepática.
- Toxicidade renal: agravamento da hematúria em um paciente com insuficiência renal pré-existente, insuficiência renal aguda, creatinina elevada.
- Toxicidade gastrointestinal: dor abdominal, diarréia, vômito.
- Neurotoxicidade: tremor generalizado, convulsão.
A hemodiálise e a hidratação podem ser benéficas na redução dos níveis plasmáticos do sangue em pacientes que recebem uma overdose de valganciclovir.
Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, nucleosídeos e nucleotídeos excl. inibidores da transcriptase reversa
Código ATC: J05A B14
Mecanismo de ação
Valganciclovir é um éster L-valílico (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral, o valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir pelas esteras intestinais e hepáticas. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiganosina e inibe a replicação dos vírus do herpes in vitro e in vivo Os vírus humanos sensíveis incluem citomegalovírus humano (HCMV), vírus do herpes simplex-1 e -2 (HSV-1 e HSV-2), vírus do herpes humano -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8) , Vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da hepatite BV varicela).
Nas células infectadas pelo CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado ao monofosfato de ganciclovir pela proteína viral quinase, pUL97. A fosforilação adicional ocorre pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, que é metabolizado lentamente intracelularmente. Demonstrou-se que o metabolismo do trifosfato ocorre em células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas, respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação depende em grande parte da quinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese de DNA viral por: (a) inibição competitiva da incorporação de de desoxiganosina-trifosfato no DNA pela DNA viral polimerase e (b) incorporação de trifosfato de ganciclovir no DNA viral, causando o término de, ou muito limitado, alongamento adicional do DNA viral.
Atividade antiviral
O in vitro atividade antiviral, medida como IC50 de ganciclovir contra CMV, está na faixa de 0,08Î1⁄4M (0,02Î1⁄4g / ml) a 14Î1⁄4M (3,5Î1⁄4g / ml).
O efeito antiviral clínico de Valganciclovir Fisher foi demonstrado no tratamento de pacientes com AIDS com retinite por CMV recém-diagnosticada. O derramamento de CMV diminuiu na urina de 46% (32/69) dos pacientes na entrada do estudo para 7% (4/55) dos pacientes após quatro semanas de tratamento com Valganciclovir Fisher.
Eficácia e segurança clínicas
Pacientes adultos
Tratamento da retinite por CMV :
Pacientes com retinite por CMV recém-diagnosticada foram randomizados em um estudo para terapia de indução com Valganciclovir Fisher 900 mg (duas vezes ao dia) ou ganciclovir intravenoso 5 mg / kg (duas vezes ao dia). A proporção de pacientes com progressão fotográfica da retinite por CMV na semana 4 foi comparável nos dois grupos de tratamento, 7/70 e 7/71 pacientes progredindo nos braços intravenosos de ganciclovir e valganciclovir, respectivamente.
Após a administração do tratamento de indução, todos os pacientes deste estudo receberam tratamento de manutenção com Valganciclovir Fisher administrado na dose de 900 mg uma vez ao dia. O tempo médio (mediano) da randomização à progressão da retinite por CMV no grupo que recebeu tratamento de indução e manutenção com Valganciclovir Fisher foi de 226 (160) dias e no grupo que recebeu tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e o tratamento de manutenção com Valganciclovir Fisher foi de 219 (125) dias.
Prevenção da doença do CMV no transplante
Um duplo-cego, estudo comparativo clínico duplo-manequim foi realizado no coração, pacientes transplantados de fígado e rins (pacientes transplantados de pulmão e gastrointestinal não foram incluídos no estudo) com alto risco de doença por CMV (D + / R-) que recebeu Valganciclovir Fisher (900 mg uma vez ao dia) ou ganciclovir oral (1000 mg três vezes ao dia) começando dentro de 10 dias após o transplante até o dia 100 após o transplante. A incidência de doença por CMV (síndrome por CMV + doença invasiva tecidual) durante os primeiros 6 meses após o transplante foi de 12,1% no braço Valganciclovir Fisher (n = 239), em comparação com 15,2% no braço oral de ganciclovir (n = 125). A grande maioria dos casos ocorreu após a interrupção da profilaxia (pós-dia 100), com casos no braço valganciclovir ocorrendo em média mais tarde do que aqueles no braço oral do ganciclovir. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7% em pacientes randomizados para valganciclovir em comparação com 36,0% no braço oral de ganciclovir, com a incidência de perda de enxerto sendo equivalente, ocorrendo em 0,8% dos pacientes, em cada braço.
Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em 326 pacientes transplantados renais com alto risco de doença por CMV (D + / R-) para avaliar a eficácia e segurança da extensão da profilaxia do Valganciclovir Fisher CMV de 100 para 200 dias após o transplante. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber os comprimidos de Valganciclovir Fisher (900 mg od) dentro de 10 dias após o transplante até o dia 200 após o transplante ou até o dia 100 após o transplante, seguido de 100 dias após o placebo. A proporção de pacientes que desenvolveram doença por CMV durante os primeiros 12 meses após o transplante é mostrada na tabela abaixo.
Porcentagem de pacientes transplantados renais com doença por CMV1, População ITT de 12 meses A
| Valganciclovir 900 mg od 100 dias N = 163 | Valganciclovir 900 mg od 200 dias N = 155 | Entre a diferença do grupo de tratamento | |
| Pacientes com doença por CMV confirmada ou assumida2 | 71 (43,6%) [35,8%; 51,5%] | 36 (23,2%) [16,8%; 30,7%] | 20,3% [9,9%; 30,8%] |
| Pacientes com doença confirmada por CMV | 60 (36,8%) [29,4%; 44,7%] | 25 (16,1%) [10,7%; 22,9%] | 20,7% [10,9%; 30,4%] |
1 A doença do CMV é definida como síndrome do CMV ou CMV invasivo de tecido 2 O CMV confirmado é um caso clinicamente confirmado de doença por CMV. Supunha-se que os pacientes apresentavam doença por CMV se não houvesse avaliação da semana 52 e nenhuma confirmação da doença por CMV antes desse momento.
A Os resultados encontrados até 24 meses estavam alinhados com os resultados de até 12 meses: A doença confirmada ou assumida pelo CMV foi de 48,5% no braço de tratamento de 100 dias versus 34,2% no braço de tratamento de 200 dias; a diferença entre os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2%; 25,3%].
Pacientes com transplante renal significativamente menos de alto risco desenvolveram doença por CMV após profilaxia por CMV com Valganciclovir Fisher até o dia 200 após o transplante, em comparação com pacientes que receberam profilaxia por CMV com Valganciclovir Fisher até o dia 100 após o transplante.
A taxa de sobrevida do enxerto, bem como a incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia, foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. A taxa de sobrevida do enxerto aos 12 meses após o transplante foi de 98,2% (160/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 98,1% (152/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, foram relatados quatro casos adicionais de perda de enxerto, todos no grupo de dosagem de 100 dias. A incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 meses após o transplante foi de 17,2% (28/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 11,0% (17/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, um caso adicional foi relatado no grupo de dosagem de 200 dias.
Resistência viral
O vírus resistente ao ganciclovir pode surgir após a administração crônica de valganciclovir por seleção de mutações no gene da quinase viral (UL97) responsável pela monofosforilação do ganciclovir e / ou no gene da polimerase viral (UL54). Em isolados clínicos, sete substituições canônicas de UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W são as substituições associadas à resistência ao ganciclovir mais frequentemente relatadas. Os vírus que contêm mutações no gene UL97 são resistentes apenas ao ganciclovir, enquanto os vírus com mutações no gene UL54 são resistentes ao ganciclovir, mas podem mostrar resistência cruzada a outros antivirais que também visam a polimerase viral.
Tratamento da retinite por CMV :
A análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes com retinite por CMV inscritos em um estudo clínico mostrou que 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% contêm mutações de UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses, respectivamente, de valganciclov.
Prevenção da doença do CMV no transplante :
Estudo comparador ativo
A resistência foi estudada pela análise genotípica do CMV em amostras de PMNL coletadas i) no dia 100 (profilaxia do medicamento no final do estudo) e ii) em casos de suspeita de doença do CMV até 6 meses após o transplante. Dos 245 pacientes randomizados para receber valganciclovir, 198 amostras do dia 100 estavam disponíveis para testes e não foram observadas mutações na resistência ao ganciclovir. Isso se compara a 2 mutações de resistência ao ganciclovir detectadas nas 103 amostras testadas (1,9%) para pacientes no braço comparador oral do ganciclovir.
Dos 245 pacientes randomizados para receber valganciclovir, foram testadas amostras de 50 pacientes com suspeita de doença por CMV e não foram observadas mutações de resistência. Dos 127 pacientes randomizados no braço comparador do ganciclovir, foram testadas amostras de 29 pacientes com suspeita de doença por CMV, das quais foram observadas duas mutações de resistência, resultando em uma incidência de resistência de 6,9%.
Estendendo o estudo da profilaxia de 100 para 200 dias após o transplante
A análise genotípica foi realizada nos genes UL54 e UL97 derivados do vírus extraído de 72 pacientes que atenderam aos critérios de análise de resistência: pacientes que apresentaram carga viral positiva (> 600 cópias / ml) no final da profilaxia e / ou pacientes que confirmaram a doença pelo CMV até 12 meses (52 semanas) pós-transplante. Três pacientes em cada grupo de tratamento apresentaram uma mutação conhecida de resistência ao ganciclovir.
