Revasc

Dose recomendada

Todos os pacientes devem ser examinados quanto ao risco de sangramento antes que o Revasc seja administrado profilacticamente.

Dose inicial: a dose recomendada de Revasc ocorre em pacientes submetidos a cirurgia de substituição do quadril 15 mg a cada 12 horas administrado por injeção subcutânea com a dose inicial de 5 a 15 minutos antes da operação, mas após indução da anestesia regional do bloco, se usado. A administração de Revasc até 12 dias (duração média de 9 a 12 dias) foi bem tolerada em estudos clínicos controlados.

Ajuste da dose para disfunção renal

Vigilância clínica

O tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) deve ser monitorado diariamente em pacientes com risco aumentado de sangramento e / ou função renal. A creatinina sérica deve ser monitorada diariamente em pacientes com insuficiência renal. Ajuste a dose de Revasc ao nível de creatinina.

O pico do aPTT não deve exceder o controle duplo. Se o pico do APTT exceder esse nível, reduza a dose de Revasc com base no grau da anomalia do aPTT. Se necessário, interrompa a terapia com desirudina até que o aPTT caia menos que o dobro do controle, e o tratamento com desirudina pode ser retomado em uma dose reduzida. O tempo de trombina (TT) não é um teste adequado para o monitoramento rotineiro da terapia com Revasc.

Conversão de outros anticoagulantes

Se um paciente for transferido de anticoagulantes orais para terapia com Revasc ou de Revasc para anticoagulantes orais, a atividade anticoagulante deve continuar sendo monitorada de perto usando métodos adequados.

Instruções de uso

Instruções de preparação

Use Revasc antes do prazo de validade impresso na caixa e no recipiente.

• para a produção da solução aquosa reconstituída, são adicionados 0,5 mL do diluente de manitol ao frasco para injetáveis com o pó estéril em condições assépticas.
• remova a tampa dobrável do frasco para injetáveis Revasc. Remova a tampa traseira da embalagem do adaptador. Conecte o adaptador ao frasco para injetáveis usando a embalagem externa para manusear o adaptador. Pressione o adaptador no frasco para injetáveis até que o espigão perfure e encaixe a tampa de borracha. Descarte o pacote do adaptador.
• Puxe a tampa girando e puxando a remoção. Prenda a seringa ao frasco, torcendo-a no adaptador. Empurre lentamente o êmbolo para baixo para transferir completamente a solução para o frasco. Deixe a seringa conectada ao frasco, agite suavemente. O pó liofilizado no frasco para injetáveis se dissolve em 10 segundos.
• se a seringa ainda estiver ligada ao frasco para injetáveis, vire o frasco para injetáveis e puxe todo o conteúdo do frasco para injetáveis de volta para a seringa. Retire a seringa do frasco para injetáveis e segure com o balão.
• Você deve usar a agulha Eclipse ™. Prenda a agulha na seringa torcendo. Puxe a alavanca para baixo e descompacte a agulha. Você está pronto para injetar Revasc. Após a injeção, gire a alavanca para cobrir a agulha até ela encaixar no lugar. Descarte a seringa usada em uma para ela_® - recipiente.

Revasc não deve ser misturado com outras injeções, solventes ou infusões. Revasc é administrado por injeção subcutânea. Não deve ser administrado por injeção intramuscular.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, se a solução e o recipiente permitirem.

Técnica de injeção subcutânea:

Os pacientes devem sentar-se ou mentir e a injeção de Revasc deve ser administrada por injeção subcutânea profunda. A administração deve ser alternada entre as coxas anterolaterais esquerda e direita e posterolateral esquerda e direita ou a parede abdominal. Todo o comprimento da agulha deve ser inserido em um vinco entre o polegar e o indicador; a dobra da pele deve ser mantida durante a injeção. Para minimizar os hematomas, não esfregue o local da injeção após a conclusão da injeção.

Armazenamento Após reconstituição

Depois que o Revasc é reconstituído, ele pode ser usado por até 24 horas se armazenado a 25 ° C (77 ° F); Excursões de até 15 ° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Proteger da luz. Descarte a solução após 24 horas.

