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Hidroxocobalamina

Indicacao

Cyanokit está indicado no tratamento de intoxicação conhecida ou suspeita por cianetos.

Identificação de doentes com intoxicação por cianetos

A intoxicação por cianeto pode resultar da inalação, ingestão ou exposição dérmica a vários compostos contendo cianeto, incluindo fumo de incêndios em espaços fechados. Fontes de envenenamento por cianeto incluem cianeto de hidrogênio e seus sais, plantas cianogênicas, nitriles alifáticos e exposição prolongada ao nitroprussido de sódio.

A presença e a extensão da intoxicação por cianeto são muitas vezes inicialmente desconhecidas. Não existe uma análise ao sangue de cianeto de confirmação, rápida e amplamente disponível. As decisões de tratamento devem ser tomadas com base na história clínica e nos sinais e sintomas de intoxicação por cianeto. Se a suspeita clínica de intoxicação por cianetos for elevada, Cyanokit deve ser administrado sem demora.

Quadro 1: Sinais e sintomas freqüentes de intoxicação por cianetos

Em alguns casos, sintomas de pânico, incluindo taquipneia e vómitos, podem imitar sinais precoces de envenenamento por cianeto. A presença de estado mental alterado (por exemplo, confusão e desorientação) e/ou midríase sugere uma verdadeira intoxicação por cianeto, embora estes sinais também possam ocorrer com outras exposições tóxicas.

O conselho de um especialista de um centro regional de controle de veneno pode ser obtido chamando 1-800-222-1222.

Inalação De Fumo

Nem todas as vítimas de inalação de fumo terão intoxicação por cianeto e podem apresentar queimaduras, trauma e exposição a outras substâncias tóxicas tornando um diagnóstico de intoxicação por cianeto particularmente difícil. Antes da administração de Cyanokit, as vítimas por inalação de fumo devem ser avaliadas relativamente aos seguintes factores::

• Exposição ao fogo ou fumo numa zona pechada
• Presença de fuligem à volta da boca, nariz ou orofaringe
• Estado mental alterado

Embora a hipotensão seja altamente sugestiva de intoxicação por cianeto, ela está presente apenas numa pequena percentagem de vítimas de inalação de fumo envenenado por cianeto. Também indicativo de envenenamento por cianeto é uma concentração plasmática de lactato ≥ 10 mmol/L (um valor superior ao Normalmente listado na tabela de sinais e sintomas de envenenamento por cianeto isolado, porque o monóxido de carbono associado à inalação de fumo também contribui para a acidemia láctica). Em caso de suspeita de intoxicação por cianeto, o tratamento não deve ser atrasado para obter uma concentração plasmática de lactato.

Utilização com outros antídotos de cianeto

Deve ter-se precaução ao administrar outros antídotos de cianeto simultaneamente com Cyanokit, uma vez que não foi estabelecida a segurança da co-administração. Se for tomada a decisão de administrar outro antídoto de cianeto com Cyanokit, estes fármacos não devem ser administrados concomitantemente na mesma via intravenosa.

O tratamento completo da intoxicação aguda por cianeto requer o apoio de funções vitais. Cyanokit deve ser administrado em conjunto com o suporte adequado das vias aéreas, ventilatório e circulatório.

Posologia Recomendada

A dose inicial de hidroxocobalamina para adultos é de 5 g administrada por perfusão intravenosa durante 15 minutos (aproximadamente 15 mL/min). A administração de todo o frasco para injectáveis constitui uma dose inicial completa. Dependendo da gravidade da intoxicação e a resposta clínica, uma segunda dose de 5 g pode ser administrado por infusão intravenosa de uma dose total de 10 g. A taxa de infusão para a segunda dose pode r ange de 15 minutos (para pacientes em extremis) para duas horas, como indicado clinicamente.

Preparação da solução para perfusão

O frasco para injectáveis de 5 g de hidroxocobalamina injectável deve ser reconstituído com 200 mL de diluente (não fornecido com Cyanokit) utilizando o perfurador de transferência estéril fornecido. O solvente recomendado é solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9% (NaCl a 0, 9%). A injecção de lactato de Ringer e a injecção de Dextrose a 5% (D5W) também foram consideradas compatíveis com a hidroxocobalamina e podem ser utilizadas se NaCl a 0, 9% não estiver prontamente disponível. A linha no rótulo do frasco para injectáveis representa 200 mL de volume de diluente. Após a adição do diluente ao pó liofilizado, o frasco para injectáveis deve ser repetidamente invertido ou balançado, não agitado, durante pelo menos 60 segundos antes da perfusão.

