Soltamox

Câncer de mama metastático

O citrato de tamoxifeno é eficaz no tratamento do câncer de mama metastático em mulheres e homens. Em mulheres na pré-menopausa com câncer de mama metastático, o citrato de tamoxifeno é uma alternativa à ooforectomia ou irradiação ovariana. As evidências disponíveis indicam que pacientes cujos tumores são positivos para receptores de estrogênio têm maior probabilidade de se beneficiar da terapia com citrato de tamoxifeno.

Tratamento adjuvante do câncer de mama

O citrato de tamoxifeno é indicado para o tratamento do câncer de mama positivo para nós em mulheres na pós-menopausa após mastectomia total ou mastectomia segmentar, dissecção axilar e irradiação mamária. Em alguns estudos adjuvantes de citrato de tamoxifeno, a maior parte do benefício até o momento foi no subgrupo com quatro ou mais nós axilares positivos.

O citrato de tamoxifeno é indicado para o tratamento do câncer de mama negativo para nós axilares em mulheres após mastectomia total ou mastectomia segmentar, dissecção axilar e irradiação mamária.

Os valores dos receptores de estrogênio e progesterona podem ajudar a prever se é provável que a terapia com citrato de tamoxifeno adjuvante seja benéfica.

O citrato de tamoxifeno reduz a ocorrência de câncer de mama contralateral em pacientes que recebem terapia adjuvante com citrato de tamoxifeno para câncer de mama.

Carcinoma Ductal no Situ (DCIS)

Em mulheres com DCIS, após cirurgia e radiação mamária, citrato de tamoxifeno é indicado para reduzir o risco de câncer de mama invasivo (ver CAIXA AVISO no início do rótulo). A decisão sobre terapia com tamoxifeno para a redução da incidência de câncer de mama deve ser baseado após uma avaliação individual dos benefícios e riscos da terapia com tamoxifeno.

Os dados atuais de ensaios clínicos apóiam cinco anos de terapia adjuvante com citrato de tamoxifeno em pacientes com câncer de mama.

Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco

O citrato de tamoxifeno é indicado para reduzir a incidência de câncer de mama em mulheres com alto risco de câncer de mama. Este efeito foi mostrado em um estudo de 5 anos de duração planejada com um acompanhamento médio de 4,2 anos. Vinte e cinco por cento dos participantes receberam medicamento por 5 anos. Os efeitos a longo prazo não são conhecido. Neste estudo, não houve impacto do tamoxifeno no geral ou na mama mortalidade relacionada ao câncer (ver AVISO CAIXADO no início do rótulo).

O citrato de tamoxifeno é indicado apenas para mulheres de alto risco. "Alto risco" é definido como mulheres com pelo menos 35 anos de idade e um risco previsto de 5 anos de câncer de mama = 1,67%, conforme calculado pelo Modelo Gail.

Exemplos de combinações de fatores que prevêem um risco de 5 anos = 1,67% são :

Idade 35 ou mais e qualquer uma das seguintes combinações de fatores:

• Um parente de primeiro grau com histórico de câncer de mama, 2 ou mais biópsias benignas e histórico de biópsia mamária mostrando atípica hiperplasia; ou
• Pelo menos 2 parentes de primeiro grau com histórico de câncer de mama e uma história pessoal de pelo menos uma biópsia mamária; ou
• LCIS

Idade 40 ou mais e qualquer uma das seguintes combinações de fatores:

• Um parente de primeiro grau com histórico de câncer de mama, 2 ou mais biópsias benignas, idade no primeiro nascimento vivo 25 ou mais e idade em menarche 11 ou menos; ou
• Pelo menos 2 parentes de primeiro grau com histórico de câncer de mama e idade no primeiro nascimento vivo 19 ou menos; ou
• Um parente de primeiro grau com histórico de câncer de mama e um pessoal história de uma biópsia mamária mostrando hiperplasia atípica.

Idade 45 ou mais e qualquer uma das seguintes combinações de fatores:

• Pelo menos 2 parentes de primeiro grau com histórico de câncer de mama e idade ao primeiro nascimento vivo 24 ou menos; ou
• Um parente de primeiro grau com histórico de câncer de mama com um pessoal história de uma biópsia benigna do peito, idade na menarca 11 ou menos e idade no primeiro nascimento vivo 20 ou mais.

Idade 50 ou mais e qualquer uma das seguintes combinações de fatores:

• Pelo menos 2 parentes de primeiro grau com histórico de câncer de mama; ou
• História de uma biópsia mamária mostrando hiperplasia atípica e idade a princípio nascimento vivo 30 anos ou mais e idade em menarche 11 ou menos; ou
• História de pelo menos duas biópsias mamárias com histórico de atípico hiperplasia e idade ao nascer ao vivo 30 ou mais.

Idade 55 ou mais e qualquer uma das seguintes combinações de fatores:

• Um parente de primeiro grau com histórico de câncer de mama com um pessoal história de uma biópsia benigna do peito e idade na menarca 11 ou menos; ou
• História de pelo menos 2 biópsias mamárias com histórico de hiperplasia atípica e idade no primeiro nascimento vivo 20 ou mais.

60 anos ou mais e:

• Risco previsto de 5 anos de câncer de mama = 1,67%, calculado pelo Gail Modelo.

Para mulheres cujos fatores de risco não são descritos nos exemplos acima, o Modelo Gail é necessário para estimar o risco absoluto de câncer de mama. Os profissionais de saúde podem obter uma Ferramenta de Avaliação de Risco do Modelo Gail discando 1-800-833-3533.

Não há dados disponíveis sobre o efeito do citrato de tamoxifeno na incidência de câncer de mama em mulheres com mutações herdadas (BRCAl, BRCA2).

Após uma avaliação do risco de desenvolver câncer de mama, a decisão sobre terapia com citrato de tamoxifeno para a redução da incidência de câncer de mama deve basear-se em uma avaliação individual dos benefícios e riscos do tamoxifeno terapia com citrato. No estudo NSABP P-1, o tratamento com citrato de tamoxifeno diminuiu o risco de desenvolver câncer de mama durante o período de acompanhamento do estudo mas não eliminou o risco de câncer de mama (ver Tabela 3 em CLÍNICO FARMACOLOGIA).

Para pacientes com câncer de mama, a dose diária recomendada é de 20 a 40 mg. Dosagens superiores a 20 mg por dia devem ser administradas em doses divididas (manhã e noite). Uma dose de 20 mg de SOLTAMOX ™ (citrato de tamoxifeno) é administrada como 10 mL (equivalente a 2 colheres de chá) da solução oral.

Em três estudos adjuvantes de agente único em mulheres, um citrato de tamoxifeno de 10 mg o comprimido foi administrado duas (ECOG e OTAN) ou três (Toronto) vezes ao dia dois anos. No estudo adjuvante NSABP B-14 em mulheres com mama negativo para nós câncer, um comprimido de citrato de tamoxifeno de 10 mg foi administrado duas vezes ao dia por pelo menos 5 anos. Os resultados do estudo B-14 sugerem a continuação da terapia além cinco anos não fornece benefício adicional (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA). Na visão geral do EBCTCG 1995, a redução na recorrência e mortalidade foi maior naqueles estudos que usaram tamoxifeno por cerca de 5 anos do que naqueles utilizados tamoxifeno por um período mais curto de terapia. Não havia indicação de que doses mais de 20 mg por dia foram mais eficazes. Dados atuais de ensaios clínicos apoiar 5 anos de terapia com citrato de tamoxifeno adjuvante em pacientes com mama câncer.