AVISO

Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Hematoma espinhal / peridural

Quando a desirudina e a anestesia espinhal / peridural são usadas ao mesmo tempo, existe o risco de formação de hematoma neuraxial, o que pode levar a paralisia permanente ou a longo prazo. O risco pode ser maior ao usar cateteres de onda única no pós-operatório ou ao uso simultâneo de medicamentos adicionais para influenciar hemostasia, como AINEs (anti-inflamatórios não esteróides), inibidores de plaquetas ou outros anticoagulantes. O risco também pode ser aumentado por punção neuraxial traumática ou repetida.

A fim de reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso simultâneo de desirudina e anestesia peridural ou anestesia / analgesia espinhal, o perfil farmacocinético do medicamento deve ser levado em consideração ao planejar ou usar anestesia peridural ou anestesia espinhal próxima à administração de desirudina. O médico deve considerar a colocação do cateter antes de iniciar a desirudina e remover o cateter se o efeito anticoagulante da desirudina for baixo.

Se o médico optar pela anticoagulação como parte da anestesia peridural / anestesia medular, vigilância extrema e monitoramento frequente devem ser exercidos para identificar sinais e sintomas de comprometimento neurológico, como dor nas costas, déficits sensoriais e motores (poeira ou fraqueza das extremidades inferiores) intestinos e / ou para determinar a disfunção da bexiga. Os pacientes devem ser instruídos a informar imediatamente o médico se tiverem algum dos sinais ou sintomas acima. Se houver suspeita de sinais ou sintomas de hematoma espinhal, deve ser iniciado um diagnóstico e tratamento urgentes, incluindo descompressão da medula espinhal.

O médico deve considerar os benefícios potenciais contra o risco antes da cirurgia neuraxial anticoagulante em pacientes ou tromboprofilaxia anticoagulante.

O Revasc não pode ser usado de forma intercambiável com outras hirudinas porque elas diferem no processo de fabricação e na atividade biológica específica (ATUs). Cada um desses medicamentos tem suas próprias instruções de uso.

Eventos hemorrágicos

Evite a injeção intramuscular de Revasc como sangramento e formação local de hematoma.

Revasc aumenta o risco de sangramento em pacientes com grandes operações recentes, organbiópsias ou perfurações de uma embarcação não compressável no último mês; uma história de acidente vascular cerebral hemorrágico, sangramento intracraniano ou intra-ocular, incluindo diabético (hemorrágica) Retinopatia; acidente vascular cerebral isquêmico recente, hipertensão não controlada grave, endocardite bacteriana, um distúrbio hemostático conhecido (inato ou adquirido, Por exemplo. hemofilia, doença hepática) ou histórico de sangramento gastrointestinal ou pulmonar nos últimos 3 meses.

O sangramento pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com Revasc. Uma queda inexplicável no hematócrito ou na pressão arterial deve levar à busca de um local sangrento. Os pacientes tratados com Revasc tiveram relatos de eventos hemorrágicos fatais e graves após o marketing. Fontes hemorrágicas estavam sangrando no cérebro, trato gastrointestinal, baço, reto e vagina.

Evite o uso com outros medicamentos que inibem ou alteram a função plaquetária ou afetam a coagulação do sangue (por exemplo,. anticoagulantes, inibidores de agregação plaquetária, AINEs, ISRSs) como administração concomitante com Revasc podem aumentar o sangramento. Se esses medicamentos acompanhantes não puderem ser evitados, os pacientes devem ser monitorados quanto a sangramentos.

Aumento do risco de sangramento Com disfunção renal

Revasc deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal devido a um risco aumentado de hemorragia, especialmente em doentes com compromisso renal moderado e grave (depuração da creatinina ≤60 mL / min). Reduza a dose e monitore o aPTT diário e a creatinina sérica em pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Anticorpos / reexposição

Anticorpos foram relatados em pacientes tratados com hirudinas. Um potencial de sensibilidade cruzada a produtos de hirudina não pode ser excluído. Foram observadas reações cutâneas irritativas em 9/322 voluntários que foram expostos ao Revasc por injeção subcutânea ou bolus ou infusão intravenosa em administração única ou múltipla do medicamento. A reação alérgica em voluntários que consiste em artralgia, eritema, prurido ou urticária. Eventos alérgicos foram relatados em <2% dos pacientes que receberam desirudina em ensaios clínicos de fase III. Eventos alérgicos foram relatados em 1% dos pacientes que receberam heparina não fracionada e 1% dos pacientes que receberam enoxaparina. As avaliações de ige específicas da hirudina podem não indicar sensibilidade ao Revasc, pois esse teste nem sempre foi positivo para os sintomas. Anticorpos anti-hirudina foram detectados quando expostos à desirudina novamente. Foram relatadas reações anafiláticas fatais durante o tratamento com hirudina.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico da desirudina.

