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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 08.04.2022
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Valcyte está indicado na terapia de indução e manutenção de citomegalovírus (CMV) - retinite em adultos Pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS).
Valcyte é indicado para a prevenção de doenças por CMV em adultos e crianças negativos para CMV (desde o nascimento até 18 anos) que receberam um transplante de órgão sólido de um doador positivo para CMV.
Posologia
Cuidado - a adesão estrita às recomendações posológicas é essencial para evitar overdose.
O valganciclovir é metabolizado de forma rápida e abrangente em ganciclovir após administração oral. O valganciclovir oral 900 mg duas vezes ao dia é terapeuticamente equivalente ao ganciclovir intravenoso 5 mg / kg duas vezes ao dia. A exposição sistêmica ao ganciclovir após a administração de 900 mg de valganciclovir a tomar corresponde a valganciclovir 900 mg comprimidos.
Tratamento da retinite por citomegalovírus - (CMV -)
Pacientes adultos
Tratamento por indução de retinite por CMV
Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir duas vezes ao dia durante 21 dias. Um tratamento de indução mais longo pode aumentar o risco de toxicidade no mercado ósseo.
Tratamento de manutenção da retinite por CMV:
Após o tratamento de indução ou em pacientes com retinite por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir uma vez ao dia. Pacientes cuja retinite piora podem repetir o tratamento de indução; no entanto, a possibilidade de resistência viral a medicamentos deve ser considerada.
A duração do tratamento de manutenção deve ser determinada individualmente.
População pediátrica
A segurança e eficácia da ganaxa no tratamento da retinite por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em pacientes pediátricos.
Prevenção de doenças por CMV em transplantes de órgãos sólidos
Pacientes adultos
Em pacientes transplantados renais, a dose recomendada é de 900 mg uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e até 100 dias após o transplante. A profilaxia pode ser continuada até 200 dias após o transplante.
Em pacientes que receberam um transplante de órgão firme que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e até 100 dias após o transplante.
População pediátrica
Em pacientes transplantados de órgãos sólidos pediátricos, o parto envelhecido corre risco de doença por CMV, a dose recomendada uma vez ao dia de Ganaxa é baseada na superfície do corpo (BSA) e a depuração da creatinina (Clcr) que é derivado da fórmula de Schwartz (ClcrS) são derivados e são calculados usando a seguinte equação :
Dose pediátrica (mg) = 7 x BSA x ClcrS (consulte a fórmula de Mosteller BSA e a fórmula de depuração da creatinina de Schwartz abaixo).
Se a depuração calculada da creatinina de Schwartz for de 150 mL / min / 1,73 m2 deve ter um valor máximo de 150 mL / min / 1,73 m na equação2 ser usado:
onde k = 0,45 * para pacientes com idade <2 anos, 0,55 para meninos de 2 a <13 anos e meninas de 2 a 16 anos e meninas para meninos de 13 a 16 anos. Refere-se à dosagem de adultos em pacientes com mais de 16 anos de idade.
Os valores de k fornecidos são baseados no método Jaffe para medir a creatinina sérica e podem exigir correção se forem utilizados métodos enzimáticos.
* Uma redução no valor K também pode ser necessária para subpopulações adequadas (por exemplo,. em pacientes pediátricos com baixo peso ao nascer).
Em pacientes transplantados renais pediátricos, a dose recomendada de mg uma vez ao dia (7 x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 200 dias após o transplante.
Em pacientes pediátricos que receberam um transplante de órgão fixo que não seja um rim, a dose recomendada de mg uma vez ao dia (7x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 100 dias após o transplante.
Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento de 25 mg mais próximo para a dose real de administração. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. A solução a tomar é a formulação preferida, pois oferece a possibilidade de administrar uma dose calculada de acordo com a fórmula acima; No entanto, os comprimidos revestidos por película de ganaxa podem ser usados se as doses calculadas estiverem dentro de 10% das doses disponíveis para comprimidos e o paciente puder engolir comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495 mg, um comprimido de 450 mg pode ser tomado.
Recomenda-se monitorar regularmente os níveis séricos de creatinina, levar em consideração alterações no tamanho e peso do corpo e ajustar a dose de acordo durante a profilaxia.
Instruções especiais de dosagem
População pediátrica
A dosagem de pacientes pediátricos com SOT é individualizada juntamente com a superfície do corpo com base na função renal do paciente.
Pacientes idosos :
Segurança e eficácia não foram demonstradas nesta população de pacientes. Não foram realizados estudos em adultos com mais de 65 anos de idade. Como a depuração renal diminui com a idade, a ganaxa deve ser administrada a pacientes idosos com atenção especial ao seu estado renal (veja a tabela abaixo).
Pacientes com insuficiência renal
Os níveis séricos de creatinina ou a depuração estimada de creatinina devem ser cuidadosamente monitorados. o ajuste da dose é necessário de acordo com a depuração da creatinina, conforme mostrado na tabela a seguir.
Uma depuração estimada de creatinina (ml / min) pode ser associada à creatinina sérica usando as seguintes fórmulas :
Para mulheres = 0,85 - valor masculino
| CRCL (ml / min) | Dose de indução de valganciclovir | Dose de manutenção / prevenção de valganciclovir
|
| > 60 | 900 mg duas vezes ao dia | 900 mg uma vez ao dia |
| 40-59 | 450 mg duas vezes ao dia | 450 mg uma vez ao dia |
| 25-39 | 450 mg uma vez ao dia | 225 mg uma vez ao dia |
| 10-24 | 225 mg uma vez ao dia | 125 mg uma vez ao dia |
| <10 | 200 mg três vezes por semana após diálise | 100 mg três vezes por semana após diálise |
Pacientes em hemodiálise:
É dado um ajuste da dose em pacientes em hemodiálise (Clcr <10ml / min) e uma recomendação de dosagem é dada na tabela acima.
Pacientes com disfunção hepática
A segurança e eficácia do ganaxa não foram estabelecidas em doentes com compromisso hepático.
Pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia:
<Se a contagem de células sanguíneas se deteriorar significativamente durante o tratamento com ganaxa, deve-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou uma interrupção da dose.Método de aplicação
Ganaxa é administrado por via oral e deve ser tomado com alimentos sempre que possível.
Precauções a tomar antes do tratamento ou administração do medicamento
O pó de Ganaxa para solução oral requer reconstituição antes da administração oral. 6.
Cuidado - a adesão estrita às recomendações posológicas é essencial para evitar overdose.
Ganaxa é metabolizado de forma rápida e abrangente em ganciclovir após administração oral. Ganaxa oral 900 mg duas vezes ao dia é terapeuticamente equivalente ao ganciclovir intravenoso 5 mg / kg duas vezes ao dia.
Posologia
Tratamento de citomegalovírus - (CMV) - retinite
Pacientes adultos
Tratamento por indução de retinite por CMV:
Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg de ganaxa (dois comprimidos de ganaxa) duas vezes ao dia por 21 dias e sempre que possível com alimentos. Um tratamento de indução mais longo pode aumentar o risco de toxicidade no mercado ósseo.
Tratamento de manutenção da retinite por CMV:
Após o tratamento de indução ou em pacientes com retinite por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de ganaxa (dois comprimidos de ganaxa) uma vez ao dia e, se possível, com alimentos. Pacientes cuja retinite piora podem repetir o tratamento de indução; no entanto, a possibilidade de resistência viral a medicamentos deve ser considerada.
População pediátrica
A segurança e eficácia da ganaxa no tratamento da retinite por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em pacientes pediátricos.
Prevenção de doenças por CMV com transplante de órgãos sólidos :
Pacientes adultos
Em pacientes transplantados renais, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Ganaxa) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e até 100 dias após o transplante. A profilaxia pode ser continuada até 200 dias após o transplante.
Em pacientes que receberam um transplante de órgão firme que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Ganaxa) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e até 100 dias após o transplante.
População pediátrica
Em pacientes pediátricos com transplantes de órgãos sólidos ao nascer que correm risco de doença pelo CMV, a dose recomendada uma vez ao dia de Ganaxa é baseada na superfície corporal (BSA) e na depuração da creatinina (derivada da fórmula de Schwartz (CrCLS)) e é calculado usando a seguinte equação :
Dose pediátrica (mg) = 7 x BSA x CrCLS (consulte a fórmula de Mosteller BSA e a fórmula de depuração da creatinina de Schwartz abaixo).
Se a depuração calculada da creatinina de Schwartz for de 150 ml / min / 1,73 m2 deve ter um valor máximo de 150 ml / min / 1,73 m na equação2 ser usado:
Creatinina sérica (mg / dl)
onde k = 0,45 * para pacientes com idade <2 anos, 0,55 para meninos de 2 a <13 anos e meninas de 2 a 16 anos e meninas para meninos de 13 a 16 anos. Refere-se à dosagem de adultos em pacientes com mais de 16 anos de idade.
Os valores de k fornecidos são baseados no método Jaffe para medir a creatinina sérica e podem exigir correção se forem utilizados métodos enzimáticos.
* Uma redução no valor K também pode ser necessária para subpopulações adequadas (por exemplo,. em pacientes pediátricos com baixo peso ao nascer).
Em pacientes transplantados renais pediátricos, a dose recomendada de mg uma vez ao dia (7 x BSA x CrCLS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 200 dias após o transplante.
Em pacientes pediátricos que receberam um transplante de órgão fixo que não seja um rim, a dose recomendada de mg uma vez ao dia (7x BSA x CrCLS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 100 dias após o transplante.
Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento de 25 mg mais próximo para a dose real de administração. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. Uma solução a tomar é a formulação preferida, pois oferece a possibilidade de administrar uma dose calculada de acordo com a fórmula acima; No entanto, os comprimidos de ganaxa podem ser usados se as doses calculadas estiverem dentro de 10% das doses disponíveis para comprimidos e o paciente puder engolir comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495, um comprimido de 450 mg pode ser tomado.
Recomenda-se monitorar regularmente os níveis séricos de creatinina, levar em consideração alterações no tamanho e peso do corpo e ajustar a dose de acordo durante a profilaxia.
Instruções especiais de dosagem
Compromisso renal
Os níveis séricos de creatinina ou depuração da creatinina devem ser cuidadosamente monitorados. O ajuste da dose é necessário de acordo com a depuração da creatinina, conforme mostrado na tabela a seguir.
Uma depuração estimada de creatinina (ml / min) pode ser associada à creatinina sérica usando as seguintes fórmulas :
Para mulheres = 0,85 x valor masculino
| CrCl (ml / min) | Dose de indução de ganaxa | Dose de manutenção / prevenção de Ganaxa |
| > 60 | 900 mg (2 comprimidos) duas vezes ao dia | 900 mg (2 comprimidos) uma vez ao dia |
| 40-59 | 450 mg (1 comprimido) duas vezes ao dia | 450 mg (1 comprimido) uma vez ao dia |
| 25-39 | 450 mg (1 comprimido) uma vez ao dia | 450 mg (1 comprimido) a cada 2 dias |
| 10-24 | 450 mg (1 comprimido) a cada 2 dias | 450 mg (1 comprimido) duas vezes por semana |
| <10 | Não recomendado | Não recomendado |
Pacientes em hemodiálise:
Não é possível dar uma recomendação de dose para pacientes com hemodiálise (CrCl <10 ml / min). Portanto, Ganaxa não deve ser usado nesses pacientes.
disfunção hepática :
A segurança e eficácia de Ganaxa não foram estudadas em doentes com compromisso hepático.
População pediátrica :
A dosagem de pacientes pediátricos com SOT é ajustada individualmente com base na função renal do paciente, comprimento e peso do corpo.
Pacientes idosos :
A segurança e eficácia do ganaxa não foram estabelecidas nesta população de pacientes.
Pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia:
Se o número de células sanguíneas se deteriorar significativamente durante o tratamento com ganaxa, deve-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou uma interrupção da dose.
Método de aplicação
Os comprimidos de Ganaxa são administrados por via oral e devem ser tomados com alimentos sempre que possível.
Outras formulações que podem estar disponíveis devem ser usadas em pacientes pediátricos que não conseguem engolir comprimidos de ganaxa.
Precauções a tomar antes do tratamento ou administração do medicamento
Os comprimidos não devem ser quebrados ou esmagados. Como a ganaxa é considerada um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos, deve-se ter cautela ao manusear comprimidos quebrados. Evite o contato direto com comprimidos quebrados ou esmagados com pele ou mucosas. Se essa aparência de contato, lave bem com água e sabão, enxágue os olhos com água estéril ou água limpa, se não houver água estéril disponível.
Posologia
Cuidado - a adesão estrita às recomendações posológicas é essencial para evitar overdose.
O valganciclovir é metabolizado de forma rápida e abrangente em ganciclovir após administração oral. Valganciclovir oral 900 mg B. I. D. é terapeuticamente equivalente a ganciclovir intravenoso 5 mg / kg B. I. D .
Tratamento de citomegalovírus - (CMV) - retinite
Pacientes adultos
Tratamento por indução de retinite por CMV
Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) duas vezes ao dia por 21 dias e, se possível, tomada com alimentos. Um tratamento de indução mais longo pode aumentar o risco de toxicidade no mercado ósseo.
Tratamento de manutenção da retinite por CMV:
Após o tratamento de indução ou em pacientes com retinite por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) uma vez ao dia e, se possível, com alimentos. Pacientes cuja retinite piora podem repetir o tratamento de indução; no entanto, a possibilidade de resistência viral a medicamentos deve ser considerada.
A duração do tratamento de manutenção deve ser determinada individualmente.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Valcyte no tratamento da retinite por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em pacientes pediátricos.
Prevenção de doenças por CMV em transplantes de órgãos sólidos
Pacientes adultos
Em pacientes transplantados renais, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e até 100 dias após o transplante. A profilaxia pode ser continuada até 200 dias após o transplante.
Em pacientes que receberam um transplante de órgão firme que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e até 100 dias após o transplante.
Sempre que possível, os comprimidos devem ser tomados com alimentos.
População pediátrica
Em pacientes pediátricos com transplantes de órgãos sólidos ao nascer que correm risco de doença por CMV, a dose recomendada uma vez ao dia de Valcyte é baseada na superfície do corpo (BSA) e a depuração da creatinina (Clcr) que é derivado da fórmula de Schwartz (ClcrS) são derivados e são calculados usando a seguinte equação :
Dose pediátrica (mg) = 7 x BSA x ClcrS (consulte a fórmula de Mosteller BSA e a fórmula de depuração da creatinina de Schwartz abaixo).
Se a depuração calculada da creatinina de Schwartz for de 150 mL / min / 1,73 m2 deve ter um valor máximo de 150 mL / min / 1,73 m na equação2 ser usado:
onde k = 0,45 * para pacientes com idade <2 anos, 0,55 para meninos de 2 a <13 anos e meninas de 2 a 16 anos e meninas para meninos de 13 a 16 anos. Refere-se à dosagem de adultos em pacientes com mais de 16 anos de idade.
Os valores de k fornecidos são baseados no método Jaffe para medir a creatinina sérica e podem exigir correção se forem utilizados métodos enzimáticos.
* Uma redução no valor K também pode ser necessária para subpopulações adequadas (por exemplo,. em pacientes pediátricos com baixo peso ao nascer).
Em pacientes transplantados renais pediátricos, a dose recomendada de mg uma vez ao dia (7 x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 200 dias após o transplante.
Em pacientes pediátricos que receberam um transplante de órgão fixo que não seja um rim, a dose recomendada de mg uma vez ao dia (7x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 100 dias após o transplante.
Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento de 25 mg mais próximo para a dose real de administração. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. A solução a tomar é a formulação preferida, pois oferece a possibilidade de administrar uma dose calculada de acordo com a fórmula acima; No entanto, os comprimidos revestidos por película de Valcyte podem ser usados se as doses calculadas estiverem dentro de 10% das doses disponíveis para comprimidos e o paciente puder engolir comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495 mg, um comprimido de 450 mg pode ser tomado.
Recomenda-se monitorar regularmente os níveis séricos de creatinina, levar em consideração alterações no tamanho e peso do corpo e ajustar a dose de acordo durante a profilaxia.
Instruções especiais de dosagem
População pediátrica :
A dosagem de pacientes pediátricos com SOT é individualizada juntamente com a superfície do corpo com base na função renal do paciente.
Pacientes idosos :
Segurança e eficácia não foram demonstradas nesta população de pacientes. Não foram realizados estudos em adultos com mais de 65 anos de idade. Como a depuração renal diminui com a idade, Valcyte deve ser administrado a pacientes idosos com atenção especial ao seu estado renal (veja a tabela abaixo).
