OHB 12

Indicação

Cyanokit é indicado para o tratamento de envenenamento por cianeto conhecido ou suspeito.

Identificação de pacientes com envenenamento por cianeto

O envenenamento por cianeto pode resultar da inalação, ingestão ou exposição dérmica a vários compostos contendo cianeto, incluindo fumaça de incêndios em espaços fechados. As fontes de envenenamento por cianeto incluem cianeto de hidrogênio e seus sais, plantas cianogênicas, nitrilos alifáticos e exposição prolongada ao nitroprussido de sódio.

A presença e extensão do envenenamento por cianeto são frequentemente inicialmente desconhecidas. Não há exame de sangue de cianeto confirmatório amplamente disponível, rápido e confirmatório. As decisões de tratamento devem ser tomadas com base na história clínica e nos sinais e sintomas de intoxicação por cianeto. Se a suspeita clínica de envenenamento por cianeto for alta, Cyanokit deve ser administrado sem demora.

Tabela 1: Sinais e sintomas comuns de envenenamento por cianeto

Em alguns contextos, sintomas de pânico, incluindo taquipnéia e vômito, podem imitar sinais precoces de envenenamento por cianeto. A presença de estado mental alterado (por exemplo,., confusão e desorientação) e / ou midríase é sugestiva de intoxicação por cianeto verdadeiro, embora esses sinais também possam ocorrer com outras exposições tóxicas.

O conselho de especialistas de um centro regional de controle de intoxicações pode ser obtido ligando para 1-800-222-1222.

Inalação de fumaça

Nem todas as vítimas de inalação de fumaça terão envenenamento por cianeto e podem se apresentar com queimaduras, trauma e exposição a outras substâncias tóxicas, dificultando particularmente o diagnóstico de envenenamento por cianeto. Antes da administração de Cyanokit, as vítimas de inalação de fumaça devem ser avaliadas para o seguinte:

• Exposição ao fogo ou fumaça em uma área fechada
• Presença de fuligem ao redor da boca, nariz ou orofaringe
• Estado mental alterado

Embora a hipotensão seja altamente sugestiva de envenenamento por cianeto, ela está presente apenas em uma pequena porcentagem de vítimas de inalação de fumaça envenenadas por cianeto. Também indicativa de envenenamento por cianeto é uma concentração plasmática de lactato ≥ 10 mmol / L (um valor superior ao normalmente listado na tabela de sinais e sintomas de envenenamento isolado por cianeto, porque o monóxido de carbono associado à inalação de fumaça também contribui para a acidemia láctica). Se houver suspeita de envenenamento por cianeto, o tratamento não deve ser adiado para obter uma concentração plasmática de lactato.

Use com outros antídotos de cianeto

Deve-se ter cuidado ao administrar outros antídotos de cianeto simultaneamente com Cyanokit, pois a segurança da co-administração não foi estabelecida. Se for tomada uma decisão para administrar outro antídoto de cianeto com Cyanokit, esses medicamentos não devem ser administrados simultaneamente na mesma linha intravenosa.

O tratamento abrangente da intoxicação aguda por cianeto requer suporte de funções vitais. Cyanokit deve ser administrado em conjunto com o suporte aéreo, ventilatório e circulatório apropriado.

Dosagem recomendada

A dose inicial de hidroxocobalamina para adultos é de 5 g administrada como infusão intravenosa por 15 minutos (aproximadamente 15 mL / min). A administração de todo o frasco para injetáveis constitui uma dose inicial completa. Dependendo da gravidade do envenenamento e da resposta clínica, uma segunda dose de 5 g pode ser administrada por infusão intravenosa para uma dose total de 10 g. A taxa de infusão para a segunda dose pode variar de 15 minutos (para pacientes in extremis) a duas horas, conforme indicado clinicamente.

Preparação da solução para infusão

O frasco para injetáveis de 5 g de hidroxocobalamina para injeção deve ser reconstituído com 200 mL de diluente (não fornecido com Cyanokit) usando o pico de transferência estéril fornecido. O diluente recomendado é uma injeção de cloreto de sódio a 0,9% (NaCl a 0,9%). A injeção de Ringers com lactato e a injeção de Dextrose a 5% (D5W) também são compatíveis com a hidroxocobalamina e podem ser usadas se NaCl a 0,9% não estiver prontamente disponível. A linha no rótulo do frasco para injetáveis representa um volume de 200 mL de diluente. Após a adição de diluente ao pó liofilizado, o frasco para injetáveis deve ser repetidamente invertido ou agitado, não agitado, por pelo menos 60 segundos antes da infusão.

