Itanem

Itanem está indicado no tratamento das seguintes infecções em adultos e crianças com 3 meses ou mais de idade :

- Pneumonia grave, incluindo pneumonia associada ao hospital e ao ventilador.

- Infecções broncopulmonares na fibrose cística

- Infecções complicadas do trato urinário

- Infecções intra-abdominais complicadas

- Infecções intra e pós-parto

- Infecções complicadas da pele e tecidos moles

- Meningite bacteriana aguda

Itanem pode ser usado no tratamento de pacientes neutropênicos com febre suspeita-se que seja devido a uma infecção bacteriana.

Tratamento de pacientes com bacteremia que ocorre em associação ou se suspeita estar associado a qualquer uma das infecções listadas acima.

Deve-se considerar as orientações oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos.

Posologia

As tabelas abaixo fornecem recomendações gerais para dosagem.

A dose de meropenem administrada e a duração do tratamento devem levar em consideração o tipo de infecção a ser tratada, incluindo sua gravidade e a resposta clínica.

Uma dose de até 2 g três vezes ao dia em adultos e adolescentes e uma dose de até 40 mg / kg três vezes ao dia em crianças podem ser particularmente apropriadas no tratamento de alguns tipos de infecções, como infecções devido a espécies bacterianas menos suscetíveis ( por exemplo. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) ou infecções muito graves.

Considerações adicionais para dosagem são necessárias no tratamento de pacientes com insuficiência renal (veja mais abaixo).

Adultos e adolescentes

Meropenem é geralmente administrado por infusão intravenosa por aproximadamente 15 a 30 minutos.

Alternativamente, doses de até 1 g podem ser administradas como uma injeção intravenosa em bolus por aproximadamente 5 minutos. Existem dados de segurança limitados disponíveis para apoiar a administração de uma dose de 2 g em adultos como uma injeção intravenosa em bolus.

Compromisso renal

A dose para adultos e adolescentes deve ser ajustada quando a depuração da creatinina for inferior a 51 ml / min, como mostrado abaixo. Existem dados limitados para apoiar a administração desses ajustes de dose para uma dose unitária de 2 g.

O meropenem é eliminado por hemodiálise e hemofiltração. A dose necessária deve ser administrada após a conclusão do ciclo de hemodiálise.

Não há recomendações de dose estabelecidas para pacientes que recebem diálise peritoneal.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.

Dose em pacientes idosos

Não é necessário ajuste da dose para idosos com função renal normal ou valores de depuração da creatinina acima de 50 ml / min.

População pediátrica

Crianças menores de 3 meses de idade

A segurança e eficácia do meropenem em crianças menores de 3 meses de idade não foram estabelecidas e o regime de dose ideal não foi identificado. No entanto, dados farmacocinéticos limitados sugerem que 20 mg / kg a cada 8 horas pode ser um regime apropriado.

Crianças dos 3 meses aos 11 anos e até 50 kg de peso corporal

Os regimes posológicos recomendados são mostrados na tabela abaixo :

Crianças com mais de 50 kg de peso corporal

A dose para adultos deve ser administrada.

Não há experiência em crianças com insuficiência renal.

Modo de administração

Meropenem é geralmente administrado por infusão intravenosa por aproximadamente 15 a 30 minutos. Alternativamente, doses de meropenem de até 20 mg / kg podem ser administradas como bolus intravenoso por aproximadamente 5 minutos. Existem dados de segurança limitados disponíveis para apoiar a administração de uma dose de 40 mg / kg em crianças como uma injeção intravenosa em bolus.

Hipersensibilidade a qualquer outro agente antibacteriano do carbapenem.

Hipersensibilidade grave (por exemplo,. reação anafilática, reação cutânea grave) a qualquer outro tipo de agente antibacteriano beta-lactâmico (por exemplo,. penicilinas ou cefalosporinas).

A seleção de meropenem para tratar um paciente individual deve levar em consideração a adequação do uso de um agente antibacteriano carbapenem com base em fatores como gravidade da infecção, prevalência de resistência a outros agentes antibacterianos adequados e risco de seleção de bactérias resistentes ao carbapenem .

