Valcyclox

Posologia

Cuidado - A adesão estrita às recomendações de dosagem é essencial para evitar overdose.

O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. O valganciclovir oral 900 mg tomado duas vezes ao dia é terapeuticamente equivalente ao ganciclovir intravenoso 5 mg / kg tomado duas vezes ao dia. A exposição sistémica ao ganciclovir após a administração de 900 mg de solução oral de valganciclovir é equivalente a valganciclovir 900 mg comprimidos.

Tratamento da retinite por citomegalovírus (CMV)

Pacientes adultos

Tratamento por indução de retinite por CMV

Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir duas vezes ao dia durante 21 dias. O tratamento prolongado de indução pode aumentar o risco de toxicidade da medula óssea.

Tratamento de manutenção da retinite por CMV :

Após o tratamento de indução, ou em pacientes com retinite por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir uma vez ao dia. Pacientes cuja retinite piora podem repetir o tratamento por indução; no entanto, deve-se considerar a possibilidade de resistência viral a medicamentos.

A duração do tratamento de manutenção deve ser determinada individualmente.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Valcyclox no tratamento da retinite por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em pacientes pediátricos.

Prevenção da doença do CMV no transplante de órgãos sólidos

Pacientes adultos

Para pacientes transplantados renais, a dose recomendada é de 900 mg uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante. A profilaxia pode continuar até 200 dias após o transplante.

Para pacientes que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos, envelhecidos desde o nascimento, que correm o risco de desenvolver doença por CMV, a dose recomendada uma vez ao dia de Valcyclox é baseada na área da superfície corporal (BSA) e na depuração da creatinina (Clcr) derivada da fórmula de Schwartz (ClcrS), e é calculado usando a equação abaixo :

Dose pediátrica (mg) = 7 x BSA x ClcrS (consulte a fórmula de Mosteller BSA e a fórmula de depuração da creatinina de Schwartz abaixo).

Se a depuração calculada da creatinina de Schwartz exceder 150 mL / min / 1,73m², então um valor máximo de 150 mL / min / 1,73m² deve ser usado na equação :

onde k = 0,45 * para pacientes com idade <2 anos, 0,55 para meninos de 2 a <13 anos e meninas de 2 a 16 anos e 0,7 para meninos de 13 a 16 anos. Consulte a dosagem para adultos em pacientes com mais de 16 anos de idade.

Os valores de k fornecidos são baseados no método Jaffe de medir a creatinina sérica e podem exigir correção quando métodos enzimáticos são usados.

* Para subpopulações apropriadas, também pode ser necessária uma redução do valor de k (por exemplo,. em pacientes pediátricos com baixo peso ao nascer).

Para pacientes com transplante renal pediátrico, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7 x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 200 dias após o transplante.

Para pacientes pediátricos que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 100 dias após o transplante.

Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento de 25 mg mais próximo para a dose real de entrega. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. A solução oral é a formulação preferida, pois fornece a capacidade de administrar uma dose calculada de acordo com a fórmula acima; no entanto, os comprimidos revestidos por película de Valcyclox podem ser usados se as doses calculadas estiverem dentro de 10% das doses disponíveis para comprimidos e o paciente puder engolir comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495 mg, um comprimido de 450 mg pode ser tomado.

Recomenda-se monitorar regularmente os níveis séricos de creatinina e considerar alterações na altura e no peso corporal e adaptar a dose conforme apropriado durante o período profilaxia.

Instruções especiais de dosagem

População pediátrica

A dosagem de pacientes pediátricos com SOT é individualizada com base na função renal do paciente, juntamente com a área da superfície corporal.

Pacientes idosos:

Segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta população de pacientes. Não foram realizados estudos em adultos com mais de 65 anos de idade. Como a depuração renal diminui com a idade, Valcyclox deve ser administrado a pacientes idosos com consideração especial ao seu estado renal (veja a tabela abaixo).

Pacientes com insuficiência renal

Os níveis séricos de creatinina ou a depuração estimada de creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. O ajuste da dose é necessário de acordo com a depuração da creatinina, conforme mostrado na Tabela abaixo.

Uma depuração estimada de creatinina (ml / min) pode estar relacionada à creatinina sérica pelas seguintes fórmulas :

Para mulheres = 0,85 - valor masculino

Pacientes em hemodiálise :

O ajuste da dose é necessário para pacientes em hemodiálise (Clcr <10ml / min) e uma recomendação de dosagem é dada na Tabela acima.

Pacientes com insuficiência hepática

A segurança e eficácia de Valcyclox não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia :

Modo de administração

Valcyclox é administrado por via oral e, sempre que possível, deve ser tomado com alimentos.

Precauções a tomar antes de manusear ou administrar o medicamento

O pó de Valciclox para solução oral requer reconstituição antes da administração oral.

Cuidado - A adesão estrita às recomendações de dosagem é essencial para evitar overdose.

Valcyclox é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Oral Valcyclox 900 mg duas vezes ao dia é terapeuticamente equivalente ao ganciclovir intravenoso 5 mg / kg duas vezes ao dia.

Posologia

Tratamento de citomegalovírus (CMV) retinite

Pacientes adultos

Tratamento por indução de retinite por CMV :

Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg de Valcyclox (dois comprimidos de Valcyclox) duas vezes ao dia por 21 dias e, sempre que possível, tomada com alimentos. O tratamento prolongado de indução pode aumentar o risco de toxicidade da medula óssea.

Tratamento de manutenção da retinite por CMV :

Após o tratamento de indução, ou em pacientes com retinite por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de Valciclox (dois comprimidos de Valciclox) uma vez ao dia e, sempre que possível, tomada com alimentos. Pacientes cuja retinite piora podem repetir o tratamento por indução; no entanto, deve-se considerar a possibilidade de resistência viral a medicamentos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Valcyclox no tratamento da retinite por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em pacientes pediátricos.

Prevenção da doença do CMV no transplante de órgãos sólidos :

Pacientes adultos

Para pacientes transplantados renais, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valcyclox) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante. A profilaxia pode continuar até 200 dias após o transplante.

Para pacientes que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valcyclox) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos, envelhecidos desde o nascimento, que correm o risco de desenvolver doença por CMV, a dose recomendada uma vez ao dia de Valcyclox é baseada na área da superfície corporal (BSA) e na depuração da creatinina (derivada da fórmula de Schwartz (CrCLS), e é calculado usando a equação abaixo :

Dose pediátrica (mg) = 7 x BSA x CrCLS (consulte a fórmula de Mosteller BSA e a fórmula de depuração da creatinina de Schwartz abaixo).

Se a depuração calculada da creatinina de Schwartz exceder 150 ml / min / 1,73m², então um valor máximo de 150 ml / min / 1,73m² deve ser usado na equação :

Creatinina sérica (mg / dl)

onde k = 0,45 * para pacientes com idade <2 anos, 0,55 para meninos de 2 a <13 anos e meninas de 2 a 16 anos e 0,7 para meninos de 13 a 16 anos. Consulte a dosagem para adultos em pacientes com mais de 16 anos de idade.

Os valores de k fornecidos são baseados no método Jaffe de medir a creatinina sérica e podem exigir correção quando métodos enzimáticos são usados.

* Para subpopulações apropriadas, também pode ser necessária uma redução do valor de k (por exemplo,. em pacientes pediátricos com baixo peso ao nascer).

Para pacientes com transplante renal pediátrico, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7 x BSA x CrCLS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 200 dias após o transplante.

Para pacientes pediátricos que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7x BSA x CrCLS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 100 dias após o transplante.

Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento de 25 mg mais próximo para a dose real de entrega. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. Uma solução oral é a formulação preferida, pois fornece a capacidade de administrar uma dose calculada de acordo com a fórmula acima; no entanto, os comprimidos de Valcyclox podem ser usados se as doses calculadas estiverem dentro de 10% das doses disponíveis para comprimidos e o paciente puder engolir comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495, um comprimido de 450 mg pode ser tomado.

Recomenda-se monitorar regularmente os níveis séricos de creatinina e considerar alterações na altura e no peso corporal e adaptar a dose conforme apropriado durante o período profilaxia.

Instruções especiais de dosagem

Compromisso renal

Os níveis séricos de creatinina ou depuração da creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. O ajuste da dose é necessário de acordo com a depuração da creatinina, conforme mostrado na tabela abaixo.

Uma depuração estimada de creatinina (ml / min) pode estar relacionada à creatinina sérica pelas seguintes fórmulas :

Para mulheres = 0,85 x valor masculino

Pacientes em hemodiálise :

Para pacientes em hemodiálise (CrCl <10 ml / min), não é possível dar uma recomendação de dose. Portanto, Valcyclox não deve ser usado nesses pacientes.

Compromisso hepático :

A segurança e eficácia de Valcyclox não foram estudadas em doentes com compromisso hepático.

População pediátrica :

A dosagem de pacientes pediátricos com SOT é individualizada com base na função renal do paciente, juntamente com o comprimento e o peso do corpo.

Pacientes idosos:

A segurança e eficácia de Valcyclox não foram estabelecidas nesta população de pacientes.

Pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia :

Se houver uma deterioração significativa da contagem de células sanguíneas durante o tratamento com Valcyclox, deve-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose.

Modo de administração

Os comprimidos de Valcyclox são administrados por via oral e, sempre que possível, devem ser tomados com alimentos.

Para pacientes pediátricos que não conseguem engolir comprimidos de Valcyclox, outras formulações, que podem estar disponíveis, devem ser usadas.

Precauções a tomar antes de manusear ou administrar o medicamento

Os comprimidos não devem ser quebrados ou esmagados. Como o Valcyclox é considerado um potencial teratogênio e carcinogênio em humanos, deve-se ter cautela ao manusear comprimidos quebrados. Evite o contato direto de comprimidos quebrados ou esmagados com a pele ou mucosas. Se esse contato ocorrer, lave bem com água e sabão, enxágue os olhos com água estéril ou água pura se a água estéril não estiver disponível.

Posologia

Cuidado - A adesão estrita às recomendações de dosagem é essencial para evitar overdose.

O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Valganciclovir oral 900 mg b.i.d. é terapeuticamente equivalente ao ganciclovir intravenoso 5 mg / kg b.i.d.

Tratamento de citomegalovírus (CMV) retinite

Pacientes adultos

Tratamento por indução de retinite por CMV

Para pacientes com retinite ativa por CMV, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) duas vezes ao dia por 21 dias e, sempre que possível, tomada com alimentos. O tratamento prolongado de indução pode aumentar o risco de toxicidade da medula óssea.

Tratamento de manutenção da retinite por CMV :

Após o tratamento de indução, ou em pacientes com retinite por CMV inativa, a dose recomendada é de 900 mg de valganciclovir (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) uma vez ao dia e, sempre que possível, tomado com alimentos. Pacientes cuja retinite piora podem repetir o tratamento por indução; no entanto, deve-se considerar a possibilidade de resistência viral a medicamentos.

A duração do tratamento de manutenção deve ser determinada individualmente.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Valcyte no tratamento da retinite por CMV não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem controlados em pacientes pediátricos.

Prevenção da doença do CMV no transplante de órgãos sólidos

Pacientes adultos

Para pacientes transplantados renais, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante. A profilaxia pode continuar até 200 dias após o transplante.

Para pacientes que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada é de 900 mg (dois comprimidos de Valcyte 450 mg) uma vez ao dia, começando dentro de 10 dias após o transplante e continuando até 100 dias após o transplante.

Sempre que possível, os comprimidos devem ser tomados com alimentos.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos, envelhecidos desde o nascimento, que correm o risco de desenvolver doença por CMV, a dose recomendada uma vez ao dia de Valcyte é baseada na área da superfície corporal (BSA) e na depuração da creatinina (Clcr) derivada da fórmula de Schwartz (ClcrS), e é calculado usando a equação abaixo :

Dose pediátrica (mg) = 7 x BSA x ClcrS (consulte a fórmula de Mosteller BSA e a fórmula de depuração da creatinina de Schwartz abaixo).

Se a depuração calculada da creatinina de Schwartz exceder 150 mL / min / 1,73m², então um valor máximo de 150 mL / min / 1,73m² deve ser usado na equação :

onde k = 0,45 * para pacientes com idade <2 anos, 0,55 para meninos de 2 a <13 anos e meninas de 2 a 16 anos e 0,7 para meninos de 13 a 16 anos. Consulte a dosagem para adultos em pacientes com mais de 16 anos de idade.

Os valores de k fornecidos são baseados no método Jaffe de medir a creatinina sérica e podem exigir correção quando métodos enzimáticos são usados.

* Para subpopulações apropriadas, também pode ser necessária uma redução do valor de k (por exemplo,. em pacientes pediátricos com baixo peso ao nascer).

Para pacientes com transplante renal pediátrico, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7 x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 200 dias após o transplante.

Para pacientes pediátricos que receberam um transplante de órgão sólido que não seja o rim, a dose recomendada uma vez ao dia de mg (7x BSA x ClcrS) deve começar dentro de 10 dias após o transplante e continuar até 100 dias após o transplante.