População pediátrica
Tratamento da retinite por CMV :
Prevenção da doença do CMV no transplante
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63) recebendo valganciclovir uma vez ao dia por até 100 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica, produziu exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 12 semanas. O status da sorologia do CMV D / R na linha de base foi D + / R- em 40%, D + / R + em 38%, D- / R + em 19% e D- / R- em 3% dos casos. A presença do vírus CMV foi relatada em 7 pacientes. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.
Um estudo de fase IV de tolerabilidade em receptores pediátricos de transplante renal (de 1 a 16 anos, n = 57) recebendo valganciclovir uma vez ao dia por até 200 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem, resultou em uma baixa incidência de CMV. O acompanhamento após o tratamento foi de 24 semanas. O status da sorologia do CMV D / R na linha de base foi D + / R + em 45%, D + / R- em 39%, D- / R + em 7%, D- / R- em 7% e ND / R + em 2% dos casos. A viremia do CMV foi relatada em 3 pacientes e um caso de síndrome do CMV foi suspeito em um paciente, mas não confirmado pelo PCR do CMV pelo laboratório central. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.
Esses dados apóiam a extrapolação dos dados de eficácia de adultos para crianças e fornecem recomendações posológicas para pacientes pediátricos.
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase I em pacientes transplantados cardíacos (de 3 semanas a 125 dias, n = 14) que receberam uma dose diária única de valganciclovir de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica em 2 dias consecutivos produziu exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 7 dias. O perfil de segurança foi consistente com outros estudos pediátricos e adultos, embora o número de pacientes e a exposição ao valganciclovir tenham sido limitados neste estudo.
CMV congênito
A eficácia e segurança do ganciclovir e / ou valganciclovir foram estudadas em neonatos e lactentes com infecção congênita sintomática por CMV em dois estudos.
No primeiro estudo, a farmacocinética e a segurança de uma dose única de valganciclovir (intervalo de doses 14-16-20 mg / kg / dose) foram estudadas em 24 neonatos (8 a 34 dias) com doença congênita sintomática do CMV. Os neonatos receberam 6 semanas de tratamento antiviral, enquanto 19 dos 24 pacientes receberam até 4 semanas de tratamento com valganciclovir oral, nas 2 semanas restantes receberam i.v. ganciclovir. Os 5 pacientes restantes receberam i.v. ganciclovir durante a maior parte do período do estudo. No segundo estudo, a eficácia e segurança de seis semanas versus seis meses de tratamento com valganciclovir foram estudadas em 109 crianças de 2 a 30 dias com doença congênita sintomática do CMV. Todos os bebês receberam valganciclovir oral na dose de 16 mg / kg de b.i.d. por 6 semanas. Após 6 semanas de tratamento, os bebês foram randomizados 1: 1 para continuar o tratamento com valganciclovir na mesma dose ou receber um placebo combinado para completar 6 meses de tratamento.
Esta indicação de tratamento não é atualmente recomendada para o valganciclovir. O desenho dos estudos e resultados obtidos é muito limitado para permitir conclusões apropriadas de eficácia e segurança no valganciclovir.
Grupo farmacoterapêutico: Antivirais para uso sistêmico, nucleosídeos e nucleotídeos excl. inibidores da transcriptase reversa, código ATC: J05A B14
Mecanismo de ação
Valganciclovir Fisher é um éster L-valílico (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral, o Valganciclovir Fisher é rápida e extensamente metabolizado no ganciclovir pelas esteras intestinais e hepáticas. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiganosina e inibe a replicação dos vírus do herpes in vitro e in vivo Os vírus humanos sensíveis incluem citomegalovírus humano (HCMV), vírus do herpes simplex-1 e -2 (HSV-1 e HSV-2), vírus do herpes humano -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8) , Vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da hepatite B da varicela (VZV).
Nas células infectadas pelo CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado ao monofosfato de ganciclovir pela proteína viral quinase, pUL97. A fosforilação adicional ocorre pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, que é metabolizado lentamente intracelularmente. Demonstrou-se que o metabolismo do trifosfato ocorre em células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas, respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação depende em grande parte da quinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese de DNA viral por: (a) inibição competitiva da incorporação de de desoxiganosina-trifosfato no DNA pela DNA viral polimerase e (b) incorporação de trifosfato de ganciclovir no DNA viral, causando o término de, ou muito limitado, alongamento adicional do DNA viral.
Atividade antiviral
O in vitro atividade antiviral, medida como IC50 de ganciclovir contra CMV, está na faixa de 0,08 Î1⁄4M (0,02 Î1⁄4g / ml) a 14 Î1⁄4M (3,5 Î1⁄4g / ml).
O efeito antiviral clínico de Valganciclovir Fisher foi demonstrado no tratamento de pacientes com AIDS com retinite por CMV recém-diagnosticada. O derramamento de CMV diminuiu na urina de 46% (32/69) dos pacientes na entrada do estudo para 7% (4/55) dos pacientes após quatro semanas de tratamento com Valganciclovir Fisher.
Eficácia e segurança clínicas
Pacientes adultos
Tratamento da retinite por CMV :
Pacientes com retinite por CMV recém-diagnosticada foram randomizados em um estudo para terapia de indução com Valganciclovir Fisher 900 mg (duas vezes ao dia) ou ganciclovir intravenoso 5 mg / kg (duas vezes ao dia). A proporção de pacientes com progressão fotográfica da retinite por CMV na semana 4 foi comparável nos dois grupos de tratamento, 7/70 e 7/71 pacientes progredindo nos braços intravenosos de ganciclovir e Valganciclovir Fisher, respectivamente.
Após a administração do tratamento de indução, todos os pacientes deste estudo receberam tratamento de manutenção com Valganciclovir Fisher administrado na dose de 900 mg uma vez ao dia. O tempo médio (mediano) da randomização à progressão da retinite por CMV no grupo que recebeu tratamento de indução e manutenção com Valganciclovir Fisher foi de 226 (160) dias e no grupo que recebeu tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e o tratamento de manutenção com Valganciclovir Fisher foi de 219 (125) dias.
Prevenção da doença do CMV no transplante :
Um duplo-cego, estudo comparativo clínico duplo-manequim foi realizado no coração, pacientes transplantados de fígado e rins (pacientes transplantados de pulmão e gastrointestinal não foram incluídos no estudo) com alto risco de doença por CMV (D + / R-) que recebeu Valganciclovir Fisher (900 mg uma vez ao dia) ou ganciclovir oral (1000 mg três vezes ao dia) começando dentro de 10 dias após o transplante até o dia 100 após o transplante. A incidência de doença por CMV (síndrome por CMV + doença invasiva tecidual) durante os primeiros 6 meses após o transplante foi de 12,1% no braço Valganciclovir Fisher (n = 239), em comparação com 15,2% no braço de ganciclovir oral (n = 125). A grande maioria dos casos ocorreu após a interrupção da profilaxia (pós-dia 100), com casos no braço Valganciclovir Fisher ocorrendo em média mais tarde do que aqueles no braço oral do ganciclovir. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7% em pacientes randomizados para Valganciclovir Fisher em comparação com 36,0% no braço oral de ganciclovir, com a incidência de perda de enxerto sendo equivalente, ocorrendo em 0,8% dos pacientes, em cada braço.
Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em 326 pacientes transplantados renais com alto risco de doença por CMV (D + / R-) para avaliar a eficácia e segurança da extensão da profilaxia do Valganciclovir Fisher CMV de 100 para 200 dias após o transplante. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber os comprimidos de Valganciclovir Fisher (900 mg uma vez ao dia) dentro de 10 dias após o transplante até o dia 200 após o transplante ou até o dia 100 após o transplante, seguido de 100 dias após o placebo.
A proporção de pacientes que desenvolveram doença por CMV durante os primeiros 12 meses após o transplante é mostrada na tabela abaixo.
Porcentagem de pacientes transplantados renais com doença por CMV1, População ITT de 12 mesesA
| Valganciclovir Fisher 900 mg od 100 dias (N = 163) | Valganciclovir Fisher 900 mg od 200 dias (N = 155) | Entre a diferença do grupo de tratamento | |
| Paciente com doença de CMV confirmada ou assumida2 | 71 (43,6%) [35,8%; 51,5%] | 36 (23,2%) [16,8%; 30,7%] | 20,3% [9,9%; 30,8%] |
| Pacientes com doença confirmada por CMV | 60 (36,8%) [29,4%; 44,7%] | 25 (16,1%) [10,7%; 22,9%] | 20,7% [10,9%; 30,4%] |
1 A doença do CMV é definida como síndrome do CMV ou CMV invasivo de tecido
2 O CMV confirmado é um caso clinicamente confirmado de doença por CMV. Supunha-se que os pacientes apresentavam doença por CMV se não houvesse avaliação da semana 52 e nenhuma confirmação da doença por CMV antes desse momento.
A Os resultados encontrados até 24 meses estavam alinhados com os resultados de até 12 meses: A doença confirmada ou assumida pelo CMV foi de 48,5% no braço de tratamento de 100 dias versus 34,2% no braço de tratamento de 200 dias; a diferença entre os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2%; 25,3%].
Pacientes com transplante renal significativamente menos de alto risco desenvolveram doença por CMV após profilaxia por CMV com Valganciclovir Fisher até o dia 200 após o transplante, em comparação com pacientes que receberam profilaxia por CMV com Valganciclovir Fisher até o dia 100 após o transplante.
A taxa de sobrevida do enxerto, bem como a incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia, foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. A taxa de sobrevida do enxerto aos 12 meses após o transplante foi de 98,2% (160/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 98,1% (152/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, foram relatados quatro casos adicionais de perda de enxerto, todos no grupo de dosagem de 100 dias. A incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 meses após o transplante foi de 17,2% (28/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 11,0% (17/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, um caso adicional foi relatado no grupo de dosagem de 200 dias.