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. resistência

Resistência a penems de Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. varia em toda a União Europeia. Os prescritores são aconselhados a levar em consideração a prevalência local de resistência nessas bactérias aos penemas.

Reações de hipersensibilidade

Como em todos os antibióticos beta-lactâmicos, foram relatadas reações graves e ocasionalmente fatais de hipersensibilidade.

Pacientes com histórico de hipersensibilidade a carbapenêmicos, penicilinas ou outros antibióticos beta-lactâmicos também podem ser hipersensíveis ao meropenem. Antes de iniciar o tratamento com meropenem, deve-se fazer uma investigação cuidadosa sobre reações de hipersensibilidade anteriores aos antibióticos beta-lactâmicos.

Se ocorrer uma reação alérgica grave, o medicamento deve ser interrompido e devem ser tomadas as medidas adequadas.

Antibiótico-colite associada

Colite associada a antibióticos e colite pseudomembranosa foram relatadas com quase todos os agentes antibacterianos, incluindo o meropenem, e podem variar em gravidade, de leve a fatal. Portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentam diarréia durante ou após a administração de meropenem. Interrupção da terapia com meropenem e administração de tratamento específico para Clostridium difficile deve ser considerado. Medicamentos que inibem a peristaltese não devem ser administrados.

Convulsões

Convulsões foram raramente relatadas durante o tratamento com carbapenêmicos, incluindo meropenem.

Monitoramento da função hepática

A função hepática deve ser monitorada de perto durante o tratamento com meropenem devido ao risco de toxicidade hepática (disfunção hepática com colestase e citólise).

Uso em pacientes com doença hepática: pacientes com distúrbios hepáticos pré-existentes devem ter a função hepática monitorada durante o tratamento com meropenem. Não há ajuste de dose necessário.

Seroconversão direta do teste antiglobulina (teste de Coombs)

Um teste positivo de Coombs direto ou indireto pode se desenvolver durante o tratamento com meropenem.

Uso concomitante com ácido valpróico / valproato de sódio / valpromida

O uso concomitante de meropenem e ácido valpróico / valproato de sódio / valpromida não é recomendado.

Itanem contém sódio.

Itanem 500 mg: Este medicamento contém aproximadamente 2 mEq de sódio por dose de 500 mg, que deve ser levado em consideração por pacientes com dieta controlada de sódio.

Itanem 1 g: Este medicamento contém aproximadamente 4 mEq de sódio por dose de 1 g, que deve ser levada em consideração por pacientes em dieta controlada de sódio.

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e usar máquinas. No entanto, ao dirigir ou operar máquinas, deve-se levar em consideração que foram relatadas dores de cabeça, parestesia e convulsões para o meropenem.

Resumo do perfil de segurança

Em uma revisão de 4.872 pacientes com 5.026 exposições ao tratamento com meropenem, as reações adversas relacionadas ao meropenem mais frequentemente relatadas foram diarréia (2,3%), erupção cutânea (1,4%), náusea / vômito (1,4%) e inflamação no local da injeção (1,1%). Os eventos adversos laboratoriais relacionados ao meropenem mais comumente relatados foram trombocitose (1,6%) e aumento das enzimas hepáticas (1,5-4,3%).

Risco tabulado de reações adversas

Na tabela abaixo, todas as reações adversas são listadas por classe e frequência de órgãos do sistema: muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1 / 1.000 a <1/100); raros (> 1 / 10.000 a <1 / 000); muito raro <0. Dentro de cada grupo de frequências, efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

População pediátrica

Itanem é licenciado para crianças acima de 3 meses de idade. Não há evidências de um risco aumentado de qualquer reação adversa a medicamentos em crianças com base nos dados disponíveis limitados. Todos os relatórios recebidos foram consistentes com os eventos observados na população adulta.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa no site do Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Tratamentos sintomáticos devem ser considerados.

Em indivíduos com função renal normal, ocorrerá rápida eliminação renal.

A hemodiálise removerá o meropenem e seu metabólito.