Todas as doses calculadas devem ser arredondadas para o incremento de 25 mg mais próximo para a dose real de entrega. Se a dose calculada exceder 900 mg, deve ser administrada uma dose máxima de 900 mg. A solução oral é a formulação preferida, pois fornece a capacidade de administrar uma dose calculada de acordo com a fórmula acima; no entanto, os comprimidos revestidos por película de Valcyte podem ser usados se as doses calculadas estiverem dentro de 10% das doses disponíveis para comprimidos e o paciente puder engolir comprimidos. Por exemplo, se a dose calculada estiver entre 405 mg e 495 mg, um comprimido de 450 mg pode ser tomado.

Recomenda-se monitorar regularmente os níveis séricos de creatinina e considerar alterações na altura e no peso corporal e adaptar a dose conforme apropriado durante o período profilaxia.

Instruções especiais de dosagem

População pediátrica :

A dosagem de pacientes pediátricos com SOT é individualizada com base na função renal do paciente, juntamente com a área da superfície corporal.

Pacientes idosos:

Segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta população de pacientes. Não foram realizados estudos em adultos com mais de 65 anos de idade. Como a depuração renal diminui com a idade, Valcyte deve ser administrado a pacientes idosos com consideração especial ao seu estado renal (veja a tabela abaixo).

Pacientes com insuficiência renal :

Os níveis séricos de creatinina ou a depuração estimada de creatinina devem ser monitorados cuidadosamente. O ajuste da dose é necessário de acordo com a depuração da creatinina, conforme mostrado na tabela abaixo.

Uma depuração estimada de creatinina (ml / min) pode estar relacionada à creatinina sérica pelas seguintes fórmulas :

Para mulheres = 0,85 - valor masculino

Pacientes em hemodiálise :

Para pacientes em hemodiálise (Clcr <10 ml / min), não é possível dar uma recomendação de dose. Assim, os comprimidos revestidos por película de Valcyte não devem ser utilizados nesses pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática :

A segurança e eficácia dos comprimidos de Valcyte não foram estabelecidas em doentes com compromisso hepático.

Pacientes com leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia :

Se houver uma deterioração significativa da contagem de células sanguíneas durante o tratamento com Valcyte, deve-se considerar o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose.

Modo de administração

Valcyte é administrado por via oral e, sempre que possível, deve ser tomado com alimentos.

Para pacientes pediátricos que não conseguem engolir os comprimidos revestidos por película de Valcyte, pode ser administrado pó de Valcyte para solução oral.

Precauções a tomar antes de manusear ou administrar o medicamento

Os comprimidos não devem ser quebrados ou esmagados. Como Valcyte é considerado um potencial teratogênio e carcinogênio em humanos, deve-se ter cautela ao manusear comprimidos quebrados. Evite o contato direto de comprimidos quebrados ou esmagados com a pele ou mucosas. Se esse contato ocorrer, lave bem com água e sabão, enxágue os olhos com água estéril ou água pura se a água estéril não estiver disponível.

Valcyclox está contra-indicado durante a amamentação.

Devido à semelhança da estrutura química do Valcyclox e da aciclovir e valaciclovir, é possível uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos. Portanto, Valcyclox está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao aciclovir e valaciclovir.

Valcyclox está contra-indicado durante a amamentação.

Valcyte está contra-indicado durante a amamentação .

Hipersensibilidade cruzada

Devido à semelhança da estrutura química do ganciclovir e do aciclovir e do penciclovir, é possível uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos. Portanto, deve-se ter cuidado ao prescrever Valcyclox a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir ou penciclovir (ou a seus pró-fármacos, valaciclovir ou famciclovir, respectivamente).

Precauções a serem tomadas antes do manuseio

Devido ao caráter teratogênico, o pó Valcyclox e a solução reconstituída devem ser manuseados com cautela. A inalação deve ser evitada. Se o pó ou a solução entrarem em contato direto com a pele, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão. Se a solução entrar no olho, o olho deve ser cuidadosamente lavado com água imediatamente.

Mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade, fertilidade e contracepção

Antes do início do tratamento com valganciclovir, os pacientes devem ser avisados dos riscos potenciais para o feto. Em estudos com animais, o ganciclovir foi considerado mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico e um supressor da fertilidade feminina. O Valcyclox deve, portanto, ser considerado um potencial teratogênio e carcinogênio em humanos com potencial para causar defeitos congênitos e câncer. Também é considerado provável que Valcyclox cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante e por pelo menos 30 dias após o tratamento. Os homens devem ser aconselhados a praticar contracepção de barreira durante o tratamento e por pelo menos 90 dias depois, a menos que seja certo que a parceira não esteja em risco de gravidez.

O valganciclovir tem o potencial de causar carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva a longo prazo.

Mielossupressão

Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insuficiência da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com Valciclox (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for menor que 500 células / Î1⁄4l, ou a contagem de plaquetas for menor que 25000 / Î1⁄4l, ou o nível de hemoglobina for menor que 8g / dl.

Ao estender a profilaxia além de 100 dias, o possível risco de desenvolvimento de leucopenia e neutropenia deve ser levado em consideração.

Valcyclox deve ser usado com cautela em pacientes com citopenia hematológica preexistente ou com histórico de citopenia hematológica relacionada a medicamentos e em pacientes recebendo radioterapia.

Recomenda-se que as contagens sanguíneas e plaquetas completas sejam monitoradas regularmente durante o tratamento. Um aumento no monitoramento hematológico pode ser justificado em pacientes com insuficiência renal e pediatria, no mínimo cada vez que o paciente frequenta a clínica de transplantes. Em pacientes que desenvolvem leucopenia grave, neutropenia, anemia e / ou trombocitopenia, recomenda-se que o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose seja considerado.

Compromisso renal

Em pacientes com função renal comprometida, são necessários ajustes posológicos com base na depuração da creatinina.

Use com outros medicamentos

Convulsões foram relatadas em pacientes em uso de imipenem-cilastatina e ganciclovir. Valcyclox não deve ser usado concomitantemente com imipenem-cilastatina, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Pacientes tratados com Valcyclox e (a) didanosina, (b) medicamentos que são conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo,. zidovudina), ou (c) substâncias que afetam a função renal, devem ser monitoradas de perto quanto a sinais de toxicidade adicional.

Dieta controlada

Para doentes com uma dieta controlada com sódio, este medicamento contém um total de 0,188 mg / ml de sódio.

Antes do início do tratamento com Valcyclox, os pacientes devem ser avisados dos riscos potenciais para o feto. Em estudos com animais, o ganciclovir foi considerado mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico e um supressor da fertilidade feminina. O Valcyclox deve, portanto, ser considerado um potencial teratogênio e carcinogênio em humanos com potencial para causar defeitos congênitos e câncer. Também é considerado provável que Valcyclox cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento. Os homens devem ser aconselhados a praticar contracepção de barreira durante o tratamento e por pelo menos 90 dias depois, a menos que seja certo que a parceira não esteja em risco de gravidez.

Valcyclox tem o potencial de causar carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva a longo prazo.

Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressão da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com Valciclox (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for menor que 500 células / Î1⁄4l, ou a contagem de plaquetas for menor que 25000 / Î1⁄4l, ou o nível de hemoglobina for menor que 8 g / dl.

Ao estender a profilaxia além de 100 dias, o possível risco de desenvolvimento de leucopenia e neutropenia deve ser levado em consideração.

Valcyclox deve ser usado com cautela em pacientes com citopenia hematológica preexistente ou com histórico de citopenia hematológica relacionada a medicamentos e em pacientes recebendo radioterapia.

Recomenda-se que as contagens sanguíneas e plaquetas completas sejam monitoradas regularmente durante o tratamento. Um aumento no monitoramento hematológico pode ser justificado em pacientes com insuficiência renal e pediatria, no mínimo cada vez que o paciente frequenta a clínica de transplantes. Em pacientes que desenvolvem leucopenia grave, neutropenia, anemia e / ou trombocitopenia, recomenda-se que o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose seja considerado.

A biodisponibilidade do ganciclovir após uma dose única de 900 mg de Valciclox é de aproximadamente 60%, em comparação com aproximadamente 6% após a administração de 1000 mg de ganciclovir oral (como cápsulas). A exposição excessiva ao ganciclovir pode estar associada a reações adversas com risco de vida. Portanto, recomenda-se uma adesão cuidadosa às recomendações de dose ao instituir terapia, ao mudar da terapia de indução para a terapia de manutenção e em pacientes que podem mudar do ganciclovir oral para Valciclox, pois Valciclox não pode ser substituído por cápsulas de ganciclovir individualmente. Os pacientes que mudam de cápsulas de ganciclovir devem ser avisados do risco de superdosagem se tomarem mais do que o número prescrito de comprimidos de Valciclox.

Em pacientes com função renal comprometida, são necessários ajustes posológicos com base na depuração da creatinina.

Valcyclox não deve ser utilizado em doentes em hemodiálise.

Convulsões foram relatadas em pacientes em uso de imipenem-cilastatina e ganciclovir. Valcyclox não deve ser usado concomitantemente com imipenem-cilastatina, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Pacientes tratados com Valcyclox e (a) didanosina, (b) medicamentos que são conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo,. zidovudina), ou (c) substâncias que afetam a função renal, devem ser monitoradas de perto quanto a sinais de toxicidade adicional.

Hipersensibilidade cruzada

Devido à semelhança da estrutura química do ganciclovir e do aciclovir e do penciclovir, é possível uma reação de hipersensibilidade cruzada entre esses medicamentos. Portanto, deve-se ter cuidado ao prescrever Valcyte a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir ou penciclovir (ou a seus pró-fármacos, valaciclovir ou famciclovir, respectivamente).

Mutagenicidade, teratogenicidade, carcinogenicidade, fertilidade e contracepção

Antes do início do tratamento com valganciclovir, os pacientes devem ser avisados dos riscos potenciais para o feto. Em estudos com animais, o ganciclovir foi considerado mutagênico, teratogênico, aspermatogênico e carcinogênico e um supressor da fertilidade feminina. Valcyte deve, portanto, ser considerado um potencial teratogênio e carcinogênio em humanos com potencial para causar defeitos congênitos e câncer. Também é considerado provável que Valcyte cause inibição temporária ou permanente da espermatogênese. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante e por pelo menos 30 dias após o tratamento. Os homens devem ser aconselhados a praticar contracepção de barreira durante o tratamento e por pelo menos 90 dias depois, a menos que seja certo que a parceira não esteja em risco de gravidez.

O valganciclovir tem o potencial de causar carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva a longo prazo.

Mielossupressão

Leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insuficiência da medula óssea e anemia aplástica foram observadas em pacientes tratados com Valcyte (e ganciclovir). A terapia não deve ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos for menor que 500 células / Î1⁄4l, ou a contagem de plaquetas for menor que 25000 / Î1⁄4l, ou o nível de hemoglobina for menor que 8 g / dl.

Ao estender a profilaxia além de 100 dias, o possível risco de desenvolvimento de leucopenia e neutropenia deve ser levado em consideração.

Valcyte deve ser usado com cautela em pacientes com citopenia hematológica preexistente ou com histórico de citopenia hematológica relacionada a medicamentos e em pacientes recebendo radioterapia.

Recomenda-se que as contagens sanguíneas e plaquetas completas sejam monitoradas regularmente durante o tratamento. Um aumento no monitoramento hematológico pode ser justificado em pacientes com insuficiência renal e pediatria, no mínimo cada vez que o paciente frequenta a clínica de transplantes. Em pacientes que desenvolvem leucopenia grave, neutropenia, anemia e / ou trombocitopenia, recomenda-se que o tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos e / ou interrupção da dose seja considerado.

Diferença na biodisponibilidade com ganciclovir oral

A biodisponibilidade do ganciclovir após uma dose única de 900 mg de valganciclovir é de aproximadamente 60%, em comparação com aproximadamente 6% após a administração de 1000 mg de ganciclovir oral (como cápsulas). A exposição excessiva ao ganciclovir pode estar associada a reações adversas com risco de vida. Portanto, recomenda-se uma adesão cuidadosa às recomendações de dose ao instituir terapia, ao mudar da terapia de indução para a terapia de manutenção e em pacientes que podem mudar do ganciclovir oral para o valganciclovir, pois Valcyte não pode ser substituído por cápsulas de ganciclovir individualmente. Os pacientes que mudam de cápsulas de ganciclovir devem ser avisados do risco de superdosagem se tomarem mais do que o número prescrito de comprimidos de Valcyte.

Compromisso renal

Em pacientes com função renal comprometida, são necessários ajustes posológicos com base na depuração da creatinina.

Os comprimidos revestidos por película de Valcyte não devem ser utilizados em doentes em hemodiálise.

Use com outros medicamentos

Convulsões foram relatadas em pacientes em uso de imipenem-cilastatina e ganciclovir. Valcyte não deve ser usado concomitantemente com imipenem-cilastatina, a menos que os benefícios potenciais superem os riscos potenciais.

Pacientes tratados com Valcyte e (a) didanosina, (b) medicamentos que são conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo,. zidovudina), ou (c) substâncias que afetam a função renal, devem ser monitoradas de perto quanto a sinais de toxicidade adicional.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Convulsões, tonturas, a e confusão foram relatadas com o uso de Valcyclox e / ou ganciclovir. Se ocorrerem, esses efeitos podem afetar a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas.