Carcinoma Ductal no Situ (DCIS)

A dose recomendada é de citrato de tamoxifeno 20 mg por dia durante 5 anos.

Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco

A dose recomendada é de citrato de tamoxifeno 20 mg por dia durante 5 anos. Há sim nenhum dado para apoiar o uso de citrato de tamoxifeno que não seja por 5 anos (ver Estudos clínicos de farmacOLOGIA CLÍNICA - Redução na incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco).

O citrato de tamoxifeno é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao medicamento ou a qualquer um de seus ingredientes.

Redução da incidência de câncer de mama em mulheres e mulheres de alto risco com DCIS O tamoxifeno é contra-indicado em mulheres que necessitam de cumarina concomitante terapia anticoagulante ou em mulheres com histórico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.

AVISO

Efeitos em pacientes com câncer de mama metastático

Tal como acontece com outras terapias hormonais aditivas (estrogênios e andrógenos), foi relatada hipercalcemia em alguns pacientes com câncer de mama com metástases ósseas dentro de algumas semanas após o início do tratamento com tamoxifeno. Se ocorrer hipercalcemia, devem ser tomadas as medidas apropriadas e, se for grave, o tamoxifeno deve ser descontinuado.

Efeitos no câncer de útero-endometrial e sarcoma uterino

Uma incidência aumentada de neoplasias uterinas foi relatada em associação com tratamento com tamoxifeno. O mecanismo subjacente é desconhecido, mas pode estar relacionado ao efeito de estrogênio do tamoxifeno. A maioria das neoplasias uterinas observadas a associação com tamoxifeno é classificada como adenocarcinoma do endométrio. No entanto, sarcomas uterinos raros, incluindo tumores mullerianos mistos malignos também foram relatados. O sarcoma uterino é geralmente associado a um aumento Estágio FIGO (III / IV) no diagnóstico, prognóstico mais pobre e menor sobrevida. Uterino foi relatado que o sarcoma ocorre com mais frequência entre usuários de longo prazo (= 2 anos) de tamoxifeno que não usuários. Algumas das neoplasias uterinas (endometrial carcinoma ou sarcoma uterino) foram fatais.

No estudo NSABP P-1, entre os participantes randomizados para tamoxifeno, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de câncer endometrial (33 casos de câncer endometrial invasivo, em comparação com 14 casos entre os participantes randomizados para placebo (RR = 2,48, IC 95% : 1,27-4,92). Os 33 casos em participantes que receberam tamoxifeno foram o FIGO Stage I, incluindo 20 IA, 12 IB e 1 adenocarcinomas endometriais IC. Nos participantes randomizados para placebo, 13 eram o estágio I do FIGO (8 IA e 5 IB) e 1 era o estágio IV do FIGO. Cinco mulheres em tamoxifeno e 1 em placebo receberam terapia de radiação pós-operatória além da cirurgia. Esse aumento foi observado principalmente entre mulheres com pelo menos 50 anos de idade no momento da randomização (26 casos de câncer endometrial invasivo, em comparação com 6 casos entre participantes randomizados para placebo (RR = 4,50, IC 95%: 1,78-13,16). Entre as mulheres = 49 anos de idade no momento da randomização, houve 7 casos de câncer endometrial invasivo, em comparação com 8 casos entre os participantes randomizados para placebo (RR = 0,94, IC 95%: 0,28-2,89). Se a idade no momento do diagnóstico for considerada, houve 4 casos de câncer endometrial entre os participantes = 49 randomizados para tamoxifeno em comparação com 2 entre os participantes randomizados para placebo (RR = 2,21, IC 95%: 0,4-12,0). Para mulheres = 50 no momento do diagnóstico, houve 29 casos entre participantes randomizados para tamoxifeno em comparação com 12 entre mulheres que receberam placebo (RR = 2,5, IC 95%: 1,3-4,9). As taxas de risco foram semelhantes nos dois grupos, embora menos eventos tenham ocorrido em mulheres mais jovens. A maioria (29 dos 33 casos no grupo tamoxifeno) foi diagnosticada em mulheres sintomáticas, embora 5 dos 33 casos no grupo tamoxifeno tenham ocorrido em mulheres assintomáticas. Entre as mulheres que receberam tamoxifeno, os eventos apareceram entre 1 e 61 meses (média = 32 meses) desde o início do tratamento.

Em uma revisão atualizada dos dados de longo prazo (duração média do acompanhamento total é 6,9 anos, incluindo acompanhamento cego) em 8.306 mulheres com útero intacto na randomização no estudo de redução de risco NSABP P-1, a incidência de ambos adenocarcinomas e sarcomas uterinos raros aumentaram em mulheres que tomavam tamoxifeno. Durante o acompanhamento cego, houve 36 casos de adenocarcinoma endometrial do estágio I da FIGO (22 eram FIGO Stage IA, 13 IB e 1 IC) em mulheres recebendo tamoxifeno e 15 casos em mulheres que receberam placebo [14 foram FIGO Stage I (9 IA e 5 IB) e 1 caso foi o estágio IV do FIGO]. Dos pacientes que receberam tamoxifeno que se desenvolveram o câncer endometrial, um com estágio IA e 4 com câncer de estágio IB recebeu radiação terapia. No grupo placebo, um paciente com câncer de FIGO Stage IB recebeu a radioterapia e o paciente com câncer de estágio IVB do FIGO receberam quimioterapia e terapia hormonal. Durante o acompanhamento total, o adenocarcinoma endometrial foi relatado em 53 mulheres randomizadas para tamoxifeno (30 casos de FIGO Stage IA, 20 foram o estágio IB, 1 foi o estágio IC e 2 foram o estágio IIIC) e 17 mulheres randomizadas para placebo (9 casos foram FIGO Stage IA, 6 foram Stage IB, 1 foi Stage IIIC e 1 foi o estágio IVB) (incidência por 1.000 mulheres-ano de 2,20 e 0,71, respectivamente). Alguns pacientes receberam radioterapia pós-operatória além da cirurgia. Sarcomas uterinos foram relatados em 4 mulheres randomizadas para tamoxifeno (1 era FIGO IA, 1 era FIGO IB, 1 era FIGO IIA e 1 era FIGO IIIC) e um paciente randomizado placebo (FIGO IA); incidência por 1.000 mulheres-ano de 0,17 e 0,04, respectivamente. Dos pacientes randomizados para tamoxifeno, os casos de FIGO IA e IB foram um MMMT e sarcoma, respectivamente; o FIGO II era um MMMT; e o FIGO III era um sarcoma ; e o único paciente randomizado para placebo teve um MMMT. Incidência aumentada semelhante no adenocarcinoma endometrial e sarcoma uterino foi observado entre as mulheres que receberam tamoxifeno em outros cinco ensaios clínicos de NSABP.