Resistência viral
O vírus resistente ao ganciclovir pode surgir após a administração crônica de Valganciclovir Fisher por seleção de mutações no gene da quinase viral (UL97) responsável pela monofosforilação do ganciclovir e / ou no gene da polimerase viral (UL54). Em isolados clínicos, sete substituições canônicas de UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W são as substituições associadas à resistência ao ganciclovir mais frequentemente relatadas. Os vírus que contêm mutações no gene UL97 são resistentes apenas ao ganciclovir, enquanto os vírus com mutações no gene UL54 são resistentes ao ganciclovir, mas podem mostrar resistência cruzada a outros antivirais que também visam a polimerase viral.
Tratamento da retinite por CMV :
A análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes com retinite por CMV inscritos em um estudo clínico mostrou que 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% contêm mutações UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses, respectivamente, de.
Prevenção da doença do CMV no transplante :
Estudo comparador ativo
A resistência foi estudada pela análise genotípica do CMV em amostras de PMNL coletadas i) no dia 100 (profilaxia do medicamento no final do estudo) e ii) em casos de suspeita de doença do CMV até 6 meses após o transplante. Dos 245 pacientes randomizados para receber Valganciclovir Fisher, 198 amostras do dia 100 estavam disponíveis para testes e não foram observadas mutações na resistência ao ganciclovir. Isso se compara a 2 mutações de resistência ao ganciclovir detectadas nas 103 amostras testadas (1,9%) para pacientes no braço comparador de ganciclovir oral.
Dos 245 pacientes randomizados para receber Valganciclovir Fisher, foram testadas amostras de 50 pacientes com suspeita de doença por CMV e não foram observadas mutações de resistência. Dos 127 pacientes randomizados no braço comparador do ganciclovir, foram testadas amostras de 29 pacientes com suspeita de doença por CMV, das quais foram observadas duas mutações de resistência, resultando em uma incidência de resistência de 6,9%.
Estendendo o estudo da profilaxia de 100 para 200 dias após o transplante
A análise genotípica foi realizada nos genes UL54 e UL97 derivados do vírus extraído de 72 pacientes que atenderam aos critérios de análise de resistência: pacientes que apresentaram carga viral positiva (> 600 cópias / ml) no final da profilaxia e / ou pacientes que confirmaram a doença pelo CMV até 12 meses (52 semanas) pós-transplante. Três pacientes em cada grupo de tratamento apresentaram uma mutação conhecida de resistência ao ganciclovir.
População pediátrica
Tratamento da retinite por CMV :
Prevenção da doença do CMV no transplante
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63) recebendo Valganciclovir Fisher uma vez ao dia por até 100 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica, produziu exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 12 semanas. O status da sorologia do CMV D / R na linha de base foi D + / R- em 40%, D + / R + em 38%, D- / R + em 19% e D- / R- em 3% dos casos. A presença do vírus CMV foi relatada em 7 pacientes. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.
Um estudo de fase IV de tolerabilidade em receptores pediátricos de transplante renal (de 1 a 16 anos, n = 57) recebendo Valganciclovir Fisher uma vez ao dia por até 200 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem, resultou em uma baixa incidência de CMV. O acompanhamento após o tratamento foi de 24 semanas. O status da sorologia do CMV D / R na linha de base foi D + / R + em 45%, D + / R- em 39%, D- / R + em 7%, D- / R- em 7% e ND / R + em 2% dos casos. A viremia do CMV foi relatada em 3 pacientes e um caso de síndrome do CMV foi suspeito em um paciente, mas não confirmado pelo PCR do CMV pelo laboratório central. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.
Esses dados apóiam a extrapolação dos dados de eficácia de adultos para crianças e fornecem recomendações posológicas para pacientes pediátricos.
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase I em pacientes transplantados cardíacos (de 3 semanas a 125 dias, n = 14) que receberam uma dose diária única de Valganciclovir Fisher de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica em 2 dias consecutivos produziu exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 7 dias. O perfil de segurança foi consistente com outros estudos pediátricos e adultos, embora o número de pacientes e a exposição a Valganciclovir Fisher tenham sido limitados neste estudo.
CMV congênito
A eficácia e segurança do ganciclovir e / ou Valganciclovir Fisher foram estudadas em neonatos e lactentes com infecção congênita sintomática por CMV em dois estudos.
No primeiro estudo, a farmacocinética e a segurança de uma dose única de Valganciclovir Fisher (intervalo de doses 14-16-20 mg / kg / dose) foram estudadas em 24 neonatos (de 8 a 34 dias) com doença congênita sintomática do CMV. Os neonatos receberam 6 semanas de tratamento antiviral, enquanto 19 dos 24 pacientes receberam até 4 semanas de tratamento com Valganciclovir Fisher oral, nas 2 semanas restantes receberam i.v. ganciclovir. Os 5 pacientes restantes receberam i.v. ganciclovir durante a maior parte do período do estudo. No segundo estudo, a eficácia e segurança de seis semanas versus seis meses de tratamento com Valganciclovir Fisher foram estudadas em 109 crianças de 2 a 30 dias com doença congênita sintomática do CMV. Todos os bebês receberam Valganciclovir Fisher oral na dose de 16 mg / kg duas vezes ao dia por 6 semanas. Após 6 semanas de tratamento, os bebês foram randomizados 1: 1 para continuar o tratamento com Valganciclovir Fisher na mesma dose ou receber um placebo combinado para completar 6 meses de tratamento.
Esta indicação de tratamento não é atualmente recomendada para Valganciclovir Fisher. O desenho dos estudos e resultados obtidos é muito limitado para permitir conclusões apropriadas de eficácia e segurança em Valganciclovir Fisher.
Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, nucleosídeos e nucleotídeos excl. inibidores da transcriptase reversa, código ATC: J05A B14.
Mecanismo de ação
Valganciclovir é um éster L-valílico (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral, o valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir pelas esteras intestinais e hepáticas. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiganosina e inibe a replicação dos vírus do herpes in vitro e in vivo Os vírus humanos sensíveis incluem citomegalovírus humano (HCMV), vírus do herpes simplex-1 e -2 (HSV-1 e HSV-2), vírus do herpes humano -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8) , Vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da hepatite B da varicela (VZV).
Nas células infectadas pelo CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado ao monofosfato de ganciclovir pela proteína viral quinase, pUL97. A fosforilação adicional ocorre pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, que é metabolizado lentamente intracelularmente. Demonstrou-se que o metabolismo do trifosfato ocorre em células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas, respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação depende em grande parte da quinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese de DNA viral por: (a) inibição competitiva da incorporação de de desoxiganosina-trifosfato no DNA pela DNA viral polimerase e (b) incorporação de trifosfato de ganciclovir no DNA viral, causando o término de, ou muito limitado, alongamento adicional do DNA viral.
Atividade antiviral
A atividade antiviral in vitro, medida como IC50 de ganciclovir contra CMV, está na faixa de 0,08 Î1⁄4M (0,02 Î1⁄4g / ml) a 14 Î1⁄4M (3,5 Î1⁄4g / ml).
O efeito antiviral clínico de Valcyte foi demonstrado no tratamento de pacientes com AIDS com retinite por CMV recém-diagnosticada. O derramamento de CMV diminuiu na urina de 46% (32/69) dos pacientes na entrada do estudo para 7% (4/55) dos pacientes após quatro semanas de tratamento com Valcyte.
Eficácia e segurança clínicas
Pacientes adultos
Tratamento da retinite por CMV :
Pacientes com retinite por CMV recém-diagnosticada foram randomizados em um estudo para terapia de indução com Valcyte 900 mg b.i.d ou ganciclovir intravenoso 5 mg / kg b.i.d. A proporção de pacientes com progressão fotográfica da retinite por CMV na semana 4 foi comparável nos dois grupos de tratamento, 7/70 e 7/71 pacientes progredindo nos braços intravenosos de ganciclovir e valganciclovir, respectivamente.
Após a administração do tratamento de indução, todos os pacientes deste estudo receberam tratamento de manutenção com Valcyte administrado na dose de 900 mg uma vez ao dia. O tempo médio (mediano) da randomização à progressão da retinite por CMV no grupo que recebeu tratamento de indução e manutenção com Valcyte foi de 226 (160) dias e no grupo que recebeu tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e o tratamento de manutenção com Valcyte foi de 219 (125) dias.
Prevenção da doença do CMV no transplante :
Foi realizado um estudo comparativo clínico duplo-cego, duplo-cego, em pacientes transplantados cardíacos, hepáticos e renais (pacientes transplantados de pulmão e gastrointestinal não foram incluídos no estudo) com alto risco de doença por CMV (D + / R -) que receberam Valcyte (900 mg od) ou ganciclovir oral (1000 mg t.i.d.) a partir de 10 dias após o transplante até o dia 100 após o transplante. A incidência de doença por CMV (síndrome por CMV + doença invasiva tecidual) durante os primeiros 6 meses após o transplante foi de 12,1% no braço Valcyte (n = 239), em comparação com 15,2% no braço ganciclovir oral (n = 125). A grande maioria dos casos ocorreu após a interrupção da profilaxia (pós-dia 100), com casos no braço valganciclovir ocorrendo em média mais tarde do que aqueles no braço oral do ganciclovir. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7% em pacientes randomizados para valganciclovir em comparação com 36,0% no braço oral de ganciclovir, com a incidência de perda de enxerto sendo equivalente, ocorrendo em 0,8% dos pacientes, em cada braço.
Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em 326 pacientes transplantados renais com alto risco de doença por CMV (D + / R-) para avaliar a eficácia e segurança da extensão da profilaxia por Valcyte CMV de 100 para 200 dias após o transplante. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber comprimidos de Valcyte (900 mg od) dentro de 10 dias após o transplante até o dia 200 após o transplante ou até o dia 100 após o transplante, seguido de 100 dias após o placebo.
A proporção de pacientes que desenvolveram doença por CMV durante os primeiros 12 meses após o transplante é mostrada na tabela abaixo.
Porcentagem de pacientes transplantados renais com doença por CMV1, População ITT de 12 meses A
| Valganciclovir 900 mg od 100 dias (N = 163) | Valganciclovir 900 mg od 200 dias (N = 155) | Entre a diferença do grupo de tratamento | |
| Pacientes com doença por CMV confirmada ou assumida2 | 71 (43,6%) [35,8%; 51,5%] | 36 (23,2%) [16,8%; 30,7%] | 20,3% [9,9%; 30,8%] |
| Pacientes com doença confirmada por CMV | 60 (36,8%) [29,4%; 44,7%] | 25 (16,1%) [10,7%; 22,9%] | 20,7% [10,9%; 30,4%] |
1 A doença do CMV é definida como síndrome do CMV ou CMV invasivo de tecido 2 O CMV confirmado é um caso clinicamente confirmado de doença por CMV. Supunha-se que os pacientes apresentavam doença por CMV se não houvesse avaliação da semana 52 e nenhuma confirmação da doença por CMV antes desse momento.
A Os resultados encontrados até 24 meses estavam alinhados com os resultados de até 12 meses: A doença confirmada ou assumida pelo CMV foi de 48,5% no braço de tratamento de 100 dias versus 34,2% no braço de tratamento de 200 dias; a diferença entre os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2%; 25,3%].
Pacientes com transplante renal significativamente menos de alto risco desenvolveram doença por CMV após profilaxia por CMV com Valcyte até o dia 200 após o transplante, em comparação com pacientes que receberam profilaxia por CMV com Valcyte até o dia 100 após o transplante.
A taxa de sobrevida do enxerto, bem como a incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia, foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. A taxa de sobrevida do enxerto aos 12 meses após o transplante foi de 98,2% (160/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 98,1% (152/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, foram relatados quatro casos adicionais de perda de enxerto, todos no grupo de dosagem de 100 dias. A incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 meses após o transplante foi de 17,2% (28/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 11,0% (17/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, um caso adicional foi relatado no grupo de dosagem de 200 dias.
Resistência viral
O vírus resistente ao ganciclovir pode surgir após a administração crônica de valganciclovir por seleção de mutações no gene da quinase viral (UL97) responsável pela monofosforilação do ganciclovir e / ou no gene da polimerase viral (UL54). Em isolados clínicos, sete substituições canônicas de UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W são as substituições associadas à resistência ao ganciclovir mais frequentemente relatadas. Os vírus que contêm mutações no gene UL97 são resistentes apenas ao ganciclovir, enquanto os vírus com mutações no gene UL54 são resistentes ao ganciclovir, mas podem mostrar resistência cruzada a outros antivirais que também visam a polimerase viral.
Tratamento da retinite por CMV :
A análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes com retinite por CMV inscritos em um estudo clínico mostrou que 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% contêm mutações UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses valganc, respectivamente, de.
Prevenção da doença do CMV no transplante :
Estudo comparador ativo
A resistência foi estudada pela análise genotípica do CMV em amostras de PMNL coletadas i) no dia 100 (profilaxia do medicamento no final do estudo) e ii) em casos de suspeita de doença do CMV até 6 meses após o transplante. Dos 245 pacientes randomizados para receber valganciclovir, 198 amostras do dia 100 estavam disponíveis para testes e não foram observadas mutações na resistência ao ganciclovir. Isso se compara a 2 mutações de resistência ao ganciclovir detectadas nas 103 amostras testadas (1,9%) para pacientes no braço comparador de ganciclovir oral.
Dos 245 pacientes randomizados para receber valganciclovir, foram testadas amostras de 50 pacientes com suspeita de doença por CMV e não foram observadas mutações de resistência. Dos 127 pacientes randomizados no braço comparador do ganciclovir, foram testadas amostras de 29 pacientes com suspeita de doença por CMV, das quais foram observadas duas mutações de resistência, resultando em uma incidência de resistência de 6,9%.
Estendendo o estudo da profilaxia de 100 para 200 dias após o transplante
A análise genotípica foi realizada nos genes UL54 e UL97 derivados do vírus extraído de 72 pacientes que atenderam aos critérios de análise de resistência: pacientes que apresentaram carga viral positiva (> 600 cópias / ml) no final da profilaxia e / ou pacientes que confirmaram a doença pelo CMV até 12 meses (52 semanas) pós-transplante. Três pacientes em cada grupo de tratamento apresentaram uma mutação conhecida de resistência ao ganciclovir.
População pediátrica
Tratamento da retinite por CMV :
Prevenção da doença do CMV no transplante
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63) recebendo valganciclovir uma vez ao dia por até 100 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica, produziu exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 12 semanas. O status da sorologia do CMV D / R na linha de base foi D + / R- em 40%, D + / R + em 38%, D- / R + em 19% e D- / R- em 3% dos casos. A presença do vírus CMV foi relatada em 7 pacientes. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.
Um estudo de fase IV de tolerabilidade em receptores pediátricos de transplante renal (de 1 a 16 anos, n = 57) recebendo valganciclovir uma vez ao dia por até 200 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem, resultou em uma baixa incidência de CMV. O acompanhamento após o tratamento foi de 24 semanas. O status da sorologia do CMV D / R na linha de base foi D + / R + em 45%, D + / R- em 39%, D- / R + em 7%, D- / R- em 7% e ND / R + em 2% dos casos. A viremia do CMV foi relatada em 3 pacientes e um caso de síndrome do CMV foi suspeito em um paciente, mas não confirmado pelo PCR do CMV pelo laboratório central. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.
Esses dados apóiam a extrapolação dos dados de eficácia de adultos para crianças e fornecem recomendações posológicas para pacientes pediátricos.
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase I em pacientes transplantados cardíacos (de 3 semanas a 125 dias, n = 14) que receberam uma dose diária única de valganciclovir de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica em 2 dias consecutivos produziu exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 7 dias. O perfil de segurança foi consistente com outros estudos pediátricos e adultos, embora o número de pacientes e a exposição ao valganciclovir tenham sido limitados neste estudo.
CMV congênito
A eficácia e segurança do ganciclovir e / ou valganciclovir foram estudadas em neonatos e lactentes com infecção congênita sintomática por CMV em dois estudos.
No primeiro estudo, a farmacocinética e a segurança de uma dose única de valganciclovir (intervalo de doses 14-16-20 mg / kg / dose) foram estudadas em 24 neonatos (de 8 a 34 dias) com doença congênita sintomática do CMV. Os neonatos receberam 6 semanas de tratamento antiviral, enquanto 19 dos 24 pacientes receberam até 4 semanas de tratamento com valganciclovir oral, nas 2 semanas restantes receberam i.v. ganciclovir. Os 5 pacientes restantes receberam i.v. ganciclovir durante a maior parte do período do estudo. No segundo estudo, a eficácia e segurança de seis semanas versus seis meses de tratamento com valganciclovir foram estudadas em 109 crianças de 2 a 30 dias com doença congênita sintomática do CMV. Todos os bebês receberam valganciclovir oral na dose de 16 mg / kg de b.i.d. por 6 semanas. Após 6 semanas de tratamento, os bebês foram randomizados 1: 1 para continuar o tratamento com valganciclovir na mesma dose ou receber um placebo combinado para completar 6 meses de tratamento.
Esta indicação de tratamento não é atualmente recomendada para o valganciclovir. O desenho dos estudos e resultados obtidos é muito limitado para permitir conclusões apropriadas de eficácia e segurança no valganciclovir.
As propriedades farmacocinéticas do valganciclovir foram avaliadas em pacientes seropositivos para HIV e CMV, pacientes com retinite por AIDS e CMV e em pacientes transplantados de órgãos sólidos.
A proporcionalidade da dose em relação à AUC do ganciclovir após a administração de valganciclovir no intervalo de doses de 450 a 2625 mg foi demonstrada apenas nas condições de alimentação.
Absorção
Valganciclovir é um pró-fármaco de ganciclovir. É bem absorvido pelo trato gastrointestinal e metabolizado rápida e extensamente na parede intestinal e fígado em ganciclovir. A exposição sistêmica ao valganciclovir é transitória e baixa. A biodisponibilidade do ganciclovir da administração oral de valganciclovir é de aproximadamente 60% em todas as populações de pacientes estudadas e a exposição resultante ao ganciclovir é semelhante à após sua administração intravenosa (veja abaixo).
Valganciclovir em pacientes HIV positivos e positivos para CMV :
A exposição sistêmica de pacientes HIV positivos e positivos para o CMV após a administração duas vezes ao dia de ganciclovir e valganciclovir por uma semana é :
| Parâmetro | Ganciclovir (5 mg / kg, IV) n = 18 | Valganciclovir (900 mg, p.o.) n = 25
| |
| Ganciclovir | Valganciclovir | ||
| AUC(0 - 12 h) (Î1⁄4g.h / ml) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 |
A eficácia do ganciclovir no aumento do tempo de progressão da retinite por CMV demonstrou correlação com a exposição sistêmica (AUC).