Pacientes com insuficiência renal:
Os níveis séricos de creatinina ou a depuração estimada de creatinina devem ser cuidadosamente monitorados. o ajuste da dose é necessário de acordo com a depuração da creatinina, conforme mostrado na tabela a seguir.
Uma depuração estimada de creatinina (ml / min) pode ser associada à creatinina sérica usando as seguintes fórmulas :
Para mulheres = 0,85 - valor masculino
| CRCL (ml / min) | Dose de indução de valganciclovir | Máx Não recomendado | Não recomendado |
Pacientes em hemodiálise:
Não é possível dar uma recomendação de dose para pacientes com hemodiálise (Clcr <10 ml / min). Portanto, os comprimidos revestidos por película de Valcyte não devem ser utilizados nesses pacientes.
Pacientes com disfunção hepática:
A segurança e eficácia dos comprimidos de Valcyte não foram estabelecidas em pacientes com disfunção hepática.
Pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia:
<Se o número de células sanguíneas se deteriorar significativamente durante a terapia com Valcyte, deve-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose.
Método de aplicação
Valcyte é administrado por via oral e deve ser tomado com alimentos sempre que possível.
O pó de valcita para solução oral pode ser administrado a pacientes pediátricos que não conseguem engolir os comprimidos revestidos por película de Valcyte.
Precauções a tomar antes do tratamento ou administração do medicamento
Os comprimidos não devem ser quebrados ou esmagados. Como Valcyte é considerado um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos, deve-se ter cautela ao manusear comprimidos quebrados. Evite o contato direto com comprimidos quebrados ou esmagados com pele ou mucosas. Se essa aparência de contato, lave bem com água e sabão, enxágue os olhos com água estéril ou água limpa, se não houver água estéril disponível.
Ganaxa está contra-indicado durante a amamentação.
Devido à semelhança da estrutura química da ganaxa e da aciclovir e valaciclovir, é possível uma reação de sensibilidade cruzada entre esses medicamentos. Portanto, a ganaxa está contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade ao aciclovir e valaciclovir.
Ganaxa está contra-indicado durante a amamentação.
Valcyte está contra-indicado durante a amamentação .
Hipersensibilidade cruzada
Devido à semelhança da estrutura química do ganciclovir e do aciclovir e do penciclovir, é possível uma reação de sensibilidade cruzada entre esses medicamentos. Portanto, deve-se ter cuidado quando se sabe que Ganaxa é hipersensível ao aciclovir ou penciclovir (ou. seus pró-drogas valaciclovir ou.
Precauções a serem tomadas antes do manuseio
Devido à natureza teratogênica, o pó de ganaxa e a solução reconstituída devem ser tratados com cautela. A inalação deve ser evitada. Se o pó ou a solução estiver em contato direto com a pele, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão. Quando a solução entra no olho, o olho deve ser lavado cuidadosamente com água imediatamente.
Mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade, fertilidade e contracepção
Antes de iniciar o tratamento com valganciclovir, os pacientes devem ser informados dos riscos potenciais para o feto. Estudos em animais demonstraram que o ganciclovir é mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico e suprime a fertilidade feminina. Ganaxa deve, portanto, ser visto como um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos que pode causar defeitos congênitos e câncer. Também é considerado provável que a ganaxa cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante e por pelo menos 30 dias após o tratamento. Os homens devem ser aconselhados a tomar prevenção de barreiras durante o tratamento e por pelo menos 90 dias depois, a menos que seja certo que o parceiro não esteja em risco de gravidez.
O valganciclovir pode causar carcinogenicidade a longo prazo e toxicidade reprodutiva.
Mielossupressão
Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insuficiência da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com ganaxa (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se o número absoluto de neutrófilos for menor que 500 células / Î1⁄4l ou a contagem de plaquetas for menor que 25000 / Î1⁄4l ou o nível de hemoglobina for menor que 8 G / dl.
Ao estender a profilaxia além de 100 dias, o possível risco de leucopenia e neutropenia deve ser levado em consideração.
Ganaxa deve ser usado com cautela em pacientes com histórico preexistente de citopenia hematológica ou em pacientes recebendo terapia de radiação.
Recomenda-se monitorar o hemograma completo e a contagem de plaquetas regularmente durante o tratamento. O aumento do monitoramento hematológico pode ser justificado em pacientes com insuficiência renal e pediatria, pelo menos toda vez que visitam a clínica de transplantes. em pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia e / ou trombocitopenia, recomenda-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupções da dose.
Compromisso renal
São necessários ajustes de dose com base na depuração da creatinina em pacientes com insuficiência renal.
Use com outros medicamentos
Foram relatadas cãibras em pacientes recebendo imipenem-cilastatina e ganciclovir. Ganaxa não deve ser usado ao mesmo tempo que imipenem-cilastatina, a menos que o benefício potencial supere os riscos potenciais.
Pacientes tratados com ganaxa e (a) didanosina, (b) conhecidos por serem medicamentos mielossupressores (por exemplo,. zidovudina) ou (c) substâncias que afetam a função renal devem ser monitoradas de perto quanto a sinais de toxicidade adicional.
<portanto, a experiência nesses pacientes transplantados é limitada.Nutrição controlada
Em doentes com uma dieta controlada com sódio, este medicamento contém um total de 0,188 mg / ml de sódio.
Antes de iniciar o tratamento com ganaxa, os pacientes devem ser informados sobre possíveis riscos ao feto. Estudos em animais demonstraram que o ganciclovir é mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico e suprime a fertilidade feminina. Ganaxa deve, portanto, ser visto como um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos que pode causar defeitos congênitos e câncer. Também é considerado provável que a ganaxa cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento. Os homens devem ser aconselhados a tomar prevenção de barreiras durante o tratamento e por pelo menos 90 dias depois, a menos que seja certo que o parceiro não esteja em risco de gravidez.
Ganaxa tem o potencial de causar carcinogenicidade a longo prazo e toxicidade reprodutiva.
Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressão da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com ganaxa (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se o número absoluto de neutrófilos for menor que 500 células / Î1⁄4l ou a contagem de plaquetas for menor que 25000 / Î1⁄4l ou o nível de hemoglobina for menor que 8 g / dl.
Ao estender a profilaxia além de 100 dias, o possível risco de leucopenia e neutropenia deve ser levado em consideração.
Ganaxa deve ser usado com cautela em pacientes com histórico preexistente de citopenia hematológica ou em pacientes recebendo terapia de radiação.
Recomenda-se monitorar o hemograma completo e a contagem de plaquetas regularmente durante o tratamento. O aumento do monitoramento hematológico pode ser justificado em pacientes com insuficiência renal e pediatria, pelo menos toda vez que visitam a clínica de transplantes. Em pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia e / ou trombocitopenia, recomenda-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupções da dose.
A biodisponibilidade do ganciclovir após uma dose única de 900 mg de ganaxa é de aproximadamente 60%, em comparação com aproximadamente 6% após a administração de 1000 mg de ganciclovir para tomar (como cápsulas). A exposição excessiva ao ganciclovir pode estar associada a efeitos colaterais com risco de vida. Portanto, recomenda-se uma adesão cuidadosa às recomendações de dose ao iniciar o tratamento, passando da indução para a terapia de manutenção e em pacientes que podem mudar do ganciclovir oral para a ganaxa, pois a ganaxa não pode substituir as cápsulas de ganciclovir individualmente. Os pacientes que mudam de cápsulas de ganciclovir devem ser avisados do risco de sobredosagem se tomarem mais do que o número prescrito de comprimidos de Ganaxa.
São necessários ajustes de dose com base na depuração da creatinina em pacientes com insuficiência renal.
Ganaxa não deve ser utilizado em doentes em hemodiálise.
Foram relatadas cãibras em pacientes recebendo imipenem-cilastatina e ganciclovir. Ganaxa não deve ser usado ao mesmo tempo que imipenem-cilastatina, a menos que o benefício potencial supere os riscos potenciais.
Pacientes tratados com ganaxa e (a) didanosina, (b) medicamentos conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo,. zidovudina) ou (c) substâncias que afetam a função renal devem ser monitoradas de perto quanto a sinais de toxicidade adicional.
<portanto, a experiência nesses pacientes transplantados é limitada.Hipersensibilidade cruzada
Devido à semelhança da estrutura química do ganciclovir e do aciclovir e do penciclovir, é possível uma reação de sensibilidade cruzada entre esses medicamentos. Portanto, deve-se ter cuidado quando se sabe que Valcyte é hipersensível ao aciclovir ou penciclovir (ou. seus pró-drogas valaciclovir ou.
Mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade, fertilidade e contracepção
Antes de iniciar o tratamento com valganciclovir, os pacientes devem ser informados dos riscos potenciais para o feto. experimentos com animais mostraram que o ganciclovir é mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico e suprime a fertilidade feminina. Valcyte deve, portanto, ser visto como um potencial teratogênico e carcinogênico em humanos que pode causar defeitos congênitos e câncer. Também é considerado provável que Valcyte cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante e por pelo menos 30 dias após o tratamento. Os homens devem ser aconselhados a tomar prevenção de barreiras durante o tratamento e por pelo menos 90 dias depois, a menos que seja certo que o parceiro não esteja em risco de gravidez.
O valganciclovir pode causar carcinogenicidade a longo prazo e toxicidade reprodutiva.
Mielossupressão
Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insuficiência da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com valcita (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se o número absoluto de neutrófilos for menor que 500 células / Î1⁄4l ou a contagem de plaquetas for menor que 25000 / Î1⁄4l ou o nível de hemoglobina for menor que 8 g / dl.
Ao estender a profilaxia além de 100 dias, o possível risco de leucopenia e neutropenia deve ser levado em consideração.
Valcyte deve ser usado com cautela em pacientes com histórico preexistente de citopenia hematológica ou em pacientes recebendo terapia de radiação.
Recomenda-se monitorar o hemograma completo e a contagem de plaquetas regularmente durante o tratamento. O aumento do monitoramento hematológico pode ser justificado em pacientes com insuficiência renal e pediatria, pelo menos toda vez que visitam a clínica de transplantes. em pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia e / ou trombocitopenia, recomenda-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupções da dose.
Diferença na biodisponibilidade com ganciclovir oral
A biodisponibilidade do ganciclovir após uma dose única de 900 mg de valganciclovir é de aproximadamente 60%, em comparação com aproximadamente 6% após a administração de 1000 mg de ganciclovir para ingestão (como cápsulas). A exposição excessiva ao ganciclovir pode estar associada a efeitos colaterais com risco de vida. Portanto, recomenda-se uma adesão cuidadosa às recomendações de dose ao iniciar o tratamento, passando da indução para a terapia de manutenção e em pacientes que podem mudar do ganciclovir oral para o valganciclovir, pois Valcyte não pode substituir as cápsulas de ganciclovir individualmente. Os pacientes que mudam de cápsulas de ganciclovir devem ser avisados do risco de sobredosagem se você estiver tomando mais do que o número prescrito de comprimidos de Valcyte.
Compromisso renal
São necessários ajustes de dose com base na depuração da creatinina em pacientes com insuficiência renal.
Os comprimidos revestidos por película de Valcyte não devem ser utilizados em doentes com hemodiálise.
Use com outros medicamentos
Foram relatadas cãibras em pacientes recebendo imipenem-cilastatina e ganciclovir. Valcyte não deve ser usado ao mesmo tempo que imipenem-cilastatina, a menos que o benefício potencial supere os riscos potenciais.
Pacientes tratados com valcitos e (a) didanosina, (b) medicamentos conhecidos como mielossupressores (por exemplo,. zidovudina) ou (c) substâncias que afetam a função renal devem ser monitoradas de perto quanto a sinais de toxicidade adicional.
<portanto, a experiência nesses pacientes transplantados é limitada.Não foram realizados estudos sobre os efeitos no acionamento e operacionalidade das máquinas.
cãibras, tonturas, náuseas e confusão foram relatadas com o uso de ganaxa e / ou ganciclovir. Se você ocorrer, esses efeitos podem afetar a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na transmissão e usabilidade das máquinas.
cãibras, sedação, tontura, ataxia e / ou confusão foram relatadas com o uso de ganaxa e / ou ganciclovir. Quando você ocorre, esses efeitos podem afetar tarefas que requerem vigilância, incluindo a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na transmissão e usabilidade das máquinas.
Cãibras, tonturas e confusão foram relatadas com Valcyte e / ou ganciclovir. Quando você ocorre, esses efeitos podem afetar tarefas que requerem vigilância, incluindo a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas.
um resumo do perfil de segurança
O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir que é metabolizado rápida e compreensivamente no ganciclovir após administração oral. Os efeitos colaterais conhecidos por estarem associados ao uso de ganciclovir podem ocorrer com o valganciclovir. Todos os efeitos colaterais observados em estudos clínicos com valganciclovir foram anteriormente com ganciclovirobservado. Portanto, os efeitos colaterais relatados com ganciclovir IV ou oral (formulação não disponível mais) ou valganciclovir estão incluídos na tabela de efeitos colaterais abaixo.
As frequências listadas na tabela de efeitos colaterais vêm de uma população combinada de pacientes (n = 1704) que recebem terapia de manutenção com ganciclovir ou valganciclovir. A exceção é a reação anafilática, agranulocitose e granulocitopenia, cuja frequência resulta da experiência após a colocação no mercado. Os efeitos colaterais são listados de acordo com a classe de órgãos do sistema MedDRA. As categorias de frequência são definidas com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/10.000 - <1 / 1.000) e muito raro (<1/10.
O perfil geral de segurança do ganciclovir / valganciclovir é consistente nas populações de HIV e transplante, com a exceção de que o descolamento da retina só foi relatado em pacientes com retinite por CMV. No entanto, existem algumas diferenças na frequência de certas reações. O valganciclovir está associado a um maior risco de diarréia em comparação com o ganciclovir intravenoso. Febre, infecções por candida, depressão, neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) e reações cutâneas são relatadas com mais frequência em pacientes com HIV. Compromisso renal e hepático é relatado com mais frequência em receptores de transplante de órgãos.
b Lista tabular de efeitos colaterais
| ADR (MedDRA) Classe de órgãos do sistema | Categoria de frequência |
| Infecções e doenças parasitárias : | |
| Infecções por Candida, incluindo candidíase oral. | Muito comum |
| Infecção do trato respiratório superior | |
| Sepse | Comum |
| Gripe | |
| Infecção do trato urinário | |
| Celulite | |
| Sangue e doenças linfáticas: | |
| Neutropenia | Muito comum |
| Anemia | |
| Trombocitopenia | Comum |
| Leucopenia | |
| Pancitopenia | |
| Falha na medula óssea | Incomum |
| Anemia aplástica | Raro |
| Agranulocitose * | |
| Granulocitopenia * | |
| Distúrbios do sistema imunológico: | |
| Hipersensibilidade | Comum |
| Reação anafilática * | Raro |
| Metabolismo e distúrbios nutricionais: | |
| Apetite reduzido | Muito comum |
| Peso reduzido | Comum |
| Distúrbios psiquiátricos : | |
| Depressão | Comum |
| Confusão | |
| Ansiedade | |
| Agitação | Incomum |
| Transtorno psicótico | |
| Distúrbios do pensamento | |
| Alucinações | |
| Distúrbios do sistema nervoso: | |
| Dor de cabeça | Muito comum |
| Insônia | Comum |
| Neuropatia periférica | |
| Tontura | |
| Parestesia | |
| Hipestesia | |
| Cãibras | |
| Disgeusia (distúrbio do paladar) | |
| Tremor | Incomum |
| Afecções oculares : | |
| Deficiência visual | Comum |
| Destacamentos da retina ** | |
| Nadadores lindos | |
| Dor nos olhos | |
| Conjuntivite | |
| Edema macular | |
| Distúrbios do ouvido e do labirinto: | |
| Dor no ouvido | Comum |
| Surdez | Incomum |
| Doença cardíaca: | |
| Arritmias | Incomum |
| Doenças vasculares: | |
| Hipotensão | Comum |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : | |
| Tosse | Muito comum |
| Dispnéia | |
| Distúrbios gastrointestinais: | |
| Diarréia | Muito comum |
| Náusea | |
| Vômito | |
| Dor abdominal | |
| Dispepsia | Comum |
| Flatulência | |
| Dor abdominal superior | |
| Constipação | |
| Úlceras na boca | |
| Disfagia | |
| Abdômen | |
| Pancreatite | |
| Distúrbios biliares do fígado: | |
| O sangue aumenta a fosfatase alcalina | Comum |
| Função hepática anormal | |
| Aspartato aminotransferase aumentou | |
| Alanina aminotransferase aumentada | |
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: | |
| Dermatite | Muito comum |
| Suores noturnos | Comum |
| Comichão | |
| Erupção cutânea | |
| Alopecia | |
| Pele seca | Incomum |
| Urticária | |
| Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : | |
| Dor nas costas | Comum |
| Mialgia | |
| Dor nas articulações | |
| Cãibras musculares | |
| Distúrbios renais e urinários: | |
| Falha renal | Comum |
| A depuração da creatinina foi reduzida | |
| Aumento da creatinina sérica | |
| Insuficiência renal | Incomum |
| Hematúria | |
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: | |
| Infertilidade masculina | Incomum |
| Doenças e condições gerais do local de administração : | |
| Febre | Muito comum |
| Fadiga | |
| Dor | Comum |
| Calafrios | |
| Estar doente | |
| Fraqueza | |
| Dor no peito | Incomum |
* A frequência desses efeitos colaterais resulta da experiência pós-comercialização
* * O descolamento da retina foi relatado apenas em pacientes com AIDS tratados com retinite por CMV
Descrição dos efeitos colaterais selecionados
Neutropenia
O risco de neutropenia é imprevisível devido ao número de neutrófilos antes do tratamento. A neutropenia geralmente ocorre durante a primeira ou a segunda semana de terapia de indução. A contagem de células geralmente normaliza dentro de 2 a 5 dias após a interrupção do medicamento ou a redução da dose.