Convulsões, sedação, tontura, ataxia e / ou confusão foram relatadas com o uso de Valcyclox e / ou ganciclovir. Se ocorrerem, esses efeitos podem afetar tarefas que requerem atenção, incluindo a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas.

Convulsões, tonturas e confusão foram relatadas com o uso de Valcyte e / ou ganciclovir. Se ocorrerem, esses efeitos podem afetar tarefas que requerem atenção, incluindo a capacidade do paciente de dirigir e operar máquinas.

um resumo do perfil de segurança

O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir, que é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Pode-se esperar que os efeitos indesejáveis associados ao uso de ganciclovir ocorram com o valganciclovir. Todas as reações adversas a medicamentos observadas em estudos clínicos com valganciclovir foram observadas anteriormente com o ganciclovir. Portanto, reações adversas a medicamentos relatadas com IV ou ganciclovir oral (formulação não disponível mais) ou com valganciclovir estão incluídas na tabela de reações adversas a medicamentos abaixo.

As frequências apresentadas na tabela de reações adversas são derivadas de uma população combinada de pacientes (n = 1704) recebendo terapia de manutenção com ganciclovir ou valganciclovir. Exceção é feita para reação anafilática, agranulocitose e granulocitopenia, cujas frequências são derivadas da experiência pós-comercialização. As reações adversas são listadas de acordo com a classe de órgãos do sistema MedDRA. As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/10.000 a <1 / 1.000) e muito raro (<0/1).

O perfil geral de segurança do ganciclovir / valganciclovir é consistente nas populações de HIV e transplante, exceto que o descolamento da retina foi relatado apenas em pacientes com retinite por CMV. No entanto, existem algumas diferenças na frequência de certas reações. O valganciclovir está associado a um maior risco de diarréia em comparação com o ganciclovir intravenoso. Pirexia, infecções por candida, depressão, neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) e reações cutâneas são relatadas com mais frequência em pacientes com HIV. Disfunção renal e hepática são relatadas com mais frequência em receptores de transplante de órgãos.

b Lista tabulada de reações adversas a medicamentos

* As frequências dessas reações adversas são derivadas da experiência pós-comercialização

** O descolamento retiniano foi relatado apenas em pacientes com AIDS tratados com retinite por CMV

Descrição das reações adversas selecionadas

Neutropenia

O risco de neutropenia não é previsível com base no número de neutrófilos antes do tratamento. A neutropenia geralmente ocorre durante a primeira ou a segunda semana de terapia de indução. A contagem de células geralmente normaliza dentro de 2 a 5 dias após a descontinuação do medicamento ou redução da dose.

Trombocitopenia

Pacientes com baixa contagem de plaquetas basais (<100.000 / Î1⁄4L) têm um risco aumentado de desenvolver trombocitopenia. Pacientes com imunossupressão iatrogênica devido ao tratamento com medicamentos imunossupressores têm maior risco de trombocitopenia do que pacientes com AIDS. Trombocitopenia grave pode estar associada a sangramento potencialmente fatal.

Influência da duração do tratamento ou indicação de reações adversas

Neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) é observada com mais frequência em pacientes com retinite por CMV (14%) em tratamento com valganciclovir, ganciclovir intravenoso ou oral do que em pacientes transplantados de órgãos sólidos que recebem valganciclovir ou ganciclovir oral. Nos pacientes que receberam valganciclovir ou ganciclovir oral até o dia 100 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 5% e 3%, respectivamente, enquanto nos pacientes que receberam valganciclovir até o dia 200 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 10%.

Houve um aumento maior na creatinina sérica observada em pacientes transplantados de órgãos sólidos tratados até o dia 100 ou o dia 200 após o transplante com valganciclovir e ganciclovir oral quando comparado aos pacientes com retinite por CMV. No entanto, a função renal comprometida é uma característica comum em pacientes com transplante de órgãos sólidos.

O perfil geral de segurança do Valcyclox não mudou com a extensão da profilaxia em até 200 dias em pacientes transplantados renais de alto risco. A leucopenia foi relatada com uma incidência ligeiramente maior no braço de 200 dias, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante nos dois braços.

c População pediátrica

O Valcyclox foi estudado em 179 pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos que estavam em risco de desenvolver doença por CMV (com idades entre 3 semanas e 16 anos) e em 133 neonatos com doença congênita sintomática do CMV (de 2 a 31 dias) com duração da exposição ao ganciclovir variando de 2 a 200 dias.

As reações adversas mais frequentemente relatadas no tratamento em ensaios clínicos pediátricos foram diarréia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.

Em pacientes transplantados de órgãos sólidos, o perfil geral de segurança foi semelhante em pacientes pediátricos em comparação com adultos. Foi relatada neutropenia com incidência ligeiramente maior nos dois estudos realizados em pacientes transplantados pediátricos de órgãos sólidos em comparação com adultos, mas não houve correlação entre neutropenia e eventos adversos infecciosos na população pediátrica.

Em pacientes pediátricos com transplante renal, o prolongamento da exposição ao valganciclovir por até 200 dias não foi associado a um aumento geral na incidência de eventos adversos. A incidência de neutropenia grave (CAN <500 / µL) foi maior em pacientes renais pediátricos tratados até o dia 200 em comparação com pacientes pediátricos tratados até o dia 100 e em comparação com pacientes adultos transplantados renais tratados até o dia 100 ou o dia 200.

Apenas dados limitados estão disponíveis em neonatos ou bebês com infecção congênita sintomática por CMV tratada com Valcyclox, no entanto, a segurança parece ser consistente com o perfil de segurança conhecido de valganciclovir / ganciclovir.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Yellow Card Scheme, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

uma. Resumo do perfil de segurança

Valcyclox é um pró-fármaco do ganciclovir, que é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Pode-se esperar que os efeitos indesejáveis associados ao uso de ganciclovir ocorram com Valcyclox. Todos os efeitos indesejáveis observados nos estudos clínicos de Valcyclox foram observados anteriormente com o ganciclovir.

As reações adversas medicamentosas mais comumente relatadas após a administração de Valcyclox em adultos são neutropenia, anemia e diarréia.

Valcyclox está associado a um maior risco de diarréia em comparação com o ganciclovir intravenoso. Além disso, Valcyclox está associado a um maior risco de neutropenia e leucopenia em comparação com o ganciclovir oral.

Neutropenia grave (CAN <500 células / Î1⁄4l) é observada com mais frequência em pacientes com AIDS com retinite por CMV em tratamento com Valcyclox do que em pacientes transplantados de órgãos sólidos que recebem Valcyclox.

A frequência de reações adversas relatadas em ensaios clínicos com Valciclox, ganciclovir oral ou ganciclovir intravenoso é apresentada na tabela abaixo.

As frequências são definidas como muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10), incomuns (> 1/100 a <1/100) e raras (> 1/100 a <1/1000).

As reações adversas listadas foram relatadas em ensaios clínicos em pacientes com AIDS para o tratamento de indução ou manutenção da retinite por CMV ou em pacientes transplantados de fígado, rins ou coração para a profilaxia da doença por CMV. O termo (grave) entre parênteses na tabela indica que a reação adversa foi relatada em pacientes com intensidade leve / moderada e intensidade grave / com risco de vida nessa frequência específica.

O perfil geral de segurança do Valcyclox não mudou com a extensão da profilaxia em até 200 dias em pacientes adultos transplantados de rim com alto risco de doença por CMV (D + / R-). Leucopenia foi relatada com uma incidência ligeiramente maior no braço de 200 dias, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante nos dois braços.

b. Lista tabulada de reações adversas

Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Trombocitopenia grave pode estar associada a sangramentos potencialmente fatais.

O descolamento da retina foi relatado apenas em pacientes com AIDS tratados com Valcyclox para retinite por CMV.

c. População pediátrica

O Valcyclox foi estudado em 179 pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos que estavam em risco de desenvolver doença por CMV (com idades entre 3 semanas e 16 anos) e em 133 neonatos com doença congênita sintomática do CMV (de 2 a 31 dias) com duração da exposição ao ganciclovir variando de 2 a 200 dias.

As reações adversas mais frequentemente relatadas no tratamento em ensaios clínicos pediátricos foram diarréia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.

Em pacientes transplantados de órgãos sólidos, o perfil geral de segurança foi semelhante em pacientes pediátricos em comparação com adultos. No entanto, as taxas de certos eventos adversos, como infecção do trato respiratório superior, pirexia, dor abdominal e disúria, que podem ser características da população pediátrica, foram relatadas em maior incidência em pediatria do que em adultos. A neutropenia também foi relatada com incidência ligeiramente maior nos dois estudos realizados em pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos em comparação com adultos, mas não houve correlação entre neutropenia e eventos adversos infecciosos na população pediátrica.

Em pacientes pediátricos com transplante renal, o prolongamento da exposição ao Valcyclox por até 200 dias não foi associado a um aumento geral na incidência de eventos adversos. A incidência de neutropenia grave (CAN <500 / µl) foi maior em pacientes renais pediátricos tratados até o dia 200 em comparação com pacientes pediátricos tratados até o dia 100 e em comparação com pacientes adultos transplantados renais tratados até o dia 100 ou o dia 200.

Apenas dados limitados estão disponíveis em neonatos ou bebês com infecção congênita sintomática por CMV tratada com Valcyclox, no entanto, a segurança parece ser consistente com o perfil de segurança conhecido de Valcyclox / ganciclovir.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa através do site do Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

um resumo do perfil de segurança

O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir, que é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir após administração oral. Pode-se esperar que os efeitos indesejáveis associados ao uso de ganciclovir ocorram com o valganciclovir. Todas as reações adversas a medicamentos observadas em estudos clínicos com valganciclovir foram observadas anteriormente com o ganciclovir. Portanto, reações adversas a medicamentos relatadas com IV ou ganciclovir oral (formulação não disponível mais) ou com valganciclovir estão incluídas na tabela de reações adversas a medicamentos abaixo.

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As frequências apresentadas na tabela de reações adversas são derivadas de uma população combinada de pacientes (n = 1704) recebendo terapia de manutenção com ganciclovir ou valganciclovir. Exceção é feita para reação anafilática, agranulocitose e granulocitopenia, cujas frequências são derivadas da experiência pós-comercialização. As reações adversas são listadas de acordo com a classe de órgãos do sistema MedDRA. As categorias de frequência são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100 a <1/10), incomum (> 1/100 a <1/100), raro (> 1/10.000 a <1 / 1.000) e muito raro (<0/1).

O perfil geral de segurança do ganciclovir / valganciclovir é consistente nas populações de HIV e transplante, exceto que o descolamento da retina foi relatado apenas em pacientes com retinite por CMV. No entanto, existem algumas diferenças na frequência de certas reações. O valganciclovir está associado a um maior risco de diarréia em comparação com o ganciclovir intravenoso. Pirexia, infecções por candida, depressão, neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) e reações cutâneas são relatadas com mais frequência em pacientes com HIV. Disfunção renal e hepática são relatadas com mais frequência em receptores de transplante de órgãos.

b Lista tabulada de reações adversas a medicamentos

* As frequências dessas reações adversas são derivadas da experiência pós-comercialização

** O descolamento retiniano foi relatado apenas em pacientes com AIDS tratados com retinite por CMV

Descrição das reações adversas selecionadas

Neutropenia

O risco de neutropenia não é previsível com base no número de neutrófilos antes do tratamento. A neutropenia geralmente ocorre durante a primeira ou a segunda semana de terapia de indução. A contagem de células geralmente normaliza dentro de 2 a 5 dias após a descontinuação do medicamento ou redução da dose.

Trombocitopenia

Pacientes com baixa contagem de plaquetas basais (<100.000 / Î1⁄4L) têm um risco aumentado de desenvolver trombocitopenia. Pacientes com imunossupressão iatrogênica devido ao tratamento com medicamentos imunossupressores têm maior risco de trombocitopenia do que pacientes com AIDS. Trombocitopenia grave pode estar associada a sangramento potencialmente fatal.

Influência da duração do tratamento ou indicação de reações adversas

Neutropenia grave (CAN <500 / Î1⁄4L) é observada com mais frequência em pacientes com retinite por CMV (14%) em tratamento com valganciclovir, ganciclovir intravenoso ou oral do que em pacientes transplantados de órgãos sólidos que recebem valganciclovir ou ganciclovir oral. Nos pacientes que receberam valganciclovir ou ganciclovir oral até o dia 100 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 5% e 3%, respectivamente, enquanto nos pacientes que receberam valganciclovir até o dia 200 após o transplante, a incidência de neutropenia grave foi de 10%.

Houve um aumento maior na creatinina sérica observada em pacientes transplantados de órgãos sólidos tratados até o dia 100 ou o dia 200 após o transplante com valganciclovir e ganciclovir oral quando comparado aos pacientes com retinite por CMV. No entanto, a função renal comprometida é uma característica comum em pacientes com transplante de órgãos sólidos.

O perfil geral de segurança de Valcyte não mudou com a extensão da profilaxia em até 200 dias em pacientes transplantados renais de alto risco. A leucopenia foi relatada com uma incidência ligeiramente maior no braço de 200 dias, enquanto a incidência de neutropenia, anemia e trombocitopenia foi semelhante nos dois braços.

c População pediátrica

Valcyte foi estudado em 179 pacientes pediátricos transplantados de órgãos sólidos que estavam em risco de desenvolver doença por CMV (com idades entre 3 semanas e 16 anos) e em 133 neonatos com doença congênita sintomática do CMV (de 2 a 31 dias) com duração da exposição ao ganciclovir variando de 2 a 200 dias.