Qualquer paciente que receba ou tenha recebido tamoxifeno anteriormente que relate sangramento vaginal anormal deve ser avaliado imediatamente. Os pacientes que receberam ou que receberam tamoxifeno anteriormente devem fazer exames ginecológicos anuais e devem informar imediatamente seus médicos se apresentarem sintomas ginecológicos anormais, por exemplo., irregularidades menstruais, sangramento vaginal anormal, alterações no corrimento vaginal ou dor ou pressão pélvica.

No estudo P-1, a amostragem endometrial não alterou a taxa de detecção do câncer endometrial em comparação com as mulheres que não foram submetidas a amostragem endometrial (0,6% com amostragem, 0,5% sem amostragem) para mulheres com útero intacto. Não há dados que sugiram que a amostragem endometrial de rotina em mulheres assintomáticas que tomem tamoxifeno para reduzir a incidência de câncer de mama seria benéfica.

Efeitos não malignos no útero

Foi relatada uma incidência aumentada de alterações endometriais, incluindo hiperplasia e pólipos, em associação com o tratamento com tamoxifeno. A incidência e o padrão desse aumento sugerem que o mecanismo subjacente está relacionado às propriedades estrogênicas do tamoxifeno.

Houve alguns relatos de endometriose e miomas uterinos em mulheres recebendo tamoxifeno. O mecanismo subjacente pode ser devido ao efeito estrogênico parcial do tamoxifeno. Cistos ovarianos também foram observados em um pequeno número de pacientes na pré-menopausa com câncer de mama avançado que foram tratados com tamoxifeno.

Foi relatado que o tamoxifeno causa irregularidade menstrual ou amenorréia.

Efeitos tromboembólicos do tamoxifeno

Há evidências de um aumento da incidência de eventos tromboembólicos, incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar, durante o tratamento com tamoxifeno. Quando o tamoxifeno é co-administrado com quimioterapia, pode haver um aumento adicional na incidência de efeitos tromboembólicos. Para o tratamento do câncer de mama, os riscos e benefícios do tamoxifeno devem ser cuidadosamente considerados em mulheres com histórico de eventos tromboembólicos.

Dados do estudo NSABP P-1 mostram que os participantes que receberam tamoxifeno sem histórico de emboli pulmonar (PE) tiveram um aumento estatisticamente significativo no emboli pulmonar (18-tamoxifeno, 6-placebo, RR = 3,01, IC 95%: 1,15-9,27). Três dos emboli pulmonar, todos no braço do tamoxifeno, foram fatais. Oitenta e sete por cento dos casos de embolia pulmonar ocorreram em mulheres com pelo menos 50 anos de idade em aleatorização. Entre as mulheres que receberam tamoxifeno, os eventos apareceram entre 2 e 60 meses (média = 27 meses) desde o início do tratamento.

Nesta mesma população, foi observado um aumento não estatisticamente significativo na trombose venosa profunda (TVP) no grupo tamoxifeno (30 tamoxifeno, 19 placebo; RR = 1,59, IC 95%: 0,86-2,98). O mesmo aumento no risco relativo foi observado em mulheres = 49 e em mulheres = 50, embora menos eventos tenham ocorrido em mulheres mais jovens. Mulheres com eventos tromboembólicos estavam em risco de um segundo evento relacionado (7 em cada 25 mulheres com placebo, 5 em 48 mulheres com tamoxifeno) e estavam em risco de complicações do evento e seu tratamento (0/25 com placebo, 4 / 48 em tamoxifeno). Entre as mulheres que receberam tamoxifeno, ocorreram eventos de trombose venosa profunda entre 2 e 57 meses (média = 19 meses) desde o início do tratamento.

Houve um aumento não estatisticamente significativo no AVC entre pacientes randomizados para tamoxifeno (24-placebo; 34-tamoxifeno; RR = 1,42; IC 95% 0,82-2,51). Seis dos 24 golpes no grupo placebo foram considerados de origem hemorrágica e 10 dos 34 golpes no grupo tamoxifeno foram classificados como hemorrágicos. Dezessete dos 34 golpes no grupo tamoxifeno foram considerados oclusivos e 7 foram considerados de etiologia desconhecida. Quatorze dos 24 golpes no braço placebo foram relatados como oclusivos e 4 de etiologia desconhecida. Entre esses golpes, 3 golpes no grupo placebo e 4 golpes no grupo tamoxifeno foram fatais. Oitenta e oito por cento dos golpes ocorreram em mulheres com pelo menos 50 anos de idade no momento da randomização. Entre as mulheres que receberam tamoxifeno, os eventos ocorreram entre 1 e 63 meses (média = 30 meses) desde o início do tratamento.

Efeitos no fígado: câncer de fígado

No estudo sueco, usando tamoxifeno adjuvante 40 mg / dia por 2-5 anos, 3 casos de câncer de fígado foram relatados no grupo tratado com tamoxifeno vs. 1 caso no grupo de observação (ver PRECAUÇÕES, -Carcinogênese). No outro ensaios clínicos avaliando o tamoxifeno, não foram relatados casos de câncer de fígado até o momento.

Um caso de câncer de fígado foi relatado no NSABP P-1 em um participante randomizado para tamoxifeno.

Efeitos no fígado: efeitos não malignos

O tamoxifeno tem sido associado a alterações nos níveis de enzimas hepáticas e, em raras ocasiões, a um espectro de anormalidades hepáticas mais graves, incluindo fígado gorduroso, colestase, hepatite e necrose hepática. Alguns desses casos graves incluíram mortes. Na maioria dos casos relatados, a relação com o tamoxifeno é incerta. No entanto, algumas recafações e desestalfandegamentos positivos foram relatados.

No estudo NSABP P-1, foram observadas poucas alterações de grau 3-4 na função hepática (SGOT, SGPT, bilirrubina, fosfatase alcalina) (10 no placebo e 6 no tamoxifeno). Os lipídios séricos não foram coletados sistematicamente.

Outros cânceres

Vários segundos tumores primários, ocorrendo em outros locais que não o endométrio, foram relatados após o tratamento do câncer de mama com tamoxifeno em ensaios clínicos. Dados dos estudos NSABP B-14 e P-1 não mostram aumento de outros cânceres (não uterinos) entre pacientes que recebem tamoxifeno. Ainda é incerto se um risco aumentado para outros cânceres (não uterinos) está associado ao tamoxifeno e continua a ser avaliado.

Efeitos no olho

Foram relatados distúrbios oculares, incluindo alterações na córnea, decréscimo na percepção da visão de cores, trombose da veia retiniana e retinopatia em pacientes recebendo tamoxifeno. Foi relatada uma incidência aumentada de catarata e a necessidade de cirurgia de catarata em pacientes recebendo tamoxifeno.

