Stivarga

Comprimidos ovais revestidos com uma concha de filme, rosa claro, de um lado, apertando “40” aplicado, do outro lado - “BAYER”.

câncer colorretal metastático em pacientes que já foram ou não demonstraram quimioterapia com medicamentos com fluorimidina, terapia contra fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e terapia contra receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR) com tipo selvagem KRAS;

tumores estromais gastrointestinais inoperáveis ou metastáticos em pacientes quando progredidos na terapia com imatinibe e sunitinibe ou intolerância a esse tipo de tratamento.

Dentro, os comprimidos devem ser engolidos inteiramente por água potável. A droga de Stevearg^® deve ser nomeado apenas por um médico com experiência em terapia antitumoral.

Dose diária recomendada de Stevearg^® é 160 mg (4 comprimidos. 40 mg cada). O medicamento é prescrito 1 vez por dia durante 3 semanas. Na próxima semana (4 semanas após o início do tratamento), segue-se uma interrupção na ingestão do medicamento. O período, com duração de 4 semanas desde o início da admissão, é um curso de tratamento com a droga de Stevearg^®.

Comprimidos são tomados todos os dias (1 vez ao dia) ao mesmo tempo após comer uma quantidade baixa (<30%) de gordura (ver. Farmacocinética).

Se outro medicamento for ignorado, o paciente deve tomar o comprimido no mesmo dia, assim que se lembrar. Você não deve tomar uma dose dupla do medicamento dentro de um dia para compensar a ingestão perdida.

Em caso de vômito após tomar a droga de Stevearg^® uma pílula adicional não deve ser tomada.

O tratamento continua enquanto a eficácia clínica do medicamento permanecer ou até que ocorra seu efeito tóxico inaceitável (ver. "Instruções especiais").

Correção da dose

A tolerância individual e a segurança do tratamento podem exigir uma interrupção temporária da terapia e / ou uma redução na dose de Stevearg^®.

A correção da dose em cada estágio da redução da dose é de 40 mg (1 tabela.). A menor dose recomendada do medicamento é Stevearg^® é 80 mg / dia. A dose diária máxima é de 160 mg.

Quadro 1

Recomendações para a correção da dose do medicamento Stevearg^® com o desenvolvimento de rediodiesestesia com palma de qualidade

Quadro 2

Recomendações para a correção da dose do medicamento Stevearg^® com deterioração dos parâmetros bioquímicos da função hepática (ver. "Instruções especiais")

Grupos especiais de pacientes

Pacientes com insuficiência hepática. O fígado é de grande importância na remoção do regorafenibe. Não houve diferenças clinicamente significativas nos efeitos da droga de Stevearg^® em doentes com função hepática comprometida secundária (classe A de acordo com a classificação Child-Pew) e moderada (classe B de acordo com a classificação Child-Pew) em comparação com doentes com função hepática normal. Pacientes com insuficiência hepática moderada e moderada não são obrigados a corrigir a dose. Recomenda-se monitorar a função hepática no contexto da terapia com o medicamento Stivarg^® nesta categoria de pacientes (ver. Farmacocinética, Instruções Especiais). O tratamento com Stevearg não é recomendado^® doentes com insuficiência hepática grave (classe C de acordo com a classificação de Child Pugh), uma vez que a utilização do medicamento nesta categoria de doentes não foi estudada.

Pacientes com insuficiência renal. Os estudos clínicos não mostraram diferenças significativas na segurança e eficácia do medicamento de Stevearg^® em pacientes com um grau leve de insuficiência renal, a taxa de filtração do clube (RSKF) é de 60 a 89 ml / min / 1,73 m² comparado a pacientes com função renal normal. Dados limitados sobre farmacocinética não revelaram diferenças na exposição em pacientes com um grau médio de insuficiência renal (rSKF 30–59 ml / min / 1,73 m²).

Pacientes com insuficiência renal leve a moderada não é necessária uma redução da dose do medicamento (ver. Farmacocinética). O uso da droga de Stevearg^® em doentes com insuficiência renal grave (rSKF <30 ml / min / 1,73 m²) não estudado.

Crianças. Segurança e eficiência da nomeação do medicamento Stevearg^® em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não está estabelecido.

Pacientes idosos. Os estudos clínicos não mostraram diferenças significativas na segurança e eficácia do medicamento de Stevearg^® em pacientes idosos (65 anos ou mais) em comparação com pacientes mais jovens. Pacientes idosos não precisam de correção da dose (ver. Farmacocinética).

Andar. Os estudos clínicos não mostraram diferenças significativas na segurança e eficácia do medicamento de Stevearg^® entre pacientes do sexo masculino e feminino. A correção da dose do medicamento, dependendo do sexo do paciente, não é necessária (ver. Farmacocinética).

Etnia. Os estudos clínicos não mostraram diferenças significativas na segurança e eficácia do medicamento de Stevearg^® em pacientes de diferentes grupos étnicos. A correção da dose do medicamento, dependendo da etnia do paciente, não é necessária (ver. Farmacocinética).

hipersensibilidade ao regorafenibu ou a qualquer outro componente que faça parte do medicamento;

insuficiência hepática grave (classe C de acordo com a classificação de Child Pugh);

grau grave de insuficiência renal (sem experiência clínica);

gravidez;

período de amamentação (ver. “Pedido de gravidez e aleitamento”);

infância até 18 anos.