As reações adversas mais frequentemente relatadas no tratamento em ensaios clínicos pediátricos foram diarréia, náusea, neutropenia, leucopenia e anemia.

Em pacientes transplantados de órgãos sólidos, o perfil geral de segurança foi semelhante em pacientes pediátricos em comparação com adultos. Foi relatada neutropenia com incidência ligeiramente maior nos dois estudos realizados em pacientes transplantados pediátricos de órgãos sólidos em comparação com adultos, mas não houve correlação entre neutropenia e eventos adversos infecciosos na população pediátrica.

Em pacientes pediátricos com transplante renal, o prolongamento da exposição ao valganciclovir por até 200 dias não foi associado a um aumento geral na incidência de eventos adversos. A incidência de neutropenia grave (CAN <500 / µL) foi maior em pacientes renais pediátricos tratados até o dia 200 em comparação com pacientes pediátricos tratados até o dia 100 e em comparação com pacientes adultos transplantados renais tratados até o dia 100 ou o dia 200.

Apenas dados limitados estão disponíveis em neonatos ou bebês com infecção congênita sintomática por CMV tratada com Valcyte, no entanto, a segurança parece ser consistente com o perfil de segurança conhecido de valganciclovir / ganciclovir.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Yellow Card Scheme, site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

Experiência de sobredosagem com valganciclovir e ganciclovir intravenoso

Espera-se que uma overdose de valganciclovir possa resultar em aumento da toxicidade renal.

Relatos de sobredosagens com ganciclovir intravenoso, alguns com resultados fatais, foram recebidos de ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Em alguns desses casos, nenhum evento adverso foi relatado. A maioria dos pacientes experimentou um ou mais dos seguintes eventos adversos :

Toxicidade hematológica : mielossupressão incluindo pancitopenia, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

- Hepatotoxicidade: hepatite, distúrbio da função hepática

- Toxicidade renal: agravamento da hematúria em um paciente com insuficiência renal pré-existente, insuficiência renal aguda, creatinina elevada

- Toxicidade gastrointestinal: dor abdominal, diarréia, vômito

- Neurotoxicidade: tremor generalizado, convulsão

A hemodiálise e a hidratação podem ser benéficas na redução dos níveis plasmáticos do sangue em pacientes que recebem uma overdose de valganciclovir.

Sintomas

Experiência de overdose com Valcyclox

Um adulto desenvolveu depressão fatal da medula óssea (aplasia medular) após vários dias de administração que eram pelo menos 10 vezes maiores que o recomendado para o grau de insuficiência renal do paciente (diminuição da depuração da creatinina).

Espera-se que uma overdose de Valcyclox também possa resultar em aumento da toxicidade renal.

Experiência de overdose com ganciclovir intravenoso

Relatos de sobredosagens com ganciclovir intravenoso foram recebidos de ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Em alguns desses casos, nenhum evento adverso foi relatado. A maioria dos pacientes experimentou um ou mais dos seguintes eventos adversos :

- Toxicidade hematológica : pancitopenia, depressão da medula óssea, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

- Hepatotoxicidade : hepatite, distúrbio da função hepática.

- Toxicidade renal : agravamento da hematúria em um paciente com insuficiência renal pré-existente, insuficiência renal aguda, creatinina elevada.

- Toxicidade gastrointestinal : dor abdominal, diarréia, vômito.

- Neurotoxicidade: tremor generalizado, convulsão.

Gestão

A hemodiálise e a hidratação podem ser benéficas na redução dos níveis plasmáticos do sangue em pacientes que recebem uma overdose de Valciclox.

Experiência de sobredosagem com valganciclovir e ganciclovir intravenoso

Espera-se que uma overdose de valganciclovir possa resultar em aumento da toxicidade renal.

Relatos de sobredosagens com ganciclovir intravenoso, alguns com resultados fatais, foram recebidos de ensaios clínicos e durante a experiência pós-comercialização. Em alguns desses casos, nenhum evento adverso foi relatado. A maioria dos pacientes experimentou um ou mais dos seguintes eventos adversos :

- Toxicidade hematológica: mielossupressão incluindo pancitopenia, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

- Hepatotoxicidade: hepatite, distúrbio da função hepática.

- Toxicidade renal: agravamento da hematúria em um paciente com insuficiência renal pré-existente, insuficiência renal aguda, creatinina elevada.

- Toxicidade gastrointestinal: dor abdominal, diarréia, vômito.

- Neurotoxicidade: tremor generalizado, convulsão.

A hemodiálise e a hidratação podem ser benéficas na redução dos níveis plasmáticos do sangue em pacientes que recebem uma overdose de valganciclovir.

Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, nucleosídeos e nucleotídeos excl. inibidores da transcriptase reversa

Código ATC: J05A B14

Mecanismo de ação

Valganciclovir é um éster L-valílico (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral, o valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir pelas esteras intestinais e hepáticas. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiganosina e inibe a replicação dos vírus do herpes in vitro e in vivo Os vírus humanos sensíveis incluem citomegalovírus humano (HCMV), vírus do herpes simplex-1 e -2 (HSV-1 e HSV-2), vírus do herpes humano -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8) , Vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da hepatite BV varicela).

Nas células infectadas pelo CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado ao monofosfato de ganciclovir pela proteína viral quinase, pUL97. A fosforilação adicional ocorre pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, que é metabolizado lentamente intracelularmente. Demonstrou-se que o metabolismo do trifosfato ocorre em células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas, respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação depende em grande parte da quinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas por vírus.

A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese de DNA viral por: (a) inibição competitiva da incorporação de de desoxiganosina-trifosfato no DNA pela DNA viral polimerase e (b) incorporação de trifosfato de ganciclovir no DNA viral, causando o término de, ou muito limitado, alongamento adicional do DNA viral.

Atividade antiviral

O in vitro atividade antiviral, medida como IC₅₀ de ganciclovir contra CMV, está na faixa de 0,08Î1⁄4M (0,02Î1⁄4g / ml) a 14Î1⁄4M (3,5Î1⁄4g / ml).

O efeito antiviral clínico de Valcyclox foi demonstrado no tratamento de pacientes com AIDS com retinite por CMV recém-diagnosticada. O derramamento de CMV diminuiu na urina de 46% (32/69) dos pacientes na entrada do estudo para 7% (4/55) dos pacientes após quatro semanas de tratamento com Valcyclox.

Eficácia e segurança clínicas

Pacientes adultos

Tratamento da retinite por CMV :

Pacientes com retinite por CMV recém-diagnosticada foram randomizados em um estudo para terapia de indução com Valcyclox 900 mg (duas vezes ao dia) ou ganciclovir intravenoso 5 mg / kg (duas vezes ao dia). A proporção de pacientes com progressão fotográfica da retinite por CMV na semana 4 foi comparável nos dois grupos de tratamento, 7/70 e 7/71 pacientes progredindo nos braços intravenosos de ganciclovir e valganciclovir, respectivamente.

Após a administração do tratamento de indução, todos os pacientes deste estudo receberam tratamento de manutenção com Valcyclox administrado na dose de 900 mg uma vez ao dia. O tempo médio (mediano) da randomização à progressão da retinite por CMV no grupo que recebeu tratamento de indução e manutenção com Valcyclox foi de 226 (160) dias e no grupo que recebeu tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e o tratamento de manutenção com Valcyclox foi de 219 (125) dias.

Prevenção da doença do CMV no transplante

Um duplo-cego, estudo comparativo clínico duplo-manequim foi realizado no coração, pacientes transplantados de fígado e rins (pacientes transplantados de pulmão e gastrointestinal não foram incluídos no estudo) com alto risco de doença por CMV (D + / R-) que recebeu Valcyclox (900 mg uma vez ao dia) ou ganciclovir oral (1000 mg três vezes ao dia) começando dentro de 10 dias após o transplante até o dia 100 após o transplante. A incidência de doença por CMV (síndrome por CMV + doença invasiva tecidual) durante os primeiros 6 meses após o transplante foi de 12,1% no braço Valcyclox (n = 239), em comparação com 15,2% no braço ganciclovir oral (n = 125). A grande maioria dos casos ocorreu após a interrupção da profilaxia (pós-dia 100), com casos no braço valganciclovir ocorrendo em média mais tarde do que aqueles no braço oral do ganciclovir. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7% em pacientes randomizados para valganciclovir em comparação com 36,0% no braço oral de ganciclovir, com a incidência de perda de enxerto sendo equivalente, ocorrendo em 0,8% dos pacientes, em cada braço.

Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em 326 pacientes transplantados renais com alto risco de doença por CMV (D + / R-) para avaliar a eficácia e segurança da extensão da profilaxia Valcyclox CMV de 100 para 200 dias após o transplante. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber comprimidos de Valcyclox (900 mg od) dentro de 10 dias após o transplante até o dia 200 após o transplante ou até o dia 100 após o transplante, seguido de 100 dias após o placebo. A proporção de pacientes que desenvolveram doença por CMV durante os primeiros 12 meses após o transplante é mostrada na tabela abaixo.

Porcentagem de pacientes transplantados renais com doença por CMV¹, População ITT de 12 meses ^A

¹ A doença do CMV é definida como síndrome do CMV ou CMV invasivo de tecido ² O CMV confirmado é um caso clinicamente confirmado de doença por CMV. Supunha-se que os pacientes apresentavam doença por CMV se não houvesse avaliação da semana 52 e nenhuma confirmação da doença por CMV antes desse momento.

^A Os resultados encontrados até 24 meses estavam alinhados com os resultados de até 12 meses: A doença confirmada ou assumida pelo CMV foi de 48,5% no braço de tratamento de 100 dias versus 34,2% no braço de tratamento de 200 dias; a diferença entre os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2%; 25,3%].

Pacientes com transplante renal significativamente menos de alto risco desenvolveram doença por CMV após profilaxia por CMV com Valcyclox até o dia 200 após o transplante, em comparação com pacientes que receberam profilaxia por CMV com Valcyclox até o dia 100 após o transplante.

A taxa de sobrevida do enxerto, bem como a incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia, foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. A taxa de sobrevida do enxerto aos 12 meses após o transplante foi de 98,2% (160/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 98,1% (152/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, foram relatados quatro casos adicionais de perda de enxerto, todos no grupo de dosagem de 100 dias. A incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 meses após o transplante foi de 17,2% (28/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 11,0% (17/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, um caso adicional foi relatado no grupo de dosagem de 200 dias.

Resistência viral

O vírus resistente ao ganciclovir pode surgir após a administração crônica de valganciclovir por seleção de mutações no gene da quinase viral (UL97) responsável pela monofosforilação do ganciclovir e / ou no gene da polimerase viral (UL54). Em isolados clínicos, sete substituições canônicas de UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W são as substituições associadas à resistência ao ganciclovir mais frequentemente relatadas. Os vírus que contêm mutações no gene UL97 são resistentes apenas ao ganciclovir, enquanto os vírus com mutações no gene UL54 são resistentes ao ganciclovir, mas podem mostrar resistência cruzada a outros antivirais que também visam a polimerase viral.

Tratamento da retinite por CMV :

A análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes com retinite por CMV inscritos em um estudo clínico mostrou que 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% contêm mutações de UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses, respectivamente, de valganciclov.

Prevenção da doença do CMV no transplante :

Estudo comparador ativo

A resistência foi estudada pela análise genotípica do CMV em amostras de PMNL coletadas i) no dia 100 (profilaxia do medicamento no final do estudo) e ii) em casos de suspeita de doença do CMV até 6 meses após o transplante. Dos 245 pacientes randomizados para receber valganciclovir, 198 amostras do dia 100 estavam disponíveis para testes e não foram observadas mutações na resistência ao ganciclovir. Isso se compara a 2 mutações de resistência ao ganciclovir detectadas nas 103 amostras testadas (1,9%) para pacientes no braço comparador oral do ganciclovir.

Dos 245 pacientes randomizados para receber valganciclovir, foram testadas amostras de 50 pacientes com suspeita de doença por CMV e não foram observadas mutações de resistência. Dos 127 pacientes randomizados no braço comparador do ganciclovir, foram testadas amostras de 29 pacientes com suspeita de doença por CMV, das quais foram observadas duas mutações de resistência, resultando em uma incidência de resistência de 6,9%.

Estendendo o estudo da profilaxia de 100 para 200 dias após o transplante

A análise genotípica foi realizada nos genes UL54 e UL97 derivados do vírus extraído de 72 pacientes que atenderam aos critérios de análise de resistência: pacientes que apresentaram carga viral positiva (> 600 cópias / ml) no final da profilaxia e / ou pacientes que confirmaram a doença pelo CMV até 12 meses (52 semanas) pós-transplante. Três pacientes em cada grupo de tratamento apresentaram uma mutação conhecida de resistência ao ganciclovir.