No estudo NSABP P-1, um risco aumentado de importância limítrofe do desenvolvimento catarata entre as mulheres sem catarata no início (540 tamoxifeno; 483-placebo ; RR = 1,13, IC 95%: 1,00-1,28) foi observado. Entre essas mesmas mulheres, o tamoxifeno foi associado a um risco aumentado de cirurgia de catarata (101-tamoxifeno; 63-placebo; RR = 1,62, IC 95% 1,18-2,22) (Veja Tabela 3 em CLÍNICO FARMACOLOGIA). Entre todas as mulheres no julgamento (com ou sem catarata no início do estudo), o tamoxifeno foi associado a um risco aumentado de catarata cirurgia (201- tamoxifeno; 129-placebo; RR = 1,58, IC 95% 1,26-1,97). Exames oculares não foram necessários durante o estudo. Nenhuma outra conclusão sobre não catarata eventos oftalmológicos podem ser feitos.

Categoria de gravidez D

O tamoxifeno pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Mulheres deve ser aconselhado a não engravidar enquanto estiver a tomar tamoxifeno ou dentro de 2 meses de interrupção do tamoxifeno e deve usar barreira ou contraceptivo não hormonal medidas se sexualmente ativas. O tamoxifeno não causa infertilidade, mesmo no presença de irregularidade menstrual. Efeitos nas funções reprodutivas são esperados das propriedades antiestrogênicas da droga. Em estudos reprodutivos em ratos em doses iguais ou inferiores à dose humana, desenvolvimento não teratogênico alterações esqueléticas foram vistas e foram consideradas reversíveis. Além disso, na fertilidade estudos em ratos e em estudos teratológicos em coelhos usando doses iguais ou inferiores aqueles usados em humanos, menor incidência de implante embrionário e maior foi observada incidência de morte fetal ou retardada no crescimento utero, com mais lentas comportamento de aprendizagem em alguns filhotes de ratos quando comparados aos controles históricos. Vários saguis prenhes foram administrados com 10 mg / kg / dia (cerca de 2 vezes o máximo diário) dose humana recomendada em mg / m² base) durante a organogênese ou na última metade da gravidez. Não foram observadas deformações e, embora a dose era alto o suficiente para interromper a gravidez em alguns animais, aqueles que mantinham a gravidez não mostrou evidência de malformações teratogênicas.

Nos modelos de roedores do desenvolvimento do trato reprodutivo fetal, o tamoxifeno (em doses 0,002 a 2,4 vezes a dose máxima diária recomendada em humanos em mg / m² base) causou alterações em ambos os sexos semelhantes às causadas pelo estradiol etinilestradiol e dietilestilbestrol. Embora a relevância clínica de essas mudanças são desconhecidas, algumas dessas alterações, especialmente adenose vaginal são semelhantes aos observados em mulheres jovens expostas ao dietilestilbestrol no útero e com risco de 1 em 1.000 de desenvolver adenocarcinoma de células claras da vagina ou colo do útero. Até o momento, a exposição no útero ao tamoxifeno não foi demonstrado causar adenose vaginal ou adenocarcinoma de células claras da vagina ou colo do útero, em mulheres jovens. No entanto, apenas um pequeno número de mulheres jovens tem foi exposto ao tamoxifeno no útero e um número menor foi seguido tempo suficiente (até os 15 a 20 anos) para determinar se neoplasia vaginal ou cervical pode ocorrer como resultado dessa exposição.

Não há ensaios adequados e bem controlados de tamoxifeno em mulheres grávidas. Houve um pequeno número de relatos de sangramento vaginal, abortos espontâneos, defeitos congênitos e mortes fetais em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, ou dentro de aproximadamente dois meses após a interrupção do tratamento, a paciente deve ser informada dos riscos potenciais para o feto, incluindo o risco potencial a longo prazo de um DES. síndrome semelhante.

Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco - categoria de gravidez D Para mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar, terapia com tamoxifeno deve ser iniciado durante a menstruação. Em mulheres com irregularidade menstrual, um β-HCG negativo imediatamente antes do início da terapia é suficiente (Vejo PRECAUÇÕES: Informações para pacientes - Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco).

PRECAUÇÕES

Geral

Diminui na contagem de plaquetas, geralmente para 50.000-100.000 / mm³, com pouca frequência mais baixo, foram ocasionalmente relatados em pacientes que tomam tamoxifeno na mama câncer. Em pacientes com trombocitopenia significativa, episódios hemorrágicos raros ocorreram, mas é incerto se esses episódios são devidos à terapia com tamoxifeno. Foi observada leucopenia, às vezes em associação com anemia e / ou trombocitopenia. Houve raros relatos de neutropenia e pancitopenia em pacientes recebendo tamoxifeno; isso às vezes pode ser grave.

No estudo NSABP P-1, 6 mulheres em tamoxifeno e 2 em placebo apresentaram grau 3-4 gotas na contagem de plaquetas (= 50.000 / mm³).

Informações para pacientes

Os pacientes devem ser instruídos a ler o Medicação Guia fornecido conforme exigido por lei quando o citrato de tamoxifeno é dispensado. O texto completo do Guia de Medicamentos é reproduzido em outro lugar.

Redução do câncer de mama invasivo e DCIS em mulheres com DCIS

Mulheres com DCIS tratadas com mastectomia e radioterapia que estão considerando tamoxifeno para reduzir a incidência de um segundo evento de câncer de mama deve ser avaliado os riscos e benefícios da terapia, uma vez que o tratamento com tamoxifeno diminuiu a incidência de câncer de mama invasivo, mas não demonstrou afetar a sobrevivência (Vejo Tabela 1 em FARMACOLOGIA CLÍNICA).

Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco

Mulheres com alto risco de câncer de mama podem considerar tomar tamoxifeno terapia para reduzir a incidência de câncer de mama. Se os benefícios do tratamento são considerados superiores aos riscos, dependendo do histórico de saúde pessoal de uma mulher e sobre como ela pesa os benefícios e riscos. Terapia com tamoxifeno para reduzir a a incidência de câncer de mama pode, portanto, não ser apropriada para todas as mulheres em alto risco de câncer de mama. As mulheres que estão considerando terapia com tamoxifeno devem consulte o profissional de saúde para avaliar os benefícios potenciais e riscos antes do início da terapia para redução na incidência de câncer de mama (Vejo Tabela 3 em FARMACOLOGIA CLÍNICA). Mulheres deve entender que o tamoxifeno reduz a incidência de câncer de mama, mas pode não eliminar riscos. O tamoxifeno diminuiu a incidência de pequenos tumores positivos para receptores de estrogênio, mas não alterou a incidência de receptores de estrogênio tumores negativos ou tumores maiores. Em mulheres com câncer de mama que estão no alto risco de desenvolver um segundo câncer de mama, tratamento com cerca de 5 anos de tamoxifeno reduziu a taxa de incidência anual de um segundo câncer de mama em aproximadamente 50%.