Trombocitopenia
Pacientes com baixa contagem de plaquetas basais (<100.000 / Î1⁄4L) têm um risco aumentado de desenvolver trombocitopenia. Pacientes com imunossupressão iatrogênica devido ao tratamento imunossupressor têm maior risco de trombocitopenia do que pacientes com AIDS. Trombocitopenia grave pode estar associada a sangramento potencialmente fatal.
Influência da duração do tratamento ou indicação dos efeitos colaterais
Neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) é mais comum em pacientes com retinite por CMV (14%) submetidos a tratamento com valganciclovir, ganciclovir intravenoso ou oral do que em pacientes com transplante de órgãos sólidos que recebem valganciclovir ou ganciclovir oral. Nos pacientes que receberam valganciclovir ou ganciclovir oral no dia 100 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 5% ou. 3%, enquanto em pacientes que receberam valganciclovir no dia 200 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi 10% fraudulenta.
Foi observado um aumento maior na creatinina sérica em pacientes com transplante de órgãos sólidos que foram tratados com valganciclovir e ganciclovir oral até o dia 100 ou o dia 200 após o transplante. No entanto, a função renal comprometida é uma característica comum em pacientes com transplantes de órgãos sólidos.
O perfil geral de segurança de Ganaxa não mudou com a extensão da profilaxia em até 200 dias em pacientes transplantados renais de alto risco. Foi relatado que a leucopenia tem uma incidência ligeiramente maior nos 200 dias em pobres, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante nos dois braços.
c População pediátrica
Ganaxa foi estudado em 179 pacientes transplantados de órgãos sólidos pediátricos em risco de CMV (de 3 semanas a 16 anos) e em 133 recém-nascidos com doença congênita sintomática por CMV (de 2 a 31 dias) com duração de exposição ao ganciclovir de 2 a 2 dias.
Os efeitos colaterais mais comumente relatados no tratamento em ensaios clínicos pediátricos foram diarréia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.
Em pacientes transplantados de órgãos sólidos, o perfil geral de segurança foi semelhante em pacientes pediátricos em comparação com adultos. Foi relatado que a neutropenia é uma incidência ligeiramente maior nos dois estudos envolvendo pacientes pediátricos com transplante de órgãos sólidos em comparação com adultos, mas não houve correlação entre neutropenia e eventos adversos infecciosos na população pediátrica.
Em pacientes transplantados renais pediátricos, prolongar a exposição ao valganciclovir em até 200 dias não foi associado a um aumento geral na incidência de eventos adversos. A incidência de neutropenia grave (CAN <500 / µL) foi maior em pacientes renais pediátricos tratados até o dia 200 do que em pacientes pediátricos tratados até o dia 100 e em comparação com pacientes adultos transplantados renais tratados até o dia 100 ou o dia 200.
Há dados limitados em recém-nascidos ou bebês com infecção congênita sintomática por CMV tratada com ganaxa, mas a segurança parece corresponder ao perfil de segurança conhecido do valganciclovir / ganciclovir.
Notificação de efeitos colaterais suspeitos
É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card, o site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.
A. Resumo do perfil de segurança
Ganaxa é um pró-fármaco do ganciclovir que é metabolizado de maneira rápida e abrangente no ganciclovir após administração oral. Os efeitos colaterais conhecidos por estarem relacionados ao uso de ganciclovir podem ocorrer com Ganaxa. Todos os efeitos adversos observados em estudos clínicos com ganaxa foram observados anteriormente com o ganciclovir.
Os efeitos colaterais mais comumente relatados após a administração de ganaxa em adultos são neutropenia, anemia e diarréia.
Ganaxa está associado a um maior risco de diarréia em comparação com o ganciclovir intravenoso. Além disso, a ganaxa está associada a um maior risco de neutropenia e leucopenia em comparação com o ganciclovir oral.
Neutropenia grave (CAN <500 células / Î1⁄4l) é mais comum em pacientes com AIDS com retinite por CMV que são submetidos a tratamento com ganaxa do que em pacientes com transplante de órgãos sólidos que recebem ganaxa.
A frequência dos efeitos colaterais relatados em estudos clínicos com ganaxa, ganciclovir oral ou ganciclovir intravenoso é mostrada na tabela a seguir.
As frequências são definidas como muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10), incomuns (> 1/1, 000 a <1/100) e raras (> 1/10, 000 - <1 / 1.000).
Os efeitos colaterais listados foram relatados em estudos clínicos em pacientes com AIDS para terapia de indução ou manutenção de retinite por CMV ou em pacientes transplantados de fígado, rins ou coração para a profilaxia de doenças por CMV. O termo (difícil) entre parênteses na tabela indica que os efeitos colaterais foram relatados em pacientes com intensidade leve / moderada e com intensidade grave / com risco de vida nessa frequência específica.
O perfil geral de segurança do Ganaxa não mudou com a extensão da profilaxia em até 200 dias em pacientes adultos transplantados renais com alto risco de CMV (D + / R -). A leucopenia foi relatada com uma incidência ligeiramente maior no braço de 200 dias, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante nos dois braços.
B. Lista tabular de efeitos colaterais
Os efeitos adversos são mostrados na ordem de diminuição grave em cada grupo de frequências.
| Classe de órgãos do sistema | Muito comum (> 1/10) | Comum (> 1/100 a <1/10) | Pouco frequentes (> 1 / 1.000 - <1/100) | Raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000) |
| Infecções e doenças parasitárias | Candidíase oral, sepse (bacteriaemia, viremia), celulite, infecções do trato urinário | |||
| Doenças do sangue e do sistema linfático | Neutropenia (pesada), anemia | Anemia grave, trombocitopenia (grave), leucopenia (grave), pancitopenia (grave) | Falha na medula óssea | Anemia aplástica |
| Distúrbios do sistema imunológico | Reação anafilática | |||
| Metabolismo e distúrbios nutricionais | Diminuição do apetite, anorexia | |||
| Distúrbios psiquiátricos | Depressão, ansiedade, confusão, pensamento anormal | Agitação, distúrbio psicótico, alucinação | ||
| Distúrbios do sistema nervoso | Dor de cabeça, insônia, disgeusia (distúrbios do paladar), hipoestesia, parestesia, neuropatia periférica, tontura, cãibras | Tremor | ||
| Distúrbios oculares | Edema macular, descolamento da retina, vítreo, dor nos olhos | Perturbação visual, conjuntivite (conjuntivite) | ||
| Distúrbios do ouvido e do labirinto | Dor no ouvido | Surdez | ||
| Doença cardíaca | Arritmia | |||
| Doenças vasculares | Hipotensão | |||
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | Dispnéia | |||
| Distúrbios gastrointestinais | Diarréia | Náusea, vômito, dor abdominal, dor abdominal, dispepsia, constipação, flatulência, disfagia | Flatulência, úlceras na boca, pancreatite | |
| Distúrbios hepáticos e biliares | (pesado) Função hepática anormal, fosfatase alcalina no sangue aumentada, aspartataminotransferase aumentada | Alanina aminotransferase aumentada | ||
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | Dermatite, suores noturnos, prurido | Alopecia, urticária, pele seca | ||
| Doenças do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo | Dor nas costas, mialgia, artralgia, cãibras musculares | |||
| Distúrbios renais e urinários | A depuração renal da creatinina diminuiu, disfunção renal | Hematúria, insuficiência renal | ||
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama | Infertilidade masculina | |||
| Condições gerais para mau funcionamento e administração do site | Fadiga, pirexia, calafrios, dor, dor no peito, mal-estar, fraqueza | |||
| Investigações | O peso diminuiu, aumentou a creatinina sérica |
Trombocitopenia grave pode estar associada a sangramentos potencialmente fatais.
O descolamento da retina foi relatado apenas em pacientes com AIDS tratados com ganaxa para retinite por CMV.
C. População pediátrica
Ganaxa foi estudado em 179 pacientes transplantados de órgãos sólidos pediátricos em risco de CMV (de 3 semanas a 16 anos) e em 133 recém-nascidos com doença congênita sintomática por CMV (de 2 a 31 dias) com duração de exposição ao ganciclovir de 2 a 2 dias.
Os efeitos colaterais mais comumente relatados no tratamento em ensaios clínicos pediátricos foram diarréia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.
Em pacientes transplantados de órgãos sólidos, o perfil geral de segurança foi semelhante em pacientes pediátricos em comparação com adultos. No entanto, as taxas de certos eventos adversos, como infecções do trato respiratório superior, pirexia, dor abdominal e disúria, que podem ser características da população pediátrica, foram relatadas com mais frequência em pediatria do que em adultos. Neutropenia também foi relatada nos dois estudos em pacientes pediátricos com transplantes de órgãos sólidos em comparação com adultos com uma incidência ligeiramente mais alta, mas não houve correlação entre neutropenia e eventos adversos infecciosos na população pediátrica.
Em pacientes transplantados renais pediátricos, prolongar a exposição à ganaxa em até 200 dias não foi associado a um aumento geral na incidência de eventos adversos. A incidência de neutropenia grave (CAN <500 / µl) foi maior em pacientes renais pediátricos tratados até o dia 200 do que em pacientes pediátricos tratados até o dia 100 e em comparação com pacientes adultos transplantados renais tratados até o dia 100 ou o dia 200 foram tratados.
Há dados limitados em recém-nascidos ou bebês com infecção congênita sintomática por CMV tratada com ganaxa, mas a segurança parece corresponder ao perfil de segurança conhecido de ganaxa / ganciclovir.
Notificação de efeitos colaterais suspeitos
É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos no site do Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
um resumo do perfil de segurança
O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir que é metabolizado rápida e compreensivamente no ganciclovir após administração oral. Os efeitos colaterais conhecidos por estarem associados ao uso de ganciclovir podem ocorrer com o valganciclovir. Todos os efeitos colaterais observados em estudos clínicos com valganciclovir foram observados anteriormente com ganciclovir. Portanto, os efeitos colaterais relatados com ganciclovir IV ou oral (formulação não disponível mais) ou valganciclovir estão incluídos na tabela de efeitos colaterais abaixo.
.
As frequências listadas na tabela de efeitos colaterais vêm de uma população combinada de pacientes (n = 1704) que recebem terapia de manutenção com ganciclovir ou valganciclovir. A exceção é a reação anafilática, agranulocitose e granulocitopenia, cuja frequência resulta da experiência após a colocação no mercado. Os efeitos colaterais são listados de acordo com a classe de órgãos do sistema MedDRA. As categorias de frequência são definidas com a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/10.000 - <1 / 1.000) e muito raro (<1/10.
O perfil geral de segurança do ganciclovir / valganciclovir é consistente nas populações de HIV e transplante, com a exceção de que o descolamento da retina só foi relatado em pacientes com retinite por CMV. No entanto, existem algumas diferenças na frequência de certas reações. O valganciclovir está associado a um maior risco de diarréia em comparação com o ganciclovir intravenoso. Febre, infecções por candida, depressão, neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) e reações cutâneas são relatadas com mais frequência em pacientes com HIV. Compromisso renal e hepático é relatado com mais frequência em receptores de transplante de órgãos.
b Lista tabular de efeitos colaterais
| ADR (MedDRA) Classe de órgãos do sistema | Categoria de frequência |
|
Infecções e doenças parasitárias : | |
| Infecções por Candida, incluindo candidíase oral. | Muito comum |
| Infecção do trato respiratório superior | |
| Sepse | Comum |
| Gripe | |
| Infecção do trato urinário | |
| Celulite | |
| Sangue e doenças linfáticas: | |
| Neutropenia | Muito comum |
| Anemia | |
| Trombocitopenia | Comum |
| Leucopenia | |
| Pancitopenia | |
| Falha na medula óssea | Incomum |
| Anemia aplástica | Raro |
| Agranulocitose * | |
| Granulocitopenia * | |
| Distúrbios do sistema imunológico: | |
| Hipersensibilidade | Comum |
| Reação anafilática * | Raro |
| Metabolismo e distúrbios nutricionais: | |
| Apetite reduzido | Muito comum |
| Peso reduzido | Comum |
| Distúrbios psiquiátricos : | |
| Depressão | Comum |
| Confusão | |
| Ansiedade | |
| Agitação | Incomum |
| Transtorno psicótico | |
| Distúrbios do pensamento | |
| Alucinações | |
| Distúrbios do sistema nervoso: | |
| Dor de cabeça | Muito comum |
| Insônia | Comum |
| Neuropatia periférica | |
| Tontura | |
| Parestesia | |
| Hipestesia | |
| Cãibras | |
| Disgeusia (distúrbio do paladar) | |
| Tremor | Incomum |
| Afecções oculares : | |
| Deficiência visual | Comum |
| Destacamentos da retina ** | |
| Nadadores lindos | |
| Dor nos olhos | |
| Conjuntivite | |
| Edema macular | |
| Distúrbios do ouvido e do labirinto: | |
| Dor no ouvido | Comum |
| Surdez | Incomum |
| Doença cardíaca: | |
| Arritmias | Incomum |
| Doenças vasculares: | |
| Hipotensão | Comum |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : | |
| Tosse | Muito comum |
| Dispnéia | |
| Distúrbios gastrointestinais: | |
| Diarréia | Muito comum |
| Náusea | |
| Vômito | |
| Dor abdominal | |
| Dispepsia | Comum |
| Flatulência | |
| Dor abdominal superior | |
| Constipação | |
| Úlceras na boca | |
| Disfagia | |
| Abdômen | |
| Pancreatite | |
| Distúrbios biliares do fígado: | |
| O sangue aumenta a fosfatase alcalina | Comum |
| Função hepática anormal | |
| Aspartato aminotransferase aumentou | |
| Alanina aminotransferase aumentada | |
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: | |
| Dermatite | Muito comum |
| Suores noturnos | Comum |
| Comichão | |
| Erupção cutânea | |
| Alopecia | |
| Pele seca | Incomum |
| Urticária | |
| Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos : | |
| Dor nas costas | Comum |
| Mialgia | |
| Dor nas articulações | |
| Cãibras musculares | |
| Distúrbios renais e urinários: | |
| Falha renal | Comum |
| A depuração da creatinina foi reduzida | |
| Aumento da creatinina sérica | |
| Insuficiência renal | Incomum |
| Hematúria | |
| Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: | |
| Infertilidade masculina | Incomum |
| Doenças e condições gerais do local de administração : | |
| Febre | Muito comum |
| Fadiga | |
| Dor | Comum |
| Calafrios | |
| Estar doente | |
| Fraqueza | |
| Dor no peito | Incomum |
* A frequência desses efeitos colaterais resulta da experiência pós-comercialização
* * O descolamento da retina foi relatado apenas em pacientes com AIDS tratados com retinite por CMV
Descrição dos efeitos colaterais selecionados
Neutropenia
O risco de neutropenia é imprevisível devido ao número de neutrófilos antes do tratamento. A neutropenia geralmente ocorre durante a primeira ou a segunda semana de terapia de indução. A contagem de células geralmente normaliza dentro de 2 a 5 dias após a interrupção do medicamento ou a redução da dose.
Trombocitopenia
Pacientes com baixa contagem de plaquetas basais (<100.000 / Î1⁄4L) têm um risco aumentado de desenvolver trombocitopenia. Pacientes com imunossupressão iatrogênica devido ao tratamento imunossupressor têm maior risco de trombocitopenia do que pacientes com AIDS. Trombocitopenia grave pode estar associada a sangramento potencialmente fatal.