A desirudina não foi genotóxica no teste de Ames, no teste de mutação para frente da célula pulmonar de hamster chinês (V79 / HGPRT) ou no teste de micronúcleos de ratos. No entanto, foi ambíguo em seus efeitos genotóxicos nas células ovarianas de hamster chinês (CCL 61) testes de aberração cromossômica.

A desirudina em doses subcutâneas de até 10 mg / kg / dia (cerca de 2,7 vezes a dose humana recomendada com base na superfície corporal) não teve efeito na fertilidade e função reprodutiva de ratos machos e fêmeas.

Use em certas populações

Compromisso renal

Revasc é principalmente eliminado e metabolizado pelo rim. Pacientes com insuficiência renal moderada e grave tiveram um aumento significativo na exposição e prolongamento do aPPT em comparação com pessoas com função renal normal. Reduza a dose e monitore o aPTT diário e a creatinina sérica em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

Não há informações disponíveis sobre o uso de desirudina em pacientes com insuficiência hepática. Embora o Revasc não seja metabolizado significativamente pelo fígado, insuficiência hepática ou lesões hepáticas graves (por exemplo,. cirrose hepática) pode alterar o efeito anticoagulante do Revasc devido a defeitos anticoagulantes devido a uma geração reduzida de fatores de coagulação dependentes de vitamina K. O risco de sangramento do Revasc pode ser aumentado.

Gravidez

Categoria de gravidez C .

Visão geral do risco

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Revasc só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto. Revasc foi teratogênico em ratos e coelhos quando administrado em doses de 0,3 a 4 vezes a dose humana.

Dados em animais

Os estudos teratológicos ocorreram em ratos em doses subcutâneas na faixa de 1 a 15 mg / kg / dia (cerca de 0,3 a 4 vezes a dose humana recomendada com base na superfície corporal) e em coelhos em doses intravenosas na faixa de 0,6 a 6 mg / kg / dia (cerca de 0,3 a 3 vezes a dose humana recomendada com base na superfície corporal) realizado e mostrado, essa desirudina é teratogênica. Os achados teratogênicos observados incluíram: omfalocele, esternebrae assimétrica e fundida, edema e patas traseiras encurtadas em ratos; e espinha bífida, patas traseiras maltratadas, hidrocefalia e gastrose em coelhos.

Mães que amamentam

Não se sabe se a desirudina é excretada no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e devido ao potencial de efeitos colaterais graves em crianças que amamentam, o Revasc deve tomar uma decisão sobre parar de amamentar ou parar de tomar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Em três ensaios clínicos com Revasc, a porcentagem de pacientes com mais de 65 anos que foram tratados por via subcutânea com 15 mg de Revasc a cada 12 horas foi de 58,5%, enquanto 20,8% tinham 75 anos ou mais. Pacientes idosos tratados com Revasc tiveram uma diminuição semelhante na incidência de TEV como em pacientes mais jovens.

Em termos de segurança, a incidência de sangramento (principal ou não) em pacientes com 65 anos ou mais foi semelhante em ensaios clínicos à dos pacientes com menos de 65 anos de idade. Além disso, as pessoas mais velhas tiveram uma incidência semelhante de eventos adversos totais, relacionados ao tratamento ou graves em comparação com pacientes com menos de 65 anos de idade. Eventos adversos graves foram mais comuns em pacientes com 75 anos ou mais do que em pacientes com menos de 65 anos de idade.

