Traskolan

O Trasylol® (aprotinina) é indicado para uso profilático para reduzir a perda de sangue perioperatória e a necessidade de transfusão de sangue em pacientes submetidos a desvio cardiopulmonar durante a cirurgia de revascularização do miocárdio que apresentam um risco aumentado de perda de sangue e transfusão de sangue.

O Trasylol® (aprotinina) administrado profilacticamente no Regime A e no Regime B (metade do Regime A) a pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica reduziu significativamente a necessidade de transfusão de sangue do doador em relação ao tratamento com placebo. Em pacientes de baixo risco, não há diferença na eficácia entre o regime A e B. Portanto, a dose utilizada (A vs. B) fica a critério do praticante.

O Trasylol® (aprotinina) é fornecido como uma solução contendo 10.000 KIU / mL, que é igual a 1,4 mg / mL. Todas as doses intravenosas de Trasylol® (aprotinina) devem ser administradas através de uma linha central NÃO ADMINISTRAR QUALQUER OUTRA DROGA USANDO A MESMA LINHA .. Ambos os regimes incluem uma dose inicial de 1 mL (teste), uma dose de carga, uma dose a ser adicionada enquanto recirculando o fluido de preparação do circuito de desvio cardiopulmonar (dose "prime da bomba") e uma dose constante de infusão. Para evitar incompatibilidade física de Trasylol® (aprotinina) e heparina ao adicionar à solução principal da bomba, cada agente deve ser adicionado durante a recirculação da bomba prima para garantir uma diluição adequada antes da mistura com o outro componente. Os regimes A e B, ambos incorporando uma dose inicial de 1 mL (teste), são descritos na tabela abaixo :

A dose inicial de 1 mL (teste) deve ser administrada por via intravenosa pelo menos 10 minutos antes da dose de carga. Com o paciente em decúbito dorsal, a dose de carga é administrada lentamente por 20 a 30 minutos, após indução de anestesia, mas antes da esternotomia. Em pacientes com exposição prévia conhecida ao Trasylol® (aprotinina), a dose de carga deve ser administrada imediatamente antes da canulação. Quando a dose de carga está completa, é seguida pela dose constante de infusão, que é continuada até a cirurgia estar concluída e o paciente sair da sala de cirurgia. A dose "prime da bomba" é adicionada à recirculando fluido de preparação do circuito de desvio cardiopulmonar, pela substituição de uma alíquota do fluido de priming, antes da instituição do desvio cardiopulmonar. Doses totais de mais de 7 milhões de KIU não foram estudadas em ensaios controlados.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração sempre que a solução e o recipiente permitirem. Descarte qualquer parte não utilizada.

Compromisso renal e hepático : A administração de Trasylol® (aprotinina) está associada a um risco de disfunção renal (ver AVISO: Disfunção renal). Alterações na farmacocinética da aprotinina com idade ou função renal comprometida não são grandes o suficiente para exigir qualquer ajuste da dose. Dados farmacocinéticos de pacientes com doença hepática preexistente tratados com Trasylol® (aprotinina) não estão disponíveis.

A administração de Trasylol® (aprotinina) a pacientes com uma exposição prévia conhecida ou suspeita de aprotinina nos últimos 12 meses é contra-indicada. Para pacientes com histórico conhecido ou suspeito de exposição à aprotinina superior a 12 meses antes, consulte AVISO A aprotinina também pode ser um componente de alguns produtos selantes de fibrina e o uso desses produtos deve ser incluído no histórico do paciente.

AVISO

Ocorreram reações anafiláticas ou anafilactóides com a administração de Trasylol® (aprotinina), incluindo reações fatais em associação com a dose inicial (teste). A dose inicial (teste) não prevê totalmente o risco de um paciente para uma reação de hipersensibilidade, incluindo uma reação fatal. Ocorreram reações fatais de hipersensibilidade entre pacientes que toleraram uma dose inicial (teste).