COM CONTINUAÇÃO

Cuidados adicionais devem ser tomados ao prescrever o medicamento nas seguintes situações:

para insuficiência hepática de gravidade leve a moderada;

na presença de uma mutação KRAS no tumor;

na presença de fatores de risco de sangramento, bem como no uso conjunto com anticoagulantes e outros medicamentos que aumentam o risco de sangramento;

com doença cardíaca coronária.

Mulheres em idade reprodutiva precisam ser informadas sobre os perigos da droga de Stevearg^® para o feto. Durante o tratamento e por 8 semanas após o tratamento com o medicamento de Stevearg^® mulheres e homens em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos confiáveis.

Dados sobre o uso do medicamento Stevearg^® mulheres grávidas estão ausentes. Dado o mecanismo de ação do regorafenibe, o efeito negativo da droga de Stevearg é possível^® no feto. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva do regorafenibe.

Não foi estabelecido se o regorafenibe e seus metabólitos com leite feminino são distinguidos. Estudos em animais demonstraram que o regorafenibe e seus metabólitos são secretados com leite materno. Como a possibilidade do impacto negativo do regorafenibe no crescimento e desenvolvimento de crianças pequenas não pode ser descartada, a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Stevearg^®.

Fertilidade. Não foram realizados estudos especiais sobre o uso de regorafenibe para avaliar seu efeito na fertilidade humana. Estudos em animais viram uma diminuição na fertilidade masculina e feminina.

Perfil geral de segurança do medicamento Stevearg^® Estima-se em ensaios clínicos envolvendo mais de 1.200 pacientes que receberam terapia em ensaios clínicos controlados por plástico de fase III. Este grupo incluiu 500 pacientes com câncer colorretal metastático e 132 pacientes com tumores estromais gastrointestinais.

Em ensaios clínicos, as reações indesejadas mais frequentes (≥30% dos pacientes) foram astenia / fadiga, rediotrosestesia com pressão de palma, diarréia, diminuição do apetite e consumo de alimentos, aumento da pressão arterial, disfonia e infecção.

As reações indesejadas mais graves ao tomar a droga de Stevearg^® houve lesões hepáticas, sangramento, amostragem de pauta.

A seguir, são observados fenômenos indesejáveis ao usar a droga de Stevearg^® durante os ensaios clínicos, distribuídos de acordo com a frequência de ocorrência de acordo com a seguinte gradação: com muita frequência (≥1 / 10), frequentemente (de ≥1 / 100 a <1/10), com pouca frequência (de ≥1 / 1000 a <1 / 100), raramente (de ≥1 / 1000).

Para classificar e descrever uma reação específica, seus sinônimos e estados relacionados, é utilizado o termo mais adequado MedDRA.

Em cada grupo de frequências, fenômenos indesejáveis são apresentados para reduzir sua importância.

Do sangue e sistema linfático: muitas vezes - trombocitopenia, anemia; frequentemente - leucopenia.

Do lado do coração e vasos sanguíneos : muitas vezes - sangrando¹, aumentar a DA; raramente - infarto do miocárdio, isquemia do miocárdio, hipertensão.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: muitas vezes - disfonia.

Da pele e tecido subcutâneo: muitas vezes - desestesia com sangue vermelho presenoso de palma, erupção cutânea, alopecia; frequentemente - secura da pele, dermatite esfoliativa; com pouca frequência - danos nas unhas, eritema multiforme; raramente - síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Do lado do LCD: muitas vezes - diarréia, estomatite, vômito, náusea; frequentemente - um distúrbio do paladar, mucosa da boca seca, refluxo gastroesofágico, gastroenterite; raramente - uma quebra do LCD¹, fístula LCD .

Do fígado e trato biliar: muitas vezes - hiperbilirrubiemia; frequentemente - aumento da atividade das transaminase; raramente - uma função hepática grave com insuficiência^1.2.

Do lado do sistema nervoso : muitas vezes - dor de cabeça; frequentemente - tremor; raramente - reversa a síndrome da encefalopatia reversível.

Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: frequentemente - rigidez músculo-esquelética.

Dos rins e trato urinário: frequentemente - proteinúria.

Do sistema endócrino: frequentemente - hipotireoidismo.

Do lado do metabolismo e nutrição : muitas vezes - uma diminuição no apetite e no consumo de alimentos; frequentemente - hipocalemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatriemia, hipomagnésia, hiperuricemia.

Dados de laboratório e ferramenta: muitas vezes - uma diminuição no peso corporal; frequentemente - um aumento na atividade da amilase e lipase, um desvio do valor normal do MHO .

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) : raramente - ceratoakantoma / câncer de pele de células planas.

Doenças infecciosas e parasitárias : muitas vezes - infecções.

Perturbações e perturbações gerais no local de administração : muitas vezes - astenia / fraqueza geral, dor de várias localizações, aumento da temperatura corporal, inflamação das mucosas.

¹ Resultado fatal relatado como resultado de reação adversa.