População pediátrica

Tratamento da retinite por CMV :

Prevenção da doença do CMV no transplante

Um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63) recebendo valganciclovir uma vez ao dia por até 100 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica, produziu exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 12 semanas. O status da sorologia do CMV D / R na linha de base foi D + / R- em 40%, D + / R + em 38%, D- / R + em 19% e D- / R- em 3% dos casos. A presença do vírus CMV foi relatada em 7 pacientes. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.

Um estudo de fase IV de tolerabilidade em receptores pediátricos de transplante renal (de 1 a 16 anos, n = 57) recebendo valganciclovir uma vez ao dia por até 200 dias, de acordo com o algoritmo de dosagem, resultou em uma baixa incidência de CMV. O acompanhamento após o tratamento foi de 24 semanas. O status da sorologia do CMV D / R na linha de base foi D + / R + em 45%, D + / R- em 39%, D- / R + em 7%, D- / R- em 7% e ND / R + em 2% dos casos. A viremia do CMV foi relatada em 3 pacientes e um caso de síndrome do CMV foi suspeito em um paciente, mas não confirmado pelo PCR do CMV pelo laboratório central. As reações adversas a medicamentos observadas foram de natureza semelhante às dos adultos.

Esses dados apóiam a extrapolação dos dados de eficácia de adultos para crianças e fornecem recomendações posológicas para pacientes pediátricos.

Um estudo farmacocinético e de segurança de fase I em pacientes transplantados cardíacos (de 3 semanas a 125 dias, n = 14) que receberam uma dose diária única de valganciclovir de acordo com o algoritmo de dosagem pediátrica em 2 dias consecutivos produziu exposições semelhantes às dos adultos. O acompanhamento após o tratamento foi de 7 dias. O perfil de segurança foi consistente com outros estudos pediátricos e adultos, embora o número de pacientes e a exposição ao valganciclovir tenham sido limitados neste estudo.

CMV congênito

A eficácia e segurança do ganciclovir e / ou valganciclovir foram estudadas em neonatos e lactentes com infecção congênita sintomática por CMV em dois estudos.

No primeiro estudo, a farmacocinética e a segurança de uma dose única de valganciclovir (intervalo de doses 14-16-20 mg / kg / dose) foram estudadas em 24 neonatos (8 a 34 dias) com doença congênita sintomática do CMV. Os neonatos receberam 6 semanas de tratamento antiviral, enquanto 19 dos 24 pacientes receberam até 4 semanas de tratamento com valganciclovir oral, nas 2 semanas restantes receberam i.v. ganciclovir. Os 5 pacientes restantes receberam i.v. ganciclovir durante a maior parte do período do estudo. No segundo estudo, a eficácia e segurança de seis semanas versus seis meses de tratamento com valganciclovir foram estudadas em 109 crianças de 2 a 30 dias com doença congênita sintomática do CMV. Todos os bebês receberam valganciclovir oral na dose de 16 mg / kg de b.i.d. por 6 semanas. Após 6 semanas de tratamento, os bebês foram randomizados 1: 1 para continuar o tratamento com valganciclovir na mesma dose ou receber um placebo combinado para completar 6 meses de tratamento.

Esta indicação de tratamento não é atualmente recomendada para o valganciclovir. O desenho dos estudos e resultados obtidos é muito limitado para permitir conclusões apropriadas de eficácia e segurança no valganciclovir.

Grupo farmacoterapêutico: Antivirais para uso sistêmico, nucleosídeos e nucleotídeos excl. inibidores da transcriptase reversa, código ATC: J05A B14

Mecanismo de ação

Valcyclox é um éster L-valyl (pró-fármaco) do ganciclovir. Após administração oral, Valcyclox é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir pelas esterases intestinais e hepáticas. O ganciclovir é um análogo sintético da 2'-desoxiganosina e inibe a replicação dos vírus do herpes in vitro e in vivo Os vírus humanos sensíveis incluem citomegalovírus humano (HCMV), vírus do herpes simplex-1 e -2 (HSV-1 e HSV-2), vírus do herpes humano -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8) , Vírus Epstein-Barr (EBV), vírus da hepatite B da varicela (VZV).

Nas células infectadas pelo CMV, o ganciclovir é inicialmente fosforilado ao monofosfato de ganciclovir pela proteína viral quinase, pUL97. A fosforilação adicional ocorre pelas cinases celulares para produzir trifosfato de ganciclovir, que é metabolizado lentamente intracelularmente. Demonstrou-se que o metabolismo do trifosfato ocorre em células infectadas por HSV e HCMV com meias-vidas de 18 e entre 6 e 24 horas, respectivamente, após a remoção do ganciclovir extracelular. Como a fosforilação depende em grande parte da quinase viral, a fosforilação do ganciclovir ocorre preferencialmente em células infectadas por vírus.

A atividade virustática do ganciclovir é devida à inibição da síntese de DNA viral por: (a) inibição competitiva da incorporação de de desoxiganosina-trifosfato no DNA pela DNA viral polimerase e (b) incorporação de trifosfato de ganciclovir no DNA viral, causando o término de, ou muito limitado, alongamento adicional do DNA viral.

Atividade antiviral

O in vitro atividade antiviral, medida como IC₅₀ de ganciclovir contra CMV, está na faixa de 0,08 Î1⁄4M (0,02 Î1⁄4g / ml) a 14 Î1⁄4M (3,5 Î1⁄4g / ml).

O efeito antiviral clínico de Valcyclox foi demonstrado no tratamento de pacientes com AIDS com retinite por CMV recém-diagnosticada. O derramamento de CMV diminuiu na urina de 46% (32/69) dos pacientes na entrada do estudo para 7% (4/55) dos pacientes após quatro semanas de tratamento com Valcyclox.

Eficácia e segurança clínicas

Pacientes adultos

Tratamento da retinite por CMV :

Pacientes com retinite por CMV recém-diagnosticada foram randomizados em um estudo para terapia de indução com Valcyclox 900 mg (duas vezes ao dia) ou ganciclovir intravenoso 5 mg / kg (duas vezes ao dia). A proporção de pacientes com progressão fotográfica da retinite por CMV na semana 4 foi comparável nos dois grupos de tratamento, 7/70 e 7/71 pacientes progredindo nos braços intravenosos de ganciclovir e Valcyclox, respectivamente.

Após a administração do tratamento de indução, todos os pacientes deste estudo receberam tratamento de manutenção com Valcyclox administrado na dose de 900 mg uma vez ao dia. O tempo médio (mediano) da randomização à progressão da retinite por CMV no grupo que recebeu tratamento de indução e manutenção com Valcyclox foi de 226 (160) dias e no grupo que recebeu tratamento de indução com ganciclovir intravenoso e o tratamento de manutenção com Valcyclox foi de 219 (125) dias.

Prevenção da doença do CMV no transplante :

Um duplo-cego, estudo comparativo clínico duplo-manequim foi realizado no coração, pacientes transplantados de fígado e rins (pacientes transplantados de pulmão e gastrointestinal não foram incluídos no estudo) com alto risco de doença por CMV (D + / R-) que recebeu Valcyclox (900 mg uma vez ao dia) ou ganciclovir oral (1000 mg três vezes ao dia) começando dentro de 10 dias após o transplante até o dia 100 após o transplante. A incidência de doença por CMV (síndrome por CMV + doença invasiva tecidual) durante os primeiros 6 meses após o transplante foi de 12,1% no braço Valcyclox (n = 239), em comparação com 15,2% no braço ganciclovir oral (n = 125). A grande maioria dos casos ocorreu após a interrupção da profilaxia (pós-dia 100), com casos no braço Valcyclox ocorrendo em média mais tarde do que aqueles no braço oral do ganciclovir. A incidência de rejeição aguda nos primeiros 6 meses foi de 29,7% em pacientes randomizados para Valcyclox em comparação com 36,0% no braço oral de ganciclovir, com a incidência de perda de enxerto sendo equivalente, ocorrendo em 0,8% dos pacientes, em cada braço.

Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, foi realizado em 326 pacientes transplantados renais com alto risco de doença por CMV (D + / R-) para avaliar a eficácia e segurança da extensão da profilaxia Valcyclox CMV de 100 para 200 dias após o transplante. Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber comprimidos de Valcyclox (900 mg uma vez ao dia) dentro de 10 dias após o transplante até o dia 200 após o transplante ou até o dia 100 após o transplante, seguido de 100 dias após o placebo.

A proporção de pacientes que desenvolveram doença por CMV durante os primeiros 12 meses após o transplante é mostrada na tabela abaixo.

Porcentagem de pacientes transplantados renais com doença por CMV¹, População ITT de 12 meses^A

¹ A doença do CMV é definida como síndrome do CMV ou CMV invasivo de tecido

² O CMV confirmado é um caso clinicamente confirmado de doença por CMV. Supunha-se que os pacientes apresentavam doença por CMV se não houvesse avaliação da semana 52 e nenhuma confirmação da doença por CMV antes desse momento.

^A Os resultados encontrados até 24 meses estavam alinhados com os resultados de até 12 meses: A doença confirmada ou assumida pelo CMV foi de 48,5% no braço de tratamento de 100 dias versus 34,2% no braço de tratamento de 200 dias; a diferença entre os grupos de tratamento foi de 14,3% [3,2%; 25,3%].

Pacientes com transplante renal significativamente menos de alto risco desenvolveram doença por CMV após profilaxia por CMV com Valcyclox até o dia 200 após o transplante, em comparação com pacientes que receberam profilaxia por CMV com Valcyclox até o dia 100 após o transplante.

A taxa de sobrevida do enxerto, bem como a incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia, foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. A taxa de sobrevida do enxerto aos 12 meses após o transplante foi de 98,2% (160/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 98,1% (152/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, foram relatados quatro casos adicionais de perda de enxerto, todos no grupo de dosagem de 100 dias. A incidência de rejeição aguda comprovada por biópsia aos 12 meses após o transplante foi de 17,2% (28/163) para o regime de dosagem de 100 dias e 11,0% (17/155) para o regime de dosagem de 200 dias. Até 24 meses após o transplante, um caso adicional foi relatado no grupo de dosagem de 200 dias.

Resistência viral

O vírus resistente ao ganciclovir pode surgir após a administração crônica de Valcyclox por seleção de mutações no gene da cinase viral (UL97) responsável pela monofosforilação do ganciclovir e / ou no gene da polimerase viral (UL54). Em isolados clínicos, sete substituições canônicas de UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W são as substituições associadas à resistência ao ganciclovir mais frequentemente relatadas. Os vírus que contêm mutações no gene UL97 são resistentes apenas ao ganciclovir, enquanto os vírus com mutações no gene UL54 são resistentes ao ganciclovir, mas podem mostrar resistência cruzada a outros antivirais que também visam a polimerase viral.

Tratamento da retinite por CMV :

A análise genotípica do CMV em isolados de leucócitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes com retinite por CMV inscritos em um estudo clínico mostrou que 2,2%, 6,5%, 12,8% e 15,3% contêm mutações UL97 após 3, 6, 12 e 18 meses de Valciclox, respectivamente, de.

Prevenção da doença do CMV no transplante :

Estudo comparador ativo

A resistência foi estudada pela análise genotípica do CMV em amostras de PMNL coletadas i) no dia 100 (profilaxia do medicamento no final do estudo) e ii) em casos de suspeita de doença do CMV até 6 meses após o transplante. Dos 245 pacientes randomizados para receber Valcyclox, 198 amostras do dia 100 estavam disponíveis para testes e não foram observadas mutações na resistência ao ganciclovir. Isso se compara a 2 mutações de resistência ao ganciclovir detectadas nas 103 amostras testadas (1,9%) para pacientes no braço comparador de ganciclovir oral.

Of the 245 patients randomised to receive Valcyclox, samples from 50 patients with suspected CMV disease were tested and no resistance mutations were observed. Of the 127 patients randomised on the ganciclovir comparator arm, samples from 29 patients with suspected CMV disease were tested, from which two resistance mutations were observed, giving an incidence of resistance of 6.9 %.

Extending prophylaxis study from 100 to 200 days post-transplant

Genotypic analysis was performed on the UL54 and UL97 genes derived from virus extracted from 72 patients who met the resistance analysis criteria: patients who experienced a positive viral load (>600 copies/ml) at the end of prophylaxis and/or patients who had confirmed CMV disease up to 12 months (52 weeks) post-transplant. Three patients in each treatment group had a known ganciclovir resistance mutation.

Paediatric population

Treatment of CMV retinitis:

Prevention of CMV disease in transplantation

A phase II pharmacokinetic and safety study in paediatric solid organ transplant recipients (aged 4 months to 16 years, n = 63) receiving Valcyclox once daily for up to 100 days according to the paediatric dosing algorithm produced exposures similar to that in adults. Follow up after treatment was 12 weeks. CMV D/R serology status at baseline was D+/R- in 40%, D+/R+ in 38%, D-/R+ in 19% and D-/R- in 3% of the cases. Presence of CMV virus was reported in 7 patients. The observed adverse drug reactions were of similar nature as those in adults.

A phase IV tolerability study in paediatric kidney transplant recipients (aged 1 to 16 years, n=57) receiving Valcyclox once daily for up to 200 days according to the dosing algorithm resulted in a low incidence of CMV. Follow up after treatment was 24 weeks. CMV D/R serology status at baseline was D+/R+ in 45%, D+/R- in 39%, D-/R+ in 7%, D-/R- in 7% and ND/R+ in 2% of the cases. CMV viremia was reported in 3 patients and a case of CMV syndrome was suspected in one patient but not confirmed by CMV PCR by the central laboratory. The observed adverse drug reactions were of similar nature to those in adults.