As reações de hipersensibilidade geralmente se manifestam como reações anafiláticas / anafilactóides com hipotensão, o sinal mais frequentemente relatado da reação de hipersensibilidade. A reação de hipersensibilidade pode progredir para choque anafilático com falha circulatória. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade durante a injeção ou infusão de Trasylol® (aprotinina), a administração deve ser interrompida imediatamente e o tratamento de emergência deve ser iniciado. Mesmo quando uma segunda exposição à aprotinina é tolerada sem sintomas, uma administração subsequente pode resultar em hipersensibilidade / reações anafiláticas graves.

Trasylol® (aprotinina) deve ser administrado apenas em ambientes operacionais onde o desvio cardiopulmonar pode ser iniciado rapidamente. Antes de iniciar o tratamento com Trasylol® (aprotinina), as recomendações abaixo devem ser seguidas para gerenciar uma potencial hipersensibilidade ou reação anafilática: 1) Tenha tratamentos de emergência padrão para hipersensibilidade ou reações anafiláticas prontamente disponíveis na sala de cirurgia (por exemplo,.epinefrina, corticosteróides). 2) A administração da dose inicial (de teste) e da dose de carga deve ser feita somente quando o paciente estiver intubado e quando houver condições para canulação rápida e início do desvio cardiopulmonar. 3) Atraso a adição de Trasylol® (aprotinina) na solução primária da bomba até depois que a dose de carga for administrada com segurança.

Reexposição à aprotinina : A administração de aprotinina, especialmente em pacientes que receberam aprotinina no passado, requer uma avaliação cuidadosa de risco / benefício, pois pode ocorrer uma reação alérgica (ver CONTRA-INDICAÇÕES). Embora a maioria dos casos de anafilaxia ocorra após a reexposição nos primeiros 12 meses, também há relatos de casos de anafilaxia ocorrendo após a reexposição após mais de 12 meses.

Em uma revisão retrospectiva de 387 registros de pacientes europeus com reexposição documentada ao Trasylol® (aprotinina), a incidência de hipersensibilidade / reações anafiláticas foi de 2,7%. Dois pacientes que apresentaram hipersensibilidade / reações anafiláticas morreram posteriormente, 24 horas e 5 dias após a cirurgia, respectivamente. A relação dessas duas mortes com Trasylol® (aprotinina) não é clara. Essa revisão retrospectiva também mostrou que a incidência de hipersensibilidade ou reação anafilática após a reexposição é aumentada quando a reexposição ocorre dentro de 6 meses após a administração inicial (5,0% para reexposição dentro de 6 meses e 0,9% para reexposição maior que 6 meses). Outros estudos menores mostraram que, em caso de reexposição, a incidência de hipersensibilidade / reações anafiláticas pode atingir o nível de cinco por cento.

Uma análise de todos os relatórios espontâneos do banco de dados Bayer Global, cobrindo um período de 1985 a março de 2006, revelou que dos 291 casos espontâneos possivelmente associados de hipersensibilidade (fatal: n = 52 e não fatal: n = 239), 47% (138 / 291) dos casos de hipersensibilidade documentaram a exposição anterior ao Trasylol®. Dos 138 casos com exposição anterior documentada, 110 tinham informações sobre o tempo da exposição anterior. Noventa e nove dos 110 casos tiveram exposição prévia nos 12 meses anteriores.

Disfunção renal : A administração de Trasylol® (aprotinina) aumenta o risco de disfunção renal e pode aumentar a necessidade de diálise no período perioperatório. Esse risco pode ser especialmente aumentado para pacientes com insuficiência renal preexistente ou para aqueles que recebem antibióticos aminogilcosídeos ou medicamentos que alteram a função renal. Dados do conjunto global de estudos controlados por placebo da Bayer em pacientes submetidos a revascularização do miocárdio (CABG) a cirurgia mostrou que a incidência de elevações séricas de creatinina> 0,5 mg / dL acima dos níveis pré-tratamento foi estatisticamente maior em 9,0% (185/2047) na dose alta de aprotinina (Regime A) grupo comparado com 6,6% (129/1957) no grupo placebo. Na maioria dos casos, a disfunção renal pós-operatória não foi grave e era reversível. No entanto, a disfunção renal pode progredir para insuficiência renal e a incidência de elevações séricas de creatinina> 2,0 mg / dL acima da linha de base foi ligeiramente maior no grupo de altas doses de aprotinina (1,1% vs. 0,8%). Recomenda-se uma consideração cuidadosa do equilíbrio de benefícios versus riscos potenciais antes de administrar Trasylol® (aprotinina) a pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina <60 mL / min) ou com outros fatores de risco para disfunção renal (como administração perioperatória de aminogilcosídeo ou produtos que alteram a função renal). (Vejo PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS: Resultados Laboratoriais: Creatinina Sérica).