As soluções de hidroxocobalamina devem ser inspeccionadas visualmente para detecção de partículas e cor antes da administração. Se a solução reconstituída não for vermelha escura ou se forem observadas partículas após a mistura adequada da solução, a solução deve ser rejeitada.

Informações De Incompatibilidade

A incompatibilidade física (Formação de partículas) e a incompatibilidade Química foram observadas com a mistura de hidroxocobalamina em solução com drogas selecionadas que são frequentemente usadas nos esforços de ressuscitação. A hidroxocobalamina é também quimicamente incompatível com tiossulfato de sódio e nitrito de sódio e tem sido relatada como incompatível com o ácido ascórbico. Portanto, estes e outros fármacos não devem ser administrados simultaneamente através da mesma linha intravenosa que a hidroxocobalamina.

Não se recomenda a administração simultânea de hidroxocobalamina e produtos derivados do sangue (sangue total, concentrado de glóbulos vermelhos, concentrado de plaquetas e/ou plasma fresco congelado) através da mesma via intravenosa. No entanto, os produtos derivados do sangue e a hidroxocobalamina podem ser administrados simultaneamente utilizando linhas intravenosas separadas (de preferência em extremidades contralaterais, se estiverem a ser utilizadas linhas periféricas).

Conservação do medicamento reconstituído

Uma vez reconstituída, a hidroxocobalamina é estável durante 6 horas a temperaturas não superiores a 40°C (104°F). Não congelar. Qualquer produto reconstituído não utilizado durante 6 horas deve ser eliminado.

Nenhum

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Tratamento De Emergência De Doentes

Além do Cyanokit, o tratamento da intoxicação por cianetos deve incluir atenção imediata à patência das vias aéreas, adequação da oxigenação e hidratação, suporte cardiovascular e gestão de qualquer atividade de convulsão. Devem ser consideradas medidas de descontaminação baseadas na Via de exposição.

alergico

Tenha cuidado no tratamento de doentes com reacções anafilácticas conhecidas de hidroxocobalamina ou cianocobalamina. Deve considerar-se a utilização de terapias alternativas, se disponíveis.

As reacções alérgicas podem incluir: anafilaxia, sensação de aperto torácico, edema, urticária, prurido, dispneia e erupção cutânea.

Foram também notificadas reacções alérgicas incluindo edema angioneurótico na experiência pós-comercialização.

Aumento Da Pressão Arterial

Muitos doentes com intoxicação por cianeto serão hipotensivos, no entanto, também foram observados aumentos na pressão arterial em vítimas conhecidas ou suspeitas de intoxicação por cianeto.

Observaram-se aumentos na pressão arterial ( ≥ 180 mmHg sistólica ou ≥ 110 mmHg diastólica) em aproximadamente 18% dos indivíduos saudáveis (não expostos ao cianeto) a receber hidroxocobalamina 5 g e 28% dos indivíduos a receber 10 g. observaram-se aumentos na pressão arterial pouco tempo após o início das perfusões, observou-se o aumento máximo da pressão arterial no final da perfusão. Estas elevações foram geralmente transitórias e voltaram aos níveis basais no período de 4 horas após a administração.

Utilização de cianeto no sangue

Embora a determinação da concentração de cianeto no sangue não seja necessária para o tratamento da intoxicação por cianetos e não deva atrasar o tratamento com Cyanokit, a recolha de uma amostra de sangue pré-tratamento pode ser útil para documentar a intoxicação por cianetos, uma vez que a amostragem pós-Cyanokit pode ser imprecisa.

Interferência com avaliações laboratoriais clínicas e métodos clínicos

Exames Laboratoriais Clínicos

Devido à sua cor vermelha profunda, a hidroxocobalamina tem sido encontrada para interferir com a determinação colorimétrica de certos parâmetros laboratoriais (por exemplo, Química Clínica, Hematologia, coagulação e parâmetros urinários). Os testes in vitro indicaram que a extensão e a duração da interferência dependem de numerosos factores, tais como a dose de hidroxocobalamina, analito, metodologia, analisador, concentração de hidroxocobalamina e, parcialmente, do tempo entre a amostragem e a medição.