Influência da duração do tratamento ou indicação dos efeitos colaterais
Neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) é mais comum em pacientes com retinite por CMV (14%) submetidos a tratamento com valganciclovir, ganciclovir intravenoso ou oral do que em pacientes com transplante de órgãos sólidos que recebem valganciclovir ou ganciclovir oral. Nos pacientes que receberam valganciclovir ou ganciclovir oral no dia 100 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 5% ou. 3%, enquanto em pacientes que receberam valganciclovir no dia 200 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi 10% fraudulenta.
Foi observado um aumento maior na creatinina sérica em pacientes com transplante de órgãos sólidos que foram tratados com valganciclovir e ganciclovir oral até o dia 100 ou o dia 200 após o transplante. No entanto, a função renal comprometida é uma característica comum em pacientes com transplantes de órgãos sólidos.
O perfil geral de segurança de Valcyte não mudou com o prolongamento da profilaxia em até 200 dias em pacientes com transplantes renais de alto risco. Foi relatado que a leucopenia tem uma incidência ligeiramente maior nos 200 dias em pobres, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante nos dois braços.
c População pediátrica
Valcyte foi estudado em 179 pacientes transplantados de órgãos sólidos pediátricos com risco de CMV (de 3 semanas a 16 anos) e em 133 recém-nascidos com doença congênita sintomática por CMV (de 2 a 31 dias) com uma exposição ao ganciclovir de 2 a 20 dias.
Os efeitos colaterais mais comumente relatados no tratamento em ensaios clínicos pediátricos foram diarréia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.
Em pacientes transplantados de órgãos sólidos, o perfil geral de segurança foi semelhante em pacientes pediátricos em comparação com adultos. Foi relatado que a neutropenia é uma incidência ligeiramente maior nos dois estudos envolvendo pacientes pediátricos com transplante de órgãos sólidos em comparação com adultos, mas não houve correlação entre neutropenia e eventos adversos infecciosos na população pediátrica.
Em pacientes transplantados renais pediátricos, prolongar a exposição ao valganciclovir em até 200 dias não foi associado a um aumento geral na incidência de eventos adversos. A incidência de neutropenia grave (CAN <500 / µL) foi maior em pacientes renais pediátricos tratados até o dia 200 do que em pacientes pediátricos tratados até o dia 100 e em comparação com pacientes adultos transplantados renais tratados até o dia 100 ou o dia 200.
Há dados limitados em recém-nascidos ou bebês com infecção congênita sintomática por CMV tratada com Valcyte, mas a segurança parece corresponder ao perfil de segurança conhecido do valganciclovir / ganciclovir.
Notificação de efeitos colaterais suspeitos
É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card, o site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.
Experiência de sobredosagem com valganciclovir e ganciclovir intravenoso
Espera-se que a sobredosagem com valganciclovir leve ao aumento da toxicidade renal.
Relatos de sobredosagens intravenosas de ganciclovir, algumas fatais, foram obtidos em ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Nenhum evento adverso foi relatado em alguns desses casos. Um ou mais dos seguintes eventos adversos ocorreram na maioria dos pacientes
toxicidade hematológica : mielossupressão incluindo pancitopenia, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
- Hepatotoxicidade: hepatite, disfunção hepática
- Toxicidade renal: Piora da hematúria em um paciente com insuficiência renal pré-existente, insuficiência renal aguda, aumento da creatinina
- Toxicidade gastrointestinal: Dor abdominal, diarréia, vômito
- Neurotoxicidade: tremor generalizado, cãibras
Hemodiálise e hidratação podem ser benéficas na redução dos níveis plasmáticos do sangue em pacientes que recebem overdose de valganciclovir.
Sintomas
Experiência de overdose com ganaxa
Após vários dias de administração, um adulto desenvolveu depressão fatal da medula óssea (aplasia medular) pelo menos 10 vezes maior que a recomendada para o grau de insuficiência renal do paciente (depuração reduzida da creatinina).
Uma overdose de ganaxa também pode levar ao aumento da toxicidade renal.
Experiência de overdose com ganciclovir intravenoso
Relatos de sobredosagens intravenosas de ganciclovir foram obtidos em estudos clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Nenhum evento adverso foi relatado em alguns desses casos. Um ou mais dos seguintes eventos adversos ocorreram na maioria dos pacientes
- toxicidade hematológica : Pancitopenia, depressão da medula óssea, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
- Hepatotoxicidade: hepatite, disfunção hepática.
- Toxicidade renal : Piora da hematúria em um paciente com insuficiência renal pré-existente, insuficiência renal aguda, aumento da creatinina.
- Toxicidade gastrointestinal: Dor abdominal, diarréia, vômito.
- Neurotoxicidade: tremor generalizado, cãibras.
Administração
Hemodiálise e hidratação podem ser benéficas na redução do plasma sanguíneo em pacientes que recebem uma overdose de ganaxa.
Experiência de sobredosagem com valganciclovir e ganciclovir intravenoso
Espera-se que a sobredosagem com valganciclovir leve ao aumento da toxicidade renal.
Relatos de sobredosagens intravenosas de ganciclovir, algumas fatais, foram obtidos em ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Nenhum evento adverso foi relatado em alguns desses casos. Um ou mais dos seguintes eventos adversos ocorreram na maioria dos pacientes
- Toxicidade hematológica : mielossupressão incluindo pancitopenia, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
- hepatotoxicidade: hepatite, disfunção hepática.
- toxicidade renal: Piora da hematúria em um paciente com insuficiência renal pré-existente, insuficiência renal aguda, aumento da creatinina.
- Toxicidade gastrointestinal: Dor abdominal, diarréia, vômito.
- neurotoxicidade: tremor generalizado, cãibras.
Hemodiálise e hidratação podem ser benéficas na redução dos níveis plasmáticos do sangue em pacientes que recebem overdose de valganciclovir.
Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, nucleosídeos e nucleotídeos Ausg. inibidores da transcriptase reversa
Código ATC: J05A B14
Mecanismo de ação
Valganciclovir é um éster L-valílico (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral, o valganciclovir é metabolizado de forma rápida e abrangente em ganciclovir por esterases intestinais e hepáticas. O ganciclovir é um análogo sintético da desoxiganosina 2 'e inibe a replicação dos vírus do herpes in vitro e in vivo Os vírus humanos sensíveis incluem o citomegalovírus humano (HCMV), o vírus do herpes simplex 1 e -2 (HSV-1 e HSV-2), o vírus do herpes humano -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), vírus Epstein-Barr (EBic.
Nas células infectadas pelo CMV, o ganciclovir é primeiro fosforilado ao monofosfato de ganciclovir pela proteína viral quinase pUL97. Outra fosforilação é feita pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, que é metabolizado lentamente intracelularmente. Foi demonstrado que o metabolismo do trifosfato nas células infectadas pelo HSV e HCMV com meia-vida de 18 ou. entre 6 e 24 horas após a remoção da aparência extracelular do ganciclovir. Como a fosforilação depende em grande parte do vírus quinase, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é baseada na inibição da síntese de DNA viral por: (a) inibição competitiva da incorporação de de desoxiganosina trifosfato no DNA pela DNA viral polimerase do DNA e (b) incorporação de trifosfato de ganciclovir no DNA viral, que termina o mais prolongado. prolongamento do DNA viral.
Atividade antiviral
O in vitro atividade antiviral medida como IC50 do ganciclovir contra o CMV, está na faixa de 0, 08Î1⁄4M (0, 02Î1⁄4g / ml) a 14Î1⁄4M (3, 5Î1⁄4g / ml).
Os efeitos antivirais clínicos da ganaxa foram demonstrados no tratamento de pacientes com AIDS com retinite por CMV recém-diagnosticada. A excreção de CMV foi reduzida na urina de 46% (32/69) dos pacientes na admissão para 7% (4/55) dos pacientes após quatro semanas de tratamento com ganaxa.
Eficácia e segurança clínicas
Pacientes adultos
Tratamento da retinite por CMV:
Pacientes com retinite por CMV recém-diagnosticada foram randomizados para terapia de indução com Ganaxa 900 mg (duas vezes ao dia) ou ganciclovir intravenoso 5 mg / kg (duas vezes ao dia). A proporção de pacientes com progressão fotográfica da retinite por CMV na semana 4 foi comparável nos dois grupos de tratamento, 7/70 e 7/71 pacientes que estavam em ganciclovir intravenoso ou.
Após o tratamento de indução, todos os pacientes deste estudo receberam terapia de manutenção com ganaxa na dose de 900 mg uma vez ao dia. O tempo médio (mediano) da randomização à progressão da fraude por retinite por CMV no grupo que recebeu terapia de indução e manutenção com ganaxa, 226 (160) dias e no grupo que recebeu tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e terapia de manutenção com Ganaxa recebeu 219. (125) dias.
Prevenção de doenças por CMV durante transplantes
Um duplo-cego, estudo comparativo ativo clínico duplo-cego foi realizado no coração, pacientes transplantados de fígado e rins (pacientes transplantados de pulmão e gastrointestinal não foram incluídos no estudo) com alto risco de doenças por CMV (D + / R -) que Ganaxa (900 mg uma vez ao dia) ou ganciclovir oral (10).. A incidência de doenças por CMV (síndrome do CMV + doença invasiva do tecido) nos primeiros 6 meses após a fraude de transplante 12,1% no braço de ganaxa (n = 239) em comparação com 15,2% no braço de ganciclovir oral (n = 125). A grande maioria dos casos ocorreu após profilaxia (após o dia 100), com casos no braço valganciclovir ocorrendo em média depois dos casos no braço oral do ganciclovir. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7% em pacientes randomizados com valganciclovir, em comparação com 36,0% no braço oral de ganciclovir, com a incidência de perda de enxerto sendo equivalente e 0 aparência. 8% dos pacientes em cada braço.
Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em 326 pacientes transplantados renais com alto risco de CMV (D + / R -) para avaliar a eficácia e a segurança da extensão da profilaxia do Ganaxa CMV de 100 para 200 dias após o transplante. Os pacientes receberam comprimidos randomizados (1: 1) de Ganaxa (900 mg od) dentro de 10 dias após o transplante, até 200 após o transplante ou até 100 após o transplante, seguidos por 100 dias de placebo. A proporção de pacientes que desenvolveram doença por CMV nos primeiros 12 meses após o transplante é mostrada na tabela a seguir.
Porcentagem de pacientes transplantados renais com doença por CMV1, População ITT de 12 meses A
| Valganciclovir 900 mg ou - 100 dias N = 163 | Valganciclovir 900 mg ou 200 dias N = 155 | Diferença entre o grupo de tratamento | |
| Pacientes com doença comprovada ou suspeita de CMV2 | 71 (43,6%) [35,8%; 51,5%] | 36 (23,2%) [16,8%; 30,7%] | 20,3% [9,9%; 30,8%] |
| Pacientes com doença comprovada por CMV | 60 (36,8%) [29,4%; 44,7%] | 25 (16,1%) [10,7%; 22,9%] | 20,7% [10,9%; 30,4%] |
1 A doença do CMV é definida como síndrome do CMV ou CMV invasivo de tecido 2 O CMV confirmado é um caso clinicamente confirmado de doença por CMV. Acreditava-se que os pacientes tinham doença por CMV se antes dessa data não houvesse avaliação da semana 52 e nenhuma confirmação dos modelos de doença por CMV.
A os resultados encontrados até 24 meses corresponderam aos resultados até 12 meses: a fraude confirmada ou assumida na doença do CMV 48,5% no baixo tratamento de 100 dias em comparação com 34,2% no baixo tratamento de 200 dias; A diferença entre os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2%; 25,3%].
Significativamente menos pacientes com risco de transplante renal desenvolveram doença por CMV após profilaxia por CMV com ganaxa até o dia 200 após o transplante em comparação com pacientes que receberam profilaxia por CMV com ganaxa até o dia 100 após o transplante.
A taxa de sobrevida do enxerto e a incidência de uma comprovada rejeição aguda por biópsia foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. A sobrevida do enxerto após 12 meses após a fraude de transplante 98,2% (160/163) para o esquema de dosagem de 100 dias e 98,1% (152/155) para o esquema de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, foram relatados outros quatro casos de perda de enxerto, todos no grupo de doses de 100 dias. A incidência de biópsia e rejeição aguda após 12 meses após a fraude de transplante 17,2% (28/163) para o esquema de dosagem de 100 dias e 11,0% (17/155) para o esquema de dosagem de 200 dias. Outro caso foi relatado no grupo de doses de 200 dias até 24 meses após o transplante.
Resistência viral
A resistência dos vírus ao ganciclovir pode ocorrer após administração crônica com valganciclovir, selecionando mutações no kinase-gen viral (UL97), responsável pela monofosforilação do ganciclovir e / ou pelo polimerase-gen viral (UL54)). Em isolados clínicos, sete substituições canônicas de ul97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W são as substituições associadas à resistência ao ganciclovir mais comumente relatadas. Os vírus que contêm mutações no gene UL97 são resistentes apenas ao ganciclovir, enquanto os vírus com mutações no gene UL54 são resistentes ao ganciclovir, mas podem mostrar resistência cruzada a outros antivirais que também visam a polimerase viral.
Tratamento da retinite por CMV:
A análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimórficos (PMNL) de 148 pacientes com retinite por CMV que participaram de um estudo clínico mostrou que 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% de mutações no UL97 após 3, 6, 12 ou.
Prevenção de doenças por CMV em transplantes :
Estudo comparativo ativo
A resistência foi investigada por análise genotípica do CMV em amostras de PMNL colhidas i) no dia 100 (profilaxia do medicamento no final do estudo) e ii) até 6 meses após o transplante, se houver suspeita de doença por CMV. Dos 245 pacientes randomizados que receberam valganciclovir, 100 amostras estavam disponíveis para testes durante o dia e não foram observadas mutações na resistência ao ganciclovir. Isso é comparado a 2 mutações de resistência ao ganciclovir que foram detectadas nas 103 amostras testadas (1, 9%) para pacientes no braço de comparação oral do ganciclovir.
Dos 245 pacientes randomizados que receberam valganciclovir, foram testadas amostras de 50 pacientes suspeitos de ter doença por CMV e não foram observadas mutações de resistência. Dos 127 pacientes randomizados na comparação com baixo teor de ganciclovir, as amostras foram testadas por 29 pacientes com suspeita de doença por CMV, dos quais foram observadas duas mutações de resistência, o que resultou em uma incidência de resistência de 6,9%.
Extensão do estudo da profilaxia de 100 para 200 dias após o transplante
A análise genotípica foi realizada nos genes ul54 e UL97, que foram obtidos de vírus, extraído por 72 pacientes, que atendiam aos critérios para análise de resistência: pacientes, onde havia uma carga viral positiva (> 600 cópias / ml) no final da profilaxia e / ou pacientes, Doença do CMV até 12 meses (52 semanas) confirmado após o transplante. Três pacientes em cada grupo de tratamento apresentaram uma mutação conhecida de resistência ao ganciclovir.
População pediátrica
Tratamento da retinite por CMV:
Prevenção de doenças por CMV durante transplantes
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63) que receberam valganciclovir uma vez ao dia por até 100 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica, resultou em exposições semelhantes às dos adultos . O acompanhamento após o tratamento foi de 12 semanas. O status da sorologia CMV D / R na linha de base foi D + / R - em, 40%, D + / R + (38%), D- / R + em 19% e D- / R - em 3% dos casos. A presença do vírus CMV foi relatada em 7 pacientes. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.
Um estudo de impacto de fase IV em receptores de transplante renal pediátrico (idades de 1 a 16 anos, n = 57) que receberam valganciclovir uma vez ao dia por até 200 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem, levou a uma baixa incidência de CMV. O acompanhamento após o tratamento foi de 24 semanas. O status da sorologia CMV D / R na linha de base foi D + / R + em 45%, D + / R -, em 39%, D- / R + 7%), D- / R - 7%) e ND / R + em 2% dos casos. A viremia do CMV foi relatada em 3 pacientes e um caso de síndrome do CMV foi suspeito em um paciente, mas não foi confirmado pelo laboratório central pelo CMV-PCR. As reações adversas observadas aos medicamentos foram de natureza semelhante às dos adultos.
Esses dados apóiam a extrapolação dos dados de eficácia de adultos para crianças e fornecem recomendações farmacológicas para pacientes pediátricos.