² De acordo com os critérios do Grupo de Trabalho Internacional de Peritos em Abuso de Drogas do Fígado.

Lesões hepáticas. Lesões hepáticas fatais graves foram observadas em três pacientes em mais de 1.200 pacientes que participaram de todos os ensaios clínicos e receberam terapia com o medicamento Stivarg^® (0,25%). Dois desses pacientes tiveram metástases no fígado. A disfunção hepática nesses pacientes começou durante os primeiros dois meses de terapia e foi caracterizada por danos aos hepatócitos com um aumento na atividade das transaminases> 20 × VGN, acompanhado por um aumento na concentração de bilirrubina. Como resultado da biópsia hepática, foi detectada necrose das células hepáticas com infiltrado inflamatório em dois pacientes.

Sangramento. Em dois estudos controlados por placebo da fase III, a taxa total de sangramento em pacientes que recebem o medicamento de Stevearg^®, totalizou 19,3%. A maioria dos casos de sangramento teve uma gravidade leve ou moderada (1o e 2o graus: 16,9%). As hemorragias nasais mais frequentemente observadas (7,6%).

Resultados fatais em pacientes que recebem o medicamento de Stevearg^®, foram observados raramente (0,6%) e foram mais frequentemente associados a danos nos sistemas respiratório, digestivo e geniturinário.

Infecções. Em dois estudos controlados por placebo da fase III, as doenças infecciosas foram mais frequentemente observadas em pacientes recebendo tratamento com Stivarg^®comparado aos pacientes que receberam placebo (todos os graus: 31% em comparação com 14,4%). Mais frequentemente infecções em pacientes que recebem o medicamento de Stevearg^®, apresentava um grau de gravidade leve ou moderado (1o e 2o grau: 22,9%) e incluía infecções do trato urinário (6,8%), nazofaringite (4,2%), além de candidíase cutânea e micose mucosa e sistêmica (2,4%). Não houve diferenças na frequência das mortes devido ao desenvolvimento de infecção em pacientes que receberam o medicamento de Stevearg^® (0,6%) e em pacientes recebendo placebo (0,6%).

Rediesestesia de palmito-prata. Em um estudo controlado por placebo da fase III, a frequência total de ocorrência de reditodisestesia pré-prateada por palma de pessoas em pacientes com câncer colorretal metastático que tomam o medicamento de Stevearg^®, ascendeu a 45,2% e em pacientes recebendo placebo - 7,1%. Em um estudo controlado por placebo da fase III em pacientes com tumores estromais gastrointestinais, a incidência total de rediodiesestesia prescrita por palma foi de 66,7% em pacientes recebendo terapia com Stivarg^®e 15,2% - em pacientes que receberam placebo. Nos dois estudos, a maioria dos casos de reditrodiestesia presenosa de palma nos pacientes que receberam o medicamento de Stevearg^® foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento e teve uma gravidade leve ou moderada (1o e 2o graus: 28,6% em pacientes com câncer colorretal metastático e 44,7% em pacientes com tumores estromais gastrointestinais). A incidência de eritrodisestesia de ladona-prata do 3o grau foi de 16,6% em pacientes com câncer colorretal metastático e 22% em pacientes com tumores estromais gastrointestinais.

Melhorando a pressão arterial. Em um estudo controlado por placebo da fase III em pacientes com câncer colorretal metastático, a incidência total de aumentos de DA foi de 30,4% em pacientes que tomaram o medicamento de Stevearg^®, e 7,9% em pacientes que tomam placebo. Em um estudo controlado por placebo da fase, em pacientes com tumores estromais gastrointestinais, a frequência total de casos de aumento da pressão arterial foi de 59,1% - em pacientes que receberam o medicamento de Stevearg^®e 27,3% - em pacientes que receberam placebo. Nos dois estudos, a maioria dos casos de DA aumenta em pacientes que receberam o medicamento de Stevearg^®foi registrado durante o primeiro ciclo de tratamento. Ao mesmo tempo, os casos de aumento da pressão arterial apresentaram gravidade leve e moderada (1o e 2o graus: 22,8% em pacientes com câncer colorretal metastático e 31,1% em pacientes com tumores estromais gastrointestinais). A frequência de casos de aumento da pressão arterial do 2o grau foi de 7,6% (em pacientes com câncer colorretal) e 27,3% (em pacientes com tumores estromais gastrointestinais). Foi registrado um caso de aumento da DA do 4o grau em um paciente com tumor estromal gastrointestinal.

Proteinúria. Em um estudo controlado por placebo da fase III entre pacientes com câncer colorretal metastático, a frequência de casos de proteinúria associada ao tratamento foi de 7,4% em pacientes recebendo terapia com o medicamento Stivarg^®, comparado com 2,4% em pacientes que tomam placebo. Após o desenvolvimento de proteinúria em 40,5% dos pacientes do grupo do medicamento Stevearg^® e 66,7% dos pacientes do grupo placebo não retornaram ao valor original. Em um estudo controlado por placebo da fase III entre pacientes com tumores estromais gastrointestinais, a frequência total de casos de proteinúria foi de 6,8% em pacientes recebendo terapia com o medicamento de Stevearg^®, comparado com 1,5% em pacientes que tomam placebo.