PRECAUÇÕES

Geral

Dose inicial (teste): Todos os pacientes tratados com Trasylol® (aprotinina) devem primeiro receber uma dose inicial (teste) para minimizar a extensão da exposição ao Trasylol® (aprotinina) e ajudar a avaliar o potencial de reações alérgicas. O início desta dose inicial (teste) deve ocorrer apenas em ambientes operacionais em que o desvio cardiopulmonar pode ser iniciado rapidamente. A dose inicial (teste) de 1 mL de Trasylol® (aprotinina) deve ser administrada por via intravenosa pelo menos 10 minutos antes da dose de carga e o paciente deve ser observado quanto a manifestações de possível reação de hipersensibilidade. No entanto, mesmo após a administração sem intercorrências da dose inicial (teste) de 1 mL, qualquer dose subsequente pode causar uma reação anafilática. Se isso acontecer, a infusão de Trasylol® (aprotinina) deve ser interrompida imediatamente e o tratamento de emergência padrão para anafilaxia é aplicado. Note-se que reações graves, mesmo fatais, de hipersensibilidade / anafiláticas também podem ocorrer com a administração da dose inicial (de teste) (ver AVISO).

Reações alérgicas: Pacientes com histórico de reações alérgicas a medicamentos ou outros agentes podem ter maior risco de desenvolver uma hipersensibilidade ou reação anafilática após a exposição ao Trasylol® (ver AVISO).

Dose de carregamento: A dose de carga de Trasylol® (aprotinina) deve ser administrada por via intravenosa a pacientes na posição supina durante um período de 20 a 30 minutos. A administração intravenosa rápida de Trasylol® (aprotinina) pode causar uma queda transitória da pressão arterial (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).

Disfunção renal: O conjunto global de estudos controlados por placebo da Bayer em pacientes submetidos à revascularização miocárdica mostrou que a administração de aprotinina estava associada a elevações dos valores séricos de creatinina> 0,5 mg / dL acima da linha de base. Recomenda-se uma consideração cuidadosa do equilíbrio de benefícios e riscos antes de administrar a aprotinina em pacientes com função renal comprometida preexistente ou com outros fatores de risco para disfunção renal. A creatinina sérica deve ser monitorada regularmente após a administração de Trasylol® (ver AVISO: Disfunção renal).

Uso de Trasylol® (aprotinina) em pacientes submetidos a parada circulatória hipotermática profunda: Dois estudos de controle de caso dos EUA relataram resultados contraditórios em pacientes recebendo Trasylol® (aprotinina) enquanto sofrem profunda parada circulatória hipotérmica em conexão com a cirurgia do arco da aorta. O primeiro estudo mostrou um aumento na insuficiência renal e na mortalidade em comparação com os controles históricos correspondentes à idade. Resultados semelhantes não foram observados, no entanto, em um segundo estudo de controle de caso. A força dessa associação é incerta porque não há dados de estudos randomizados para confirmar ou refutar esses achados.

Não foram realizados estudos em animais a longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico de Trasylol® (aprotinina) ou estudos para determinar o efeito de Trasylol® (aprotinina) na fertilidade.

Resultados de microbiano in vitro testes usando Salmonella typhimurium e Bacillus subtilis indicar que Trasylol® (aprotinina) não é um mutagênico.