As soluções de hidroxocobalamina devem ser visualmente inspecionadas quanto a partículas e cores antes da administração. Se a solução reconstituída não for vermelha escura ou se houver partículas após a mistura adequada da solução, a solução deve ser descartada.

Informações de incompatibilidade

Incompatibilidade física (formação de partículas) e incompatibilidade química foram observadas com a mistura de hidroxocobalamina em solução com medicamentos selecionados que são freqüentemente usados em esforços de ressuscitação. A hidroxocobalamina também é quimicamente incompatível com o tiossulfato de sódio e nitrito de sódio e foi relatado como incompatível com o ácido ascórbico. Portanto, esses e outros medicamentos não devem ser administrados simultaneamente através da mesma linha intravenosa que a hidroxocobalamina.

A administração simultânea de hidroxocobalamina e produtos derivados do sangue (sangue total, glóbulos vermelhos compactados, concentrado plaquetário e / ou plasma fresco congelado) através da mesma linha intravenosa não é recomendada. No entanto, produtos derivados de sangue e hidroxocobalamina podem ser administrados simultaneamente usando linhas intravenosas separadas (de preferência em extremidades contralaterais, se linhas periféricas estiverem sendo usadas).

Armazenamento de medicamentos reconstituídos

Uma vez reconstituída, a hidroxocobalamina é estável por até 6 horas a temperaturas não superiores a 40 ° C (104 ° F). Não congele. Qualquer produto reconstituído não utilizado por 6 horas deve ser descartado.

Nenhum

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Gerenciamento de pacientes de emergência

Além do Cyanokit, o tratamento do envenenamento por cianeto deve incluir atenção imediata à patência das vias aéreas, adequação da oxigenação e hidratação, suporte cardiovascular e gerenciamento de qualquer atividade convulsiva. Deve-se considerar medidas de descontaminação com base na via de exposição.

Reações alérgicas

Tenha cuidado no tratamento de pacientes com reações anafiláticas conhecidas à hidroxocobalamina ou cianocobalamina. Deve-se considerar o uso de terapias alternativas, se disponíveis.

As reações alérgicas podem incluir: anafilaxia, aperto no peito, edema, urticária, prurido, dispnéia e erupção cutânea.

Reações alérgicas, incluindo edema angioneurótico, também foram relatadas na experiência pós-comercialização.

Aumento da pressão arterial

Muitos pacientes com envenenamento por cianeto serão hipotensos; no entanto, elevações na pressão arterial também foram observadas em vítimas conhecidas ou suspeitas de envenenamento por cianeto.

Elevações na pressão arterial (≥ 180 mmHg sistólica ou ≥ 110 mmHg diastólica) foram observadas em aproximadamente 18% dos indivíduos saudáveis (não expostos ao cianeto) recebendo hidroxocobalamina 5 ge 28% dos indivíduos que receberam 10 g. Aumentos na pressão arterial foram observados logo após o início das infusões; o aumento máximo da pressão arterial foi observado no final da infusão. Essas elevações foram geralmente transitórias e retornaram aos níveis basais dentro de 4 horas após a administração.

Uso de ensaio de cianeto de sangue

Embora a determinação da concentração de cianeto no sangue não seja necessária para o tratamento do envenenamento por cianeto e não deva atrasar o tratamento com Cyanokit, a coleta de uma amostra de sangue pré-tratamento pode ser útil para documentar o envenenamento por cianeto, pois a amostragem pós-Cyanokit pode ser imprecisa.

Interferência em avaliações clínicas de laboratório e métodos clínicos

Avaliações de laboratório clínico

Devido à sua cor vermelha profunda, verificou-se que a hidroxocobalamina interfere na determinação colorimétrica de certos parâmetros laboratoriais (por exemplo,., química clínica, hematologia, coagulação e parâmetros de urina). Testes in vitro indicaram que a extensão e a duração da interferência dependem de vários fatores, como a dose de hidroxocobalamina, analito, metodologia, analisador, concentração de hidroxocobalamina e parcialmente o tempo entre a amostragem e a medição.