These data support the extrapolation of efficacy data from adults to children and provide posology recommendations for paediatric patients.

A phase I pharmacokinetic and safety study in heart transplant patients (aged 3 weeks to 125 days, n=14) who received a single daily dose of Valcyclox according to the paediatric dosing algorithm on 2 consecutive days produced exposures similar to those in adults. Follow up after treatment was 7 days. The safety profile was consistent with other paediatric and adult studies, although patient numbers and Valcyclox exposure were limited in this study.

Congenital CMV

The efficacy and safety of ganciclovir and/or Valcyclox was studied in neonates and infants with congenital symptomatic CMV infection in two studies.

In the first study, the pharmacokinetics and safety of a single dose of Valcyclox (dose range 14-16-20 mg/kg/dose) was studied in 24 neonates (aged 8 to 34 days) with symptomatic congenital CMV disease. The neonates received 6 weeks of antiviral treatment, whereas 19 of the 24 patients received up to 4 weeks of treatment with oral Valcyclox, in the remaining 2 weeks they received i.v. ganciclovir. The 5 remaining patients received i.v. ganciclovir for the most time of the study period. In the second study the efficacy and safety of six weeks versus six months of Valcyclox treatment was studied in 109 infants aged 2 to 30 days with symptomatic congenital CMV disease. All infants received oral Valcyclox at a dose of 16 mg/kg twice daily for 6 weeks. After 6 weeks of treatment the infants were randomised 1:1 to continue treatment with Valcyclox at the same dose or receive a matched placebo to complete 6 months of treatment.

This treatment indication is not currently recommended for Valcyclox. The design of the studies and results obtained are too limited to allow appropriate efficacy and safety conclusions on Valcyclox.

Pharmacotherapeutic group: antivirals for systemic use, nucleosides and nucleotides excl. reverse transcriptase inhibitors, ATC code: J05A B14.

Mechanism of action

Valganciclovir is an L-valyl ester (prodrug) of ganciclovir. After oral administration, valganciclovir is rapidly and extensively metabolised to ganciclovir by intestinal and hepatic esterases. Ganciclovir is a synthetic analogue of 2'-deoxyguanosine and inhibits replication of herpes viruses in vitro and in vivo. Sensitive human viruses include human cytomegalovirus (HCMV), herpes simplex virus-1 and -2 (HSV-1 and HSV-2), human herpes virus -6, -7 and -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV) and hepatitis B virus (HBV).

In CMV-infected cells, ganciclovir is initially phosphorylated to ganciclovir monophosphate by the viral protein kinase, pUL97. Further phosphorylation occurs by cellular kinases to produce ganciclovir triphosphate, which is then slowly metabolised intracellularly. Triphosphate metabolism has been shown to occur in HSV- and HCMV- infected cells with half-lives of 18 and between 6 and 24 hours respectively, after the removal of extracellular ganciclovir. As the phosphorylation is largely dependent on the viral kinase, phosphorylation of ganciclovir occurs preferentially in virus-infected cells.

The virustatic activity of ganciclovir is due to inhibition of viral DNA synthesis by: (a) competitive inhibition of incorporation of deoxyguanosine-triphosphate into DNA by viral DNA polymerase, and (b) incorporation of ganciclovir triphosphate into viral DNA causing termination of, or very limited, further viral DNA elongation.

Antiviral activity

The in-vitro anti-viral activity, measured as IC₅₀ of ganciclovir against CMV, is in the range of 0.08 μM (0.02 μg/ml) to 14 μM (3.5 μg/ml).

The clinical antiviral effect of Valcyte has been demonstrated in the treatment of AIDS patients with newly diagnosed CMV retinitis. CMV shedding was decreased in urine from 46 % (32/69) of patients at study entry to 7 % (4/55) of patients following four weeks of Valcyte treatment.

Clinical efficacy and safety

Adult patients

Treatment of CMV retinitis:

Patients with newly diagnosed CMV retinitis were randomised in one study to induction therapy with either Valcyte 900 mg b.i.d or intravenous ganciclovir 5 mg/kg b.i.d. The proportion of patients with photographic progression of CMV retinitis at week 4 was comparable in both treatment groups, 7/70 and 7/71 patients progressing in the intravenous ganciclovir and valganciclovir arms respectively.

Following induction treatment dosing, all patients in this study received maintenance treatment with Valcyte given at the dose of 900 mg once daily. The mean (median) time from randomisation to progression of CMV retinitis in the group receiving induction and maintenance treatment with Valcyte was 226 (160) days and in the group receiving induction treatment with intravenous ganciclovir and maintenance treatment with Valcyte was 219 (125) days.

Prevention of CMV disease in transplantation:

A double-blind, double-dummy, clinical active comparator study has been conducted in heart, liver and kidney transplant patients (lung and gastro-intestinal transplant patients were not included in the study) at high-risk of CMV disease (D+/R-) who received either Valcyte (900 mg od) or oral ganciclovir (1000 mg t.i.d.) starting within 10 days of transplantation until Day 100 post-transplant. The incidence of CMV disease (CMV syndrome + tissue invasive disease) during the first 6 months post-transplant was 12.1 % in the Valcyte arm (n=239) compared with 15.2 % in the oral ganciclovir arm (n=125). The large majority of cases occurred following cessation of prophylaxis (post-Day 100) with cases in the valganciclovir arm occurring on average later than those in the oral ganciclovir arm. The incidence of acute rejection in the first 6 months was 29.7 % in patients randomised to valganciclovir compared with 36.0 % in the oral ganciclovir arm, with the incidence of graft loss being equivalent, occurring in 0.8 % of patients, in each arm.

A double-blind, placebo controlled study has been conducted in 326 kidney transplant patients at high risk of CMV disease (D+/R-) to assess the efficacy and safety of extending Valcyte CMV prophylaxis from 100 to 200 days post-transplant. Patients were randomized (1:1) to receive Valcyte tablets (900 mg od) within 10 days of transplantation either until Day 200 post-transplant or until Day 100 post-transplant followed by 100 days of placebo.

The proportion of patients who developed CMV disease during the first 12 months post-transplant is shown in the table below.

Percentage of Kidney Transplant Patients with CMV Disease¹, 12 Month ITT Population ^A

¹ CMV Disease is defined as either CMV syndrome or tissue invasive CMV. ² Confirmed CMV is a clinically confirmed case of CMV disease. Patients were assumed to have CMV disease if there was no week 52 assessment and no confirmation of CMV disease before this time point.

^A The results found up to 24 months were in line with the up to 12 month results: Confirmed or assumed CMV disease was 48.5% in the 100 days treatment arm versus 34.2% in the 200 days treatment arm; difference between the treatment groups was 14.3% [3.2 %; 25.3%].

Significantly less high risk kidney transplant patients developed CMV disease following CMV prophylaxis with Valcyte until Day 200 post-transplant compared to patients who received CMV prophylaxis with Valcyte until Day 100 post-transplant.

The graft survival rate as well as the incidence of biopsy proven acute rejection was similar in both treatment groups. The graft survival rate at 12 months post-transplant was 98.2 % (160/163) for the 100 day dosing regimen and 98.1 % (152/155) for the 200 day dosing regimen. Up to 24 month post-transplant, four additional cases of graft loss were reported, all in the 100 days dosing group. The incidence of biopsy proven acute rejection at 12 months post-transplant was 17.2% (28/163) for the 100 day dosing regimen and 11.0% (17/155) for the 200 day dosing regimen. Up to 24 month post-transplant, one additional case has been reported in the 200 days dosing group.

Viral resistance

Virus resistant to ganciclovir can arise after chronic dosing with valganciclovir by selection of mutations in the viral kinase gene (UL97) responsible for ganciclovir monophosphorylation and/or the viral polymerase gene (UL54). In clinical isolates, seven canonical UL97 substitutions, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W are the most frequently reported ganciclovir resistance-associated substitutions. Viruses containing mutations in the UL97 gene are resistant to ganciclovir alone, whereas viruses with mutations in the UL54 gene are resistant to ganciclovir but may show cross-resistance to other antivirals that also target the viral polymerase.

Treatment of CMV retinitis:

Genotypic analysis of CMV in polymorphonuclear leucocytes (PMNL) isolates from 148 patients with CMV retinitis enrolled in one clinical study has shown that 2.2 %, 6.5 %, 12.8 %, and 15.3 % contain UL97 mutations after 3, 6, 12 and 18 months, respectively, of valganciclovir treatment.

Prevention of CMV disease in transplantation:

Active comparator study

Resistance was studied by genotypic analysis of CMV in PMNL samples collected i) on Day 100 (end of study drug prophylaxis) and ii) in cases of suspected CMV disease up to 6 months after transplantation. From the 245 patients randomised to receive valganciclovir, 198 Day 100 samples were available for testing and no ganciclovir resistance mutations were observed. This compares with 2 ganciclovir resistance mutations detected in the 103 samples tested (1.9 %) for patients in the oral ganciclovir comparator arm.

Of the 245 patients randomised to receive valganciclovir, samples from 50 patients with suspected CMV disease were tested and no resistance mutations were observed. Of the 127 patients randomised on the ganciclovir comparator arm, samples from 29 patients with suspected CMV disease were tested, from which two resistance mutations were observed, giving an incidence of resistance of 6.9 %.

Extending prophylaxis study from 100 to 200 days post-transplant

Genotypic analysis was performed on the UL54 and UL97 genes derived from virus extracted from 72 patients who met the resistance analysis criteria: patients who experienced a positive viral load (> 600 copies/ml) at the end of prophylaxis and/or patients who had confirmed CMV disease up to 12 months (52 weeks) post-transplant. Three patients in each treatment group had a known ganciclovir resistance mutation.

Paediatric population

Treatment of CMV retinitis:

Prevention of CMV disease in transplantation

A phase II pharmacokinetic and safety study in paediatric solid organ transplant recipients (aged 4 months to 16 years, n = 63) receiving valganciclovir once daily for up to 100 days according to the paediatric dosing algorithm produced exposures similar to that in adults. Follow up after treatment was 12 weeks. CMV D/R serology status at baseline was D+/R- in 40%, D+/R+ in 38%, D-/R+ in 19% and D-/R- in 3% of the cases. Presence of CMV virus was reported in 7 patients. The observed adverse drug reactions were of similar nature as those in adults.

A phase IV tolerability study in paediatric kidney transplant recipients (aged 1 to 16 years, n=57) receiving valganciclovir once daily for up to 200 days according to the dosing algorithm resulted in a low incidence of CMV. Follow up after treatment was 24 weeks. CMV D/R serology status at baseline was D+/R+ in 45%, D+/R- in 39%, D-/R+ in 7%, D-/R- in 7% and ND/R+ in 2% of the cases. CMV viremia was reported in 3 patients and a case of CMV syndrome was suspected in one patient but not confirmed by CMV PCR by the central laboratory. The observed adverse drug reactions were of similar nature to those in adults.

These data support the extrapolation of efficacy data from adults to children and provide posology recommendations for paediatric patients.

A phase I pharmacokinetic and safety study in heart transplant patients (aged 3 weeks to 125 days, n=14) who received a single daily dose of valganciclovir according to the paediatric dosing algorithm on 2 consecutive days produced exposures similar to those in adults. Follow up after treatment was 7 days. The safety profile was consistent with other paediatric and adult studies, although patient numbers and valganciclovir exposure were limited in this study.

Congenital CMV

The efficacy and safety of ganciclovir and/or valganciclovir was studied in neonates and infants with congenital symptomatic CMV infection in two studies.

In the first study, the pharmacokinetics and safety of a single dose of valganciclovir (dose range 14-16-20 mg/kg/dose) was studied in 24 neonates (aged 8 to 34 days) with symptomatic congenital CMV disease. The neonates received 6 weeks of antiviral treatment, whereas 19 of the 24 patients received up to 4 weeks of treatment with oral valganciclovir, in the remaining 2 weeks they received i.v. ganciclovir. The 5 remaining patients received i.v. ganciclovir for the most time of the study period. In the second study the efficacy and safety of six weeks versus six months of valganciclovir treatment was studied in 109 infants aged 2 to 30 days with symptomatic congenital CMV disease. All infants received oral valganciclovir at a dose of 16 mg/kg b.i.d. for 6 weeks. After 6 weeks of treatment the infants were randomized 1:1 to continue treatment with valganciclovir at the same dose or receive a matched placebo to complete 6 months of treatment.

This treatment indication is not currently recommended for valganciclovir. The design of the studies and results obtained are too limited to allow appropriate efficacy and safety conclusions on valganciclovir.

The pharmacokinetic properties of valganciclovir have been evaluated in HIV- and CMV-seropositive patients, patients with AIDS and CMV retinitis and in solid organ transplant patients.

Dose proportionality with respect to ganciclovir AUC following administration of valganciclovir in the dose range 450 to 2625 mg was demonstrated only under fed conditions.