Gravidez Categoria B : Estudos de reprodução foram realizados em ratos em doses intravenosas de até 200.000 KIU / kg / dia por 11 dias e em coelhos em doses intravenosas de até 100.000 KIU / kg / dia por 13 dias, 2,4 e 1,2 vezes a dose humana em mg / kg e 0,37 e 0,36 vezes o humano² dose. Eles não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao Trasylol® (aprotinina). No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Mãe que amamenta : Não aplicável.

Uso Pediátrico : A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico : Do total de 3083 indivíduos em estudos clínicos de Trasylol® (aprotinina), 1100 (35,7%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 297 (9,6%) tinham 75 anos ou mais. De pacientes com 65 anos ou mais, 479 (43,5 por cento) recebeu o regime A e 237 (21,5 por cento) Regime B. recebido Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens para qualquer regime de dose, e outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens.

O trasilol® (aprotinina) prolonga os tempos de coagulação do sangue total por um mecanismo diferente da heparina. Na presença de aprotinina, o prolongamento depende do tipo de teste de coagulação do sangue total empregado. Se um tempo de coagulação ativado (ACT) for usado para determinar a eficácia da anticoagulação da heparina, o prolongamento do ACT pela aprotinina pode levar a uma superestimação do grau de anticoagulação, levando a uma anticoagulação inadequada. Durante a circulação extracorpórea prolongada, os pacientes podem precisar de heparina adicional, mesmo na presença de níveis de ACT que parecem adequados.

Em pacientes submetidos à CPB com terapia com Trasylol® (aprotinina), um dos seguintes métodos pode ser empregado para manter a anticoagulação adequada :

1) ATO - Um ATO não é um teste de coagulação padronizado, e diferentes formulações do ensaio são afetadas de maneira diferente pela presença de aprotinina. O teste é ainda influenciado por efeitos variáveis de diluição e pela temperatura experimentada durante o desvio cardiopulmonar. Observou-se que os ACTs à base de caulino não são aumentados no mesmo grau pela aprotinina, assim como os ACTs à base de terra (celite) diatomáceas. Embora os protocolos variem, recomenda-se um ATO celite mínimo de 750 segundos ou CAB de caulino de 480 segundos, independentemente dos efeitos da hemodiluição e hipotermia, na presença de aprotinina. Consulte o fabricante do teste ACT sobre a interpretação do ensaio na presença de Trasylol® (aprotinina).

2) Dosagem fixa de heparina - Uma dose padrão de carga de heparina, administrada antes da canulação do coração, mais a quantidade de heparina adicionada ao volume primo do circuito de CPB, deve totalizar pelo menos 350 UI / kg. Heparina adicional deve ser administrada em um regime de dose fixa com base no peso do paciente e na duração do CPB

3) Titulação de heparina - A titulação de protamina, um método que não é afetado pela aprotinina, pode ser usada para medir os níveis de heparina. Uma resposta à dose de heparina, avaliada por titulação de protamina, deve ser realizada antes da administração de aprotinina para determinar a dose de carga de heparina. Heparina adicional deve ser administrada com base nos níveis de heparina medidos pela titulação da protamina. Os níveis de heparina durante o desvio não devem cair abaixo de 2,7 U / mL (2,0 mg / kg) ou abaixo do nível indicado pelo teste de resposta à dose de heparina realizado antes da administração de aprotinina.

Administração de Protamina- Nos doentes tratados com Trasylol® (aprotinina), a quantidade de protamina administrada para reverter a atividade da heparina deve basear-se na quantidade real de heparina administrada, e não nos valores de ACT.

Estudos de pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica, primária ou repetida, indicam que o Trasylol® (aprotinina) é geralmente bem tolerado. Os eventos adversos relatados são sequelas frequentes de cirurgia cardíaca e não são necessariamente atribuíveis à terapia com Trasylol® (aprotinina). Eventos adversos relatados, até o momento da alta hospitalar, de pacientes em estudos controlados por placebo nos EUA estão listados na tabela a seguir. A tabela lista apenas os eventos relatados em 2% ou mais dos pacientes tratados com Trasylol® (aprotinina) sem levar em consideração a relação causal.