Valganciclovir em pacientes transplantados de órgãos sólidos :
A exposição sistêmica em estado estacionário de pacientes transplantados de órgãos sólidos ao ganciclovir após administração oral diária de ganciclovir e valganciclovir é:
| Parâmetro | Ganciclovir (1000 mg três vezes ao dia) n = 82 | Valganciclovir (900 mg, uma vez ao dia) n = 161 |
| Ganciclovir | ||
| AUC(0 - 24 h) (Î1⁄4g.h / ml) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ± 1,5 |
A exposição sistêmica do ganciclovir aos receptores de transplante cardíaco, renal e hepático foi semelhante após a administração oral de valganciclovir, de acordo com o algoritmo de dosagem da função renal.
Após a administração de valganciclovir como solução oral, foram obtidas exposições sistêmicas equivalentes ao ganciclovir em comparação com a formulação do comprimido.
Efeito alimentar:
Quando o valganciclovir foi administrado com alimentos na dose recomendada de 900 mg, foram observados valores mais altos na AUC média do ganciclovir (aproximadamente 30%) e no ganciclovir C médiomáx valores (aproximadamente 14%) do que no estado de jejum. Além disso, a variação interindividual na exposição ao ganciclovir diminui ao tomar Valganciclovir Fisher com alimentos. Valganciclovir Fisher só foi administrado com alimentos em estudos clínicos. Portanto, recomenda-se que Valganciclovir Fisher seja administrado com alimentos.
Distribuição:
Devido à rápida conversão de valganciclovir em ganciclovir, a ligação às proteínas do valganciclovir não foi determinada. O volume de distribuição em estado estacionário (Vd) de ganciclovir após administração intravenosa foi de 0,680 ± 0,161 l / kg (n = 114). Para o ganciclovir IV, o volume de distribuição está correlacionado com o peso corporal, com valores para o volume de distribuição no estado estacionário variando de 0,54-0,87 L / kg. O ganciclovir penetra no líquido cefalorraquidiano. A ligação às proteínas plasmáticas foi de 1% a 2% sobre as concentrações de ganciclovir de 0,5 e 51 µg / mL
Biotransformação
O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir; nenhum outro metabolito foi detectado. O próprio ganciclovir não é metabolizado em uma extensão significativa.
Eliminação
Após a administração com valganciclovir oral, o medicamento é rapidamente hidrolisado em ganciclovir. O ganciclovir é eliminado da circulação sistêmica por filtração glomerular e secreção tubular ativa. A meia-vida do ganciclovir do valganciclovir é de 4,1 ± 0,9 horas em pacientes seropositivos para HIV e CMV. Em pacientes com função renal normal, mais de 90% do ganciclovir administrado por IV foi recuperado não metabolizado na urina em 24 horas. Em pacientes com função renal normal, as concentrações plasmáticas pós-pico de ganciclovir após a administração de valganciclovir diminuem com uma meia-vida variando de 0,4 h a 2,0 h.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
População pediátrica
Em um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63), o valganciclovir foi administrado uma vez ao dia por até 100 dias. Os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes entre o tipo de órgão e a faixa etária e comparáveis aos adultos. A modelagem farmacocinética da população sugeriu que a biodisponibilidade era de aproximadamente 60%. A depuração foi positivamente influenciada pela área da superfície corporal e pela função renal.
Em um estudo farmacocinético e de segurança da fase I em receptores pediátricos de transplante cardíaco (de 3 semanas a 125 dias, n = 14), o valganciclovir foi administrado uma vez ao dia por dois dias de estudo. A farmacocinética da população estimou que a biodisponibilidade média foi de 64%.
Uma comparação dos resultados desses dois estudos e dos resultados farmacocinéticos da população adulta mostra que a faixa de AUC 0-24h eram muito semelhantes em todas as faixas etárias, incluindo adultos. Valores médios para a AUC0-24h e Cmáx também foram semelhantes nas faixas etárias pediátricas <12 anos, embora houvesse uma tendência de diminuição dos valores médios para a AUC0-24h e Cmáx em toda a faixa etária pediátrica, que parecia se correlacionar com o aumento da idade. Essa tendência foi mais aparente para os valores médios de depuração e meia-vida (t1/2); no entanto, isso é esperado, pois a depuração é influenciada por alterações no peso, altura e função renal associadas ao crescimento do paciente, conforme indicado pela modelagem farmacocinética da população.
A tabela a seguir resume a AUC estimada pelo modelo0-24h varia para o ganciclovir desses dois estudos, bem como valores médios e de desvio padrão para a AUC0-24h Cmáx, CL e t ½ para as faixas etárias pediátricas relevantes em comparação com os dados de adultos :
| Parâmetro PK | Adultos* | Pediatria | |||
|
| > 18 anos (n = 160) | <4 meses (n = 14) | 4 meses - 2 anos (n = 17) | > 2 - <12 anos (n = 21) | > 12 anos - 16 anos (n = 25) |
| AUC0-24h (Î1⁄4g.h / ml) | 46,3 ± 15,2 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59,2 ± 15,1 | 50,3 ± 15,0 |
| Gama de AUC0-24h | 15.4 - 116.1 | 34 - 124 | 34 - 152 | 36 - 108 | 22 - 93 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 5,3 ± 1,5 | 10,5 ± 3,36 | 10,3 ± 3,3 | 9,4 ± 2,7 | 8,0 ± 2,4 |
| Liberação (l / h) | 12,7 ± 4,5 | 1,25 ± 0,473 | 2,5 ± 2,4 | 4,5 ± 2,9 | 6,4 ± 2,9 |
| t1/2 h) | 6,5 ± 1,4 | 1,97 ± 0,185 | 3,1 ± 1,4 | 4,1 ± 1,3 | 5,5 ± 1,1 |
* Extraído do relatório de estudo PV 16000
A farmacocinética do ganciclovir após a administração de valganciclovir também foi avaliada em dois estudos em neonatos e bebês com doença congênita sintomática do CMV. No primeiro estudo, 24 neonatos com idades entre 8 e 34 dias receberam 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso duas vezes ao dia. Os pacientes foram então tratados com valganciclovir oral, onde a dose de valganciclovir em pó para solução oral variou de 14 mg / kg a 20 mg / kg duas vezes ao dia; a duração total do tratamento foi de 6 semanas. Uma dose de 16 mg / kg duas vezes ao dia de pó de valganciclovir para solução oral proporcionou exposição comparável ao ganciclovir em 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso duas vezes ao dia em neonatos e também alcançou exposição ao ganciclovir semelhante à dose intravenosa efetiva de 5 mg / kg para adultos.
No segundo estudo, 109 neonatos com idades entre 2 e 30 dias receberam 16 mg / kg de pó de valganciclovir para solução oral duas vezes ao dia por 6 semanas e, posteriormente, 96 dos 109 pacientes inscritos foram randomizados para continuar recebendo valganciclovir ou placebo por 6 meses. No entanto, a AUC média0-12h foi menor em comparação com a AUC média0-12h valores do primeiro estudo. A tabela a seguir mostra os valores médios da AUC, Cmáxe t½ incluindo desvios padrão em comparação com dados de adultos :
| Parâmetro PK | Adultos | Pediatria (neonatos e bebês) | ||
| 5 mg / kg de GAN Dose única (n = 8) | 6 mg / kg de GAN Duas vezes ao dia (n = 19) | 16 mg / kg de VAL Duas vezes ao dia (n = 19) | 16 mg / kg de VAL Duas vezes ao dia (n = 100) | |
| AUC0-ˆž (Î1⁄4g.h / mL) | 25,4 ± 4,32 | - | - | - |
| AUC0-12h (Î1⁄4g.h / mL) | - | 38,2 ± 42,7 | 30,1 ± 15,1 | 20,85 ± 5,40 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 9,03 ± 1,26 | 12,9 ± 21,5 | 5,44 ± 4. 04 | - |
| t1/2 h) | 3,32 ± 0,47 | 2,52 ± 0. 55 | 2,98 ± 1. 26 | 2,98 ± 1,12 |
GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, oral
Esses dados são muito limitados para permitir conclusões sobre recomendações de eficácia ou posologia para pacientes pediátricos com infecção congênita por CMV.
Idoso
Não foram realizadas investigações sobre farmacocinética do valganciclovir ou ganciclovir em adultos com mais de 65 anos de idade.
Pacientes com doença renal deficiência
A farmacocinética do ganciclovir a partir de uma dose oral única de 900 mg de valganciclovir foi avaliada em 24 indivíduos saudáveis com insuficiência renal.
Parâmetros farmacocinéticos do ganciclovir a partir de uma dose oral única de 900 mg de Valganciclovir Fisher comprimidos em pacientes com vários graus de insuficiência renal :
| Liberação estimada de creatinina (mL / min) | N | Liberação aparente (mL / min) Média ± SD | AUClast (Î1⁄4g∠™ h / mL) Média ± SD | Meia-vida (horas) Média ± SD |
| 51-70 | 6 | 249 ± 99 | 49,5 ± 22,4 | 4,85 ± 1,4 |
| 21-50 | 6 | 136 ± 64 | 91,9 ± 43,9 | 10,2 ± 4,4 |
| 11-20 | 6 | 45 ± 11 | 223 ± 46 | 21,8 ± 5,2 |
| 10 | 6 | 12,8 ± 8 | 366 ± 66 | 67,5 ± 34 |
A diminuição da função renal resultou em diminuição da depuração do ganciclovir do valganciclovir, com um aumento correspondente na meia-vida terminal. Portanto, é necessário um ajuste posológico para pacientes com insuficiência renal.