Do lado do coração e vasos sanguíneos. Em todos os ensaios clínicos em andamento, fenômenos indesejados na forma de distúrbios cardíacos (toda a extensão) foram mais frequentemente registrados (20,5 em relação a 10,4%) em pacientes recebendo terapia com Stivarg^®, com 75 anos ou mais (N = 78) do que em pacientes que receberam terapia com o medicamento de Stevearg^®com menos de 75 anos (N = 995).

Dados de laboratório e ferramenta. Em dois estudos controlados por placebo da fase III em 26,1% dos pacientes que receberam terapia com o medicamento Stivarg^®, e em 15,1% dos pacientes que receberam placebo, a concentração de TTG foi superior à VGN. Valores de TTG 4 vezes maiores que o VGN foram registrados em 6,9% dos pacientes que receberam terapia com Stivarg^®, e em 0,7% dos pacientes que tomam placebo. A concentração de triiodotironina livre (sem T3) menor que o limite inferior da norma foi observada em 25,6% dos pacientes que receberam terapia com Stevearg^®e em 20,9% dos pacientes que recebem placebo. A concentração de tiroxina livre (sem T4) é menor que o limite inferior da norma foi observada em 8% dos pacientes no grupo de terapia com o medicamento Stivarg^® e 6,6% dos pacientes do grupo placebo. Em geral, aproximadamente 7% dos pacientes que recebem terapia com Stevearg^®o hipotireoidismo se desenvolveu, exigindo o uso de terapia hormonal substituta.

Sintomas : em ensaios clínicos, a dose diária máxima do medicamento é Stevearg^® foi de 220 mg. As reações indesejadas mais frequentes em uma determinada dose do medicamento foram reações indesejadas da pele, disfonia, diarréia, inflamação das mucosas, membranas mucosas secas da cavidade oral, diminuição do apetite, aumento da pressão arterial e fraqueza geral.

Tratamento: antídoto específico não é conhecido. Em caso de overdose, tomar a droga de Stevearg^® a terapia sintomática padrão deve ser descontinuada e aplicada. O paciente deve ser monitorado por um médico até que a condição seja estabilizada.

O mecanismo de ação. O regorafenibe é o inibidor de numerosas proteínas quinases, incluindo as quinases envolvidas na angiogênese do tumor (VEGFR -1, -2, -3, TIE2), oncogeneze (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^F600E), bem como microambiente tumoral (PDGFR, FGFR).

Em particular, o regorafenibe inibe o kinazu mutante KIT, um fator oncogênico chave no desenvolvimento de tumores estromais do trato gastrointestinal. Devido a isso, o regorafenibe bloqueia a proliferação de células tumorais. Estudos pré-clínicos demonstraram que o regorafenibe tem um efeito antitumoral pronunciado em uma ampla gama de modelos de tumores, incluindo câncer colorretal e tumores estromais gastrointestinais. O efeito do medicamento está associado aos seus efeitos anti-angiogênicos e antiproliferativos. Além disso, o regorafenibe mostra um efeito anti-metastático in vivo Os principais metabólitos da droga no corpo humano (M-2 e M-5) em sua eficácia nos modelos. in vitro e in vivo comparável ao regorafenibe.

Sucção. Após tomar os comprimidos de regorafenibe, sua biodisponibilidade relativa média em comparação com a solução para ingestão é de 69 a 83%.

O valor médio de C_máx o regorafenibe no plasma sanguíneo é de cerca de 2,5 mg / l aproximadamente 3-4 horas após uma dose oral única de regorafenibe 160 mg (4 comprimidos). 40 mg cada).

A maior concentração de regorafenibe e seus principais metabólitos farmacologicamente ativos M-2 (óxido de N) e M-5 (óxido de N e N-desmetel) é alcançada após o café da manhã com baixo teor de gordura em comparação com o café da manhã com alto teor de gordura ou tomando um estômago vazio. Comparada a tomar o estômago vazio, a exposição ao regorafenibe aumenta em 48% - quando tomada após o café da manhã com alto teor de gordura e em 36% - quando tomada após o café da manhã com baixo teor de gordura. Comparada a tomar o estômago vazio, a exposição dos metabolitos M-2 e M-5 é maior ao tomar regorafenibe após o café da manhã com baixo teor de gordura e menor ao tomar após o café da manhã com alto teor de gordura.

Distribuição. A AUC mostra vários picos para o regorafenibe e seus principais metabólitos circulantes, dentro de 24 horas após a dose, que está associada à recirculação hepática e intestinal do medicamento. A relação do regorafenibe com as proteínas plasmáticas do sangue in vitro alto e é 99,5%.

Metabolismo. O metabolismo do regorafenibe é realizado principalmente no fígado por oxidação, mediada pelo isofermento do CYP3A4, bem como por glucuronação, mediada pelo UGT1A9. Dois metabólitos principais e seis secundários do regorafenibe são detectados no plasma. O principal metaboliciclo que circula no plasma sanguíneo do regorafenibe M-2 (óxido de N) e M-5 (óxido de N e N-desmetil) tem atividade farmacológica e seu C_sssemelhante a C_ss regorafenibe.