As mulheres grávidas ou que planejam engravidar não devem tomar tamoxifeno para reduzir o risco de câncer de mama. A contracepção não hormonal eficaz deve ser utilizado por todas as mulheres na pré-menopausa que tomam tamoxifeno e por aproximadamente dois meses após a interrupção da terapia, se forem sexualmente ativos. Tamoxifeno faz não causar infertilidade, mesmo na presença de irregularidade menstrual. Para sexualmente mulheres ativas com potencial para engravidar, deve-se iniciar a terapia com tamoxifeno durante a menstruação. Em mulheres com irregularidade menstrual, um β-HCG negativo imediatamente antes do início da terapia é suficiente (ver AVISO - Gravidez Categoria D).

Dois ensaios europeus de tamoxifeno para reduzir o risco de câncer de mama foram conduzidos e não mostraram diferença no número de casos de câncer de mama entre os braços do tamoxifeno e do placebo. Esses estudos tiveram projetos de teste diferentes dos da NSABP P-1, eram menores que a NSABP P-1 e inscreveram mulheres com menor risco de câncer de mama do que as de P-1.

Monitoramento durante a terapia com tamoxifeno

As mulheres que tomam ou tomaram tamoxifeno anteriormente devem ser instruídas a procurar atendimento médico imediato para novos nódulos mamários, sangramento vaginal, sintomas ginecológicos (irregularidades menstruais, alterações no corrimento vaginal ou dor ou pressão pélvica), sintomas de inchaço ou sensibilidade nas pernas, falta inexplicável de respiração ou alterações na visão. As mulheres devem informar todos os prestadores de cuidados, independentemente do motivo da avaliação, que tomam tamoxifeno. As mulheres que tomam tamoxifeno para reduzir a incidência de câncer de mama devem fazer um exame de mama, uma mamografia e um exame ginecológico antes do início da terapia. Esses estudos devem ser repetidos em intervalos regulares durante a terapia, de acordo com as boas práticas médicas. As mulheres que tomam tamoxifeno como terapia adjuvante do câncer de mama devem seguir os mesmos procedimentos de monitoramento que as mulheres que tomam tamoxifeno para a redução na incidência de câncer de mama. As mulheres que tomam tamoxifeno como tratamento para o câncer de mama metastático devem revisar este plano de monitoramento com seu médico e selecionar as modalidades e o cronograma de avaliação apropriados.

Testes de laboratório

Contagens sanguíneas completas periódicas, incluindo contagens plaquetárias, e testes periódicos da função hepática devem ser obtidos.

Carcinogênese

Um estudo convencional de carcinogênese em ratos com doses de 5, 20 e 35 mg / kg / dia (cerca de uma, três e sete vezes a dose máxima diária recomendada para humanos um mg / m² base) administrado por gavagem oral por até 2 anos revelados um aumento significativo no carcinoma hepatocelular em todas as doses. A incidência desses tumores foi significativamente maior entre os ratos administrados 20 ou 35 mg / kg / dia (69%) em comparação com aqueles administrados 5 mg / kg / dia (14%). Em um estudo separado, os ratos receberam tamoxifeno a 45 mg / kg / dia (cerca de nove vezes ao dia) dose máxima recomendada humana em mg / m² base); hepatocelular a neoplasia foi exibida aos 3 a 6 meses.

Tumores ovarianos de células granulosa e tumores testiculares de células intersticiais foram observado em dois estudos separados com camundongos. Os ratos receberam o trans e formas racêmicas de tamoxifeno por 13 a 15 meses nas doses de 5, 20 e 50 mg / kg / dia (cerca de metade, duas e cinco vezes a dose diária recomendada em humanos em mg / m² base).

Mutagênese

Nenhum potencial genotóxico foi encontrado em uma bateria convencional de in vivo e in vitro testes com sistemas de teste pró e eucarióticos com metabolização de medicamentos sistemas. No entanto, níveis aumentados de adutos de DNA foram observados por ³²P pós-rotulagem no DNA do fígado de rato e linfócitos humanos cultivados. Tamoxifeno também foi encontrado para aumentar os níveis de formação de micronúcleos in vitro na linha celular linfoblastoide humana (MCL-5). Com base nesses achados, o tamoxifeno é genotóxico em células MCL-5 de roedores e humanos.

Compromisso de fertilidade

O tamoxifeno produziu comprometimento da fertilidade e concepção em ratos fêmeas em doses de 0,04 mg / kg / dia (cerca de 0,01 vezes o máximo diário recomendado para o ser humano dose em mg / m² base) quando administrado por duas semanas antes do acasalamento dia 7 da gravidez. Nesta dose, os índices de fertilidade e reprodução foram acentuadamente reduzido com mortalidade fetal total. A mortalidade fetal também aumentou em doses de 0,16 mg / kg / dia (cerca de 0,03 vezes a dose máxima diária recomendada para o ser humano em mg / m² base) quando ratos fêmeas foram dosadas dos dias 7-17 da gravidez. O tamoxifeno produziu aborto, parto prematuro e morte fetal em coelhos administrados doses iguais ou superiores a 0,125 mg / kg / dia (cerca de 0,05 vezes o máximo diário) dose humana recomendada em mg / m² base). Não havia teratogênico alterações em ratos ou coelhos.

Categoria de gravidez D

Vejo AVISO

Mães de enfermagem

Foi relatado que o tamoxifeno inibe a lactação. Dois estudos controlados por placebo em mais de 150 mulheres mostraram que o tamoxifeno inibe significativamente a produção inicial de leite pós-parto. Nos dois estudos, o tamoxifeno foi administrado dentro de 24 horas após o parto por 5 a 18 dias. O efeito do tamoxifeno na produção estabelecida de leite não é conhecido.

Não há dados que abordem se o tamoxifeno é excretado no leite humano. Se excretado, não há dados sobre os efeitos do tamoxifeno no leite materno no bebê amamentado ou nos animais amamentados. Contudo, exposição neonatal direta de tamoxifeno a camundongos e ratos (não via leite materno) produzido 1) lesões do trato reprodutivo em roedores fêmeas (semelhante aos observados em humanos após exposição intra-uterina ao dietilestilbestrol) e 2) defeitos funcionais do trato reprodutivo em roedores masculinos, como atrofia testicular e parada da espermatogênese.

Não se sabe se o tamoxifeno é excretado no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de tamoxifeno, as mulheres que tomam tamoxifeno não devem amamentar.

Reducação em incidência de câncer de mama em mulheres e mulheres de alto risco com DCIS : Não se sabe se o tamoxifeno é excretado no leite humano. Por causa do potencial para reações adversas graves em lactentes de tamoxifeno, mulheres tomando tamoxifeno não deve amamentar.

Uso pediátrico

O uso de SOLTAMOX ™ (citrato de tamoxifeno) em pacientes pediátricos não foi avaliado.

Uso geriátrico

No estudo NSABP P-1, a porcentagem de mulheres com pelo menos 65 anos de idade foi 16%. Mulheres com pelo menos 70 anos representavam 6% dos participantes. UMA redução na incidência de câncer de mama foi observada entre os participantes em cada um dos os subconjuntos: Um total de 28 e 10 cânceres de mama invasivos foram observados entre os participantes 65 anos ou mais nos grupos placebo e tamoxifeno, respectivamente. Em todos os outros resultados, os resultados neste subconjunto refletem os resultados observados no subconjunto de mulheres com pelo menos 50 anos de idade. Não houve diferenças gerais na tolerabilidade observado entre pacientes mais velhos e mais jovens (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA - Estudos Clínicos - Redução da Incidência de Câncer de Mama na seção Mulheres de alto risco).