Grupo farmacoterapêutico: antibacterianos para uso sistêmico, carbapenêmicos

Código ATC: J01DH02

Mecanismo de ação

O Meropenem exerce sua atividade bactericida inibindo a síntese da parede celular bacteriana em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas através da ligação a proteínas de ligação à penicilina (PBPs).

Relação farmacocinética / farmacodinâmica (PK / PD)

Semelhante a outros agentes antibacterianos beta-lactâmicos, o tempo em que as concentrações de meropenem excedem o MIC (T> MIC) demonstrou melhor correlação com a eficácia. Nos modelos pré-clínicos, o meropenem demonstrou atividade quando as concentrações plasmáticas excederam o CIM dos organismos infectados por aproximadamente 40% do intervalo de dosagem. Este objetivo não foi estabelecido clinicamente.

Mecanismo de resistência

A resistência bacteriana ao meropenem pode resultar de: (1) diminuição da permeabilidade da membrana externa das bactérias Gram-negativas (devido à diminuição da produção de porinas) (2) afinidade reduzida dos PBPs alvo (3) aumento da expressão dos componentes da bomba de efluxo e ( 4) produção de beta-lactamases que podem hidrolisar carbapenêmicos.

Clusters localizados de infecções devido a bactérias resistentes ao carbapenem foram relatados na União Europeia.

Não há resistência cruzada baseada em alvo entre o meropenem e os agentes das classes quinolona, aminoglicosídeo, macrólido e tetraciclina. No entanto, as bactérias podem exibir resistência a mais de uma classe de agentes antibacterianos quando o mecanismo envolvido inclui impermeabilidade e / ou uma bomba (s) de efluxo.

Pontos de interrupção

Os pontos de interrupção clínicos do Comitê Europeu de Teste de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) para testes de CIM são apresentados abaixo.

Pontos de interrupção clínicos MIC da EUCAST para o meropenem (11-02-2013, v 3.1)

¹ Pontos de interrupção do Meropenem para Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae na meningite são 0,25 mg / l (suscetível) e 1 mg / l (resistente).

² Isolados com valores de CIM acima do ponto de interrupção suscetível são muito raros ou ainda não foram relatados. Os testes de identificação e suscetibilidade a antimicrobianos em qualquer isolado devem ser repetidos e, se o resultado for confirmado, o isolado enviado a um laboratório de referência. Até que haja evidências sobre a resposta clínica para isolados confirmados com valores de CIM acima do ponto de interrupção resistente atual, eles devem ser relatados como resistentes.

³ A suscetibilidade de estafilococos a carbapenêmicos é inferida a partir da suscetibilidade à cefoxitina.

⁴ Os pontos de interrupção estão relacionados apenas à meningite.

⁵ Pontos de interrupção não relacionados a espécies foram determinados usando dados de PK / PD e são independentes das distribuições de MIC de espécies específicas. Eles são para uso apenas em organismos que não possuem pontos de interrupção específicos. Os pontos de interrupção não relacionados a espécies são baseados nas seguintes dosagens: Os pontos de interrupção do EUCAST aplicam-se ao meropenem 1000 mg x 3 diariamente administrado por via intravenosa durante 30 minutos como a dose mais baixa. 2 g x 3 diariamente foram levados em consideração para infecções graves e na definição do ponto de interrupção da I / R.

6 A suscetibilidade beta-lactâmica dos grupos estreptococos A, B, C e G é inferida a partir da suscetibilidade à penicilina.

- = O teste de suscetibilidade não recomendado, pois a espécie é um alvo ruim para a terapia com o medicamento. Isolados podem ser relatados como R sem testes anteriores.

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas, e informações locais sobre resistência são desejáveis, principalmente no tratamento de infecções graves. Conforme necessário, deve-se procurar aconselhamento especializado quando a prevalência local de resistência for tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções seja questionável.

A tabela a seguir de patógenos listados é derivada da experiência clínica e das diretrizes terapêuticas.