In vitro a conexão de M-2 e M-5 com proteínas sanguíneas é maior que a do regorafenibe e é de 99,8 e 99,95%, respectivamente.

Os metabólitos podem ser restaurados e hidrolisados por microflora de LCD, enquanto é possível reabsorver um medicamento não conjugado e seus metabólitos (reciclagem cozida a casca).

A conclusão. T_1/2 o regorafenibe e seu metabólito M-2 do plasma são de 20 a 30 horas após a ingestão interna. T. Médio_1/2 O metabolito M-5 é de cerca de 60 horas (40-100 horas).

Aproximadamente 90% das doses do medicamento radioativo são descarregadas dentro de 12 dias após a ingestão, enquanto 71% é excretado pelo intestino (47% - na forma de um composto inicial e 24% - na forma de metabólitos) e cerca de 19% - pelos rins na forma de glucuronídeos. Em equilíbrio, a remoção de glucuronidas pelos rins diminui e é inferior a 10%. O composto inicial encontrado nas massas de kalov pode ser uma clivagem gastrointestinal de glucuronídeos, ou um produto de recuperação do metabolito M-2 (óxido de N) ou o restante do medicamento não absorvido.

Linearidade / não linearidade. Efeitos sistêmicos do regorafenibe em C_ss aumenta proporcionalmente à dose na dose de até 60 mg e menos proporcionalmente em doses superiores a 60 mg. Acumulação do medicamento em C_ss aproximadamente 2 vezes a concentração no plasma, que corresponde a T_1/2 e frequência de recepção de drogas.

Após administração oral de regorafenibe na dose de 160 mg, sua média C_ss no plasma sanguíneo atinge 3,9 mg / l (8,1 μmol). Relação C_máx e C_min o regorafenibe no plasma sanguíneo é inferior a 2.

Para ambos os metabólitos, M-2 e M-5 são caracterizados por acúmulo não linear no plasma sanguíneo. Após uma única recepção de regorafenibe, as concentrações dos metabólitos M-2 e M-5 são muito menores que as do composto original. C_ss M-2 e M-5 são comparáveis a C_ss regorafenibe.

Farmacocinética em vários grupos de pacientes

Violação da função hepática. Em pacientes com grau de insuficiência hepática leve (classe A de acordo com a classificação Child-Pew) ou moderado (classe B de acordo com a classificação Child-Pew), os parâmetros farmacocinéticos do regorafenibe foram os mesmos que em pacientes com função hepática normal. Em doentes com insuficiência hepática grave (classe C de acordo com a classificação de Child Pugh), a farmacocinética do regorafenibe não foi estudada. Como o fígado é de grande importância na remoção do regorafenibe, em pacientes com insuficiência hepática grave, é possível aumentar o efeito do medicamento (ver. "Instruções especiais").

Violação da função dos rins. Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a exposição ao regorafenibe e seus metabólitos M-2 e M-5 em equilíbrio é a mesma que em pacientes com função renal normal. Em pacientes com insuficiência renal grave ou estágio terminal da insuficiência renal, a farmacocinética do regorafenibe não foi estudada.

Idade do idoso. O efeito da idade na farmacocinética do regorafenibe em pacientes de 29 a 85 anos não foi encontrado.

Andar. Não foram encontradas diferenças na farmacocinética do regorafenibe, dependendo do sexo.

Etnia. Não foram encontradas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos do regorafenibe, dependendo da pertença a um grupo étnico.

Eletrofisiologia do coração / alongamento do QT . Em pacientes com câncer, o alongamento do intervalo QT em equilíbrio não foi revelado ao tomar regorafenibe na dose de 160 mg.

• Inibidor anti-fumor - proteína quinase [Farguide - inibidores da proteína quinase]

Interações farmacocinéticas

Indutores SUR3A4 / inibidores do CYP3A4 e UGT1A9. In vitro foi demonstrado que o regorafenibe é metabolizado pelo citocromo CYP3A4 e UDF-GT (UGT1A9). O uso de cetoconazol (400 mg por 18 dias) — Inibidor da isofema do CYP3A4 — combinado com uma única ingestão de regorafenibe (160 mg no quinto dia) levou a um aumento na exposição média (AUC) regorafenibe em cerca de 33% e uma diminuição no impacto médio de seus metabólitos ativos, M-2 (Óxido N) e M-5 (N-óxido e N-desmeetil) aproximadamente 90%. Não é recomendável usar a droga de Stevearg^® juntamente com inibidores fortes do CYP3A4 (por exemplo,. clarytromicina, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, periconazol, telitromicina e variconazol), uma vez que seu efeito nos efeitos do regorafenibe em um estado estável e seus metabólitos (M-2 e M-5) não foi estudado.

Não é recomendável usar inibidores fortes de UGT1A9 (por exemplo, ácido de mefenamina, ácido diflunizal e niflumico) durante a terapia com regorafenibe, uma vez que seu efeito na exposição ao regorafenibe e seus metabólitos em equilíbrio não foi estudado.