Pacientes em hemodiálise
Para pacientes em hemodiálise, recomenda-se o pó de Valganciclovir Fisher para solução oral para fornecer uma dose individualizada.
Pacientes estáveis em transplante de fígado
A farmacocinética do ganciclovir do valganciclovir em pacientes estáveis com transplante de fígado foi investigada em um estudo aberto de 4 partes (N = 28). A biodisponibilidade do ganciclovir do valganciclovir, após uma dose única de 900 mg de valganciclovir nas condições de alimentação, foi de aproximadamente 60%. AUC de Ganciclovir0-24h foi comparável ao alcançado por 5 mg / kg de ganciclovir intravenoso em pacientes transplantados de fígado.
Pacientes com insuficiência hepática
A segurança e eficácia de Valganciclovir Fisher não foram estudadas em doentes com compromisso hepático. O compromisso hepático não deve afetar significativamente a farmacocinética do ganciclovir, uma vez que é excretado por via renal e, portanto, nenhuma recomendação específica de dose é feita.
Pacientes com fibrose cística
Em um estudo farmacocinético de fase I em receptores de transplante de pulmão com ou sem fibrose cística (CF), 31 pacientes (16 CF / 15 não-CF) receberam profilaxia pós-transplante com 900 mg / dia Valganciclovir Fisher. O estudo indicou que a fibrose cística não teve influência estatisticamente significativa na exposição sistêmica média geral ao ganciclovir em receptores de transplante de pulmão. A exposição ao ganciclovir em receptores de transplante de pulmão foi comparável à que se mostrou eficaz na prevenção da doença por CMV em outros receptores de transplante de órgãos sólidos.
As propriedades farmacocinéticas de Valganciclovir Fisher foram avaliadas em pacientes seropositivos para HIV e CMV, pacientes com retinite por AIDS e CMV e em pacientes transplantados de órgãos sólidos.
Absorção
Valganciclovir Fisher é um pró-fármaco de ganciclovir. É bem absorvido pelo trato gastrointestinal e metabolizado rápida e extensamente na parede intestinal e fígado em ganciclovir. A exposição sistêmica ao Valganciclovir Fisher é transitória e baixa. A biodisponibilidade do ganciclovir da administração oral de Valganciclovir Fisher é de aproximadamente 60% em todas as populações de pacientes estudadas e a exposição resultante ao ganciclovir é semelhante à após sua administração intravenosa (veja abaixo). Para comparação, a biodisponibilidade do ganciclovir após a administração de 1000 mg de ganciclovir oral (como cápsula) é de 6-8%.
Valganciclovir Fisher em pacientes HIV positivos e positivos para CMV :
A exposição sistêmica de pacientes HIV positivos e positivos ao CMV após administração duas vezes ao dia de ganciclovir e Valganciclovir Fisher por uma semana é :
| Parâmetro | Ganciclovir (5 mg / kg, i.v.) n = 18 | Valganciclovir Fisher (900 mg. p.o.) n = 25 | |
| Ganciclovir | Valganciclovir Fisher | ||
| AUC (0 - 12 h) (Î1⁄4g.h / ml) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 |
A eficácia do ganciclovir no aumento do tempo de progressão da retinite por CMV demonstrou correlação com a exposição sistêmica (AUC).
Valganciclovir Fisher em pacientes transplantados de órgãos sólidos :
A exposição sistêmica em estado estacionário de pacientes transplantados de órgãos sólidos ao ganciclovir após administração oral diária de ganciclovir e Valganciclovir Fisher é :
| Parâmetro | Ganciclovir (1000 mg três vezes ao dia) n = 82 | Valganciclovir Fisher (900 mg, uma vez ao dia) n = 161 |
| Ganciclovir | ||
| AUC (0 - 24 h) (Î1⁄4g.h / ml) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ± 1,5 |
A exposição sistêmica do ganciclovir aos receptores de transplante cardíaco, renal e hepático foi semelhante após a administração oral de Valganciclovir Fisher, de acordo com o algoritmo de dosagem da função renal.
Efeito alimentar:
A proporcionalidade da dose em relação à AUC do ganciclovir após a administração de Valganciclovir Fisher no intervalo de doses de 450 a 2625 mg foi demonstrada apenas nas condições de alimentação. Quando Valganciclovir Fisher foi administrado com alimentos na dose recomendada de 900 mg, foram observados valores mais altos na AUC média do ganciclovir (aproximadamente 30%) e no ganciclovir C médiomáx valores (aproximadamente 14%) do que no estado de jejum. Além disso, a variação interindividual na exposição ao ganciclovir diminui ao tomar Valganciclovir Fisher com alimentos. Valganciclovir Fisher só foi administrado com alimentos em estudos clínicos. Portanto, recomenda-se que Valganciclovir Fisher seja administrado com alimentos.
Distribuição
Devido à rápida conversão de Valganciclovir Fisher em ganciclovir, a ligação às proteínas de Valganciclovir Fisher não foi determinada. A ligação às proteínas plasmáticas do ganciclovir foi de 1 a 2% em concentrações de 0,5 e 51 Î1⁄4g / ml. O volume de distribuição em estado estacionário (Vd) de ganciclovir após administração intravenosa foi de 0,680 ± 0,161 l / kg (n = 114).
Biotransformação
Valganciclovir Fisher é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir; nenhum outro metabolito foi detectado. Nenhum metabolito do ganciclovir radiomarcado administrado por via oral (dose única de 1000 mg) representou mais de 1 - 2% da radioatividade recuperada nas fezes ou na urina.
Eliminação
Após a administração de Valganciclovir Fisher, a excreção renal, como ganciclovir, por filtração glomerular e secreção tubular ativa é a principal via de eliminação de Valganciclovir Fisher. A depuração renal é responsável por 81,5% ± 22% (n = 70) da depuração sistêmica do ganciclovir. Estimativas bayesianas pós-hoc para população significam que a depuração aparente do ganciclovir em pacientes com CrCl> 60 ml / min é de 14,05 ± 4,13 l / h. Em pacientes com insuficiência renal, a depuração aparente média do ganciclovir é de 8,46 ± 1,67 l / h (CrCl entre 40 e 60 ml / min) e 7,00 ± 1,08 l / h (CrCl entre 25 e 40 ml / min).A meia-vida do ganciclovir de Valganciclovir Fisher é de 4,1 ± 0,9 horas em pacientes seropositivos para HIV e CMV.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com insuficiência renal
A diminuição da função renal resultou na diminuição da depuração do ganciclovir de Valganciclovir Fisher, com um aumento correspondente na meia-vida terminal. Portanto, é necessário um ajuste posológico para pacientes com insuficiência renal.
Pacientes em hemodiálise
Para pacientes que recebem recomendações de dose de hemodiálise para os comprimidos de Valganciclovir Fisher, não pode ser administrado. Isso ocorre porque uma dose individual de Valganciclovir Fisher necessária para esses pacientes é menor que a força do comprimido de 450 mg. Assim, os comprimidos revestidos por película de Valganciclovir Fisher não devem ser utilizados nesses pacientes.
Pacientes com insuficiência hepática
A segurança e eficácia de Valganciclovir Fisher não foram estudadas em doentes com compromisso hepático. O compromisso hepático não deve afetar a farmacocinética do ganciclovir, uma vez que é excretado por via renal e, portanto, nenhuma recomendação específica de dose é feita.
Pacientes com fibrose cística
Em um estudo farmacocinético de fase I em receptores de transplante de pulmão com ou sem fibrose cística (CF), 31 pacientes (16 CF / 15 não-CF) receberam profilaxia pós-transplante com 900 mg / dia Valganciclovir Fisher. O estudo indicou que a fibrose cística não teve influência estatisticamente significativa na exposição sistêmica média geral ao ganciclovir em receptores de transplante de pulmão. A exposição ao ganciclovir em receptores de transplante de pulmão foi comparável à que se mostrou eficaz na prevenção da doença por CMV em outros receptores de transplante de órgãos sólidos.
População pediátrica
Em um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63), Valganciclovir Fisher foi administrado uma vez ao dia por até 100 dias. Os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes entre o tipo de órgão e a faixa etária e comparáveis aos adultos. A modelagem farmacocinética da população sugeriu que a biodisponibilidade era de aproximadamente 60%. A depuração foi positivamente influenciada pela área da superfície corporal e pela função renal.
Em um estudo farmacocinético e de segurança da fase I em receptores pediátricos de transplante cardíaco (de 3 semanas a 125 dias, n = 14), Valganciclovir Fisher foi administrado uma vez ao dia por dois dias de estudo. A farmacocinética da população estimou que a biodisponibilidade média foi de 64%.
Uma comparação dos resultados desses dois estudos e dos resultados farmacocinéticos da população adulta mostra que a faixa de AUC0-24h eram muito semelhantes em todas as faixas etárias, incluindo adultos. Valores médios para a AUC0-24h e Cmáx também foram semelhantes nas faixas etárias pediátricas <12 anos, embora houvesse uma tendência de diminuição dos valores médios para a AUC0-24h e Cmáx em toda a faixa etária pediátrica, que parecia se correlacionar com o aumento da idade. Essa tendência foi mais aparente para os valores médios de depuração e meia-vida (t1/2); no entanto, isso é esperado, pois a depuração é influenciada por alterações no peso, altura e função renal associadas ao crescimento do paciente, conforme indicado pela modelagem farmacocinética da população.