Com base em estudos in vitro e dados farmacocinéticos obtidos em voluntários saudáveis, a tabela a seguir (Tabela 2) descreve a interferência laboratorial que pode ser observada após uma dose de 5 g de hidroxocobalamina. Pode-se esperar que a interferência após uma dose de 10 g dure até 24 horas adicionais. A extensão e a duração da interferência em pacientes envenenados por cianeto podem diferir. Os resultados podem variar substancialmente de um analisador para outro; portanto, deve-se ter cuidado ao relatar e interpretar os resultados laboratoriais.

Tabela 2: Interferência laboratorial observada com amostras in vitro de hidroxocobalamina

Métodos clínicos

Devido à sua cor vermelha profunda, a hidroxocobalamina pode fazer com que as máquinas de hemodiálise sejam desligadas devido à detecção incorreta de um "vazamento no sangue". Isso deve ser considerado antes do início da hemodiálise em pacientes tratados com hidroxocobalamina.

Fotossensibilidade

A hidroxocobalamina absorve a luz visível no espectro UV. Portanto, tem potencial para causar fotosensibilidade. Embora não se saiba se a vermelhidão da pele predispõe à fotosensibilidade, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o sol direto enquanto a pele permanece descolorida.

Informações de aconselhamento ao paciente

Cyanokit é indicado para envenenamento por cianeto e, nesse cenário, os pacientes provavelmente não responderão ou poderão ter dificuldade em compreender as informações de aconselhamento.

Eritema e cromatúria

Os pacientes devem ser avisados de que a vermelhidão da pele pode durar até 2 semanas e a coloração da urina pode durar até 5 semanas após a administração de Cyanokit. Embora não se saiba se a vermelhidão da pele predispõe à fotosensibilidade, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o sol direto enquanto a pele permanece descolorida.

Erupção cutânea

Em alguns pacientes, uma erupção cutânea acneiforme pode aparecer entre 7 e 28 dias após o tratamento com hidroxocobalamina. Essa erupção cutânea geralmente desaparece sem tratamento dentro de algumas semanas.

Gravidez e alimentação dos seios

Os pacientes devem ser avisados de que o envenenamento materno por cianeto resulta em envenenamento fetal por cianeto. O tratamento para envenenamento por cianeto pode ser salva-vidas para a mãe e o feto. Os pacientes devem notificar seu médico se estiverem grávidas durante o tratamento com Cyanokit. Não se sabe se a hidroxocobalamina é excretada no leite humano.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Estudos em animais a longo prazo não foram realizados para avaliar o potencial carcinogênico da hidroxocobalamina. A hidroxocobalamina foi negativa nos seguintes ensaios de mutagenicidade : in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana usando cepas de Salmonella typhimurium e Escherichia coli, um ensaio in vitro do locus tk nas células de linfoma de camundongo e um ensaio de micronúcleo de rato in vivo.

O efeito da hidroxocobalamina na fertilidade não foi avaliado.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados de Cyanokit em mulheres grávidas. Em estudos com animais, a hidroxocobalamina causou anormalidades esqueléticas e viscerais (tecido mole) em exposições (com base na AUC) semelhantes às exposições humanas na dose terapêutica. Cyanokit deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto. Como o cianeto atravessa prontamente a placenta, o envenenamento materno por cianeto resulta em envenenamento fetal por cianeto. O tratamento oportuno da mãe grávida pode ser salva-vidas para a mãe e o feto.