Com base em estudos in vitro e dados farmacocinéticos obtidos em voluntários saudáveis, a tabela seguinte (tabela 2) descreve a interferência laboratorial que pode ser observada após uma dose de 5 g de hidroxocobalamina. Pode esperar-se que a interferência após uma dose de 10 g dure até mais 24 horas. A extensão e a duração da interferência em doentes envenenados com cianeto podem diferir. Os resultados podem variar substancialmente de um analisador para outro, pelo que deve ter-se cuidado ao comunicar e interpretar os resultados laboratoriais.

Quadro 2: interferencia laboratorial observada com amostras in Vitro de hidroxocobalamina

Métodos Clínicos

Devido à sua cor vermelha profunda, a hidroxocobalamina pode causar o encerramento de máquinas de hemodiálise devido a uma detecção errada de uma "fuga de sangue". Este facto deve ser considerado antes de se iniciar a hemodiálise em doentes tratados com hidroxocobalamina.

Fotossensibilidade

A hidroxocobalamina absorve luz visível no espectro UV. Portanto, tem potencial para causar fotossensibilidade. Embora não se saiba se a vermelhidão da pele predispõe à fotossensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a evitar o sol directo enquanto a pele permanece descolorada.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Cyanokit é indicado para intoxicação por cianetos e, neste contexto, os pacientes provavelmente não respondem ou podem ter dificuldade em compreender a informação do aconselhamento.

Eritema e Cromatúria

Os doentes devem ser avisados de que a vermelhidão da pele pode durar até 2 semanas e que a coloração da urina pode durar até 5 semanas após a administração de Cyanokit. Embora não se saiba se a vermelhidão da pele predispõe à fotossensibilidade, os doentes devem ser aconselhados a evitar o sol directo enquanto a pele permanece descolorada.

Erupcao

Em alguns doentes pode ocorrer uma erupção cutânea acneiforme entre 7 e 28 dias após o tratamento com hidroxocobalamina. Esta erupção cutânea desaparece normalmente sem tratamento dentro de algumas semanas.

Gravidez e aleitamento

Os doentes devem ser avisados de que a intoxicação materna por cianeto resulta em intoxicação fetal por cianeto. O tratamento da intoxicação por cianeto pode salvar vidas tanto para a mãe como para o feto. As doentes devem informar o seu médico se estavam grávidas durante a terapêutica com Cyanokit. Desconhece-se se a hidroxocobalamina é excretada no leite humano.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogénico da hidroxocobalamina. A hidroxocobalamina foi negativa nos seguintes ensaios de mutagenicidade: in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana utilizando estirpes de Salmonella typhimurium e Escherichia coli, um ensaio in vitro do locus tk em células de linfoma do Ratinho e um ensaio in vivo de micronúcleo no rato.

O efeito da hidroxocobalamina na fertilidade não foi avaliado.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria C

Não existem estudos adequados e bem controlados com Cyanokit em mulheres grávidas. Em estudos em animais, a hidroxocobalamina causou alterações esqueléticas e viscerais (tecidos moles) a exposições (com base na AUC) semelhantes às exposições humanas com a dose terapêutica. Cyanokit só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto. Como o cianeto atravessa rapidamente a placenta, a intoxicação materna por cianeto resulta em intoxicação fetal por cianeto. O tratamento atempado da mãe grávida pode ser salva-vidas tanto para a mãe como para o feto.