Espécies comumente suscetíveis

Aeróbios Gram-positivos

Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (suscetível à meticilina)^£

Staphylococcus espécies (susceptíveis à meticilina), incluindo Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (Grupo B)

Streptococcus milleri grupo (S. anginosus, S. constellatus, e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (Grupo A)

Aeróbios Gram-negativos

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxitoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaeróbios Gram-positivos

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus espécies (incluindo P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Anaeróbios Gram-negativos

Bacteróides caccae

Bacteroides fragilis grupo

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Espécies para as quais a resistência adquirida pode ser um problema

Aeróbios Gram-positivos

Enterococcus faecium^{$ â €}

Aeróbios Gram-negativos

Acinetobacter espécies

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Organismos inerentemente resistentes

Aeróbios Gram-negativos

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella espécies

Outros microrganismos

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

^$ Espécies que mostram suscetibilidade intermediária natural

^£ Todos os estafilococos resistentes à meticilina são resistentes ao meropenem

^{â €} Taxa de resistência> 50% em um ou mais países da UE.

Glanders e melioidose: O uso de meropenem em humanos é baseado in vitro B.mallei e B. pseudomallei dados de suscetibilidade e dados humanos limitados. Os médicos responsáveis pelo tratamento devem consultar documentos de consenso nacionais e / ou internacionais sobre o tratamento de glanders e melioidose.

Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média do plasma é de aproximadamente 1 hora; o volume médio de distribuição é de aproximadamente 0,25 l / kg (11-27 l) e a depuração média é de 287 ml / min a 250 mg, caindo para 205 ml / min a 2 g. Doses de doses de 500, 1000 e 2000 mg infundidas por 30 minutos fornecem valores médios de Cmax de aproximadamente 23, 49 e 115 Î1⁄4g / ml, respectivamente, os valores correspondentes da AUC foram 39,3, 62,3 e 153 Î1⁄4g.h / ml. Após a infusão, mais de 5 minutos, os valores de Cmax são 52 e 112 Î1⁄4g / ml após doses de 500 e 1000 mg, respectivamente. Quando doses múltiplas são administradas 8 horas a indivíduos com função renal normal, não ocorre acúmulo de meropenem.

Um estudo com 12 pacientes que administraram meropenem 1000 mg 8 horas após a cirurgia para infecções intra-abdominais mostrou uma Cmax e meia-vida comparáveis aos indivíduos normais, mas um volume maior de distribuição 27 l.

Distribuição

A ligação média do meropenem às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 2% e foi independente da concentração. Após administração rápida (5 minutos ou menos), a farmacocinética é biexponencial, mas isso é muito menos evidente após 30 minutos de infusão. Foi demonstrado que o Meropenem penetra bem em vários fluidos e tecidos corporais: incluindo pulmão, secreções brônquicas, bile, líquido cefalorraquidiano, tecidos ginecológicos, pele, fáscia, músculo e exsudatos peritoneais.

Biotransformação

O meropenem é metabolizado por hidrólise do anel beta-lactâmico, gerando um metabólito microbiologicamente inativo. O meropenem in vitro mostra uma suscetibilidade reduzida à hidrólise pela desidropeptidase-I humana (DHP-I) em comparação ao imipenem e não há necessidade de co-administrar um inibidor de DHP-I.

Eliminação

O meropenem é excretado principalmente inalterado pelos rins; aproximadamente 70% (50 -75%) da dose é excretada inalterada em 12 horas. Outros 28% são recuperados como metabolito microbiologicamente inativo. A eliminação fecal representa apenas aproximadamente 2% da dose. A depuração renal medida e o efeito do probenecide mostram que o meropenem sofre filtração e secreção tubular.

Insuficiência renal

O comprometimento renal resulta em maior AUC plasmática e meia-vida mais longa para o meropenem. Houve aumentos de AUC de 2,4 vezes em pacientes com comprometimento moderado (CrCL 33-74 ml / min), 5 vezes em comprometimento grave (CrCL 4-23 ml / min) e 10 vezes em pacientes em hemodiálise (CrCL <2 ml / min) quando comparado a indivíduos saudáveis (CrCL> 80 ml / min). A AUC do metabolito aberto em anel microbiologicamente inativo também aumentou consideravelmente em pacientes com insuficiência renal. O ajuste da dose é recomendado para pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

O meropenem é eliminado por hemodiálise, com a depuração durante a hemodiálise sendo aproximadamente 4 vezes maior que em pacientes anúricos.