Compromisso renal

Revasc é principalmente eliminado e metabolizado pelo rim. Pacientes com insuficiência renal moderada e grave tiveram um aumento significativo na exposição e prolongamento do aPPT em comparação com pessoas com função renal normal. Reduza a dose e monitore o aPTT diário e a creatinina sérica em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

Não há informações disponíveis sobre o uso de desirudina em pacientes com insuficiência hepática. Embora o Revasc não seja metabolizado significativamente pelo fígado, insuficiência hepática ou lesões hepáticas graves (por exemplo,. cirrose hepática) pode alterar o efeito anticoagulante do Revasc devido a defeitos anticoagulantes devido a uma geração reduzida de fatores de coagulação dependentes de vitamina K. O risco de sangramento do Revasc pode ser aumentado.

No caso de uma overdose, que provavelmente se reflete em complicações hemorrágicas ou sugerida por valores excessivos de aPTT, a terapia com Revasc deve ser descontinuada. Se necessário, procedimentos de emergência devem ser iniciados (por exemplo,. determinação de aPTT e outros valores de coagulação, hemoglobina, uso de transfusões de sangue ou expansores de plasma).

Nenhum antídoto específico está disponível para o Revasc; No entanto, o efeito anticoagulante da desirudina pode ser parcialmente reversível usando concentrados plasmáticos ricos em trombina, enquanto os níveis de aPTT podem ser reduzidos pela administração intravenosa de 0,3 μG / kg de DDAVP (desmopressina). A eficácia clínica do DDAVP no tratamento de hemorragia devido a sobredosagem com desirudina não foi estudada. Em um estudo piloto aberto com aumentos de dose para avaliar a segurança, a dose mais alta de desirudina (40 mg a cada 12 horas) causou sangramento excessivo.

Propriedades

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados com base nos dados de concentração plasmática obtidos por um método ELISA não específico que não diferencia entre a desirudina nativa e seus metabólitos. Não se sabe se os metabólitos são farmacologicamente ativos.

Absorção

A absorção de desirudina é completa quando administrada por via subcutânea em doses de 0,3 mg / kg ou 0,5 mg / kg. Após administração subcutânea de doses únicas de 0,1 a 0,75 mg / kg, as concentrações plasmáticas de desirudina aumentaram para um nível máximo (Cmax) entre 1 e 3 horas. Os valores de Cmax e área sob a curva (AUC) são proporcionais à dose.

Concentrações médias de desirudina e alterações no APTT
Após uma dose subcutânea única de 15 mg em 12 voluntários saudáveis

Distribuição

As propriedades farmacocinéticas da desirudina após administração intravenosa são bem descritas por um modelo de disposição duplo ou triplo. A desirudina é distribuída em espaço extracelular com um volume de distribuição no estado estacionário de 0,25 L / kg, independentemente da dose. A desirudina se liga específica e diretamente à trombina e forma um complexo não covalente extremamente estreito, com uma constante de inibição de aproximadamente 2,6 x 10_-13 M. Assim, a desirudina livre ou ligada a proteínas se liga imediatamente à trombina circulante. Os efeitos farmacológicos da desirudina são combinados com medicamentos altamente ligados às proteínas (> 99%).

Metabolismo

Dados humanos e animais sugerem que a desirudina é principalmente eliminada e metabolizada pelo rim. A excreção total de desirudina inalterada na urina é de 40 a 50% da dose administrada. Os metabólitos que carecem de um ou dois aminoácidos C-terminal compõem uma pequena proporção do material obtido na urina (<7%). Não há evidências da presença de outros metabólitos. Isso indica que a desirudina é metabolizada por degradação gradual do terminal C, que provavelmente será catalisada por carboxipeptidase (s), como a carboxipeptidase A, que vem do pâncreas. A depuração total da desirudina é de aproximadamente 1,5 a 2,7 mL / min / kg após administração subcutânea ou intravenosa e é independente da dose. Esse valor de folga está próximo da taxa de filtragem glomerular.

Eliminação

A eliminação da desirudina do plasma ocorre rapidamente após administração intravenosa, com cerca de 90% da dose desaparecendo do plasma dentro de 2 horas após a injeção. As concentrações plasmáticas de desirudina diminuem com uma meia-vida média de eliminação terminal de 2 a 3 horas. Após administração subcutânea, a meia-vida média de eliminação terminal também é de aproximadamente 2 horas.