Em estudos em animais, ratos e coelhos prenhes receberam Cyanokit (75, 150 ou 300 mg/kg/d) durante o período de organogénese.. Após administração intraperitoneal em ratos e administração intravenosa em coelhos, as exposições maternas foram equivalentes a 0.5, 1 ou 2 vezes a exposição humana à dose terapêutica (com base na AUC). Nos grupos de dose elevada para ambas as espécies, ocorreu toxicidade materna e houve um número reduzido de fetos vivos devido a reabsorções embriofetais.. Adicionalmente, ocorreu diminuição do peso fetal vivo em ratos tratados com doses elevadas, mas não em coelhos.. Ocorreu ossificação esquelética incompleta em ratos e coelhos. Nos ratos, dois fetos do grupo de dose elevada e dois fetos do grupo de dose média (cada um de uma ninhada diferente) tinham pernas curtas, rudimentares ou pequenas à frente ou atrás.. As ninhadas de coelho e os fetos apresentaram um aumento dependente da dose em vários tecidos moles brutos e anomalias esqueléticas. As principais conclusões em coelhos foram flexionados, rígida flexor ou medialmente rodado membros anteriores ou hindlimbs e cúpula de chefes no exame externo, ampliada anterior ou posterior fontanelas dos ventrículos do cérebro e televisão, inclinou-se ou grandes costelas em esquelético exame, e dilatação dos ventrículos do cérebro, e a espessura da parede do estômago no visceral exame

Trabalho e entrega

Desconhece-se o efeito de Cyanokit no parto e no parto.

mae

Desconhece-se se a hidroxocobalamina é excretada no leite humano. Cyanokit pode ser administrado em situações de risco de vida, pelo que a amamentação não constitui uma contra-indicação da sua utilização. Devido ao potencial Desconhecido de reacções adversas em lactentes, o doente deve interromper o aleitamento após receber Cyanokit..

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do Cyanokit não foram estabelecidas nesta população. Na experiência de comercialização Não-americana, foi utilizada uma dose de 70 mg / kg no tratamento de doentes pediátricos.

Uso Geriátrico

Aproximadamente 50 vítimas conhecidas ou suspeitas de envenenamento por cianetos com idade igual ou superior a 65 anos receberam hidroxocobalamina em estudos clínicos. De um modo geral, a segurança e eficácia da hidroxocobalamina nestes doentes foi semelhante à dos doentes mais jovens. Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos.

Compromisso Renal

A segurança e eficácia do Cyanokit não foram estudadas em doentes com compromisso renal. A hidroxocobalamina e a cianocobalamina são eliminadas inalteradas pelos rins. Observaram-se cristais de oxalato na urina de ambos os indivíduos saudáveis aos quais foi administrada hidroxocobalamina e de doentes tratados com hidroxocobalamina após suspeita de intoxicação por cianetos.

hepatica

A segurança e eficácia do Cyanokit não foram estudadas em doentes com compromisso hepático.

As reacções adversas graves com hidroxocobalamina incluem reacções alérgicas e aumento da pressão arterial.

Experiência Em Estudos Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos foram realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Experiência em indivíduos saudáveis

Uma dose de dose única em dupla ocultação, aleatória, controlada com placebo (2.5, 5, 7.5, e 10 g) foi realizado um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética da hidroxocobalamina em 136 indivíduos adultos saudáveis.. Por causa da cor vermelho escuro de hidroxocobalamina, os dois mais freqüentes reações adversas foram chromaturia (vermelho cor-de-urina), que foi relatada em todos os indivíduos que receberam a 5 g de dose ou maior, e eritema (vermelhidão da pele), o que ocorreu na maioria dos indivíduos que receberam a 5 g de dose ou superior. As reacções adversas notificadas em pelo menos 5% do grupo de dose de 5 g e as taxas correspondentes nos grupos de 10 g e placebo são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3 incidência de reacções adversas que ocorreram em > 5% dos indivíduos no grupo de Dose de 5 g e incidência correspondente no grupo de Dose de 10 g e Placebo

Neste estudo, foram notificadas as seguintes reacções adversas de forma dependente da dose e com maior frequência do que as observadas nos grupos tratados com placebo: aumento da pressão arterial (particularmente pressão arterial diastólica), erupção cutânea, náuseas, cefaleias e reacções no local de perfusão. Todas foram de gravidade ligeira a moderada e resolveram-se espontaneamente quando a perfusão terminou ou com terapêuticas de suporte padrão.