No estudo NSABP B-24, a porcentagem de mulheres com pelo menos 65 anos de idade foi de 23%. Mulheres com pelo menos 70 anos representavam 10% dos participantes. Um total de 14 e 12 cânceres de mama invasivos foram observados entre os participantes com 65 anos ou mais nos grupos placebo e tamoxifeno, respectivamente. Este subconjunto é muito pequeno para chegar a conclusões sobre eficácia. Em todos os outros pontos finais, os resultados nesse subconjunto foram comparáveis aos das mulheres mais jovens inscritas neste estudo. Não foram observadas diferenças gerais na tolerabilidade entre pacientes mais velhos e mais jovens.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

As reações adversas ao tamoxifeno são relativamente leves e raramente graves o suficiente para exigir a descontinuação do tratamento em pacientes com câncer de mama.

Estudos clínicos contínuos resultaram em mais informações que indicam melhor a incidência de reações adversas com tamoxifeno em comparação com o placebo.

Em um estudo farmacocinético de dose única em voluntárias saudáveis da perimenopausa e pós-menopausa, a irritação na garganta foi relatada por 3 dos 60 indivíduos avaliáveis (5,0%) nos grupos de tratamento SOLTAMOX ™ (citrato de tamoxifeno), enquanto nenhum dos indivíduos do grupo de referência tamoxifeno relatou esse evento. Todos os eventos foram leves e ocorreram dentro de uma hora após a administração. Todos os eventos foram resolvidos em 24 horas.

Câncer de mama metastático

Ocorreu um aumento da dor óssea e tumoral e, também, surto de doença local, que às vezes está associado a uma boa resposta tumoral. Pacientes com dor óssea aumentada podem exigir analgésicos adicionais. Pacientes com doença de tecidos moles podem ter aumentos repentinos no tamanho de lesões preexistentes, às vezes associadas a eritema marcado dentro e ao redor das lesões e / ou ao desenvolvimento de novas lesões. Quando ocorrem, a dor óssea ou o surto de doença são observados logo após o início do tamoxifeno e geralmente diminuem rapidamente.

Em pacientes tratados com tamoxifeno para câncer de mama metastático, a reação adversa mais frequente ao tamoxifeno são as ondas de calor.

Outras reações adversas que são observadas com pouca frequência são hipercalcemia, edema periférico, aversão a alimentos, prurido vulvae, depressão, tontura, tontura, tontura, dor de cabeça, queda de cabelo e / ou perda parcial de cabelo e secura vaginal.

Mulheres na pré-menopausa

A tabela a seguir resume a incidência de reações adversas relatadas a uma frequência de 2% ou mais de ensaios clínicos (Ingle, Pritchard, Buchanan) que compararam a terapia com tamoxifeno à ablação ovariana em pacientes na pré-menopausa com câncer de mama metastático.

Câncer de mama masculino

O tamoxifeno é bem tolerado em homens com câncer de mama. Relatórios da literatura e relatos de casos sugerem que o perfil de segurança do tamoxifeno em homens é semelhante ao observado em mulheres. A perda de libido e impotência resultou na descontinuação da terapia com tamoxifeno em pacientes do sexo masculino. Além disso, em homens oligospermicos tratados com tamoxifeno, LH, FSH, testosterona e níveis de estrogênio foram elevados. Não foram relatadas alterações clínicas significativas.

Câncer de mama adjuvante

No estudo NSABP B-14, mulheres com câncer de mama negativo para nós axilares foram randomizadas para 5 anos de tamoxifeno 20 mg / dia ou placebo após cirurgia primária. Os efeitos adversos relatados são tabulados abaixo (acompanhamento médio de aproximadamente 6,8 anos), mostrando eventos adversos mais comuns no tamoxifeno do que no placebo. A incidência de ondas de calor (64% vs. 48%), corrimento vaginal (30% vs. 15%) e menstruação irregular (25% vs. 19%) foram maiores com tamoxifeno em comparação com placebo. Todos os outros efeitos adversos ocorreram com frequência semelhante nos 2 grupos de tratamento, com exceção dos eventos trombóticos; uma incidência mais alta foi observada em pacientes tratados com tamoxifeno (até 5 anos, 1,7% vs. 0,4%). Dois dos pacientes tratados com tamoxifeno que tiveram eventos trombóticos morreram.

No estudo adjuvante do câncer de mama do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) tamoxifeno ou placebo foi administrado por 2 anos a mulheres após mastectomia. Quando comparado ao placebo, o tamoxifeno mostrou uma incidência significativamente maior de ondas de calor (19% vs. 8% para placebo). A incidência de todos os outros adversos as reações foram semelhantes nos 2 grupos de tratamento, com exceção da trombocitopenia onde a incidência de tamoxifeno foi de 10% vs. 3% para placebo, uma observação de significância estatística limítrofe.

Estudo NSABPB-14

Em outros estudos adjuvantes, Toronto e a Organização de Ensaios Adjuvantes de tamoxifeno (OTAN), as mulheres receberam tamoxifeno ou nenhuma terapia. No estudo de Toronto, ondas de calor foram observadas em 29% dos pacientes para tamoxifeno vs. 1% no grupo não tratado. No estudo da OTAN, ondas de calor e sangramento vaginal foram relatadas em 2,8% e 2,0% das mulheres, respectivamente, para tamoxifeno vs. 0,2% para cada um no grupo não tratado.

Carcinoma Ductal no Situ (DCIS)

O tipo e a frequência de eventos adversos no estudo NSABP B-24 foram consistentes com os observados nos outros ensaios adjuvantes realizados com tamoxifeno.

Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco

No estudo NSABP P-1, houve um aumento em cinco efeitos adversos graves no grupo tamoxifeno: câncer endometrial (33 casos no grupo tamoxifeno) vs. 14 no grupo placebo); embolia pulmonar (18 casos no tamoxifeno grupo vs. 6 no grupo placebo); trombose venosa profunda (30 casos no tamoxifeno grupo vs. 19 no grupo placebo); acidente vascular cerebral (34 casos no grupo tamoxifeno vs. 24 no grupo placebo); formação de catarata (540 casos no tamoxifeno grupo vs. 483 no grupo placebo) e cirurgia de catarata (101 casos no tamoxifeno grupo vs. 63 no grupo placebo) (Veja AVISO e Tabela 3 em FARMACOLOGIA CLÍNICA).

A tabela a seguir apresenta os eventos adversos observados no NSABP P-1 por tratamento braço. Apenas eventos adversos mais comuns no tamoxifeno que no placebo são mostrados.