O uso de rympin (600 mg por 9 dias) — Indutor forte do CYP3A4 — combinado com uma única ingestão de regorafenibe (160 mg no sétimo dia) levou a uma diminuição na exposição média (AUC) regorafenibe cerca de 50%, aumentar o impacto médio do metabolito ativo do M-5 em 3-4 vezes, ao mesmo tempo, não houve alteração na exposição do metabolito ativo M-2.

Outros indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo,. fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) pode aumentar o metabolismo do regorafenibe. Não é recomendável usar a droga de Stevearg^® juntamente com indutores fortes do CYP3A4 ou selecione medicamentos que não afetem o CYP3A4 ou o induzam ao mínimo.

Substratos UGT1A1 e UGT1A9. In vitro foi demonstrado que o regorafenibe, bem como seu metabólito ativo M-2, inibe a glucuronização sob açãoUGT1A1 e UGT1A9enquanto o metabolito M-5 suprime UGT1A1 somente em concentrações alcançadas em equilíbrio in vivo.

O uso de regorafenibe com uma interrupção subsequente de 5 dias antes da nomeação da irinoteca levou a um aumento no impacto médio (AUC) do substrato SN-38 UGT1A1 e metabolito ativo do irinotecano em aproximadamente 44%. Houve também um aumento na AUC do iricacano em aproximadamente 28%. Esses dados mostram que o uso combinado de regorafenibe pode aumentar a exposição do sistema a substratos UGT1A1 e UGT1A9.

Substratos de proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e glicoproteína-R. In vitro foi demonstrado que o regorafenibe (IC₅₀ cerca de 40 a 70 nmol) e seus metabólitos M-2 (IC₅₀ 390 nmol) e M-5 (IC₅₀ 150 nmol) são inibidores da proteína de resistência ao câncer de mama BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama) Regorafenibe (IC .₅₀ cerca de 2 mícrons) e seu metabólito M-2 (IC₅₀ 1,5 μmol) inibem a glicoproteína-R. O uso combinado com regorafenibe pode aumentar a concentração plasmática de substratos de BCRP associados (por exemplo,. substratos de metotrexato) ou glicoproteína R (por exemplo,. digoxina).

Inibidores da glicoproteína R e BCRP / estimulantes da glicoproteína R e BCRP . Pesquisa in vitro mostram que os metabólitos do regorafenibe M-2 e M-5 são substratos da glicoproteína R e BCRP. Inibidores e estimulantes do BCRP e da glicoproteína R podem interferir na exposição do M-2 e M-5. O significado clínico desses resultados da pesquisa é desconhecido.

Substratos seletivos da isoforma do CYP . In vitro foi demonstrado que o regorafenibe é um inibidor competitivo do citocromo CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 nas concentrações alcançadas in vivo em condição estável (C_máx no plasma 8,1 μmol). In vitro o efeito inibitório para o CYP3A4 e o CYP2C19 é menos pronunciado. Foi realizado um estudo para avaliar o efeito da ingestão de regorafenibe na dose de 160 mg por 14 dias na farmacocinética dos substratos marcadores do CYP2C8 (roziglitazona), CYP2C9 (varfarina), CYP2C19 (oprazol) e CYP3A4 (midazolam). Dados farmacocinéticos mostram que o regorafenibe pode ser usado em conjunto com os substratos CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19. Ao mesmo tempo, não há interação clinicamente significativa entre os medicamentos.

Antibióticos. O perfil de tempo de concentração mostra que o regorafenibe e seus metabólitos podem sofrer circulação hepático-intestinal (ver. Farmacocinética). O uso combinado de antibióticos que afetam a flora do LCD pode atrapalhar a circulação hepática e intestinal do regorafenibe e levar a uma diminuição em sua exposição. O significado clínico dessa interação é desconhecido, mas pode ser o motivo da diminuição da eficácia do regorafenibe.

Compostos abrangentes de sais de ácido biliar. É provável que o regorafenibe e seus metabólitos M-2 e M-5 possam sofrer circulação hepática e intestinal (ver. Farmacocinética). Compostos abrangentes de sais de ácido biliar, como colesterol e colesterol, podem interagir com o regorafenibe, formando complexos insolúveis que afetam a absorção (ou reabsorção), o que poderia levar a uma menor exposição. O valor clínico dessas interações potenciais é desconhecido, mas pode levar a uma diminuição na eficácia do regorafenibe.

Mantenha fora do alcance das crianças.

Não se aplique após a data de vencimento indicada no pacote.

Comprimidos revestidos com uma concha de filme, 40 mg. 28 comprimidos cada. com um absorvedor de umidade em um frasco branco opaco de PEWP com uma tampa aparafusada com uma inserção de vedação e um dispositivo contra a abertura do frasco por crianças. 1 ou 3 fl. colocado em um pacote de papelão.

De acordo com a receita.

A ação no fígado

Em pacientes recebendo tratamento com Stivarg^®, frequentemente foram registrados desvios dos valores dos indicadores bioquímicos da função hepática (ALT, ACT e bilirrubina). Em uma pequena parte dos pacientes, indicadores graves de função hepática comprometida (3 a 4a gravidade) e função hepática comprometida clinicamente expressa (incluindo h. fatal) (ver. "Efeitos de combate").