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase I em pacientes transplantados cardíacos (de 3 semanas a 125 dias, n = 14) que receberam uma dose única diária de valganciclovir, de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica por dois dias consecutivos, resultou em exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 7 dias. O perfil de segurança foi consistente com outros estudos em crianças e adultos, embora o número de pacientes e a exposição ao valganciclovir tenham sido limitados neste estudo.
CMV congênito
A eficácia e segurança do ganciclovir e / ou valganciclovir foram estudadas em dois estudos em recém-nascidos e bebês com infecção congênita sintomática por CMV.
O primeiro estudo examinou a farmacocinética e a segurança de uma dose única de valganciclovir (faixa de doses 14-16-20 mg / kg / dose) em 24 recém-nascidos (de 8 a 34 dias) com doença congênita sintomática do CMV. Os recém-nascidos receberam 6 semanas de tratamento antiviral, enquanto 19 dos 24 pacientes receberam até 4 semanas de tratamento oral com valganciclovir e as 2 semanas restantes receberam i.V. ganciclovir. Os 5 pacientes restantes receberam i.V. ganciclovir durante a maior parte do tempo do estudo. O segundo estudo examinou a eficácia e segurança de seis semanas em comparação com seis meses de tratamento com valganciclovir em 109 crianças de 2 a 30 dias com doença congênita sintomática do CMV. Todos os bebês receberam valganciclovir oral na dose de 16 mg / kg b.ich.d. por 6 semanas. Após 6 semanas de tratamento, os bebês foram randomizados 1: 1 para continuar o tratamento com valganciclovir na mesma dose ou para receber um placebo adaptado para concluir o tratamento de 6 meses.
Esta indicação de tratamento atualmente não é recomendada para o valganciclovir. O desenho dos estudos e resultados é muito limitado para permitir tirar conclusões sobre a eficácia e segurança do valganciclovir.
Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, nucleosídeos e nucleotídeos Ausg. inibidores da transcriptase reversa, código ATC: J05A B14
Mecanismo de ação
Ganaxa é um éster L-valílico (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral, a ganaxa é metabolizada rápida e compreensivamente no ganciclovir pelas esterases intestinal e hepática. O ganciclovir é um análogo sintético da desoxiganosina 2 'e inibe a replicação dos vírus do herpes in vitro e in vivo Os vírus humanos sensíveis incluem o citomegalovírus humano (HCMV), o vírus do herpes simplex 1 e -2 (HSV-1 e HSV-2), o vírus do herpes humano -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8) , Vírus Epstein-Barrzo (EBVírus.
Nas células infectadas pelo CMV, o ganciclovir é primeiro fosforilado ao monofosfato de ganciclovir pela proteína viral quinase pUL97. Outra fosforilação é feita pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, que é metabolizado lentamente intracelularmente. Foi demonstrado que o metabolismo do trifosfato nas células infectadas pelo HSV e HCMV com meia-vida de 18 ou. entre 6 e 24 horas após a remoção da aparência extracelular do ganciclovir. Como a fosforilação depende em grande parte do vírus quinase, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é baseada na inibição da síntese de DNA viral por: (a) inibição competitiva da incorporação de de desoxiganosina trifosfato no DNA pela DNA viral polimerase do DNA e (b) incorporação de trifosfato de ganciclovir no DNA viral, que termina o mais prolongado. prolongamento do DNA viral.
Atividade antiviral
O in vitro atividade antiviral medida como IC50 de ganciclovir a CMV, está na faixa de 0,08 Î1⁄4M (0,02 Î1⁄4g / ml) a 14 Î1⁄4M (3,5 Î1⁄4g / ml).
Os efeitos antivirais clínicos da ganaxa foram demonstrados no tratamento de pacientes com AIDS com retinite por CMV recém-diagnosticada. A excreção de CMV foi reduzida na urina de 46% (32/69) dos pacientes na admissão para 7% (4/55) dos pacientes após quatro semanas de tratamento com ganaxa.
Eficácia e segurança clínicas
Pacientes adultos
Tratamento da retinite por CMV:
Pacientes com retinite por CMV recém-diagnosticada foram randomizados para terapia de indução com Ganaxa 900 mg (duas vezes ao dia) ou ganciclovir intravenoso 5 mg / kg (duas vezes ao dia). A proporção de pacientes com progressão fotográfica da retinite por CMV na semana 4 foi comparável nos dois grupos de tratamento, 7/70 e 7/71 pacientes que estavam em ganciclovir intravenoso ou.
Após o tratamento de indução, todos os pacientes deste estudo receberam terapia de manutenção com ganaxa na dose de 900 mg uma vez ao dia. O tempo médio (mediano) da randomização à progressão da fraude por retinite por CMV no grupo que recebeu terapia de indução e manutenção com ganaxa, 226 (160) dias e no grupo que recebeu tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e terapia de manutenção com Ganaxa recebeu 219. (125) dias.
Prevenção de doenças por CMV em transplantes :
Um duplo-cego, estudo comparativo ativo clínico duplo-cego foi realizado no coração, pacientes transplantados de fígado e rins (pacientes transplantados de pulmão e gastrointestinal não foram incluídos no estudo) com alto risco de doenças por CMV (D + / R -) que recebeu Ganaxa (900 mg uma vez ao dia) ou ganciclovir oral (1.. A incidência de doenças por CMV (síndrome do CMV + doença invasiva do tecido) nos primeiros 6 meses após a fraude de transplante 12,1% no braço de ganaxa (n = 239) em comparação com 15,2% no braço de ganciclovir oral (n = 125). A grande maioria dos casos ocorreu após profilaxia (após o dia 100), com casos no braço de ganax ocorrendo em média mais tarde do que os casos no braço de ganciclovir oral. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7% em pacientes randomizados com ganaxa, em comparação com 36,0% no braço oral de ganciclovir, com a incidência de perda de enxerto sendo equivalente e 0 aparência. 8% dos pacientes em cada braço.
Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em 326 pacientes transplantados renais com alto risco de CMV (D + / R -) para avaliar a eficácia e a segurança da extensão da profilaxia do Ganaxa CMV de 100 para 200 dias após o transplante. Os pacientes receberam comprimidos de Ganaxa randomizados (1: 1) (900 mg uma vez ao dia) dentro de 10 dias após o transplante, até 200 dias após o transplante ou até 100 dias após o transplante, seguidos por 100 dias de placebo.
A proporção de pacientes que desenvolveram doença por CMV nos primeiros 12 meses após o transplante é mostrada na tabela a seguir.
Porcentagem de pacientes transplantados renais com doença por CMV1, População ITT de 12 mesesA
| Ganaxa 900 mg ou 100 dias (N = 163) | Ganaxa 900 mg ou 200 dias (N = 155) | Diferença entre o grupo de tratamento | |
| Pacientes com doença por CMV confirmada ou suspeita2 | 71 (43,6%) [35,8%; 51,5%] | 36 (23,2%) [16,8%; 30,7%] | 20,3% [9,9%; 30,8%] |
| Pacientes com doença comprovada por CMV | 60 (36,8%) [29,4%; 44,7%] | 25 (16,1%) [10,7%; 22,9%] | 20,7% [10,9%; 30,4%] |
1 A doença do CMV é definida como síndrome do CMV ou CMV invasivo de tecido
2 O CMV confirmado é um caso clinicamente confirmado de doença por CMV. Acreditava-se que os pacientes tinham doença por CMV se antes dessa data não houvesse avaliação da semana 52 e nenhuma confirmação dos modelos de doença por CMV.
A os resultados encontrados até 24 meses corresponderam aos resultados até 12 meses: a fraude confirmada ou assumida na doença do CMV 48,5% no baixo tratamento de 100 dias em comparação com 34,2% no baixo tratamento de 200 dias; A diferença entre os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2%; 25,3%].
Significativamente menos pacientes com risco de transplante renal desenvolveram doença por CMV após profilaxia por CMV com ganaxa até o dia 200 após o transplante em comparação com pacientes que receberam profilaxia por CMV com ganaxa até o dia 100 após o transplante.
A taxa de sobrevida do enxerto e a incidência de uma comprovada rejeição aguda por biópsia foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. A sobrevida do enxerto após 12 meses após a fraude de transplante 98,2% (160/163) para o esquema de dosagem de 100 dias e 98,1% (152/155) para o esquema de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, foram relatados outros quatro casos de perda de enxerto, todos no grupo de doses de 100 dias. A incidência de biópsia e rejeição aguda após 12 meses após a fraude de transplante 17,2% (28/163) para o esquema de dosagem de 100 dias e 11,0% (17/155) para o esquema de dosagem de 200 dias. Outro caso foi relatado no grupo de doses de 200 dias até 24 meses após o transplante.
Resistência viral
Vírus resistentes ao ganciclovir podem ser formados após administração crônica com ganaxa, selecionando mutações no gene da cinase viral (UL97), responsável pela monofosforilação do ganciclovir e / ou pelo gene da polimerase viral (UL54)). Em isolados clínicos, sete substituições canônicas de ul97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W são as substituições associadas à resistência ao ganciclovir mais comumente relatadas. Os vírus que contêm mutações no gene UL97 são resistentes apenas ao ganciclovir, enquanto os vírus com mutações no gene UL54 são resistentes ao ganciclovir, mas podem mostrar resistência cruzada a outros antivirais que também visam a polimerase viral.
Tratamento da retinite por CMV:
A análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimórficos (PMNL) de 148 pacientes com retinite por CMV que participaram de um estudo clínico mostrou que 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% de mutações no UL97 após 3, 6, 12 ou.
Prevenção de doenças por CMV em transplantes :
Estudo comparativo ativo
A resistência foi investigada por análise genotípica do CMV em amostras de PMNL colhidas i) no dia 100 (profilaxia do medicamento no final do estudo) e ii) até 6 meses após o transplante, se houver suspeita de doença por CMV. Dos 245 pacientes randomizados que receberam ganaxa, 100 amostras estavam disponíveis para testes durante o dia e não foram observadas mutações na resistência ao ganciclovir. Isso é comparado a 2 mutações de resistência ao ganciclovir que foram detectadas nas 103 amostras testadas (1, 9%) para pacientes no braço de comparação oral do ganciclovir.
Dos 245 pacientes randomizados que receberam ganaxa, foram testadas amostras de 50 pacientes suspeitos de ter doença por CMV e não foram observadas mutações de resistência. Dos 127 pacientes randomizados na comparação com baixo teor de ganciclovir, as amostras foram testadas por 29 pacientes com suspeita de doença por CMV, dos quais foram observadas duas mutações de resistência, o que resultou em uma incidência de resistência de 6,9%.
Extensão do estudo da profilaxia de 100 para 200 dias após o transplante
A análise genotípica foi realizada nos genes ul54 e UL97, que foram obtidos de vírus, extraído por 72 pacientes, que atendiam aos critérios para análise de resistência: pacientes, onde havia uma carga viral positiva (> 600 cópias / ml) no final da profilaxia e / ou pacientes, Doença do CMV até 12 meses (52 semanas) confirmado após o transplante. Três pacientes em cada grupo de tratamento apresentaram uma mutação conhecida de resistência ao ganciclovir.
População pediátrica
Tratamento da retinite por CMV:
Prevenção de doenças por CMV durante transplantes
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63) que receberam ganaxa uma vez ao dia por até 100 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica, resultou em exposições semelhantes às dos adultos . O acompanhamento após o tratamento foi de 12 semanas. O status da sorologia CMV D / R na linha de base foi D + / R - em, 40%, D + / R + (38%), D- / R + em 19% e D- / R - em 3% dos casos. A presença do vírus CMV foi relatada em 7 pacientes. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.
Um estudo de impacto de fase IV em receptores de transplante renal pediátrico (idades de 1 a 16 anos, n = 57) que receberam ganaxa uma vez ao dia por até 200 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem, levou a uma baixa incidência de CMV. O acompanhamento após o tratamento foi de 24 semanas. O status da sorologia CMV D / R na linha de base foi D + / R + em 45%, D + / R -, em 39%, D- / R + 7%), D- / R - 7%) e ND / R + em 2% dos casos. A viremia do CMV foi relatada em 3 pacientes e um caso de síndrome do CMV foi suspeito em um paciente, mas não foi confirmado pelo laboratório central pelo CMV-PCR. As reações adversas observadas aos medicamentos foram de natureza semelhante às dos adultos.
Esses dados apóiam a extrapolação dos dados de eficácia de adultos para crianças e fornecem recomendações farmacológicas para pacientes pediátricos.
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase I em pacientes transplantados cardíacos (de 3 semanas a 125 dias, n = 14) que receberam uma dose diária única de ganaxa de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica por dois dias consecutivos resultou em exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 7 dias. O perfil de segurança foi consistente com outros estudos em crianças e adultos, embora o número de pacientes e a exposição à ganaxa tenham sido limitados neste estudo.
CMV congênito
A eficácia e segurança do ganciclovir e / ou ganaxa foram estudadas em dois estudos em recém-nascidos e bebês com infecção congênita sintomática por CMV.
O primeiro estudo examinou a farmacocinética e a segurança de uma dose única de ganaxa (faixa de doses 14-16-20 mg / kg / dose) em 24 recém-nascidos (de 8 a 34 dias) com doença congênita sintomática do CMV. Os recém-nascidos receberam 6 semanas de tratamento antiviral, enquanto 19 dos 24 pacientes receberam tratamento oral com ganaxa por até 4 semanas e V.I. nas 2 semanas restantes. ganciclovir. Os 5 pacientes restantes receberam i.V. ganciclovir durante a maior parte do tempo do estudo. O segundo estudo examinou a eficácia e segurança de seis semanas em comparação com seis meses de tratamento com ganaxa em 109 crianças de 2 a 30 dias com doença congênita sintomática do CMV. Todos os bebês receberam ganaxa oral na dose de 16 mg / kg duas vezes ao dia por 6 semanas. Após 6 semanas de tratamento, os bebês foram randomizados 1: 1 para continuar o tratamento com Ganaxa na mesma dose ou para receber um placebo adaptado para concluir o tratamento de 6 meses.
Esta indicação de tratamento atualmente não é recomendada para ganaxa. O desenho dos estudos e resultados é muito limitado para permitir tirar conclusões sobre a eficácia e segurança da ganaxa.
Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, nucleosídeos e nucleotídeos Ausg. inibidores da transcriptase reversa, código ATC: J05A B14.
Mecanismo de ação
Valganciclovir é um éster L-valílico (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral, o valganciclovir é metabolizado de forma rápida e abrangente em ganciclovir por esterases intestinais e hepáticas. O ganciclovir é um análogo sintético da desoxiganosina 2 'e inibe a replicação dos vírus do herpes in vitro e in vivo Os vírus humanos sensíveis incluem o citomegalovírus humano (HCMV), o vírus do herpes simplex 1 e -2 (HSV-1 e HSV-2), o vírus do herpes humano -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8) , Vírus Epstein-Barrzo (EBVírus.
Nas células infectadas pelo CMV, o ganciclovir é primeiro fosforilado ao monofosfato de ganciclovir pela proteína viral quinase pUL97. Outra fosforilação é feita pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, que é metabolizado lentamente intracelularmente. Foi demonstrado que o metabolismo do trifosfato nas células infectadas pelo HSV e HCMV com meia-vida de 18 ou. entre 6 e 24 horas após a remoção da aparência extracelular do ganciclovir. Como a fosforilação depende em grande parte do vírus quinase, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas por vírus.
A atividade virustática do ganciclovir é baseada na inibição da síntese de DNA viral por: (a) inibição competitiva da incorporação de de desoxiganosina trifosfato no DNA pela DNA viral polimerase do DNA e (b) incorporação de trifosfato de ganciclovir no DNA viral, que termina o mais prolongado. prolongamento do DNA viral.
Atividade antiviral
A atividade antiviral in vitro medida como IC50 de ganciclovir a CMV, está na faixa de 0,08 Î1⁄4M (0,02 Î1⁄4g / ml) a 14 Î1⁄4M (3,5 Î1⁄4g / ml).
Os efeitos antivirais clínicos de Valcyte foram demonstrados no tratamento de pacientes com AIDS com retinite por CMV recém-diagnosticada. A excreção de CMV foi reduzida na urina de 46% (32/69) dos pacientes ao entrar no estudo para 7% (4/55) dos pacientes após quatro semanas de tratamento com valcita.
Eficácia e segurança clínicas
Pacientes adultos
Tratamento da retinite por CMV:
Pacientes com retinite por CMV recém-diagnosticada foram randomizados para terapia de indução com Valcyte 900 mg B.I. d ou ganciclovir intravenoso 5 mg / kg B.I.D. a proporção de pacientes com progressão fotográfica da retinite por CMV na semana 4 foi comparável nos dois grupos de tratamento, 7/70 e 7/71 pacientes, aqueles em ganciclovir intravenoso ou.