Ensaio NSABP P-l: Todos os eventos adversos

No estudo NSABP P-1, 15,0% e 9,7% dos participantes que receberam terapia com tamoxifeno e placebo, respectivamente, se retiraram do estudo por razões médicas. A seguir, estão as razões médicas para a retirada da terapia com tamoxifeno e placebo, respectivamente: Ondas de calor (3,1% vs. 1,5%) e descarga vaginal (0,5% vs. 0,1%).

No estudo NSABP P-1, 8,7% e 9,6% dos participantes que receberam terapia com tamoxifeno e placebo, respectivamente, se retiraram por razões não médicas.

No estudo NSABP P-1, ondas de calor de qualquer gravidade ocorreram em 68% das mulheres com placebo e em 80% das mulheres com tamoxifeno. Acidentes graves ocorreram 28% das mulheres que receberam placebo e 45% das mulheres que receberam tamoxifeno. Ocorreu descarga vaginal em 35% e 55% das mulheres que receberam placebo e tamoxifeno, respectivamente; e foi grave em 4,5% e 12,3%, respectivamente. Não houve diferença na incidência de sangramento vaginal entre os braços de tratamento.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas relatadas com menos frequência são sangramento vaginal, corrimento vaginal irregularidades menstruais, erupção cutânea e dores de cabeça. Geralmente estes não foram de gravidade suficiente para exigir redução da dose ou descontinuação do tratamento. Relatos muito raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, bolhoso pneumonite pemphigóide, intersticial e raros relatos de reações de hipersensibilidade incluindo angioedema foram relatados com terapia com tamoxifeno. Em alguns deles casos, o tempo para iniciar foi superior a um ano. Raramente, elevação do soro níveis de triglicerídeos, em alguns casos com pancreatite, podem estar associados o uso de tamoxifeno (ver PRECAUÇÕES, Interações de Teste de Medicamentos / Laboratórios seção).

INTERAÇÕES DE DROGAS

Quando o tamoxifeno é usado em combinação com anticoagulantes do tipo cumarina, pode ocorrer um aumento significativo no efeito anticoagulante. Onde essa co-administração existe, recomenda-se um monitoramento cuidadoso do tempo de protrombina do paciente.

No julgamento da NSABP P-1, mulheres que exigiram anticoagulantes do tipo cumarina qualquer motivo não era elegível para participação no julgamento (ver CONTRA-INDICAÇÕES).

Existe um risco aumentado de ocorrência de eventos tromboembólicos quando agentes citotóxicos são usados em combinação com tamoxifeno.

O tamoxifeno reduziu as concentrações plasmáticas de letrozol em 37%. O efeito do tamoxifeno no metabolismo e excreção de outros medicamentos antineoplásicos, como a ciclofosfamida e outros medicamentos que requerem oxidases de função mista para ativação, não é conhecido. As concentrações plasmáticas de tamoxifeno e N-desmetil tamoxifeno demonstraram ser reduzidas quando co-administradas com rifampicina ou aminoglutimida. A indução do metabolismo mediado pelo CYP3A4 é considerada o mecanismo pelo qual essas reduções ocorrem; outros agentes indutores do CYP3A4 não foram estudados para confirmar esse efeito.

Um paciente que recebeu tamoxifeno com fenobarbital concomitante exibiu um nível sérico de estado estacionário de tamoxifeno menor que o observado em outros pacientes (ou seja,., 26 ng / mL vs. valor médio de 122 ng / mL). No entanto, o significado clínico desse achado não é conhecido. A rifampicina induziu o metabolismo do tamoxifeno e reduziu significativamente as concentrações plasmáticas de tamoxifeno em 10 pacientes. Aminoglutetimida reduz as concentrações plasmáticas de tamoxifeno e N-desmetil tamoxifeno. A medroxiprogesterona reduz as concentrações plasmáticas de N-desmetil, mas não tamoxifeno.

Foi demonstrado que a terapia concomitante com bromocriptina eleva o tamoxifeno sérico e o N-desmetil tamoxifeno.

Interações de teste de drogas / laboratório

Durante a vigilância pós-comercialização, foram relatadas elevações T4 para alguns pacientes na pós-menopausa, o que pode ser explicado pelo aumento da globulina de ligação à tireóide. Essas elevações não foram acompanhadas por hipertireoidismo clínico.

Variações no índice karyopyknotic em esfregaços vaginais e vários graus de efeito estrogênio nas esfregaços de Papanicolaou têm sido observadas com pouca frequência em pacientes na pós-menopausa que receberam tamoxifeno.

Na experiência pós-comercialização com tamoxifeno, casos pouco frequentes de hiperlipidemias foram relatados. Monitoramento periódico de triglicerídeos plasmáticos e colesterol pode ser indicado em pacientes com hiperlipidemias pré-existentes (ver ADVERSE REAÇÕES Seção de experiência de pós-comercialização).

As reações adversas ao tamoxifeno são relativamente leves e raramente graves o suficiente para exigir a descontinuação do tratamento em pacientes com câncer de mama.

Estudos clínicos contínuos resultaram em mais informações que indicam melhor a incidência de reações adversas com tamoxifeno em comparação com o placebo.

Em um estudo farmacocinético de dose única em voluntárias saudáveis da perimenopausa e pós-menopausa, a irritação na garganta foi relatada por 3 dos 60 indivíduos avaliáveis (5,0%) nos grupos de tratamento SOLTAMOX ™ (citrato de tamoxifeno), enquanto nenhum dos indivíduos do grupo de referência tamoxifeno relatou esse evento. Todos os eventos foram leves e ocorreram dentro de uma hora após a administração. Todos os eventos foram resolvidos em 24 horas.

Câncer de mama metastático

Ocorreu um aumento da dor óssea e tumoral e, também, surto de doença local, que às vezes está associado a uma boa resposta tumoral. Pacientes com dor óssea aumentada podem exigir analgésicos adicionais. Pacientes com doença de tecidos moles podem ter aumentos repentinos no tamanho de lesões preexistentes, às vezes associadas a eritema marcado dentro e ao redor das lesões e / ou ao desenvolvimento de novas lesões. Quando ocorrem, a dor óssea ou o surto de doença são observados logo após o início do tamoxifeno e geralmente diminuem rapidamente.

Em pacientes tratados com tamoxifeno para câncer de mama metastático, a reação adversa mais frequente ao tamoxifeno são as ondas de calor.

Outras reações adversas que são observadas com pouca frequência são hipercalcemia, edema periférico, aversão a alimentos, prurido vulvae, depressão, tontura, tontura, tontura, dor de cabeça, queda de cabelo e / ou perda parcial de cabelo e secura vaginal.

Mulheres na pré-menopausa

A tabela a seguir resume a incidência de reações adversas relatadas a uma frequência de 2% ou mais de ensaios clínicos (Ingle, Pritchard, Buchanan) que compararam a terapia com tamoxifeno à ablação ovariana em pacientes na pré-menopausa com câncer de mama metastático.

Câncer de mama masculino

O tamoxifeno é bem tolerado em homens com câncer de mama. Relatórios da literatura e relatos de casos sugerem que o perfil de segurança do tamoxifeno em homens é semelhante ao observado em mulheres. A perda de libido e impotência resultou na descontinuação da terapia com tamoxifeno em pacientes do sexo masculino. Além disso, em homens oligospermicos tratados com tamoxifeno, LH, FSH, testosterona e níveis de estrogênio foram elevados. Não foram relatadas alterações clínicas significativas.