Antes de iniciar o tratamento com Stevearg^® Recomenda-se determinar os indicadores da função hepática (ACT, ALT, bilirrubina). Durante os primeiros dois meses de terapia, a função hepática deve ser monitorada pelo menos a cada 2 semanas, depois pelo menos 1 vez por mês e também de acordo com os indicadores clínicos.

Como o regorafenibe é um inibidor da UDF-GT (UGTEA1)Em pacientes com síndrome de Gilbert, é possível o aparecimento de hiperbilirrubinemia indireta (não conjugada) levemente expressa (ver. "Interação"). Se em pacientes recebendo tratamento com o medicamento de Stevearg^®, há uma deterioração nos indicadores de função hepática associados à terapia (na ausência de uma causa alternativa clara, como icterícia mecânica ou progressão da doença subjacente), o médico deve alterar a dose do medicamento e monitorar a condição do paciente (ver . “Método de aplicação e doses”, tabela 1).

O fígado é de grande importância na remoção do regorafenibe. Ao usar a droga Stevearg^® em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, deve ser realizada uma monitorização cuidadosa da condição do paciente (ver. "Método de aplicação e doses"). O uso do medicamento Stevearg não é recomendado^® em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C de acordo com a classificação Child-Pew), uma vez que não foi estudado nesta categoria de pacientes (é possível aumentar a exposição do medicamento).

Pacientes com tumores e mutações no gene KRAS

Em pacientes com mutações no gene KRAS houve uma melhora significativa nas taxas de sobrevida sem progressão (WBP) e um efeito numericamente mais fraco na sobrevida global (OV) foi registrado (ver. "Farmacodinâmica"). Dada a toxicidade significativa associada à terapia, os médicos são aconselhados a avaliar cuidadosamente os benefícios e riscos da prescrição de regorafenibe em pacientes com tumores que apresentam mutações no gene KRAS.

Sangramento

Nos pacientes que receberam o medicamento de Stevearg^®, foi registrado um aumento na frequência de episódios hemorrágicos, em alguns casos com resultado fatal (ver. "Efeitos de combate"). Se houver fatores de risco para sangramento, bem como quando co-nomeados com anticoagulantes (por exemplo,. varfarina, fenprocumont) ou outros medicamentos que aumentam o risco de sangramento, coagulograma e exame geral de sangue devem ser monitorados. Quando ocorrer sangramento grave que requer intervenção médica de emergência, deve-se considerar a interrupção do tratamento com Stevearg^®.

Isquemia miocárdica e infarto do miocárdio

Ao tomar a droga Stevearg^® houve um aumento na incidência de isquemia miocárdica e infarto do miocárdio (ver. "Efeitos de combate").

Pacientes com angina de peito instável ou aparência de angina de peito (dentro de 3 meses antes do início da terapia com Stevearg^®), um recente infarto do miocárdio (6 meses antes do início da terapia com Stevearg^®) e pacientes com insuficiência cardíaca de grau 2 e superior, de acordo com a classificação da Associação de Cardiologia de Nova York, foram excluídos dos ensaios clínicos.

Em pacientes com IBS, os sinais e sintomas clínicos da isquemia do miocárdio devem ser monitorados. Se ocorrer isquemia e / ou infarto do miocárdio, a terapia com Stevearg deve ser descontinuada^® para normalizar a condição. Ao decidir retomar a terapia, o médico deve avaliar a proporção dos benefícios de tomar o medicamento com o risco potencial em cada paciente. Se as manifestações clínicas de isquemia persistirem, a terapia não deve ser retomada.

Síndrome da encefalopatia traseira reversível

Em pacientes recebendo o medicamento de Stevearg^®, foram registrados casos de desenvolvimento de encefalopatia traseira reversível (ver. "Efeitos de combate"). A encefalopatia reversível nas costas se manifestou na forma de cãibras, dores de cabeça, alterações na consciência, deficiência visual ou cegueira cortical, às vezes combinadas com hipertensão arterial. Para confirmar o diagnóstico, os pacientes devem realizar uma tomografia cerebral. No caso de desenvolvimento de encefalopatia traseira reversível, o tratamento com o medicamento Stevearg deve ser interrompido^®, realize terapia de controle e manutenção de DA.

Acordar e fístula do LCD

Em pacientes recebendo o medicamento de Stevearg^®, foram registradas caixas de amostragem de LCD e formação de fístula de LCD (ver. "Ações colaterais"). Esses eventos foram associados a tumores na cavidade abdominal. No caso de amostragem de LCD ou formação de terapia com fístula com o medicamento de Stevearg^® deve ser parado.

Melhorando a pressão arterial

No contexto da terapia com a droga de Stevearg^® foi registrado um aumento na frequência de aumento da pressão arterial (ver. "Efeitos de combate"). Antes e durante o tratamento com a droga de Stevearg^® A DA deve ser monitorada regularmente e seu aumento ajustado de acordo com os padrões de tratamento aceitos. Nos casos de desenvolvimento de hipertensão arterial grave ou persistente, resistente a terapia anti-hipertensiva adequada, o médico deve interromper temporariamente a terapia e / ou reduzir a dose do medicamento (ver. "Método de aplicação e doses"). No caso do desenvolvimento de crises hipertensas, tratamento com a droga de Stivarg^® deve ser desfeito.