Em estudos com animais, ratos e coelhos prenhes receberam Cyanokit (75, 150 ou 300 mg / kg / d) durante o período de organogênese. Após a administração intraperitoneal em ratos e a administração intravenosa em coelhos, as exposições maternas foram equivalentes a 0,5, 1 ou 2 vezes a exposição humana na dose terapêutica (com base na AUC). Nos grupos de altas doses de ambas as espécies, ocorreu toxicidade materna e houve um número reduzido de fetos vivos devido a reabsorções embriofetais. Além disso, ocorreu diminuição do peso fetal vivo em ratos com altas doses, mas não em coelhos. Ossificação esquelética incompleta ocorreu em ratos e coelhos. Em ratos, dois fetos do grupo de altas doses e dois fetos do grupo de doses médias (cada um de uma ninhada diferente) tinham pernas dianteiras ou traseiras curtas, rudimentares ou pequenas. As ninhadas e os fetos de coelho exibiram um aumento dependente da dose em várias anomalias esqueléticas e de tecidos moles brutos. As principais descobertas em coelhos foram flexionadas, flexor rígido ou membros anteriores ou membros posteriores rotados medialmente e cabeças abobadadas no exame externo; fontanelas anteriores ou posteriores aumentadas dos ventrículos do cérebro e planas, costelas grandes ou curvadas no exame esquelético; e ventrículos dilatados do cérebro, e parede espessa do estômago no exame visceral.

Trabalho e entrega

O efeito do Cyanokit no trabalho e na entrega é desconhecido.

Mães de enfermagem

Não se sabe se a hidroxocobalamina é excretada no leite humano. Cyanokit pode ser administrado em situações de risco de vida e, portanto, a amamentação não é uma contra-indicação ao seu uso. Devido ao potencial desconhecido de reações adversas em lactentes, o paciente deve interromper a amamentação após receber Cyanokit..

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia do Cyanokit não foram estabelecidas nesta população. Na experiência de marketing fora dos EUA, uma dose de 70 mg / kg foi usada para tratar pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Aproximadamente 50 vítimas conhecidas ou suspeitas de envenenamento por cianeto com 65 anos ou mais receberam hidroxocobalamina em estudos clínicos. Em geral, a segurança e eficácia da hidroxocobalamina nesses pacientes foram semelhantes às dos pacientes mais jovens. Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.

Compromisso renal

A segurança e eficácia do Cyanokit não foram estudadas em doentes com compromisso renal. A hidroxocobalamina e a cianocobalamina são eliminadas inalteradas pelos rins. Cristais de oxalato foram observados na urina de indivíduos saudáveis que receberam hidroxocobalamina e pacientes tratados com hidroxocobalamina após suspeita de envenenamento por cianeto.

Compromisso hepático

A segurança e eficácia do Cyanokit não foram estudadas em doentes com compromisso hepático.

As reações adversas graves com hidroxocobalamina incluem reações alérgicas e aumentos na pressão arterial.

Experiência em Estudos Clínicos

Como os ensaios clínicos foram conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos podem não refletir as taxas observadas na prática.

Experiência em assuntos saudáveis

Foi realizado um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e dose única (2,5, 5, 7,5 e 10 g) para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética da hidroxocobalamina em 136 indivíduos adultos saudáveis. Devido à cor vermelho escuro da hidroxocobalamina, as duas reações adversas que ocorreram com mais frequência foram a cromatúria (urina de cor vermelha), que foi relatada em todos os indivíduos que receberam uma dose de 5 g ou mais; e eritema (vermelhidão da pele), que ocorreu na maioria dos indivíduos que receberam uma dose de 5 g ou mais. As reações adversas relatadas em pelo menos 5% do grupo de doses de 5 g e as taxas correspondentes nos grupos de 10 g e placebo são mostradas na Tabela 3.

Tabela 3 Incidência de reações adversas que ocorrem em> 5% dos indivíduos em grupo de doses de 5 g e incidência correspondente em grupo de doses de 10 g e placebo

Neste estudo, as seguintes reações adversas foram relatadas como tendo ocorrido de maneira dependente da dose e com maior frequência do que a observada nas coortes tratadas com placebo: aumento da pressão arterial (principalmente pressão arterial diastólica), erupção cutânea, náusea, dor de cabeça e reações no local da infusão . Todos foram de gravidade leve a moderada e foram resolvidos espontaneamente quando a infusão foi interrompida ou com terapias de suporte padrão.