Outras reacções adversas notificadas neste estudo e consideradas clinicamente relevantes foram:

• Operações oculares: edema, irritação, vermelhidão
• Doenças gastrointestinais: disfagia, descanso abdominal, vómitos, diarreia, dispepsia, hematoquezia
• Perturbações gerais e alterações no local de administração: sistema periférico, aeroporto histórico
• Doenças do sistema monetário: alergico
• Doenças do sistema nervoso: diminuição da memória, tonturas
• Perturbações do foro psiquiátrico: inquietacao
• Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino: dispneia, aperto na gargnta, gargnta seca
• Operações dos tecidos: urticária, prurido
• Vasculopatias: Afrontamento

Experiência em vítimas conhecidas ou suspeitas de envenenamento por cianetos

Foram realizados quatro estudos clínicos abertos, não controlados (um dos quais prospectivo e três retrospectivos) em vítimas conhecidas ou suspeitas de envenenamento por cianeto. Nestes estudos, um total de 245 doentes receberam tratamento com hidroxocobalamina. A coleta sistemática de eventos adversos não foi feita em todos estes estudos e a interpretação da causalidade é limitada devido à falta de um grupo de controle e devido a circunstâncias de administração (por exemplo, uso em vítimas de incêndio). As reacções adversas notificadas nestes estudos listadas por classes de sistemas de órgãos incluíram:

• Cardiopatias: extrassístoles ventriculares
• Investigacao: anomalias da repolarização electrocardiográfica, aumento da frequência cardíaca
• Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino: derrame pleural

As reacções adversas comuns a ambos os estudos em vítimas conhecidas ou suspeitas de envenenamento por cianeto e ao estudo em voluntários saudáveis estão listadas apenas na secção de voluntários saudáveis e não são duplicadas nesta lista.

Não existem dados disponíveis sobre sobredosagem com Cyanokit em adultos. Caso ocorra sobredosagem, o tratamento deve ser orientado para o controlo dos sintomas. A hemodiálise pode ser eficaz nessas circunstâncias, mas só está indicada no caso de toxicidade significativa relacionada com a hidroxocobalamina. Devido à sua cor vermelha profunda, a hidroxocobalamina pode interferir com o desempenho das máquinas de hemodiálise.

A administração de Cyanokit a doentes envenenados com cianocobalamina, com a consequente formação de cianocobalamina, resultou em aumentos na pressão arterial e alterações variáveis na frequência cardíaca no início das perfusões de hidroxocobalamina.

Após a administração intravenosa de hidroxocobalamina, ocorre uma ligação significativa às proteínas plasmáticas e compostos fisiológicos de baixo peso molecular, formando vários complexos de cobalamina - (III), substituindo o ligando hidroxilo.. As cobalaminas-(III) de baixo peso molecular formadas, incluindo a hidroxocobalamina, são denominadas "cobalaminas-(III) livres", a soma das cobalaminas livres e ligadas às proteínas é denominada "cobalaminas-(III) totais".)”. A fim de reflectir a exposição à soma de todos os derivados, a farmacocinética das cobalaminas - (III) (i.e. foi investigada a entidade cobalamina - (III) sem ligando específico) em vez de hidroxocobalamina isolada, utilizando a unidade de concentração µg eq/mL.

Observou-se uma farmacocinética proporcional à Dose após administração intravenosa de 2, 5 a 10 g de hidroxocobalamina em voluntários saudáveis. Os valores da Cmax média das cobalaminas-(III) livres e totais de 113 e 579 µg eq/mL, respectivamente, foram determinados após uma dose de 5 g de hidroxocobalamina. Do mesmo modo, foram determinados valores da Cmax média das cobalaminas-(III) livres e totais de 197 e 995 µg eq/mL, respectivamente, após a dose de 10 g de hidroxocobalamina. Verificou-se que a semi-vida média predominante das cobalaminas - (III) livres e totais era de aproximadamente 26 a 31 horas, tanto no nível de dose de 5 g como de 10 g.

A quantidade total média de cobalaminas - (III) excretadas na urina durante o período de recolha de 72 horas foi de cerca de 60% de uma dose de 5 g e de cerca de 50% de uma dose de 10 g de hidroxocobalamina. Globalmente, a excreção urinária total foi calculada como sendo de pelo menos 60 a 70% da dose administrada. A maioria da excreção urinária ocorreu durante as primeiras 24 horas, mas observou-se urina de cor vermelha até 35 dias após a perfusão intravenosa.

Quando normalizadas para o peso corporal, indivíduos do sexo masculino e feminino não revelaram diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos das cobalaminas-(III) livres e totais após a administração de 5 e 10 g de hidroxocobalamina.