Após o tratamento de indução, todos os pacientes deste estudo receberam terapia de manutenção com Valcyte na dose de 900 mg uma vez ao dia. O tempo médio (mediano) da randomização à progressão da fraude por retinite por CMV no grupo que recebeu terapia de indução e manutenção com Valcyte, 226 (160) dias e no grupo que recebeu tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e terapia de manutenção com Valcyte recebeu 219 (125) dias.
Prevenção de doenças por CMV em transplantes :
Um duplo-cego, duplo-cego, estudo comparativo clinicamente ativo foi realizado no coração, pacientes transplantados de fígado e rins (pacientes transplantados de pulmão e gastrointestinal não foram incluídos no estudo) com alto risco de doenças por CMV (D + / R -) qual Valcyte (900 mg od) ou ganciclovir oral (1)..I.d.) a partir de 10 dias após o transplante até o dia 100 após o transplante. A incidência de doenças por CMV (síndrome do CMV + doença invasiva do tecido) nos primeiros 6 meses após a fraude de transplante 12,1% no braço de valcita (n = 239) em comparação com 15,2% no braço de ganciclovir oral (n = 125). A grande maioria dos casos ocorreu após profilaxia (após o dia 100), com casos no braço valganciclovir ocorrendo em média depois dos casos no braço oral do ganciclovir. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7% em pacientes randomizados com valganclovir, em comparação com 36,0% no braço oral de ganciclovir, com a incidência de perda de enxerto sendo equivalente e na aparência de 0. 8% dos pacientes em cada braço.
Foi realizado um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em 326 pacientes transplantados renais com alto risco de CMV (D + / R -), a fim de avaliar a eficácia e a segurança da profilaxia do Valcyte CMV de 100 a 200 dias após o transplante . Os pacientes receberam comprimidos de valcit randomizados (1: 1) (900 mg od) dentro de 10 dias após o transplante, até o dia 200 após o transplante ou até o dia 100 após o transplante, seguidos por 100 dias de placebo.
A proporção de pacientes que desenvolveram doença por CMV nos primeiros 12 meses após o transplante é mostrada na tabela a seguir.
Porcentagem de pacientes transplantados renais com doença por CMV1, População ITT de 12 meses A
| Valganciclovir 900 mg ou - 100 dias (N = 163) | Valganciclovir 900 mg ou 200 dias (N = 155) | Diferença entre o grupo de tratamento | |
| Pacientes com doença comprovada ou suspeita de CMV2 | 71 (43,6%) [35,8%; 51,5%] | 36 (23,2%) [16,8%; 30,7%] | 20,3% [9,9%; 30,8%] |
| Pacientes com doença comprovada por CMV | 60 (36,8%) [29,4%; 44,7%] | 25 (16,1%) [10,7%; 22,9%] | 20,7% [10,9%; 30,4%] |
1 A doença do CMV é definida como síndrome do CMV ou CMV invasivo de tecido 2 O CMV confirmado é um caso clinicamente confirmado de doença por CMV. Acreditava-se que os pacientes tinham doença por CMV se antes dessa data não houvesse avaliação da semana 52 e nenhuma confirmação dos modelos de doença por CMV.
A os resultados encontrados até 24 meses corresponderam aos resultados até 12 meses: a fraude confirmada ou assumida na doença do CMV 48,5% no baixo tratamento de 100 dias em comparação com 34,2% no baixo tratamento de 200 dias; A diferença entre os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2%; 25,3%].
Significativamente menos pacientes transplantados renais de alto risco desenvolveram doença por CMV após profilaxia por CMV com Valcyte no dia 200 após o transplante em comparação com pacientes que receberam profilaxia por CMV com Valcyte no dia 100 após o transplante.
A taxa de sobrevida do enxerto e a incidência de uma comprovada rejeição aguda por biópsia foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. A sobrevida do enxerto após 12 meses após a fraude de transplante 98,2% (160/163) para o esquema de dosagem de 100 dias e 98,1% (152/155) para o esquema de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, foram relatados outros quatro casos de perda de enxerto, todos no grupo de doses de 100 dias. A incidência de biópsia e rejeição aguda após 12 meses após a fraude de transplante 17,2% (28/163) para o esquema de dosagem de 100 dias e 11,0% (17/155) para o esquema de dosagem de 200 dias. Outro caso foi relatado no grupo de doses de 200 dias até 24 meses após o transplante.
Resistência viral
A resistência dos vírus ao ganciclovir pode ocorrer após administração crônica com valganciclovir, selecionando mutações no kinase-gen viral (UL97), responsável pela monofosforilação do ganciclovir e / ou pelo polimerase-gen viral (UL54)). Em isolados clínicos, sete substituições canônicas de ul97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W são as substituições associadas à resistência ao ganciclovir mais comumente relatadas. Os vírus que contêm mutações no gene UL97 são resistentes apenas ao ganciclovir, enquanto os vírus com mutações no gene UL54 são resistentes ao ganciclovir, mas podem mostrar resistência cruzada a outros antivirais que também visam a polimerase viral.
Tratamento da retinite por CMV:
A análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimórficos (PMNL) de 148 pacientes com retinite por CMV que participaram de um estudo clínico mostrou que 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% de mutações no UL97 após 3, 6, 12 ou.
Prevenção de doenças por CMV em transplantes :
Estudo comparativo ativo
A resistência foi investigada por análise genotípica do CMV em amostras de PMNL colhidas i) no dia 100 (profilaxia do medicamento no final do estudo) e ii) até 6 meses após o transplante, se houver suspeita de doença por CMV. Dos 245 pacientes randomizados que receberam valganciclovir, 100 amostras estavam disponíveis para testes durante o dia e não foram observadas mutações na resistência ao ganciclovir. Isso é comparado a 2 mutações de resistência ao ganciclovir que foram detectadas nas 103 amostras testadas (1, 9%) para pacientes no braço de comparação oral do ganciclovir.
Dos 245 pacientes randomizados que receberam valganciclovir, foram testadas amostras de 50 pacientes suspeitos de ter doença por CMV e não foram observadas mutações de resistência. Dos 127 pacientes randomizados na comparação com baixo teor de ganciclovir, as amostras foram testadas por 29 pacientes com suspeita de doença por CMV, dos quais foram observadas duas mutações de resistência, o que resultou em uma incidência de resistência de 6,9%.
Extensão do estudo da profilaxia de 100 para 200 dias após o transplante
A análise genotípica foi realizada nos genes ul54 e UL97, que foram obtidos de vírus, extraído por 72 pacientes, que atendiam aos critérios para análise de resistência: pacientes, onde havia uma carga viral positiva (> 600 cópias / ml) no final da profilaxia e / ou pacientes, Doença do CMV até 12 meses (52 semanas) confirmado após o transplante. Três pacientes em cada grupo de tratamento apresentaram uma mutação conhecida de resistência ao ganciclovir.
População pediátrica
Tratamento da retinite por CMV:
Prevenção de doenças por CMV durante transplantes
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63) que receberam valganciclovir uma vez ao dia por até 100 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica, resultou em exposições semelhantes às dos adultos . O acompanhamento após o tratamento foi de 12 semanas. O status da sorologia CMV D / R na linha de base foi D + / R - em, 40%, D + / R + (38%), D- / R + em 19% e D- / R - em 3% dos casos. A presença do vírus CMV foi relatada em 7 pacientes. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.
Um estudo de impacto de fase IV em receptores de transplante renal pediátrico (idades de 1 a 16 anos, n = 57) que receberam valganciclovir uma vez ao dia por até 200 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem, levou a uma baixa incidência de CMV. O acompanhamento após o tratamento foi de 24 semanas. O status da sorologia CMV D / R na linha de base foi D + / R + em 45%, D + / R -, em 39%, D- / R + 7%), D- / R - 7%) e ND / R + em 2% dos casos. A viremia do CMV foi relatada em 3 pacientes e um caso de síndrome do CMV foi suspeito em um paciente, mas não foi confirmado pelo laboratório central pelo CMV-PCR. As reações adversas observadas aos medicamentos foram de natureza semelhante às dos adultos.
Esses dados apóiam a extrapolação dos dados de eficácia de adultos para crianças e fornecem recomendações farmacológicas para pacientes pediátricos.
Um estudo farmacocinético e de segurança de fase I em pacientes transplantados cardíacos (de 3 semanas a 125 dias, n = 14) que receberam uma dose única diária de valganciclovir, de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica por dois dias consecutivos, resultou em exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 7 dias. O perfil de segurança foi consistente com outros estudos em crianças e adultos, embora o número de pacientes e a exposição ao valganciclovir tenham sido limitados neste estudo.
CMV congênito
A eficácia e segurança do ganciclovir e / ou valganciclovir foram estudadas em dois estudos em recém-nascidos e bebês com infecção congênita sintomática por CMV.
O primeiro estudo examinou a farmacocinética e a segurança de uma dose única de valganciclovir (faixa de doses 14-16-20 mg / kg / dose) em 24 recém-nascidos (de 8 a 34 dias) com doença congênita sintomática do CMV. Os recém-nascidos receberam 6 semanas de tratamento antiviral, enquanto 19 dos 24 pacientes receberam até 4 semanas de tratamento oral com valganciclovir e as 2 semanas restantes receberam i.V. ganciclovir. Os 5 pacientes restantes receberam i.V. ganciclovir durante a maior parte do tempo do estudo. O segundo estudo examinou a eficácia e segurança de seis semanas em comparação com seis meses de tratamento com valganciclovir em 109 crianças de 2 a 30 dias com doença congênita sintomática do CMV. Todos os bebês receberam valganciclovir oral na dose de 16 mg / kg b.ich.d. por 6 semanas. Após 6 semanas de tratamento, os bebês foram randomizados 1: 1 para continuar o tratamento com valganciclovir na mesma dose ou para receber um placebo adaptado para concluir o tratamento de 6 meses.
Esta indicação de tratamento atualmente não é recomendada para o valganciclovir. O desenho dos estudos e resultados é muito limitado para permitir tirar conclusões sobre a eficácia e segurança do valganciclovir.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von valganciclovir wurden bei HIV - und CMV-seropositiven Patienten, Patienten mit AIDS und CMV-retinitis sowie bei Patienten mit soliden Organtransplantationen untersucht.
Die dosisproportionalität in Bezug auf ganciclovir AUC nach Verabreichung von valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg wurde nur unter fed-Bedingungen nachgewiesen.
Absorption
Valganciclovir ist ein prodrug von ganciclovir. Es wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und schnell und umfassend in der Darmwand und Leber zu ganciclovir metabolisiert. Die systemische Exposition gegenüber valganciclovir ist vorübergehend und gering. Die Bioverfügbarkeit von ganciclovir durch orale Verabreichung von valganciclovir beträgt in allen untersuchten Patientenpopulationen etwa 60%, und die resultierende Exposition gegenüber ganciclovir ähnelt der nach intravenöser Verabreichung (siehe unten).
Valganciclovir bei HIV-positiven, CMV-positiven Patienten:
Die systemische Exposition von HIV-positiven CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher Verabreichung von ganciclovir und valganciclovir für eine Woche:
| Parameter | Ganciclovir (5 mg/kg, IV) n = 18 | Valganciclovir (900 mg, P. O.) n = 25
| |
| ganciclovir | valganciclovir | ||
| AUC(0 bis 12 h) (μg.h/ml) | 28.6± 9.0 | 32.8± 10.1 | 0.37 ± 0.22 |
| Cmax (μg/ml) | 10.4± 4.9 | 6.7± 2.1 | 0.18± 0.06 |
Die Wirksamkeit von ganciclovir bei der Erhöhung der progressionszeit von CMV-retinitis korreliert nachweislich mit der systemischen Exposition (AUC).
Valganciclovir bei Patienten mit soliden Organtransplantationen:
Systemische stationäre Exposition von Patienten mit fester Organtransplantation gegenüber ganciclovir nach täglicher oraler Verabreichung von ganciclovir und valganciclovir beträgt:
| Parameter | Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich) n = 82 | Valganciclovir (900 mg einmal täglich) n = 161 |
| ganciclovir | ||
| AUC(0 - 24 h) (μg. h / ml) | 28.0 ± 10.9 | 46.3 ± 15.2 |
| Cmax (μg/ml) | 1.4± 0.5 | 5.3± 1.5 |
Die systemische Exposition von ganciclovir gegenüber Herz -, Nieren-und lebertransplantationsempfängern war nach oraler Verabreichung von valganciclovir gemäß dem nierenfunktionsdosierungsalgorithmus ähnlich.
Nach der Verabreichung von valganciclovir als Lösung zum einnehmen wurden im Vergleich zur tablettenformulierung äquivalente systemische ganciclovir-Expositionen erhalten.
Lebensmittel Wirkung:
Wenn valganciclovir mit Nahrung in der empfohlenen Dosis von 900 mg verabreicht wurde, wurden sowohl bei den mittleren ganciclovir-AUC (ungefähr 30%) als auch bei den mittleren ganciclovir-Cmax - Werten (ungefähr 14%) höhere Werte beobachtet als im fastenzustand. Auch die interindividuelle Variation der Exposition von ganciclovir nimmt ab, wenn Ganaxa mit Nahrung eingenommen wird. Ganaxa wurde nur mit Nahrung in klinischen Studien verabreicht. Daher wird empfohlen, Ganaxa mit Nahrung zu verabreichen.
Verteilung:
Aufgrund der schnellen Umwandlung von valganciclovir in ganciclovir wurde die proteinbindung von valganciclovir nicht bestimmt. Das stationäre Verteilungsvolumen (Vd) von ganciclovir nach intravenöser Verabreichung Betrug 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Für IV ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht mit Werten für das Verteilungsvolumen im steady-state-Bereich von 0, 54 bis 0, 87 L/kg. Ganciclovir dringt in die zerebrospinalflüssigkeit ein. Die Bindung an Plasmaproteine Betrug 1% -2% gegenüber ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg / mL.
Biotransformation
Valganciclovir wird schnell und umfassend zu ganciclovir metabolisiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird nicht signifikant metabolisiert.
Beseitigung
Nach der Dosierung mit oralem valganciclovir wird das Arzneimittel schnell zu ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von ganciclovir aus valganciclovir beträgt 4,1 ± 0,9 Stunden bei HIV-und CMV-seropositiven Patienten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mehr als 90% der IV verabreicht ganciclovir wurde im Urin innerhalb von 24 Stunden nicht metabolisiert erholt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sinken die Plasmakonzentrationen von ganciclovir nach Verabreichung von valganciclovir nach Spitzenwert mit einer Halbwertszeit von 0,4 h bis 2,0 H.
Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen
Pädiatrische population
In einer Phase-II-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie an pädiatrischen soliden organtransplantationsempfängern (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63) wurde valganciclovir einmal täglich für bis zu 100 Tage verabreicht. Pharmakokinetische Parameter waren über organtyp und Altersgruppe hinweg ähnlich und mit Erwachsenen vergleichbar. Die pharmakokinetische Modellierung der Population deutete darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit ungefähr 60% Betrug. Die Clearance wurde sowohl von der Körperoberfläche als auch von der Nierenfunktion positiv beeinflusst.
In einer Phase-I-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie an pädiatrischen herztransplantationsempfängern (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n = 14) wurde valganciclovir einmal täglich für zwei studientage verabreicht. Die Pharmakokinetik der Bevölkerung schätzte, dass die mittlere Bioverfügbarkeit 64% Betrug.
Ein Vergleich der Ergebnisse dieser beiden Studien und der pharmakokinetischen Ergebnisse der Erwachsenen Bevölkerung zeigt, dass die Bereiche der AUC 0-24h in allen Altersgruppen, einschließlich Erwachsenen, sehr ähnlich waren. Die Mittelwerte für AUC0-24h und Cmax waren auch in den pädiatrischen Altersgruppen ähnlich < 12 Jahre alt, obwohl es einen trend zu abnehmenden Mittelwerten für AUC0-24h und Cmax über den gesamten pädiatrischen Altersbereich gab, der mit zunehmendem Alter zu korrelieren schien. Dieser trend zeigte sich deutlicher bei den mittleren Werten der clearance und Halbwertszeit (t1/2); dies ist jedoch zu erwarten, da die clearance durch Veränderungen des Gewichts, der Größe und der Nierenfunktion im Zusammenhang mit dem patientenwachstum beeinflusst wird, wie aus der pharmakokinetischen bevölkerungsmodellierung hervorgeht.