Em comparação com o grupo placebo, não foi observado aumento na mortalidade em pacientes tratados com Trasylol® (aprotinina). Eventos adicionais de interesse particular de ensaios controlados nos EUA com uma incidência inferior a 2% estão listados abaixo :

Listados abaixo estão eventos adicionais, de ensaios controlados nos EUA com incidência entre 1 e 2%, e também de testes de uso descontrolados e compassivos e relatórios espontâneos pós-comercialização. Não é possível fazer estimativas de frequência para relatórios espontâneos pós-comercialização (italizado).

Corpo como um todo : Sepse, morte, falência de órgãos multissistêmicos, distúrbio do sistema imunológico hemoperitoneum.

Cardiovascular: Fibrilação ventricular, parada cardíaca, bradicardia, insuficiência cardíaca congestiva, hemorragia, bloqueio do ramo, isquemia miocárdica, taquicardia ventricular, bloqueio cardíaco, derrame pericárdico, arritmia ventricular, choque, hipertensão pulmonar.

Digestivo: Dispepsia, hemorragia gastrointestinal, icterícia, insuficiência hepática.

Hematológico e Linfático : Embora a trombose não tenha sido relatada com mais frequência em pacientes tratados com aprotinina versus placebo em ensaios controlados, ela foi relatada em ensaios não controlados, ensaios de uso compassivo e relatórios espontâneos pós-comercialização. Esses relatos de trombose abrangem os seguintes termos: trombose, oclusão, trombose arterial trombose pulmonaroclusão coronariana, embolia, embolia pulmonar, tromboflebite, tromboflebite profunda, acidente vascular cerebral, embolia cerebral. Outros eventos hematológicos relatados incluem leucocitose, trombocitopenia, distúrbio da coagulação (que inclui coagulação intravascular disseminada), diminuição da protrombina.

Metabólico e Nutricional : Hiperglicemia, hipocalemia, hipervolemia, acidose.

Músculo-esquelético: Artralgia.

Nervoso: Agitação, tontura, ansiedade, convulsão.

Respiratório: Pneumonia, apneia, aumento da tosse, edema pulmonar.

Pele:Descoloração da pele.

Urogenital : Oligúria, insuficiência renal, insuficiência renal aguda, necrose tubular renal.

Infarto do miocárdio : Na análise conjunta de todos os pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica, não houve diferença significativa na incidência de infarto do miocárdio relatado pelo investigador (IM) em pacientes tratados com Trasylol® (aprotinina) em comparação com pacientes tratados com placebo. Contudo, porque nenhum critério uniforme para o diagnóstico de infarto do miocárdio foi utilizado pelos pesquisadores, esse problema foi abordado prospectivamente em três estudos posteriores (dois estudos avaliaram o regime A, Regime B e Regime Prime da Bomba; um estudo avaliou apenas o regime A) em que os dados foram analisados por um consultor cego que empregava um algoritmo para possível, MI provável ou definido. Utilizando este método, a incidência de infarto do miocárdio definitivo foi de 5,9% nos pacientes tratados com aprotinina versus 4,7% nos pacientes tratados com placebo. Essa diferença nas taxas de incidência não foi estatisticamente significativa. Os dados desses três estudos estão resumidos abaixo.

Patência do enxerto : Em um estudo multinacional multicêntrico recentemente concluído para determinar os efeitos do Trasylol® (aprotinina) Regimen A vs. placebo na patência do enxerto de veia safena em pacientes submetidos à cirurgia primária de revascularização miocárdica, os pacientes foram submetidos à angiografia pós-operatória de rotina. Dos 13 locais de estudo, 10 estavam nos Estados Unidos e três eram não-EUA. centros (Dinamarca (1), Israel (2)). Os resultados deste estudo estão resumidos abaixo.