Outras reações adversas relatadas neste estudo e consideradas clinicamente relevantes foram:

• Afecções oculares: inchaço, irritação, vermelhidão
• Distúrbios gastrointestinais : disfagia, desconforto abdominal, vômito, diarréia, dispepsia, hematochezia
• Perturbações gerais e alterações no local de administração : edema periférico, desconforto no peito
• Distúrbios do sistema imunológico : reação alérgica
• Distúrbios do sistema nervoso: comprometimento da memória, tontura
• Distúrbios psiquiátricos : inquietação
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : dispnéia, aperto na garganta, garganta seca
• Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : urticária, prurido
• Distúrbios vasculares : rubor quente

Experiência em vítimas de envenenamento por cianeto conhecidas ou suspeitas

Quatro estudos clínicos abertos, não controlados (um dos quais era prospectivo e três retrospectivo) foram conduzidos em vítimas conhecidas ou suspeitas de envenenamento por cianeto. Um total de 245 pacientes recebeu tratamento com hidroxocobalamina nesses estudos. A coleta sistemática de eventos adversos não foi realizada em todos esses estudos e a interpretação da causalidade é limitada devido à falta de um grupo controle e às circunstâncias da administração (por exemplo,., use em vítimas de incêndio). As reações adversas relatadas nesses estudos listados por classe de órgãos do sistema incluíram:

• Cardiopatias: extra-sístoles ventriculares
• Investigações: anormalidade de repolarização por eletrocardiograma, frequência cardíaca aumentada
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : derrame pleural

As reações adversas comuns aos estudos em vítimas conhecidas ou suspeitas de envenenamento por cianeto e ao estudo em voluntários saudáveis são listadas apenas na seção de voluntários saudáveis e não são duplicadas nesta lista.

Não há dados disponíveis sobre overdose com Cyanokit em adultos. Caso ocorra sobredosagem, o tratamento deve ser direcionado ao tratamento dos sintomas. A hemodiálise pode ser eficaz em tal circunstância, mas é indicada apenas no caso de toxicidade significativa relacionada à hidroxocobalamina. Devido à sua cor vermelha profunda, a hidroxocobalamina pode interferir no desempenho das máquinas de hemodiálise.

A administração de Cyanokit a pacientes envenenados por cianeto com a formação de cianocobalamina resultou em aumentos na pressão arterial e alterações variáveis na freqüência cardíaca após o início de infusões de hidroxocobalamina.

Após administração intravenosa de hidroxocobalamina, ocorre uma ligação significativa às proteínas plasmáticas e compostos fisiológicos de baixo peso molecular, formando vários complexos de cobalamina (III) substituindo o ligante hidroxo. As cobalaminas de baixo peso molecular- (III) formadas, incluindo hidroxocobalamina, são denominadas "cobalaminas livres- (III)"; a soma de cobalaminas livres e ligadas a proteínas é denominada "cobalaminas totais- (III)". Para refletir a exposição à soma de todos os derivados, farmacocinética de cobalaminas- (III) (ou seja,. entidade de cobalamina (III) sem ligante específico) foram investigadas em vez de hidroxocobalamina isoladamente, usando a unidade de concentração μg eq / mL

A farmacocinética proporcional à dose foi observada após administração intravenosa em dose única de 2,5 a 10 g de hidroxocobalamina em voluntários saudáveis. Os valores médios de cobalaminas livres e totais - (III) Cmax de 113 e 579 μg eq / mL, respectivamente, foram determinados após uma dose de 5 g de hidroxocobalamina. Da mesma forma, os valores médios de cobalaminas livres e totais - (III) Cmax de 197 e 995 μg eq / mL, respectivamente, foram determinados após a dose de 10 g de hidroxocobalamina. A meia-vida média predominante de cobalaminas livres e totais (III) foi de aproximadamente 26 a 31 horas, tanto no nível de dose de 5 e 10 g.

A quantidade total média de cobalaminas (III) excretada na urina durante o período de coleta de 72 horas foi de cerca de 60% de uma dose de 5 g e de cerca de 50% de uma dose de 10 g de hidroxocobalamina. Globalmente, a excreção urinária total foi calculada em pelo menos 60 a 70% da dose administrada. A maioria da excreção urinária ocorreu durante as primeiras 24 horas, mas a urina de cor vermelha foi observada por até 35 dias após a infusão intravenosa.

Quando normalizados para o peso corporal, indivíduos do sexo masculino e feminino não revelaram grandes diferenças nos parâmetros farmacocinéticos das cobalaminas livres e totais (III) após a administração de 5 e 10 g de hidroxocobalamina.