A tabela a seguir resume a AUC estimada pelo modelo0-24h intervalos para ganciclovir desses dois estudos, bem como valores médios e de desvio padrão para Cmáx, t ½, CL e AUC0-24h para as faixas etárias pediátricas relevantes em comparação com os dados de adultos:
| Parâmetro PK | Adulto* | Pediatria | |||
| > 18 anos (n = 160) | <4 meses (n = 14) | 4 meses - 2 anos (n = 17) | > 2 - <12 anos (n = 21) | > 12 anos - 16 anos (n = 25) | |
| AUC0-24h (Î1⁄4g.h / ml) | 46,3 ± 15,2 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59,2 ± 15,1 | 50,3 ± 15,0 |
| Gama de AUC0-24h | 15.4 - 116.1 | 34 - 124 | 34 - 152 | 36 - 108 | 22-93 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 5,3 ± 1,5 | 10,5 ± 3,36 | 10,3 ± 3,3 | 9,4 ± 2,7 | 8,0 ± 2,4 |
| Liberação (l / h) | 12,7 ± 4,5 | 1,25 ± 0,473 | 2,5 ± 2,4 | 4,5 ± 2,9 | 6,4 ± 2,9 |
| t1/2 h) | 6,5 ± 1,4 | 1,97 ± 0,185 | 3,1 ± 1,4 | 4,1 ± 1,3 | 5,5 ± 1,1 |
* Extraído do relatório de estudo PV 16000
<:A farmacocinética do ganciclovir após a administração de Valganciclovir Fisher também foi avaliada em dois estudos em neonatos e bebês com doença congênita sintomática do CMV. No primeiro estudo, 24 neonatos com idades entre 8 e 34 dias receberam 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso duas vezes ao dia. Os pacientes foram então tratados com Valganciclovir Fisher oral, onde a dose de pó de Valganciclovir Fisher para solução oral variou de 14 mg / kg a 20 mg / kg duas vezes ao dia; a duração total do tratamento foi de 6 semanas. Uma dose de 16 mg / kg duas vezes ao dia de pó de Valganciclovir Fisher para solução oral proporcionou exposição comparável ao ganciclovir em 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso duas vezes ao dia em neonatos e também alcançou exposição ao ganciclovir semelhante à dose intravenosa efetiva de 5 mg / kg para adultos.
No segundo estudo, 109 neonatos com idades entre 2 e 30 dias receberam 16 mg / kg de pó de Valganciclovir Fisher para solução oral duas vezes ao dia por 6 semanas e, posteriormente, 96 dos 109 pacientes inscritos foram randomizados para continuar recebendo Valganciclovir Fisher ou placebo por 6 meses. No entanto, a AUC média0-12h foi menor em comparação com a AUC média0-12h valores do primeiro estudo. A tabela a seguir mostra os valores médios da AUC, Cmáxe t½ incluindo desvios padrão em comparação com dados de adultos :
| Parâmetro PK | Adultos | Pediatria (neonatos e bebês) | ||
| 5 mg / kg de GAN Dose única (n = 8) | 6 mg / kg de GAN Duas vezes ao dia (n = 19) | 16 mg / kg de VAL Duas vezes ao dia (n = 19) | 16 mg / kg de VAL Duas vezes ao dia (n = 100) | |
| AUC0-ˆž (µg.h / ml) | 25,4 ± 4,32 | - | - | - |
| AUC0-12h (µg.h / ml) | - | 38,25 ± 42,7 | 30,1 ± 15,1 | 20,85 ± 5,40 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 9,03 ± 1,26 | 12,9 ± 21,5 | 5,44 ± 4,04 | - |
| t1/2 h) | 3,32 ± 0,47 | 2,52 ± 0,55 | 2,98 ± 1,26 | 2,98 ± 1,12 |
GAN = Ganciclovir, i.v.
VAL = Valganciclovir Fisher, oral
Esses dados são muito limitados para permitir conclusões sobre recomendações de eficácia ou posologia para pacientes pediátricos com infecção congênita por CMV.
As propriedades farmacocinéticas do valganciclovir foram avaliadas em pacientes seropositivos para HIV e CMV, pacientes com retinite por AIDS e CMV e em pacientes transplantados de órgãos sólidos.
A proporcionalidade da dose em relação à AUC do ganciclovir após a administração de valganciclovir no intervalo de doses de 450 a 2625 mg foi demonstrada apenas nas condições de alimentação.
Absorção
Valganciclovir é um pró-fármaco de ganciclovir. É bem absorvido pelo trato gastrointestinal e metabolizado rápida e extensamente na parede intestinal e fígado em ganciclovir. A exposição sistêmica ao valganciclovir é transitória e baixa. A biodisponibilidade do ganciclovir da administração oral de valganciclovir é de aproximadamente 60% em todas as populações de pacientes estudadas e a exposição resultante ao ganciclovir é semelhante à após sua administração intravenosa (veja abaixo). Para comparação, a biodisponibilidade do ganciclovir após a administração de 1000 mg de ganciclovir oral (como cápsulas) é de 6 a 8%.
Valganciclovir em pacientes HIV positivos e positivos para CMV :
A exposição sistêmica de pacientes HIV positivos e positivos ao CMV após administração duas vezes ao dia de ganciclovir e valganciclovir por uma semana é :
| Parâmetro | Ganciclovir (5 mg / kg, i.v.) n = 18 | Valganciclovir (900 mg, p.o.) n = 25 | |
| Ganciclovir | Valganciclovir | ||
| AUC(0 - 12 h) (Î1⁄4g.h / ml) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 10,4 ± 4,9 | 6,7 ± 2,1 | 0,18 ± 0,06 |
A eficácia do ganciclovir no aumento do tempo de progressão da retinite por CMV demonstrou correlação com a exposição sistêmica (AUC).
Valganciclovir em pacientes transplantados de órgãos sólidos :
A exposição sistêmica em estado estacionário de pacientes transplantados de órgãos sólidos ao ganciclovir após administração oral diária de ganciclovir e valganciclovir é:
| Parâmetro | Ganciclovir (1000 mg t.i.d.) n = 82 | Valganciclovir (900 mg, od) n = 161 |
| Ganciclovir | ||
| AUC(0 - 24 h) (Î1⁄4g.h / ml) | 28,0 ± 10,9 | 46,3 ± 15,2 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 1,4 ± 0,5 | 5,3 ± 1,5 |
A exposição sistêmica do ganciclovir aos receptores de transplante cardíaco, renal e hepático foi semelhante após a administração oral de valganciclovir, de acordo com o algoritmo de dosagem da função renal.
Efeito alimentar:
Quando o valganciclovir foi administrado com alimentos na dose recomendada de 900 mg, foram observados valores mais altos na AUC média do ganciclovir (aproximadamente 30%) e no ganciclovir C médiomáx valores (aproximadamente 14%) do que no estado de jejum. Além disso, a variação interindividual na exposição ao ganciclovir diminui ao tomar Valcyte com alimentos. Valcyte só foi administrado com alimentos em estudos clínicos. Portanto, recomenda-se que Valcyte seja administrado com alimentos.
Distribuição:
Devido à rápida conversão de valganciclovir em ganciclovir, a ligação às proteínas do valganciclovir não foi determinada. O volume de distribuição em estado estacionário (Vd) de ganciclovir após administração intravenosa foi de 0,680 ± 0,161 l / kg (n = 114). Para o ganciclovir IV, o volume de distribuição está correlacionado com o peso corporal, com valores para o volume de distribuição no estado estacionário variando de 0,54-0,87 L / kg. O ganciclovir penetra no líquido cefalorraquidiano. A ligação às proteínas plasmáticas foi de 1% a 2% sobre as concentrações de ganciclovir de 0,5 e 51 µg / mL
Biotransformação
O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir; nenhum outro metabolito foi detectado. O próprio ganciclovir não é metabolizado em uma extensão significativa.
Eliminação
Após a administração com valganciclovir oral, o medicamento é rapidamente hidrolisado em ganciclovir. O ganciclovir é eliminado da circulação sistêmica por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Em pacientes com função renal normal, mais de 90% do ganciclovir administrado por IV foi recuperado não metabolizado na urina em 24 horas. Em pacientes com função renal normal, as concentrações plasmáticas pós-pico de ganciclovir após a administração de valganciclovir diminuem com uma meia-vida variando de 0,4 h a 2,0 h.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
População pediátrica
Em um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63), o valganciclovir foi administrado uma vez ao dia por até 100 dias. Os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes entre o tipo de órgão e a faixa etária e comparáveis aos adultos. A modelagem farmacocinética da população sugeriu que a biodisponibilidade era de aproximadamente 60%. A depuração foi positivamente influenciada pela área da superfície corporal e pela função renal.
Em um estudo farmacocinético e de segurança da fase I em receptores pediátricos de transplante cardíaco (de 3 semanas a 125 dias, n = 14), o valganciclovir foi administrado uma vez ao dia por dois dias de estudo. A farmacocinética da população estimou que a biodisponibilidade média foi de 64%.
Uma comparação dos resultados desses dois estudos e dos resultados farmacocinéticos da população adulta mostra que a faixa de AUC 0-24h eram muito semelhantes em todas as faixas etárias, incluindo adultos. Valores médios para a AUC0-24h e Cmáx também foram semelhantes nas faixas etárias pediátricas <12 anos, embora houvesse uma tendência de diminuição dos valores médios para a AUC0-24h e Cmáx em toda a faixa etária pediátrica, que parecia se correlacionar com o aumento da idade. Essa tendência foi mais aparente para os valores médios de depuração e meia-vida (t1/2); no entanto, isso é esperado, pois a depuração é influenciada por alterações no peso, altura e função renal associadas ao crescimento do paciente, conforme indicado pela modelagem farmacocinética da população.