Violação da cicatrização de feridas

No caso de extensas intervenções cirúrgicas, recomenda-se a interrupção temporária da terapia com Stevearg^®uma vez que medicamentos com propriedades antiangiogênicas podem inibir ou piorar a cicatrização de feridas. A decisão de retomar a terapia após intervenções cirúrgicas deve basear-se em uma avaliação clínica da adequação da cicatrização de feridas.

Toxicidade para a pele

As reações indesejadas mais frequentes ao tomar a droga de Stevearg^® eram rediodiesestesia e erupção cutânea com poros de palma (ver. "Ações colaterais"). Para evitar o desenvolvimento de eritrodiestesia com palma da mão, a formação de calos deve ser monitorada e revestimentos especiais para sapatos e luvas devem ser usados para evitar pressão nas solas e palmas das mãos. Tratar a eritrodisestesia ladona-silaca, cremes queratolíticos (por exemplo, cremes à base de uréia, ácido salicílico ou ácido alfa-hidroxil, que devem ser aplicados apenas nas áreas afetadas da pele) e cremes hidratantes em quantidades abundantes para aliviar os sintomas. Se necessário, pare temporariamente o tratamento e / ou reduza a dose de Stivarg^® ou em casos graves ou recorrentes de reações cutâneas, terapia com o medicamento de Stevearg^® pare (veja. "Método de aplicação e doses").

Desvios dos indicadores laboratoriais

Ao usar a droga Stevearg^® foi registrado um aumento na frequência de distúrbios eletrolíticos (incluindo hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatriemia e hipocalemia) e distúrbios metabólicos (incluindo um aumento na concentração de TTG, um aumento na atividade da amilase). Os desvios da norma eram geralmente leves ou moderados e não eram acompanhados por manifestações clínicas. No caso de distúrbios eletrolíticos ou metabólicos, não é necessária correção da dose ou término da terapia. Durante a terapia com o medicamento de Stevearg^® recomenda-se controlar indicadores bioquímicos e metabólicos. Se necessário, a terapia de reposição é prescrita de acordo com os padrões de tratamento aceitos. Em casos de distúrbios persistentes ou recorrentes, deve-se considerar a interrupção temporária do tratamento ou a redução da dose ou a interrupção completa do tratamento com Stivarg^® (cm. "Método de aplicação e doses").

Informações sobre alguns ingredientes

A dose diária de regorafenibe 160 g contém 2,427 mmol (ou 55,8 mg) de sódio. Isso deve ser observado por pacientes que seguem uma dieta que controla a ingestão de sódio.

A dose diária de regorafenibe 160 g contém 1,68 mg de lecitina (derivada da soja).

Toxicidade do sistema

Após a reintrodução da dose em camundongos, ratos e cães, foram observadas reações indesejadas de vários órgãos, principalmente rins, fígado, trato digestivo, glândula tireóide, sistema linfático / formador de sangue, sistema endócrino, sistema reprodutivo e pele. Em um estudo de 26 semanas de toxicidade com doses repetidas em ratos, houve um ligeiro aumento na incidência de espessamento das válvulas cardíacas AV. A causa desse fenômeno pode ser a aceleração do processo fisiológico da idade. Essas reações foram observadas em exposições do sistema na faixa ou abaixo da faixa da exposição esperada em humanos (com base na comparação da AUC).

Alterações nos dentes e ossos, bem como fenômenos indesejáveis no sistema reprodutivo, foram mais pronunciadas em animais jovens e em crescimento, bem como em ratos jovens, o que indica um risco potencial para crianças e adolescentes.

Teratogenicidade e embriotoxicidade

Não foram realizados estudos especiais sobre o efeito do regorafenibe na fertilidade. A capacidade do regorafenibe de afetar adversamente o sistema reprodutivo de homens e mulheres deve ser levada em consideração. Em um estudo em ratos e cães, após o uso repetido de regorafenibe em exposições abaixo da exposição esperada em humanos (ao comparar a AUC), foram observadas alterações morfológicas nos testículos, ovários e útero. As alterações observadas foram apenas parcialmente reversíveis. Em um estudo com coelho, exposição abaixo da exposição esperada, uma pessoa observou embriotoxicidade (ao comparar a AUC). Basicamente, foram descobertos distúrbios da formação do sistema urinário, coração e grandes vasos.

Impacto na capacidade de dirigir veículos, mecanismos. Estudos especiais não foram conduzidos, no entanto, no caso de fenômenos indesejáveis que possam afetar essas habilidades, recomenda-se evitar a condução de veículos e outras atividades potencialmente perigosas que exijam maior atenção e velocidade das reações psicomotoras (até que esses sintomas desapareçam).

• C18 Neoplasia maligna do cólon
• C19 Nova formação maligna de um composto retossigmóide
• C20 Neoplasia maligna do cólon
• C26 Neoplasia maligna de outros órgãos digestivos imprecisos
• C78.5 Neoplasia maligna secundária do cólon e do reto
• C78.8 Neoplasia maligna secundária de outros órgãos digestivos não especificados