Absorption

Valganciclovir is a prodrug of ganciclovir. It is well absorbed from the gastrointestinal tract and rapidly and extensively metabolised in the intestinal wall and liver to ganciclovir. Systemic exposure to valganciclovir is transient and low. The bioavailability of ganciclovir from oral dosing of valganciclovir is approximately 60% across all the patient populations studied and the resultant exposure to ganciclovir is similar to that after its intravenous administration (please see below).

Valganciclovir in HIV positive, CMV positive patients:

Systemic exposure of HIV positive, CMV positive patients after twice daily administration of ganciclovir and valganciclovir for one week is:

The efficacy of ganciclovir in increasing the time-to-progression of CMV retinitis has been shown to correlate with systemic exposure (AUC).

Valganciclovir in solid organ transplant patients:

Steady state systemic exposure of solid organ transplant patients to ganciclovir after daily oral administration of ganciclovir and valganciclovir is:

The systemic exposure of ganciclovir to heart, kidney and liver transplant recipients was similar after oral administration of valganciclovir according to the renal function dosing algorithm.

Following the administration of valganciclovir as an oral solution, equivalent systemic ganciclovir exposures were obtained compared to the tablet formulation.

Food effect:

When valganciclovir was given with food at the recommended dose of 900 mg, higher values were seen in both mean ganciclovir AUC (approximately 30%) and mean ganciclovir C_max values (approximately 14%) than in the fasting state. Also, the inter-individual variation in exposure of ganciclovir decreases when taking Valcyclox with food. Valcyclox has only been administered with food in clinical studies. Therefore, it is recommended that Valcyclox be administered with food.

Distribution:

Because of rapid conversion of valganciclovir to ganciclovir, protein binding of valganciclovir was not determined. The steady state volume of distribution (V_d) of ganciclovir after intravenous administration was 0.680 ± 0.161 l/kg (n=114). For IV ganciclovir, the volume of distribution is correlated with body weight with values for the steady state volume of distribution ranging from 0.54-0.87 L/kg. Ganciclovir penetrates the cerebrospinal fluid. Binding to plasma proteins was 1%-2% over ganciclovir concentrations of 0.5 and 51 µg/mL.

Biotransformation

Valganciclovir is rapidly and extensively metabolised to ganciclovir; no other metabolites have been detected. Ganciclovir itself is not metabolised to a significant extent.

Elimination

Following dosing with oral valganciclovir, the drug is rapidly hydrolysed to ganciclovir. Ganciclovir is eliminated from the systemic circulation by glomerular filtration and active tubular secretion. The half-life of ganciclovir from valganciclovir is 4.1 ± 0.9 hours in HIV- and CMV-seropositive patients. In patients with normal renal function greater than 90% of IV administered ganciclovir was recovered un-metabolized in the urine within 24 hours. In patients with normal renal function the post-peak plasma concentrations of ganciclovir after administration of valganciclovir decline with a half-life ranging from 0.4 h to 2.0 h.

Pharmacokinetics in special clinical situations

Paediatric population

In a phase II pharmacokinetic and safety study in paediatric solid organ transplant recipients (aged 4 months to 16 years, n = 63) valganciclovir was given once daily for up to 100 days. Pharmacokinetic parameters were similar across organ type and age range and comparable with adults. Population pharmacokinetic modeling suggested that bioavailability was approximately 60%. Clearance was positively influenced by both body surface area and renal function.

In a phase I pharmacokinetic and safety study in paediatric heart transplant recipients (aged 3 weeks to 125 days, n = 14), valganciclovir was given once daily for two study days. Population pharmacokinetics estimated that mean bioavailability was 64%.

A comparison of the results from these two studies and the pharmacokinetic results from the adult population shows that ranges of AUC _0-24h were very similar across all age groups, including adults. Mean values for AUC_0-24h and C_max were also similar across the paediatric age groups < 12 years old, although there was a trend of decreasing mean values for AUC_0-24h and C_max across the entire pediatric age range, which appeared to correlate with increasing age. This trend was more apparent for mean values of clearance and half-life (t_1/2); however this is to be expected as clearance is influenced by changes in weight, height and renal function associated with patient growth, as indicated by population pharmacokinetic modelling.

The following table summarizes the model-estimated AUC_0-24h ranges for ganciclovir from these two studies, as well as mean and standard deviation values for AUC_0-24h, C_max, CL and t ½ for the relevant paediatric age groups compared to adult data:

* Extracted from study report PV 16000

Ganciclovir pharmacokinetics following valganciclovir administration were also evaluated in two studies in neonates and infants with symptomatic congenital CMV disease. In the first study 24 neonates aged 8 to 34 days received 6 mg/kg intravenous ganciclovir twice daily. Patients were then treated with oral valganciclovir, where the dose of valganciclovir powder for oral solution ranged from 14 mg/kg to 20 mg/kg twice daily; total treatment duration was 6 weeks. A dose of 16 mg/kg twice daily of valganciclovir powder for oral solution provided comparable ganciclovir exposure as 6 mg/kg intravenous ganciclovir twice daily in neonates, and also achieved ganciclovir exposure similar to the effective adult 5 mg/kg intravenous dose.

In the second study, 109 neonates aged 2 to 30 days received 16 mg/kg valganciclovir powder for oral solution twice daily for 6 weeks and subsequently 96 out of 109 enrolled patients were randomized to continue receiving valganciclovir or placebo for 6 months. However, the mean AUC_0-12h was lower compared to the mean AUC_0-12h values from the first study. The following table shows the mean values of AUC, C_max, and t_½ including standard deviations compared with adult data:

GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, oral

These data are too limited to allow conclusions regarding efficacy or posology recommendations for paediatric patients with congenital CMV infection.

Elderly

No investigations on valganciclovir or ganciclovir pharmacokinetics in adults older than 65 years of age have been undertaken.

Patients with renal impairment

The pharmacokinetics of ganciclovir from a single oral dose of 900 mg valganciclovir was evaluated in 24 otherwise healthy individuals with renal impairment.

Pharmacokinetic parameters of ganciclovir from a single oral dose of 900 mg Valcyclox tablets in patients with various degrees of renal impairment:

Decreasing renal function resulted in decreased clearance of ganciclovir from valganciclovir with a corresponding increase in terminal half-life. Therefore, dosage adjustment is required for renally impaired patients.

Patients undergoing haemodialysis

For patients receiving haemodialysis Valcyclox powder for oral solution is recommended to provide an individualised dose.

Stable liver transplant patients

The pharmacokinetics of ganciclovir from valganciclovir in stable liver transplant patients were investigated in one open label 4-part crossover study (N=28). The bioavailability of ganciclovir from valganciclovir, following a single dose of 900 mg valganciclovir under fed conditions, was approximately 60%. Ganciclovir AUC_0-24h was comparable to that achieved by 5 mg/kg intravenous ganciclovir in liver transplant patients.

Patients with hepatic impairment

The safety and efficacy of Valcyclox have not been studied in patients with hepatic impairment. Hepatic impairment should not significantly affect the pharmacokinetics of ganciclovir since it is excreted renally and, therefore, no specific dose recommendation is made.

Patients with cystic fibrosis

In a phase I pharmacokinetic study in lung transplant recipients with or without cystic fibrosis (CF), 31 patients (16 CF/15 non-CF) received post-transplant prophylaxis with 900 mg/day Valcyclox. The study indicated that cystic fibrosis had no statistically significant influence on the overall average systemic exposure to ganciclovir in lung transplant recipients. Ganciclovir exposure in lung transplant recipients was comparable to that shown to be efficacious in the prevention of CMV disease in other solid organ transplant recipients.

The pharmacokinetic properties of Valcyclox have been evaluated in HIV- and CMV-seropositive patients, patients with AIDS and CMV retinitis and in solid organ transplant patients.

Absorption

Valcyclox is a prodrug of ganciclovir. It is well absorbed from the gastrointestinal tract and rapidly and extensively metabolised in the intestinal wall and liver to ganciclovir. Systemic exposure to Valcyclox is transient and low. The bioavailability of ganciclovir from oral dosing of Valcyclox is approximately 60 % across all the patient populations studied and the resultant exposure to ganciclovir is similar to that after its intravenous administration (please see below). For comparison, the bioavailability of ganciclovir after administration of 1000 mg oral ganciclovir (as capsule) is 6-8%.

Valcyclox in HIV positive, CMV positive patients:

Systemic exposure of HIV positive, CMV positive patients after twice daily administration of ganciclovir and Valcyclox for one week is:

The efficacy of ganciclovir in increasing the time-to-progression of CMV retinitis has been shown to correlate with systemic exposure (AUC).

Valcyclox in solid organ transplant patients:

Steady state systemic exposure of solid organ transplant patients to ganciclovir after daily oral administration of ganciclovir and Valcyclox is:

The systemic exposure of ganciclovir to heart, kidney and liver transplant recipients was similar after oral administration of Valcyclox according to the renal function dosing algorithm.

Food effect:

Dose proportionality with respect to ganciclovir AUC following administration of Valcyclox in the dose range 450 to 2625 mg was demonstrated only under fed conditions. When Valcyclox was given with food at the recommended dose of 900 mg, higher values were seen in both mean ganciclovir AUC (approximately 30 %) and mean ganciclovir C_max values (approximately 14 %) than in the fasting state. Also, the inter-individual variation in exposure of ganciclovir decreases when taking Valcyclox with food. Valcyclox has only been administered with food in clinical studies. Therefore, it is recommended that Valcyclox be administered with food.

Distribution

Because of rapid conversion of Valcyclox to ganciclovir, protein binding of Valcyclox was not determined. Plasma protein binding of ganciclovir was 1 - 2 % over concentrations of 0.5 and 51 μg/ml. The steady state volume of distribution (V_d) of ganciclovir after intravenous administration was 0.680 ± 0.161 l/kg (n=114).

Biotransformation

Valcyclox is rapidly and extensively metabolised to ganciclovir; no other metabolites have been detected. No metabolite of orally administered radiolabelled ganciclovir (1000 mg single dose) accounted for more than 1 - 2 % of the radioactivity recovered in the faeces or urine.

Elimination

Following dosing with Valcyclox, renal excretion, as ganciclovir, by glomerular filtration and active tubular secretion is the major route of elimination of Valcyclox. Renal clearance accounts for 81.5 % ± 22 % (n=70) of the systemic clearance of ganciclovir. Post-hoc Bayesian estimates for population mean apparent clearance of ganciclovir in patients with CrCl > 60 ml/min is 14.05 ± 4.13 l/h. In patients with renal impairment, the mean apparent clearance of ganciclovir is 8.46 ± 1.67 l/h (CrCl between 40 and 60 ml/min) and 7.00 ± 1.08 l/h (CrCl between 25 and 40 ml/min).The half-life of ganciclovir from Valcyclox is 4.1 ± 0.9 hours in HIV- and CMV-seropositive patients.

Pharmacokinetics in special clinical situations

Patients with renal impairment

Decreasing renal function resulted in decreased clearance of ganciclovir from Valcyclox with a corresponding increase in terminal half-life. Therefore, dosage adjustment is required for renally impaired patients.

Patients undergoing haemodialysis

For patients receiving haemodialysis dose recommendations for Valcyclox tablets cannot be given. This is because an individual dose of Valcyclox required for these patients is less than the 450 mg tablet strength. Thus, Valcyclox film-coated tablets should not be used in these patients.

Patients with hepatic impairment

The safety and efficacy of Valcyclox have not been studied in patients with hepatic impairment. Hepatic impairment should not affect the pharmacokinetics of ganciclovir since it is excreted renally and, therefore, no specific dose recommendation is made.

Patients with cystic fibrosis

In a phase I pharmacokinetic study in lung transplant recipients with or without cystic fibrosis (CF), 31 patients (16 CF/15 non-CF) received post-transplant prophylaxis with 900 mg/day Valcyclox. The study indicated that cystic fibrosis had no statistically significant influence on the overall average systemic exposure to ganciclovir in lung transplant recipients. Ganciclovir exposure in lung transplant recipients was comparable to that shown to be efficacious in the prevention of CMV disease in other solid organ transplant recipients.

Paediatric population

In a phase II pharmacokinetic and safety study in paediatric solid organ transplant recipients (aged 4 months to 16 years, n = 63) Valcyclox was given once daily for up to 100 days. Pharmacokinetic parameters were similar across organ type and age range and comparable with adults. Population pharmacokinetic modelling suggested that bioavailability was approximately 60%. Clearance was positively influenced by both body surface area and renal function.

In a phase I pharmacokinetic and safety study in paediatric heart transplant recipients (aged 3 weeks to 125 days, n = 14), Valcyclox was given once daily for two study days. Population pharmacokinetics estimated that mean bioavailability was 64%.

A comparison of the results from these two studies and the pharmacokinetic results from the adult population shows that ranges of AUC_0-24h were very similar across all age groups, including adults. Mean values for AUC_0-24h and C_max were also similar across the paediatric age groups < 12 years old, although there was a trend of decreasing mean values for AUC_0-24h and C_max across the entire paediatric age range, which appeared to correlate with increasing age. This trend was more apparent for mean values of clearance and half-life (t_1/2); however this is to be expected as clearance is influenced by changes in weight, height and renal function associated with patient growth, as indicated by population pharmacokinetic modelling.