Embora tenha havido um risco estatisticamente significativamente aumentado de fechamento do enxerto para pacientes tratados com Trasylol® (aprotinina) em comparação com pacientes que receberam placebo (p = 0,035), análises adicionais mostraram um tratamento significativo por interação no local para um dos países não americanos. sites vs. os centros dos EUA. Quando a análise dos fechamentos de enxertos foi repetida apenas para os centros dos EUA, não houve diferença estatisticamente significativa nas taxas de fechamento de enxertos em pacientes que receberam Trasylol® (aprotinina) vs. placebo. Esses resultados são os mesmos, analisados como a proporção de pacientes que apresentaram pelo menos um fechamento do enxerto no pós-operatório ou como a proporção de enxertos fechados. Não houve diferenças entre os grupos de tratamento na incidência de infarto do miocárdio, avaliada pelo consultor cego (2,9% de Trasylol® (aprotinina) vs. 3,8% de placebo) ou de morte (1,4% de Trasylol® (aprotinina) vs. 1,6% placebo) neste estudo.

Hipersensibilidade e Anafilaxia : Vejo CONTRA-INDICAÇÕES e AVISO Hipersensibilidade e reações anafiláticas durante a cirurgia raramente foram relatadas em estudos clínicos controlados nos EUA em pacientes sem exposição prévia ao Trasylol® (aprotinina) (1/1424 pacientes ou <0,1% no Trasylol® (aprotinina) vs. 1/861 pacientes ou 0,1% no placebo). Em caso de reexposição, foi relatado que a incidência de hipersensibilidade / reações anafiláticas atinge o nível de 5%. Uma análise de 387 registros europeus de pacientes envolvendo reexposição a Trasylol® (aprotinina) mostrou que a incidência de hipersensibilidade ou reações anafiláticas foi de 5,0% para reexposição em 6 meses e 0,9% para reexposição superior a 6 meses.

Creatinina sérica: A administração de Trasylol® (aprotinina) está associada a um risco de disfunção renal (ver AVISO: Disfunção renal).

Transaminases séricas: Os dados agrupados de todos os pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica em ensaios controlados por placebo nos EUA não mostraram evidências de um aumento na incidência de disfunção hepática pós-operatória em pacientes tratados com Trasylol® (aprotinina). A incidência de aumentos emergentes do tratamento na ALT (anteriormente SGPT)> 1,8 vezes o limite superior do normal foi de 14% nos pacientes tratados com Trasylol® (aprotinina) e placebo (p = 0,687), enquanto a incidência de aumentos> 3 vezes o limite superior do normal foi de 5% nos dois grupos (p = 0,847).

Outras descobertas laboratoriais : A incidência de elevações emergentes do tratamento na glicose plasmática, AST (anteriormente SGOT), LDH, fosfatase alcalina e CPK-MB não foi notavelmente diferente entre Trasylol® (aprotinina) e pacientes tratados com placebo em cirurgia de revascularização miocárdica. Elevações significativas no tempo parcial da tromboplastina (PTT) e tempo de coagulação ativado por celite (ATO celite) são esperados no Trasylol® (aprotinina) pacientes tratados nas horas após a cirurgia devido às concentrações circulantes de Trasylol® (aprotinina) , que são conhecidos por inibir a ativação do sistema de coagulação intrínseco por contato com um material estranho (por exemplo.celita), um método usado nesses testes (ver Monitoramento laboratorial da anticoagulação durante o desvio cardiopulmonar sob PRECAUÇÕES).

A quantidade máxima de Trasylol® (aprotinina) que pode ser administrada com segurança em doses únicas ou múltiplas não foi determinada. Doses de até 17,5 milhões de KIU foram administradas dentro de um período de 24 horas sem nenhuma toxicidade aparente. Há um caso mal documentado, no entanto, de um paciente que recebeu uma quantidade grande, mas não bem determinada, de Trasylol® (aprotinina) (mais de 15 milhões de KIU) em 24 horas. O paciente, que apresentava disfunção hepática preexistente, desenvolveu insuficiência hepática e renal no pós-operatório e morreu. A autópsia mostrou necrose hepática e necrose tubular e glomerular renal extensa. A relação desses achados com a terapia com Trasylol® (aprotinina) não é clara.