Câncer de mama adjuvante

No estudo NSABP B-14, mulheres com câncer de mama negativo para nós axilares foram randomizadas para 5 anos de tamoxifeno 20 mg / dia ou placebo após cirurgia primária. Os efeitos adversos relatados são tabulados abaixo (acompanhamento médio de aproximadamente 6,8 anos), mostrando eventos adversos mais comuns no tamoxifeno do que no placebo. A incidência de ondas de calor (64% vs. 48%), corrimento vaginal (30% vs. 15%) e menstruação irregular (25% vs. 19%) foram maiores com tamoxifeno em comparação com placebo. Todos os outros efeitos adversos ocorreram com frequência semelhante nos 2 grupos de tratamento, com exceção dos eventos trombóticos; uma incidência mais alta foi observada em pacientes tratados com tamoxifeno (até 5 anos, 1,7% vs. 0,4%). Dois dos pacientes tratados com tamoxifeno que tiveram eventos trombóticos morreram.

No estudo adjuvante do câncer de mama do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) tamoxifeno ou placebo foi administrado por 2 anos a mulheres após mastectomia. Quando comparado ao placebo, o tamoxifeno mostrou uma incidência significativamente maior de ondas de calor (19% vs. 8% para placebo). A incidência de todos os outros adversos as reações foram semelhantes nos 2 grupos de tratamento, com exceção da trombocitopenia onde a incidência de tamoxifeno foi de 10% vs. 3% para placebo, uma observação de significância estatística limítrofe.

Estudo NSABPB-14

Em outros estudos adjuvantes, Toronto e a Organização de Ensaios Adjuvantes de tamoxifeno (OTAN), as mulheres receberam tamoxifeno ou nenhuma terapia. No estudo de Toronto, ondas de calor foram observadas em 29% dos pacientes para tamoxifeno vs. 1% no grupo não tratado. No estudo da OTAN, ondas de calor e sangramento vaginal foram relatadas em 2,8% e 2,0% das mulheres, respectivamente, para tamoxifeno vs. 0,2% para cada um no grupo não tratado.

Carcinoma Ductal no Situ (DCIS)

O tipo e a frequência de eventos adversos no estudo NSABP B-24 foram consistentes com os observados nos outros ensaios adjuvantes realizados com tamoxifeno.

Redução da incidência de câncer de mama em mulheres de alto risco

No estudo NSABP P-1, houve um aumento em cinco efeitos adversos graves no grupo tamoxifeno: câncer endometrial (33 casos no grupo tamoxifeno) vs. 14 no grupo placebo); embolia pulmonar (18 casos no tamoxifeno grupo vs. 6 no grupo placebo); trombose venosa profunda (30 casos no tamoxifeno grupo vs. 19 no grupo placebo); acidente vascular cerebral (34 casos no grupo tamoxifeno vs. 24 no grupo placebo); formação de catarata (540 casos no tamoxifeno grupo vs. 483 no grupo placebo) e cirurgia de catarata (101 casos no tamoxifeno grupo vs. 63 no grupo placebo) (Veja AVISO e Tabela 3 em FARMACOLOGIA CLÍNICA).

A tabela a seguir apresenta os eventos adversos observados no NSABP P-1 por tratamento braço. Apenas eventos adversos mais comuns no tamoxifeno que no placebo são mostrados.

Ensaio NSABP P-l: Todos os eventos adversos

No estudo NSABP P-1, 15,0% e 9,7% dos participantes que receberam terapia com tamoxifeno e placebo, respectivamente, se retiraram do estudo por razões médicas. A seguir, estão as razões médicas para a retirada da terapia com tamoxifeno e placebo, respectivamente: Ondas de calor (3,1% vs. 1,5%) e descarga vaginal (0,5% vs. 0,1%).

No estudo NSABP P-1, 8,7% e 9,6% dos participantes que receberam terapia com tamoxifeno e placebo, respectivamente, se retiraram por razões não médicas.

No estudo NSABP P-1, ondas de calor de qualquer gravidade ocorreram em 68% das mulheres com placebo e em 80% das mulheres com tamoxifeno. Acidentes graves ocorreram 28% das mulheres que receberam placebo e 45% das mulheres que receberam tamoxifeno. Ocorreu descarga vaginal em 35% e 55% das mulheres que receberam placebo e tamoxifeno, respectivamente; e foi grave em 4,5% e 12,3%, respectivamente. Não houve diferença na incidência de sangramento vaginal entre os braços de tratamento.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas relatadas com menos frequência são sangramento vaginal, corrimento vaginal irregularidades menstruais, erupção cutânea e dores de cabeça. Geralmente estes não foram de gravidade suficiente para exigir redução da dose ou descontinuação do tratamento. Relatos muito raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, bolhoso pneumonite pemphigóide, intersticial e raros relatos de reações de hipersensibilidade incluindo angioedema foram relatados com terapia com tamoxifeno. Em alguns deles casos, o tempo para iniciar foi superior a um ano. Raramente, elevação do soro níveis de triglicerídeos, em alguns casos com pancreatite, podem estar associados o uso de tamoxifeno (ver PRECAUÇÕES, Interações de Teste de Medicamentos / Laboratórios seção).

Sinais observados nas doses mais altas após estudos para determinar a DL₅₀ nos animais havia dificuldades respiratórias e convulsões.

A superdosagem aguda em humanos não foi relatada. Em um estudo de metastática avançada pacientes com câncer que determinaram especificamente a dose máxima tolerada de tamoxifeno na avaliação do uso de doses muito altas para reverter a resistência a múltiplas drogas neurotoxicidade aguda manifestada por tremor, hiperreflexia, marcha instável e tontura foram anotados. Esses sintomas ocorreram dentro de 3-5 dias após o início do tamoxifeno e liberado dentro de 2-5 dias após a interrupção da terapia. Nenhuma toxicidade neurológica permanente foi anotado. Um paciente sofreu uma convulsão vários dias após o tamoxifeno sintomas descontinuados e neurotóxicos foram resolvidos. A relação causal de a convulsão para terapia com tamoxifeno é desconhecida. As doses dadas nesses pacientes foram todos superiores a 400 mg / m² dose de carga, seguida de manutenção doses de 150 mg / m² de tamoxifeno administrado duas vezes ao dia.

No mesmo estudo, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma foi observado quando os pacientes receberam doses superiores a 250 mg / m² carregando dose, seguida de doses de manutenção de 80 mg / m² de tamoxifeno administrado duas vezes por dia. Para uma mulher com uma superfície corporal de 1,5 m² o mínimo dose de carga e doses de manutenção administradas em que sintomas neurológicos e As alterações no intervalo QT ocorreram foram pelo menos 6 vezes maiores em relação ao máximo recomendado dose.

Nenhum tratamento específico para superdosagem é conhecido; o tratamento deve ser sintomático.