The following table summarises the model-estimated AUC_0-24h ranges for ganciclovir from these two studies, as well as mean and standard deviation values for C_max, t ½, CL and AUC_0-24h for the relevant paediatric age groups compared to adult data:

* Extracted from study report PV 16000

Ganciclovir pharmacokinetics following Valcyclox administration were also evaluated in two studies in neonates and infants with symptomatic congenital CMV disease. In the first study 24 neonates aged 8 to 34 days received 6 mg/kg intravenous ganciclovir twice daily. Patients were then treated with oral Valcyclox, where the dose of Valcyclox powder for oral solution ranged from 14 mg/kg to 20 mg/kg twice daily; total treatment duration was 6 weeks. A dose of 16 mg/kg twice daily of Valcyclox powder for oral solution provided comparable ganciclovir exposure as 6 mg/kg intravenous ganciclovir twice daily in neonates, and also achieved ganciclovir exposure similar to the effective adult 5 mg/kg intravenous dose.

In the second study, 109 neonates aged 2 to 30 days received 16 mg/kg Valcyclox powder for oral solution twice daily for 6 weeks and subsequently 96 out of 109 enrolled patients were randomised to continue receiving Valcyclox or placebo for 6 months. However, the mean AUC_0-12h was lower compared to the mean AUC_0-12h values from the first study. The following table shows the mean values of AUC, C_max, and t_½ including standard deviations compared with adult data:

GAN = Ganciclovir, i.v.

VAL = Valcyclox, oral

These data are too limited to allow conclusions regarding efficacy or posology recommendations for paediatric patients with congenital CMV infection.

A proporcionalidade da dose em relação à AUC do ganciclovir após a administração de valganciclovir no intervalo de doses de 450 a 2625 mg foi demonstrada apenas nas condições de alimentação.

Absorção

Valganciclovir é um pró-fármaco de ganciclovir. É bem absorvido pelo trato gastrointestinal e metabolizado rápida e extensamente na parede intestinal e fígado em ganciclovir. A exposição sistêmica ao valganciclovir é transitória e baixa. A biodisponibilidade do ganciclovir da administração oral de valganciclovir é de aproximadamente 60% em todas as populações de pacientes estudadas e a exposição resultante ao ganciclovir é semelhante à após sua administração intravenosa (veja abaixo). Para comparação, a biodisponibilidade do ganciclovir após a administração de 1000 mg de ganciclovir oral (como cápsulas) é de 6 a 8%.

Valganciclovir em pacientes HIV positivos e positivos para CMV :

A exposição sistêmica de pacientes HIV positivos e positivos ao CMV após administração duas vezes ao dia de ganciclovir e valganciclovir por uma semana é :

A eficácia do ganciclovir no aumento do tempo de progressão da retinite por CMV demonstrou correlação com a exposição sistêmica (AUC).

Valganciclovir em pacientes transplantados de órgãos sólidos :

A exposição sistêmica em estado estacionário de pacientes transplantados de órgãos sólidos ao ganciclovir após administração oral diária de ganciclovir e valganciclovir é:

A exposição sistêmica do ganciclovir aos receptores de transplante cardíaco, renal e hepático foi semelhante após a administração oral de valganciclovir, de acordo com o algoritmo de dosagem da função renal.

Efeito alimentar:

Quando o valganciclovir foi administrado com alimentos na dose recomendada de 900 mg, foram observados valores mais altos na AUC média do ganciclovir (aproximadamente 30%) e no ganciclovir C médio_máx valores (aproximadamente 14%) do que no estado de jejum. Além disso, a variação interindividual na exposição ao ganciclovir diminui ao tomar Valcyte com alimentos. Valcyte só foi administrado com alimentos em estudos clínicos. Portanto, recomenda-se que Valcyte seja administrado com alimentos.

Distribuição:

Devido à rápida conversão de valganciclovir em ganciclovir, a ligação às proteínas do valganciclovir não foi determinada. O volume de distribuição em estado estacionário (V_d) de ganciclovir após administração intravenosa foi de 0,680 ± 0,161 l / kg (n = 114). Para o ganciclovir IV, o volume de distribuição está correlacionado com o peso corporal, com valores para o volume de distribuição no estado estacionário variando de 0,54-0,87 L / kg. O ganciclovir penetra no líquido cefalorraquidiano. A ligação às proteínas plasmáticas foi de 1% a 2% sobre as concentrações de ganciclovir de 0,5 e 51 µg / mL

Biotransformação

O valganciclovir é rápida e extensamente metabolizado em ganciclovir; nenhum outro metabolito foi detectado. O próprio ganciclovir não é metabolizado em uma extensão significativa.

Eliminação

Após a administração com valganciclovir oral, o medicamento é rapidamente hidrolisado em ganciclovir. O ganciclovir é eliminado da circulação sistêmica por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Em pacientes com função renal normal, mais de 90% do ganciclovir administrado por IV foi recuperado não metabolizado na urina em 24 horas. Em pacientes com função renal normal, as concentrações plasmáticas pós-pico de ganciclovir após a administração de valganciclovir diminuem com uma meia-vida variando de 0,4 h a 2,0 h.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

População pediátrica

Em um estudo farmacocinético e de segurança de fase II em receptores pediátricos de transplante de órgãos sólidos (de 4 meses a 16 anos, n = 63), o valganciclovir foi administrado uma vez ao dia por até 100 dias. Os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes entre o tipo de órgão e a faixa etária e comparáveis aos adultos. A modelagem farmacocinética da população sugeriu que a biodisponibilidade era de aproximadamente 60%. A depuração foi positivamente influenciada pela área da superfície corporal e pela função renal.

Em um estudo farmacocinético e de segurança da fase I em receptores pediátricos de transplante cardíaco (de 3 semanas a 125 dias, n = 14), o valganciclovir foi administrado uma vez ao dia por dois dias de estudo. A farmacocinética da população estimou que a biodisponibilidade média foi de 64%.

Uma comparação dos resultados desses dois estudos e dos resultados farmacocinéticos da população adulta mostra que a faixa de AUC _0-24h eram muito semelhantes em todas as faixas etárias, incluindo adultos. Valores médios para a AUC_0-24h e C_máx também foram semelhantes nas faixas etárias pediátricas <12 anos, embora houvesse uma tendência de diminuição dos valores médios para a AUC_0-24h e C_máx em toda a faixa etária pediátrica, que parecia se correlacionar com o aumento da idade. Essa tendência foi mais aparente para os valores médios de depuração e meia-vida (t_1/2); no entanto, isso é esperado, pois a depuração é influenciada por alterações no peso, altura e função renal associadas ao crescimento do paciente, conforme indicado pela modelagem farmacocinética da população.

A tabela a seguir resume a AUC estimada pelo modelo_0-24h varia para o ganciclovir desses dois estudos, bem como valores médios e de desvio padrão para a AUC_0-24h C_máx, CL e t ½ para as faixas etárias pediátricas relevantes em comparação com os dados de adultos :

* Extraído do relatório de estudo PV 16000

A farmacocinética do ganciclovir após a administração de valganciclovir também foi avaliada em dois estudos em neonatos e bebês com doença congênita sintomática do CMV. No primeiro estudo, 24 neonatos com idades entre 8 e 34 dias receberam 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso duas vezes ao dia. Os pacientes foram então tratados com valganciclovir oral, onde a dose de valganciclovir em pó para solução oral variou de 14 mg / kg a 20 mg / kg duas vezes ao dia; a duração total do tratamento foi de 6 semanas. Uma dose de 16 mg / kg duas vezes ao dia de pó de valganciclovir para solução oral proporcionou exposição comparável ao ganciclovir em 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso duas vezes ao dia em neonatos e também alcançou exposição ao ganciclovir semelhante à dose intravenosa efetiva de 5 mg / kg para adultos.

No segundo estudo, 109 neonatos com idades entre 2 e 30 dias receberam 16 mg / kg de pó de valganciclovir para solução oral duas vezes ao dia por 6 semanas e, posteriormente, 96 dos 109 pacientes inscritos foram randomizados para continuar recebendo valganciclovir ou placebo por 6 meses. No entanto, a AUC média_0-12h foi menor em comparação com a AUC média_0-12h valores do primeiro estudo. A tabela a seguir mostra os valores médios da AUC, C_máxe t_½ incluindo desvios padrão em comparação com dados de adultos :

GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, oral

Esses dados são muito limitados para permitir conclusões sobre recomendações de eficácia ou posologia para pacientes pediátricos com infecção congênita por CMV.

Idoso

Não foram realizadas investigações sobre farmacocinética do valganciclovir ou ganciclovir em adultos com mais de 65 anos de idade.

Pacientes com doença renal deficiência

A farmacocinética do ganciclovir a partir de uma dose oral única de 900 mg de valganciclovir foi avaliada em 24 indivíduos saudáveis com insuficiência renal.

Parâmetros farmacocinéticos do ganciclovir a partir de uma dose oral única de 900 mg comprimidos de Valcyte em pacientes com vários graus de insuficiência renal :

A diminuição da função renal resultou em diminuição da depuração do ganciclovir do valganciclovir, com um aumento correspondente na meia-vida terminal. Portanto, é necessário um ajuste posológico para pacientes com insuficiência renal.

Pacientes em hemodiálise

Para pacientes que recebem recomendações de dose de hemodiálise para Valcyte 450 mg comprimidos revestidos por película, não pode ser fornecido. Isso ocorre porque uma dose individual de Valcyte necessária para esses pacientes é menor que a força do comprimido de 450 mg. Assim, os comprimidos revestidos por película de Valcyte não devem ser utilizados nesses pacientes.

Pacientes estáveis em transplante de fígado

A farmacocinética do ganciclovir do valganciclovir em pacientes estáveis com transplante de fígado foi investigada em um estudo aberto de 4 partes (N = 28). A biodisponibilidade do ganciclovir do valganciclovir, após uma dose única de 900 mg de valganciclovir nas condições de alimentação, foi de aproximadamente 60%. AUC de Ganciclovir_0-24h foi comparável ao alcançado por 5 mg / kg de ganciclovir intravenoso em pacientes transplantados de fígado.

Pacientes com insuficiência hepática

A segurança e eficácia dos comprimidos revestidos por película de Valcyte não foram estudadas em doentes com compromisso hepático. O compromisso hepático não deve afetar a farmacocinética do ganciclovir, uma vez que é excretado por via renal e, portanto, nenhuma recomendação específica de dose é feita.

Pacientes com fibrose cística

Em um estudo farmacocinético de fase I em receptores de transplante de pulmão com ou sem fibrose cística (CF), 31 pacientes (16 CF / 15 não-CF) receberam profilaxia pós-transplante com 900 mg / dia Valcyte. O estudo indicou que a fibrose cística não teve influência estatisticamente significativa na exposição sistêmica média geral ao ganciclovir em receptores de transplante de pulmão. A exposição ao ganciclovir em receptores de transplante de pulmão foi comparável à que se mostrou eficaz na prevenção da doença por CMV em outros receptores de transplante de órgãos sólidos.

O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir e, portanto, os efeitos observados com o ganciclovir se aplicam igualmente ao valganciclovir. O ganciclovir foi mutagênico nas células de linfoma de camundongo e clastogênico nas células de mamíferos. Tais resultados são consistentes com o estudo positivo de carcinogenicidade em camundongos com ganciclovir. O ganciclovir é um potencial carcinogênio.

O ganciclovir causa fertilidade e teratogenicidade prejudicadas em animais. Com base em estudos em animais em que a aspermatogênese foi induzida em exposições sistêmicas ao ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, considera-se provável que o ganciclovir cause inibição da espermatogênese humana.

Dados em animais indicam que o ganciclovir é excretado no leite de ratos lactantes.

Valcyclox é um pró-fármaco de ganciclovir e, portanto, os efeitos observados com o ganciclovir se aplicam igualmente ao Valcyclox. A toxicidade do Valciclox em estudos de segurança pré-clínica foi a mesma observada com o ganciclovir e foi induzida em níveis de exposição ao ganciclovir comparáveis ou inferiores aos dos seres humanos que receberam a dose de indução.

Esses achados foram gonadotoxicidade (perda celular testicular) e nefrotoxicidade (uraemia, degeneração celular), que eram irreversíveis; mielotoxicidade (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e toxicidade gastrointestinal (necrose celular mucosa), que eram reversíveis.

Estudos adicionais demonstraram que o ganciclovir é mutagênico, carcinogênico, teratogênico, embriotóxico, aspermatogênico (ou seja,. prejudica a fertilidade masculina) e suprime a fertilidade feminina.

O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir e, portanto, os efeitos observados com o ganciclovir se aplicam igualmente ao valganciclovir..

O ganciclovir foi mutagênico nas células de linfoma de camundongo e clastogênico nas células de mamíferos. Tais resultados são consistentes com o estudo positivo de carcinogenicidade em camundongos com ganciclovir. O ganciclovir é um potencial carcinogênio.

O ganciclovir causa fertilidade e teratogenicidade prejudicadas em animais. Com base em estudos em animais em que a aspermatogênese foi induzida em exposições sistêmicas ao ganciclovir abaixo dos níveis terapêuticos, considera-se provável que o ganciclovir cause inibição da espermatogênese humana.

Dados em animais indicam que o ganciclovir é excretado no leite de ratos lactantes.