A tabela a seguir resume a AUC estimada pelo modelo0-24h varia para o ganciclovir desses dois estudos, bem como valores médios e de desvio padrão para a AUC0-24h Cmáx, CL e t ½ para as faixas etárias pediátricas relevantes em comparação com os dados de adultos :
| Parâmetro PK | Adultos* | Pediatria | |||
|
| > 18 anos (n = 160) | <4 meses (n = 14) | 4 meses - 2 anos (n = 17) | > 2 - <12 anos (n = 21) | > 12 anos - 16 anos (n = 25) |
| AUC0-24h (Î1⁄4g.h / ml) | 46,3 ± 15,2 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59,2 ± 15,1 | 50,3 ± 15,0 |
| Gama de AUC0-24h | 15.4 - 116.1 | 34 - 124 | 34 - 152 | 36 - 108 | 22 - 93 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 5,3 ± 1,5 | 10,5 ± 3,36 | 10,3 ± 3,3 | 9,4 ± 2,7 | 8,0 ± 2,4 |
| Liberação (l / h) | 12,7 ± 4,5 | 1,25 ± 0,473 | 2,5 ± 2,4 | 4,5 ± 2,9 | 6,4 ± 2,9 |
| t1/2 h) | 6,5 ± 1,4 | 1,97 ± 0,185 | 3,1 ± 1,4 | 4,1 ± 1,3 | 5,5 ± 1,1 |
* Extraído do relatório de estudo PV 16000
A farmacocinética do ganciclovir após a administração de valganciclovir também foi avaliada em dois estudos em neonatos e bebês com doença congênita sintomática do CMV. No primeiro estudo, 24 neonatos com idades entre 8 e 34 dias receberam 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso duas vezes ao dia. Os pacientes foram então tratados com valganciclovir oral, onde a dose de valganciclovir em pó para solução oral variou de 14 mg / kg a 20 mg / kg duas vezes ao dia; a duração total do tratamento foi de 6 semanas. Uma dose de 16 mg / kg duas vezes ao dia de pó de valganciclovir para solução oral proporcionou exposição comparável ao ganciclovir em 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso duas vezes ao dia em neonatos e também alcançou exposição ao ganciclovir semelhante à dose intravenosa efetiva de 5 mg / kg para adultos.
No segundo estudo, 109 neonatos com idades entre 2 e 30 dias receberam 16 mg / kg de pó de valganciclovir para solução oral duas vezes ao dia por 6 semanas e, posteriormente, 96 dos 109 pacientes inscritos foram randomizados para continuar recebendo valganciclovir ou placebo por 6 meses. No entanto, a AUC média0-12h foi menor em comparação com a AUC média0-12h valores do primeiro estudo. A tabela a seguir mostra os valores médios da AUC, Cmáxe t½ incluindo desvios padrão em comparação com dados de adultos :
| Parâmetro PK | Adultos | Pediatria (neonatos e bebês) | ||
| 5 mg / kg de GAN Dose única (n = 8) | 6 mg / kg de GAN Duas vezes ao dia (n = 19) | 16 mg / kg de VAL Duas vezes ao dia (n = 19) | 16 mg / kg de VAL Duas vezes ao dia (n = 100) | |
| AUC0-ˆž (Î1⁄4g.h / mL) | 25,4 ± 4,32 | - | - | - |
| AUC0-12h (Î1⁄4g.h / mL) | - | 38,2 ± 42,7 | 30,1 ± 15,1 | 20,85 ± 5,40 |
| Cmáx (Î1⁄4g / ml) | 9,03 ± 1,26 | 12,9 ± 21,5 | 5,44 ± 4. 04 | - |
| t1/2 h) | 3,32 ± 0,47 | 2,52 ± 0. 55 | 2,98 ± 1. 26 | 2,98 ± 1,12 |
GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, oral
Esses dados são muito limitados para permitir conclusões sobre recomendações de eficácia ou posologia para pacientes pediátricos com infecção congênita por CMV.
Idoso
Não foram realizadas investigações sobre farmacocinética do valganciclovir ou ganciclovir em adultos com mais de 65 anos de idade.
Pacientes com doença renal deficiência
A farmacocinética do ganciclovir a partir de uma dose oral única de 900 mg de valganciclovir foi avaliada em 24 indivíduos saudáveis com insuficiência renal.
Parâmetros farmacocinéticos do ganciclovir a partir de uma dose oral única de 900 mg comprimidos de Valcyte em pacientes com vários graus de insuficiência renal :
| Liberação estimada de creatinina (mL / min) | N | Liberação aparente (mL / min) Média ± SD | AUClast (Î1⁄4g∠™ h / mL) Média ± SD | Meia-vida (horas) Média ± SD |
| 51-70 | 6 | 249 ± 99 | 49,5 ± 22,4 | 4,85 ± 1,4 |
| 21-50 | 6 | 136 ± 64 | 91,9 ± 43,9 | 10,2 ± 4,4 |
| 11-20 | 6 | 45 ± 11 | 223 ± 46 | 21,8 ± 5,2 |
| 10 | 6 | 12,8 ± 8 | 366 ± 66 | 67,5 ± 34 |
A diminuição da função renal resultou em diminuição da depuração do ganciclovir do valganciclovir, com um aumento correspondente na meia-vida terminal. Portanto, é necessário um ajuste posológico para pacientes com insuficiência renal.
Pacientes em hemodiálise
Para pacientes que recebem recomendações de dose de hemodiálise para Valcyte 450 mg comprimidos revestidos por película, não pode ser fornecido. Isso ocorre porque uma dose individual de Valcyte necessária para esses pacientes é menor que a força do comprimido de 450 mg. Assim, os comprimidos revestidos por película de Valcyte não devem ser utilizados nesses pacientes.
Pacientes estáveis em transplante de fígado
A farmacocinética do ganciclovir do valganciclovir em pacientes estáveis com transplante de fígado foi investigada em um estudo aberto de 4 partes (N = 28). A biodisponibilidade do ganciclovir do valganciclovir, após uma dose única de 900 mg de valganciclovir nas condições de alimentação, foi de aproximadamente 60%. AUC de Ganciclovir0-24h foi comparável ao alcançado por 5 mg / kg de ganciclovir intravenoso em pacientes transplantados de fígado.
Pacientes com insuficiência hepática
A segurança e eficácia dos comprimidos revestidos por película de Valcyte não foram estudadas em doentes com compromisso hepático. O compromisso hepático não deve afetar a farmacocinética do ganciclovir, uma vez que é excretado por via renal e, portanto, nenhuma recomendação específica de dose é feita.
Pacientes com fibrose cística
Em um estudo farmacocinético de fase I em receptores de transplante de pulmão com ou sem fibrose cística (CF), 31 pacientes (16 CF / 15 não-CF) receberam profilaxia pós-transplante com 900 mg / dia Valcyte. O estudo indicou que a fibrose cística não teve influência estatisticamente significativa na exposição sistêmica média geral ao ganciclovir em receptores de transplante de pulmão. A exposição ao ganciclovir em receptores de transplante de pulmão foi comparável à que se mostrou eficaz na prevenção da doença por CMV em outros receptores de transplante de órgãos sólidos.
O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir e, portanto, os efeitos observados com o ganciclovir se aplicam igualmente ao valganciclovir. O ganciclovir foi mutagênico nas células de linfoma de camundongo e clastogênico nas células de mamíferos. Tais resultados são consistentes com o estudo positivo de carcinogenicidade em camundongos com ganciclovir. O ganciclovir é um potencial carcinogênio.
O ganciclovir causa fertilidade e teratogenicidade prejudicadas em animais. Com base em estudos em animais em que a aspermatogênese foi induzida em exposições sistêmicas ao ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, considera-se provável que o ganciclovir cause inibição da espermatogênese humana.
Dados em animais indicam que o ganciclovir é excretado no leite de ratos lactantes.
Valganciclovir Fisher é um pró-fármaco de ganciclovir e, portanto, os efeitos observados com o ganciclovir se aplicam igualmente a Valganciclovir Fisher. A toxicidade do Valganciclovir Fisher em estudos de segurança pré-clínica foi a mesma que foi observada com o ganciclovir e foi induzida em níveis de exposição ao ganciclovir comparáveis ou inferiores aos dos seres humanos que receberam a dose de indução.
Esses achados foram gonadotoxicidade (perda celular testicular) e nefrotoxicidade (uraemia, degeneração celular), que eram irreversíveis; mielotoxicidade (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e toxicidade gastrointestinal (necrose celular mucosa), que eram reversíveis.
Estudos adicionais demonstraram que o ganciclovir é mutagênico, carcinogênico, teratogênico, embriotóxico, aspermatogênico (ou seja,. prejudica a fertilidade masculina) e suprime a fertilidade feminina.
O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir e, portanto, os efeitos observados com o ganciclovir se aplicam igualmente ao valganciclovir..
O ganciclovir foi mutagênico nas células de linfoma de camundongo e clastogênico nas células de mamíferos. Tais resultados são consistentes com o estudo positivo de carcinogenicidade em camundongos com ganciclovir. O ganciclovir é um potencial carcinogênio.
O ganciclovir causa fertilidade e teratogenicidade prejudicadas em animais. Com base em estudos em animais em que a aspermatogênese foi induzida em exposições sistêmicas ao ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, considera-se provável que o ganciclovir cause inibição da espermatogênese humana.
Dados em animais indicam que o ganciclovir é excretado no leite de ratos lactantes.
Não aplicável.
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.
However, we will provide data for each active ingredient