Die folgende Tabelle fasst die modellschätzten auc0-24h -Bereiche für ganciclovir aus diesen beiden Studien zusammen, sowie Mittel - und standardabweichungswerte für AUC0-24h, Cmax, CL und t ½ für die relevanten pädiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Daten für Erwachsene:
| max AUC0-24h (μg.h/ml) | 46,3 ± 15,2 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59.2 Ⱡ15.1 | 50.3 Ⱡ15.0 |
| auc-Bereich0 - 24h | 15.4 - 116.1 | 34 - 124 | 34 - 152 | 36 - 108 | 22-93 |
| Cmax (μg/ml) | 5.3 ± 1.5 | 10.5 ± 3.36 | 10.3 ± 3.3 | "" > 9.4 Ⱡ2.7 | 8.0 Ⱡ2.4 |
| Clearance (l/h) | 12.7 ± 4.5 | 1.25 ± 0.473 | 2.5 ± 2.4 | 4.5 ± 2.9 | 6.4 Ⱡ2.9 |
| t1/2 (h) | 6.5 ± 1.4 | 1.97 ± 0.185 | 3.1 ±1.4 | 4.1 Ⱡ1.3 | 5.5 Ⱡ1.1 |
* Auszug aus dem Studienbericht PV 16000
Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Verabreichung von valganciclovir wurde auch in zwei Studien an Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. In der ersten Studie erhielten 24 Neugeborene im Alter von 8 bis 34 Tagen zweimal täglich 6 mg / kg intravenöses ganciclovir. Die Patienten wurden dann mit oralem valganciclovir behandelt, wobei die Dosis von valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung zweimal täglich zwischen 14 mg/kg und 20 mg/kg lag; die gesamte Behandlungsdauer Betrug 6 Wochen. Eine Dosis von 16 mg/kg zweimal täglich valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung lieferte eine vergleichbare ganciclovir-Exposition wie 6 mg / kg intravenöses ganciclovir zweimal täglich bei Neugeborenen und erreichte auch eine ganciclovir-Exposition ähnlich der wirksamen 5 mg/kg intravenösen Dosis für Erwachsene.
In der zweiten Studie erhielten 109 Neugeborene im Alter von 2 bis 30 Tagen 6 Wochen lang zweimal täglich 16 mg / kg valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung,und anschließend wurden 96 von 109 eingeschriebenen Patienten randomisiert, um 6 Monate lang weiterhin valganciclovir oder placebo zu erhalten. Die mittlere AUC0-12h war jedoch niedriger im Vergleich zu den mittleren auc0-12h - Werten aus der ersten Studie. Die folgende Tabelle zeigt die Mittelwerte von AUC, Cmax und t½ inklusive Standardabweichungen im Vergleich mit Erwachsenen Daten:
| max AUC0-∞ (μg.h/mL) | 25.4 ± 4.32 | - | - | - |
| AUC0-12h (μg.h/mL) | - | 38.2 ± 42.7 | 30.1 ± 15.1 | 20.85 ± 5.40 |
| Cmax (μg/ml) | 9.03± 1.26 | 12.9± 21.5 | 5.44± 4. 04 | - - |
| t1/2 (h) | 3.32 ± 0.47 | 2.52± 0. 55 | 2.98± 1. 26 | 2.98± 1.12 |
GAN = Ganciclovir, I. v. VAL = Valganciclovir, oral
Diese Daten sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf Wirksamkeits-oder pharmakologische Empfehlungen für Pädiatrische Patienten mit angeborener CMV-Infektion zu ermöglichen.
Ältere
Es wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von valganciclovir oder ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von ganciclovir aus einer oralen Einzeldosis von 900 mg valganciclovir wurde bei 24 ansonsten gesunden Personen mit Nierenfunktionsstörung untersucht.
Pharmakokinetische Parameter von ganciclovir aus einer oralen Einzeldosis von 900 mg Ganaxa-Tabletten Bei Patienten mit verschiedenen Niereninsuffizienz:
| Geschätzte Kreatinin-Clearance (mL/min) | N | Scheinbare Clearance (mL/min) Mittelwert ± SD | AUClast (μg∙h/mL) Mittelwert ± SD | Half-life (Stunden) Mittelwert ± SD |
| 51-70 | 6 | 249 ± 99 | 49.5± 22.4 | 4.85± 1.4 |
| 21-50 | 6 | 136± 64 | 91.9± 43.9 | 10.2 ± 4.4 |
| 11-20 | 6 | 45± 11 | 223± 46 | 21.8± 5.2 |
| ≤10 | 6 | 12.8 ± 8 | 366 ± 66 | 67.5± 34 |
Abnehmende Nierenfunktion führte zu einer verminderten clearance von ganciclovir aus valganciclovir mit einer entsprechenden Erhöhung der Terminalen Halbwertszeit. Daher ist eine Dosisanpassung für renal beeinträchtigte Patienten erforderlich.
Patienten, die sich einer Hämodialyse Unterziehen
Für Patienten, die Hämodialyse Ganaxa Pulver zur oralen Lösung erhalten, wird empfohlen, eine individuelle Dosis zur Verfügung zu stellen.
Stabile lebertransplantationspatienten
Die Pharmakokinetik von ganciclovir aus valganciclovir bei stabilen lebertransplantationspatienten wurde in einer offenen 4-teiligen crossover-Studie untersucht (N=28). Die Bioverfügbarkeit von ganciclovir aus valganciclovir nach einer Einzeldosis von 900 mg valganciclovir unter fed-Bedingungen Betrug etwa 60%. Ganciclovir AUC0-24h war vergleichbar mit dem von 5 mg/kg intravenösem ganciclovir bei lebertransplantationspatienten erreichten.
Patienten mit leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganaxa wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Eine leberfunktionsstörung sollte die Pharmakokinetik von ganciclovir nicht signifikant beeinflussen, da es renal ausgeschieden wird und daher keine spezifische dosisempfehlung abgegeben wird.
Patienten mit Mukoviszidose
In einer pharmakokinetischen phase-I-Studie an lungentransplantationsempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (CF) erhielten 31 Patienten (16 CF/15 nicht-CF) eine Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg/Tag Ganaxa. Die Studie zeigte, dass Mukoviszidose keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Durchschnittliche systemische gesamtexposition von ganciclovir bei lungentransplantationsempfängern hatte. Die ganciclovir-Exposition bei lungentransplantationsempfängern war vergleichbar mit der, die bei der Prävention von CMV-Erkrankungen bei anderen soliden organtransplantationsempfängern als wirksam erwies.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ganaxa wurden bei HIV - und CMV-seropositiven Patienten, Patienten mit AIDS und CMV-retinitis sowie bei Patienten mit soliden Organtransplantationen untersucht.
Absorption
Ganaxa ist ein prodrug von ganciclovir. Es wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und schnell und umfassend in der Darmwand und Leber zu ganciclovir metabolisiert. Die systemische Exposition gegenüber Ganaxa ist vorübergehend und gering. Die Bioverfügbarkeit von ganciclovir durch orale Gabe von Ganaxa beträgt in allen untersuchten Patientenpopulationen etwa 60%, und die resultierende Exposition gegenüber ganciclovir ähnelt der nach intravenöser Verabreichung (siehe unten). Zum Vergleich beträgt die Bioverfügbarkeit von ganciclovir nach Verabreichung von 1000 mg ganciclovir zum einnehmen (als Kapsel) 6-8%.
Ganaxa bei HIV-positiven, CMV-positiven Patienten:
Die systemische Exposition von HIV-positiven CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher Verabreichung von ganciclovir und Ganaxa für eine Woche:
| - Parameter | Ganciclovir (5 mg/kg, ich.v.) n = 18 | Ganaxa (900 mg. P. O.) n = 25 | |
| Ganciclovir | Ganaxa | ||
| AUC (0 - 12 h) (μg.h/ml) | 28,6 ± 9,0 | 32,8 ± 10,1 | 0,37 ± 0,22 |
| 0,37 Â ± 0,22 | |||
| Cmax (μg/ml) | 10.4± 4.9 | 6.7± 2.1 | 0.18± 0.06 |
Die Wirksamkeit von ganciclovir bei der Erhöhung der progressionszeit von CMV-retinitis korreliert nachweislich mit der systemischen Exposition (AUC).
Ganaxa bei Patienten mit soliden Organtransplantationen:
Die systemische Steady-state-Exposition von Patienten mit festen Organtransplantationen gegenüber ganciclovir nach täglicher oraler Verabreichung von ganciclovir und Ganaxa beträgt:
| Parameter | Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich) n = 82 | Ganaxa (900 mg einmal täglich) n = 161 |
| Ganciclovir | ||
| AUC (0 - 24 h) (μg.h/ml) | 28.0± 10.9 | 46.3± 15.2 |
| Cmax (μg/ml) | 1.4± 0.5 | 5.3± 1.5 |
Die systemische Exposition von ganciclovir gegenüber Herz -, Nieren-und lebertransplantationsempfängern war nach oraler Verabreichung von Ganaxa gemäß dem nierenfunktionsdosierungsalgorithmus ähnlich.
Lebensmittel Wirkung:
Die dosisproportionalität in Bezug auf ganciclovir AUC nach Verabreichung von Ganaxa im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg wurde nur unter fed-Bedingungen nachgewiesen. Wenn Ganaxa mit Nahrung in der empfohlenen Dosis von 900 mg verabreicht wurde, wurden höhere Werte sowohl in der mittleren ganciclovir AUC (ungefähr 30 %) als auch in den mittleren ganciclovir Cmax - Werten (ungefähr 14 %) als im fastenzustand beobachtet. Auch die interindividuelle Variation der Exposition von ganciclovir nimmt ab, wenn Ganaxa mit Nahrung eingenommen wird. Ganaxa wurde nur mit Nahrung in klinischen Studien verabreicht. Daher wird empfohlen, Ganaxa mit Nahrung zu verabreichen.
Verteilung
Aufgrund der schnellen Umwandlung von Ganaxa in ganciclovir wurde die proteinbindung von Ganaxa nicht bestimmt. Die Plasmaproteinbindung von ganciclovir Betrug 1-2 % über Konzentrationen von 0,5 und 51 μg / ml. Das stationäre Verteilungsvolumen (Vd) von ganciclovir nach intravenöser Verabreichung Betrug 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).
Biotransformation
Ganaxa wird schnell und umfassend zu ganciclovir metabolisiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Kein Metabolit von oral verabreichtem, radioaktiv markiertem ganciclovir (1000 mg Einzeldosis) machte mehr als 1 - 2% der im Stuhl oder Urin Wiedergewonnenen Radioaktivität aus.
Beseitigung
Nach der Dosierung mit Ganaxa ist die renale Ausscheidung als ganciclovir durch glomeruläre filtration und aktive tubuläre Sekretion der Hauptweg der elimination von Ganaxa. Renale clearance Konten für 81.5 %± 22 % (n=70) der systemische clearance von ganciclovir. Post-hoc Bayesian Schätzungen für die Bevölkerung bedeuten scheinbare clearance von ganciclovir bei Patienten mit CrCl > 60 ml/min ist 14.05± 4.13 l/h. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung beträgt die mittlere scheinbare clearance von ganciclovir 8.46 ± 1.67 l/h (CrCl zwischen 40 und 60 ml/min) und 7.00 ± 1.08 l/h (CrCl zwischen 25 und 40 ml/min).Die Halbwertszeit von ganciclovir aus Ganaxa beträgt 4.1± 0.9 Stunden bei HIV - und CMV-seropositiven Patienten.
Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Abnehmende Nierenfunktion führte zu einer verminderten clearance von ganciclovir aus Ganaxa mit einer entsprechenden Erhöhung der Terminalen Halbwertszeit. Daher ist eine Dosisanpassung für renal beeinträchtigte Patienten erforderlich.
Patienten, die sich einer Hämodialyse Unterziehen
Bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, können keine dosisempfehlungen für Ganaxa-Tabletten gegeben werden. Dies liegt daran, dass eine individuelle Dosis von Ganaxa, die für diese Patienten erforderlich ist, geringer ist als die 450 mg tablettenstärke. Daher sollten Ganaxa-filmtabletten bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Patienten mit leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganaxa wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Eine leberfunktionsstörung sollte die Pharmakokinetik von ganciclovir nicht beeinträchtigen, da es renal ausgeschieden wird und daher keine spezifische dosisempfehlung abgegeben wird.
Patienten mit Mukoviszidose
In einer pharmakokinetischen phase-I-Studie an lungentransplantationsempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (CF) erhielten 31 Patienten (16 CF/15 nicht-CF) eine Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg/Tag Ganaxa. Die Studie zeigte, dass Mukoviszidose keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Durchschnittliche systemische gesamtexposition von ganciclovir bei lungentransplantationsempfängern hatte. Die ganciclovir-Exposition bei lungentransplantationsempfängern war vergleichbar mit der, die bei der Prävention von CMV-Erkrankungen bei anderen soliden organtransplantationsempfängern als wirksam erwies.
Pädiatrische population
In einer Phase-II-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie an pädiatrischen soliden organtransplantationsempfängern (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63) wurde Ganaxa einmal täglich für bis zu 100 Tage verabreicht. Pharmakokinetische Parameter waren über organtyp und Altersgruppe hinweg ähnlich und mit Erwachsenen vergleichbar. Die pharmakokinetische Modellierung der Population deutete darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit etwa 60% Betrug. Die Clearance wurde sowohl von der Körperoberfläche als auch von der Nierenfunktion positiv beeinflusst.
In einer Phase-I-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie an pädiatrischen herztransplantationsempfängern (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n = 14) wurde Ganaxa einmal täglich für zwei studientage verabreicht. Die Pharmakokinetik der Bevölkerung schätzte, dass die mittlere Bioverfügbarkeit 64% Betrug.
Ein Vergleich der Ergebnisse dieser beiden Studien und der pharmakokinetischen Ergebnisse der Erwachsenen Bevölkerung zeigt, dass die Bereiche der AUC0-24h in allen Altersgruppen, einschließlich Erwachsenen, sehr ähnlich waren. Die Mittelwerte für AUC0-24h und Cmax waren auch in den pädiatrischen Altersgruppen ähnlich < 12 Jahre alt, obwohl es einen trend zu abnehmenden Mittelwerten für AUC0-24h und Cmax über den gesamten pädiatrischen Altersbereich gab, der mit zunehmendem Alter zu korrelieren schien. Dieser trend zeigte sich deutlicher bei den mittleren Werten der clearance und Halbwertszeit (t1/2); dies ist jedoch zu erwarten, da die clearance durch Veränderungen des Gewichts, der Größe und der Nierenfunktion im Zusammenhang mit dem patientenwachstum beeinflusst wird, wie aus der pharmakokinetischen bevölkerungsmodellierung hervorgeht.
Die folgende Tabelle fasst die modellschätzten auc0-24h -Bereiche für ganciclovir aus diesen beiden Studien sowie die mittleren und standardabweichungswerte für Cmax, t ½, CL und AUC0-24h für die relevanten pädiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Daten für Erwachsene zusammen:
| PK Parameter | Adult* | Pädiatrie | ||||
| > 18 Jahre (N = 160) | < 4 Monate (n = 14) | 4 Monate - ≤ 2 Jahre (n = 17) | > 2 - < 12 Jahre (n = 21) | > 12 Jahre-16 Jahre (n = 25) | ||
| AUC0-24h (μg.h/ml) | 46.3 ± 15.2 | 68.1 ± 19.8 | 64.3 ± 29.2 | td> | 59.2 Ⱡ15.1 | 50.3 Ⱡ15.0 |
| auc-Bereich0 - 24h | 15.4 - 116.1 | 34 - 124 | 34 - 152 | 36-108 | 22-93 | |
| Cmax (μg/ml) | 5.3 ± 1.5 | 10.5 ± 3.36 | 10.3 ± 3.3 | "" > 9.4 Ⱡ2.7 | 8.0 Ⱡ2.4 | |
| Clearance (l/h) | 12.7 ± 4.5 | 1.25 ± 0.473 | 2.5 ± 2.4 | 4.5 ± 2.9 | 6.4 Ⱡ2.9 | |
| t1/2 (h) | 6.5 ± 1.4 | 1.97 ± 0.185 | 3.1 ±1.4 | 4.1 Ⱡ1.3 | 5.5 Ⱡ1.1 | |
* Auszug aus dem Studienbericht PV 16000
<:In der zweiten Studie erhielten 109 Neugeborene im Alter von 2 bis 30 Tagen 6 Wochen lang zweimal täglich 16 mg / kg Ganaxa-Pulver zur oralen Lösung,und anschließend wurden 96 von 109 eingeschriebenen Patienten randomisiert, um Ganaxa oder placebo 6 Monate lang weiter zu erhalten. Die mittlere AUC0-12h war jedoch niedriger im Vergleich zu den mittleren auc0-12h - Werten aus der ersten Studie. Die folgende Tabelle zeigt die Mittelwerte von AUC, Cmax und t½ inklusive Standardabweichungen im Vergleich mit Erwachsenen Daten:
| max AUC0-∞ (µg.h/ml) | 25.4 ± 4.32 | - | - | - |
| AUC0-12h (µg.h/ml) | - | 38.25 ± 42.7 | 30.1 ± 15.1 | 20.85 ± 5.40 |
| Cmax (μg/ml) | 9.03 ± 1.26 | 12.9 ± 21.5 | 5.44 ± 4.04 | - |
| t1/2 (h) | 3.32 ± 0.47 | 2.52± 0.55 | 2.98± 1.26 | 2.98± 1.12 |
GAN = Ganciclovir, I. v.