Insuficiência hepática

Um estudo em pacientes com cirrose alcoólica não mostra efeito da doença hepática na farmacocinética do meropenem após doses repetidas.

Pacientes adultos

Os estudos farmacocinéticos realizados em pacientes não demonstraram diferenças farmacocinéticas significativas em relação a indivíduos saudáveis com função renal equivalente. Um modelo populacional desenvolvido a partir de dados em 79 pacientes com infecção intra-abdominal ou pneumonia mostrou uma dependência do volume central do peso e a depuração da depuração da creatinina e da idade.

População pediátrica

A farmacocinética em bebês e crianças com infecção nas doses de 10, 20 e 40 mg / kg mostrou valores de Cmax aproximados aos de adultos após doses de 500, 1000 e 2000 mg, respectivamente. A comparação mostrou farmacocinética consistente entre as doses e meias-vidas semelhantes às observadas em adultos em todos os indivíduos, exceto nos mais jovens (<6 meses t1 / 2 1,6 horas). Os valores médios de depuração do meropenem foram de 5,8 ml / min / kg (6-12 anos), 6,2 ml / min / kg (2-5 anos), 5,3 ml / min / kg (6-23 meses) e 4,3 ml / min / kg (2-5 meses). Aproximadamente 60% da dose é excretada na urina por 12 horas como meropenem, com mais 12% como metabolito. As concentrações de meropenem no LCR de crianças com meningite são aproximadamente 20% dos níveis plasmáticos simultâneos, embora exista uma variabilidade interindividual significativa.

A farmacocinética do meropenem em neonatos que requerem tratamento anti-infeccioso mostrou maior depuração em neonatos com maior idade cronológica ou gestacional, com uma meia-vida média geral de 2,9 horas. A simulação de Monte Carlo com base em um modelo de PK populacional mostrou que um regime de dose de 20 mg / kg 8 por hora alcançou 60% T> MIC P. aeruginosa em 95% dos neonatos de pré-termo e 91% de termo completo.

Idoso

Estudos farmacocinéticos em idosos saudáveis (65-80 anos) mostraram uma redução na depuração plasmática, que se correlacionou com a redução associada à idade na depuração da creatinina e uma redução menor na depuração não renal. Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos, exceto nos casos de insuficiência renal moderada a grave.

Estudos em animais indicam que o meropenem é bem tolerado pelo rim. Evidências histológicas de danos tubulares renais foram observadas em camundongos e cães apenas em doses de 2000 mg / kg e acima após uma única administração e acima e em macacos a 500 mg / kg em um estudo de 7 dias.

O meropenem é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central. Foram observados efeitos em estudos de toxicidade aguda em roedores em doses superiores a 1000 mg / kg.

O IV LD₅₀ de meropenem em roedores é superior a 2000 mg / kg.

Em estudos de doses repetidas com duração de até 6 meses, apenas efeitos menores foram observados, incluindo uma diminuição nos parâmetros dos glóbulos vermelhos em cães.

Não houve evidência de potencial mutagênico em uma bateria de teste convencional e nenhuma evidência de toxicidade reprodutiva, incluindo potencial teratogênico em estudos em ratos até 750 mg / kg e em macacos até 360 mg / kg.

Não havia evidência de maior sensibilidade ao meropenem em jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos com animais.

O único metabolito do meropenem tinha um perfil semelhante de toxicidade em estudos com animais.

Injeção

O meropenem a ser utilizado na injeção intravenosa em bolus deve ser constituído com água estéril para injeção.

Infusão

Para perfusão intravenosa, os frascos para injetáveis de meropenem podem ser constituídos diretamente com soluções de cloreto de sódio a 0,9% ou dextrose a 5% para perfusão.

Cada frasco para injetáveis é apenas para uso único.

Técnicas assépticas padrão devem ser usadas para preparação e administração de soluções.

A solução deve ser agitada antes do uso.

Qualquer produto não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.