VAL = Ganaxa, oral
Diese Daten sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf Wirksamkeits-oder pharmakologische Empfehlungen für Pädiatrische Patienten mit angeborener CMV-Infektion zu ermöglichen.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von valganciclovir wurden bei HIV - und CMV-seropositiven Patienten, Patienten mit AIDS und CMV-retinitis sowie bei Patienten mit soliden Organtransplantationen untersucht.
Die dosisproportionalität in Bezug auf ganciclovir AUC nach Verabreichung von valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg wurde nur unter fed-Bedingungen nachgewiesen.
Absorption
Valganciclovir ist ein prodrug von ganciclovir. Es wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und schnell und umfassend in der Darmwand und Leber zu ganciclovir metabolisiert. Die systemische Exposition gegenüber valganciclovir ist vorübergehend und gering. Die Bioverfügbarkeit von ganciclovir durch orale Verabreichung von valganciclovir beträgt in allen untersuchten Patientenpopulationen etwa 60%, und die resultierende Exposition gegenüber ganciclovir ähnelt der nach intravenöser Verabreichung (siehe unten). Zum Vergleich beträgt die Bioverfügbarkeit von ganciclovir nach Verabreichung von 1000 mg ganciclovir zum einnehmen (als Kapseln) 6 - 8 %.
Valganciclovir bei HIV-positiven, CMV-positiven Patienten:
Die systemische Exposition von HIV-positiven CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher Verabreichung von ganciclovir und valganciclovir für eine Woche:
| Parameter | Ganciclovir (5 mg/kg, i.V.) n = 18 | Valganciclovir (900 mg, p.O.) n = 25 | |
| Ganciclovir | Valganciclovir | ||
| AUC(0-12 h) (î¼g.h/ml) | 28.6± 9.0 | 32.8 ± 10.1 | 0.37± 0.22 |
| Cmax (μg/ml) | 10.4± 4.9 | 6.7± 2.1 | 0.18 ± 0.06 |
Die Wirksamkeit von ganciclovir bei der Erhöhung der progressionszeit von CMV-retinitis korreliert nachweislich mit der systemischen Exposition (AUC).
Valganciclovir bei Patienten mit soliden Organtransplantationen:
Steady-state die systemische Exposition von solid organ Transplantation Patienten ganciclovir nach täglicher oraler Verabreichung von ganciclovir und valganciclovir ist:
| Parameter | Ganciclovir (1000 mg t.ich.d.) n = 82 | Valganciclovir (900 mg, od) n = 161 |
| Ganciclovir | ||
| AUC(0 bis 24 h) (μg.h/ml) | 28.0 ± 10.9 | 46.3 ± 15.2 |
| Cmax (μg/ml) | 1.4 ± 0.5 | 5.3 ± 1.5 |
Die systemische Exposition von ganciclovir gegenüber Herz -, Nieren-und lebertransplantationsempfängern war nach oraler Verabreichung von valganciclovir gemäß dem nierenfunktionsdosierungsalgorithmus ähnlich.
Lebensmittel Wirkung:
Wenn valganciclovir mit Nahrung in der empfohlenen Dosis von 900 mg verabreicht wurde, wurden sowohl bei den mittleren ganciclovir-AUC (ungefähr 30 %) als auch bei den mittleren ganciclovir-Cmax - Werten (ungefähr 14 %) höhere Werte beobachtet als im fastenzustand. Auch die interindividuelle Variation der Exposition von ganciclovir nimmt ab, wenn Valcyte mit Nahrung eingenommen wird. Valcyte wurde nur mit Nahrung in klinischen Studien verabreicht. Daher wird empfohlen, Valcyte mit Nahrung zu verabreichen.
Verteilung:
Aufgrund der schnellen Umwandlung von valganciclovir in ganciclovir wurde die proteinbindung von valganciclovir nicht bestimmt. Das stationäre Verteilungsvolumen (Vd) von ganciclovir nach intravenöser Verabreichung Betrug 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Für IV ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht mit Werten für das Verteilungsvolumen im steady-state-Bereich von 0, 54 bis 0, 87 L/kg. Ganciclovir dringt in die zerebrospinalflüssigkeit ein. Die Bindung an Plasmaproteine Betrug 1% -2% gegenüber ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg / mL.
Biotransformation
Valganciclovir wird schnell und umfassend zu ganciclovir metabolisiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird nicht signifikant metabolisiert.
Beseitigung
Nach der Dosierung mit oralem valganciclovir wird das Arzneimittel schnell zu ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mehr als 90% der IV verabreicht ganciclovir wurde im Urin innerhalb von 24 Stunden nicht metabolisiert erholt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sinken die Plasmakonzentrationen von ganciclovir nach Verabreichung von valganciclovir nach Spitzenwert mit einer Halbwertszeit von 0,4 h bis 2,0 H.
Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen
Pädiatrische population
In einer Phase-II-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie an pädiatrischen soliden organtransplantationsempfängern (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63) wurde valganciclovir einmal täglich für bis zu 100 Tage verabreicht. Pharmakokinetische Parameter waren über organtyp und Altersgruppe hinweg ähnlich und mit Erwachsenen vergleichbar. Die pharmakokinetische Modellierung der Population deutete darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit ungefähr 60% Betrug. Die Clearance wurde sowohl von der Körperoberfläche als auch von der Nierenfunktion positiv beeinflusst.
In einer Phase-I-Pharmakokinetik-und Sicherheitsstudie an pädiatrischen herztransplantationsempfängern (im Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n = 14) wurde valganciclovir einmal täglich für zwei studientage verabreicht. Die Pharmakokinetik der Bevölkerung schätzte, dass die mittlere Bioverfügbarkeit 64% Betrug.
Ein Vergleich der Ergebnisse dieser beiden Studien und der pharmakokinetischen Ergebnisse der Erwachsenen Bevölkerung zeigt, dass die Bereiche der AUC 0-24h in allen Altersgruppen, einschließlich Erwachsenen, sehr ähnlich waren. Die Mittelwerte für AUC0-24h und Cmax waren auch in den pädiatrischen Altersgruppen ähnlich < 12 Jahre alt, obwohl es einen trend zu abnehmenden Mittelwerten für AUC0-24h und Cmax über den gesamten pädiatrischen Altersbereich gab, der mit zunehmendem Alter zu korrelieren schien. Dieser trend zeigte sich deutlicher bei den mittleren Werten der clearance und Halbwertszeit (t1/2); dies ist jedoch zu erwarten, da die clearance durch Veränderungen des Gewichts, der Größe und der Nierenfunktion im Zusammenhang mit dem patientenwachstum beeinflusst wird, wie aus der pharmakokinetischen bevölkerungsmodellierung hervorgeht.
Die folgende Tabelle fasst die modellschätzten auc0-24h -Bereiche für ganciclovir aus diesen beiden Studien zusammen, sowie Mittel - und standardabweichungswerte für AUC0-24h, Cmax, CL und t ½ für die relevanten pädiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Daten für Erwachsene:
| max AUC0-24h (μg.h/ml) | 46,3 ± 15,2 | 68,1 ± 19,8 | 64,3 ± 29,2 | 59.2 Ⱡ15.1 | 50.3 Ⱡ15.0 |
| auc-Bereich0 - 24h | 15.4 - 116.1 | 34 - 124 | 34 - 152 | 36 - 108 | 22-93 |
| Cmax (μg/ml) | 5.3 ± 1.5 | 10.5 ± 3.36 | 10.3 ± 3.3 | "" > 9.4 Ⱡ2.7 | 8.0 Ⱡ2.4 |
| Clearance (l/h) | 12.7 ± 4.5 | 1.25 ± 0.473 | 2.5 ± 2.4 | 4.5 ± 2.9 | 6.4 Ⱡ2.9 |
| t1/2 (h) | 6.5 ± 1.4 | 1.97 ± 0.185 | 3.1 ±1.4 | 4.1 Ⱡ1.3 | 5.5 Ⱡ1.1 |
* Auszug aus dem Studienbericht PV 16000
Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Verabreichung von valganciclovir wurde auch in zwei Studien an Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. In der ersten Studie erhielten 24 Neugeborene im Alter von 8 bis 34 Tagen zweimal täglich 6 mg / kg intravenöses ganciclovir. Die Patienten wurden dann mit oralem valganciclovir behandelt, wobei die Dosis von valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung zweimal täglich zwischen 14 mg/kg und 20 mg/kg lag; die gesamte Behandlungsdauer Betrug 6 Wochen. Eine Dosis von 16 mg/kg zweimal täglich valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung lieferte eine vergleichbare ganciclovir-Exposition wie 6 mg / kg intravenöses ganciclovir zweimal täglich bei Neugeborenen und erreichte auch eine ganciclovir-Exposition ähnlich der wirksamen 5 mg/kg intravenösen Dosis für Erwachsene.
In der zweiten Studie erhielten 109 Neugeborene im Alter von 2 bis 30 Tagen 6 Wochen lang zweimal täglich 16 mg / kg valganciclovir-Pulver zur oralen Lösung,und anschließend wurden 96 von 109 eingeschriebenen Patienten randomisiert, um 6 Monate lang weiterhin valganciclovir oder placebo zu erhalten. Die mittlere AUC0-12h war jedoch niedriger im Vergleich zu den mittleren auc0-12h - Werten aus der ersten Studie. Die folgende Tabelle zeigt die Mittelwerte von AUC, Cmax und t½ inklusive Standardabweichungen im Vergleich mit Erwachsenen Daten:
| max AUC0-∞ (μg.h/mL) | 25.4 ± 4.32 | - | - | - |
| AUC0-12h (μg.h/mL) | - | 38.2 ± 42.7 | 30.1 ± 15.1 | 20.85 ± 5.40 |
| Cmax (μg/ml) | 9.03± 1.26 | 12.9± 21.5 | 5.44± 4. 04 | - - |
| t1/2 (h) | 3.32 ± 0.47 | 2.52± 0. 55 | 2.98± 1. 26 | 2.98± 1.12 |
GAN = Ganciclovir, I. v. VAL = Valganciclovir, oral
Diese Daten sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf Wirksamkeits-oder pharmakologische Empfehlungen für Pädiatrische Patienten mit angeborener CMV-Infektion zu ermöglichen.
Ältere
Es wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von valganciclovir oder ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von ganciclovir aus einer oralen Einzeldosis von 900 mg valganciclovir wurde bei 24 ansonsten gesunden Personen mit Nierenfunktionsstörung untersucht.
Pharmakokinetische Parameter von ganciclovir aus einer oralen Einzeldosis von 900 mg Valcyte-Tabletten bei Patienten mit verschiedenen Niereninsuffizienz:
| Geschätzte Kreatinin-Clearance (mL/min) | N | Scheinbare Clearance (mL/min) Mittelwert ± SD | AUClast (μg∙h/mL) Mittelwert ± SD | Half-life (Stunden) Mittelwert ± SD |
| 51-70 | 6 | 249 ± 99 | 49.5± 22.4 | 4.85± 1.4 |
| 21-50 | 6 | 136± 64 | 91.9± 43.9 | 10.2 ± 4.4 |
| 11-20 | 6 | 45± 11 | 223± 46 | 21.8± 5.2 |
| ≤10 | 6 | 12.8 ± 8 | 366 ± 66 | 67.5± 34 |
Abnehmende Nierenfunktion führte zu einer verminderten clearance von ganciclovir aus valganciclovir mit einer entsprechenden Erhöhung der Terminalen Halbwertszeit. Daher ist eine Dosisanpassung für renal beeinträchtigte Patienten erforderlich.
Patienten, die sich einer Hämodialyse Unterziehen
Für Patienten, die Hämodialyse-dosisempfehlungen für Valcyte 450 mg filmtabletten erhalten, können keine filmtabletten gegeben werden. Dies liegt daran, dass eine für diese Patienten erforderliche Einzeldosis Valcyte geringer ist als die Stärke der 450 mg-Tablette. Daher sollten Valcyte-filmtabletten bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Stabile lebertransplantationspatienten
Die Pharmakokinetik von ganciclovir aus valganciclovir bei stabilen lebertransplantationspatienten wurde in einer offenen 4-teiligen crossover-Studie untersucht (N=28). Die Bioverfügbarkeit von ganciclovir aus valganciclovir nach einer Einzeldosis von 900 mg valganciclovir unter fed-Bedingungen Betrug etwa 60%. Ganciclovir AUC0-24h war vergleichbar mit dem von 5 mg/kg intravenösem ganciclovir bei lebertransplantationspatienten erreichten.
Patienten mit leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte-filmtabletten wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Eine leberfunktionsstörung sollte die Pharmakokinetik von ganciclovir nicht beeinträchtigen, da es renal ausgeschieden wird und daher keine spezifische dosisempfehlung abgegeben wird.
Patienten mit Mukoviszidose
In einer pharmakokinetischen phase-I-Studie an lungentransplantationsempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (CF) erhielten 31 Patienten (16 CF/15 nicht-CF) eine Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg/Tag Valcyte. Die Studie zeigte, dass Mukoviszidose keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Durchschnittliche systemische gesamtexposition von ganciclovir bei lungentransplantationsempfängern hatte. Die ganciclovir-Exposition bei lungentransplantationsempfängern war vergleichbar mit der, die bei der Prävention von CMV-Erkrankungen bei anderen soliden organtransplantationsempfängern als wirksam erwies.
O valganciclovir é uma medicação pró-ganciclovir e, portanto, os efeitos observados com o ganciclovir se aplicam igualmente ao valganciclovir. O ganciclovir foi mutagênico nas células de linfoma de camundongo e clastogênico nas células de mamíferos. Esses resultados correspondem ao estudo positivo de carcinogenicidade do mouse com o ganciclovir. O ganciclovir é um potencial carcinogênio.
O ganciclovir causa fertilidade e teratogenicidade prejudicadas em animais. Com base em estudos em animais nos quais a aspermatogênese foi induzida em uma exposição sistêmica em níveis terapêuticos, considera-se provável que o ganciclovir iniba a espermatogênese humana.
Dados em animais mostram que o ganciclovir é excretado no leite de ratos lactantes.
Ganaxa é uma pró-medicina do ganciclovir e, portanto, os efeitos observados com o ganciclovir se aplicam igualmente ao ganaxa. A toxicidade da ganaxa em estudos de segurança pré-clínica foi a mesma que a do ganciclovir e foi induzida em níveis de exposição ao ganciclovir comparáveis ou inferiores à dose de indução em humanos.
Esses achados foram gonadotoxicidade (perda de hodenzélicos) e nefrotoxicidade (uremia, degeneração celular), que eram irreversíveis; mielotoxicidade (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e toxicidade gastrointestinal (necrose da pele fina), que eram reversíveis.
Estudos adicionais demonstraram que o ganciclovir é mutagênico, carcinogênico, teratogênico, embriotóxico, aspermatogênico (D.H. afeta a fertilidade masculina) e suprime a fertilidade feminina.
O valganciclovir é uma medicação pró-ganciclovir e, portanto, os efeitos observados com o ganciclovir se aplicam igualmente ao valganciclovir..
O ganciclovir foi mutagênico nas células de linfoma de camundongo e clastogênico nas células de mamíferos. Esses resultados correspondem ao estudo positivo de carcinogenicidade do mouse com o ganciclovir. O ganciclovir é um potencial carcinogênio.
O ganciclovir causa fertilidade e teratogenicidade prejudicadas em animais. Com base em estudos em animais nos quais a aspermatogênese foi induzida em uma exposição sistêmica em níveis terapêuticos, considera-se provável que o ganciclovir iniba a espermatogênese humana.
Dados em animais mostram que o ganciclovir é excretado no leite de ratos lactantes.
Não aplicável.
medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.
However, we will provide data for each active ingredient
