Endoxana

Ciclofosfamida

Doenças Malignas

O Endoxana (ciclofosfamida) está indicado no tratamento de:

• linfomas malignos( estadios III e IV do sistema de estadiamento de Ann Arbor), doença de Hodgkin, linfoma linfocítico (nodular uo difuso), linfoma de tipo misto, linfoma histiocítico, linfoma de Burkitt
• mieloma múltiplo
• leucemias: leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica crónica (geralmente ineficaz em crises blásticas agudas), leucemia mielóide aguda e monocítica, leucemia linfoblástica aguda (células estaminais) (a ciclofosfamida administrada durante uma remissão é eficaz nenhum prolongamento da sua duração)
• micose fungoides (doença avançada))
• neuroblastoma (doença disseminada)))
• adenocarcinoma do ovário
• retinoblastoma
• carcinoma do peito

A ciclofosfamida, embora eficaz em monoterapia em doenças malignas susceptíveis, é mais frequentemente utilizada concomitantemente ou sequencialmente com outros medicamentos antineoplásicos.

Alteração mínima síndrome nefrótico em doentes pediátricos:

A ciclofosfamida está indicada no tratamento do síndroma nefrótico de alteração mínima comprovada na biópsia em doentes pediátricos que não responderam adequadamente ou não toleram a terapêutica adrenocorticosteróide.

Limitações da utilização

Não foi estabelecida a segurança e a eficácia no tratamento da síndrome nefrótica em adultos ou outra doença renal.

Durante ou imediatamente após a administração, quantidades adequadas de fluido devem ser ingeridas ou perfundidas para forçar a diurese, a fim de reduzir o risco de toxicidade do tracto urinário. Assim, a ciclofosfamida deve ser administrada de manhã.

Posologia em doenças malignas

Adultos e doentes pediátricos

Intravenoso

Quando utilizado como única terapêutica medicamentosa oncolítica, o curso inicial de ciclofosfamida para doentes sem deficiência hematológica consiste geralmente em 40 mg por kg a 50 mg por kg administrados por via intravenosa em doses divididas durante um período de 2 a 5 dias. Outros regimes intravenosos incluem 10 mg por kg a 15 mg por kg administrados a cada 7 a 10 dias ou 3 mg por kg administrados a 5 mg por kg duas vezes por semana.

Oral

A posologia Oral de ciclofosfamida situa-se geralmente entre 1 mg por kg de peso corporal por dia e 5 mg por kg de peso corporal por dia, tanto para a dose inicial como para a dose de manutenção.

Foram notificados muitos outros regimes de ciclofosfamida intravenosa e oral. As doses devem ser ajustadas de acordo com a evidência de actividade antitumora e/ou leucopenia. A contagem total de leucócitos é um bom guia objetivo para regular a dosagem.

Quando a ciclofosfamida é incluída em regimes citotóxicos combinados, pode ser necessário reduzir a dose de ciclofosfamida, bem como a dos outros fármacos.

Posologia para alteração mínima síndrome nefrótico em doentes pediátricos

Recomenda-se uma dose oral de 2 mg por kg diários durante 8 a 12 semanas (dose cumulativa máxima de 168 mg por kg). O tratamento para além de 90 dias aumenta a probabilidade de esterilidade nos homens.

Preparação, manuseamento e Administração

Manipular e eliminar a ciclofosfamida de forma consistente com outros fármacos citotóxicos.¹ Deve ter-se precaução ao manusear e preparar ciclofosfamida para injecção, USP (pó liofilizado) ou frascos contendo comprimidos de ciclofosfamida. Para minimizar o risco de exposição dérmica, use sempre luvas quando manusear frascos contendo ciclofosfamida para injectáveis, USP (pó liofilizado) ou frascos contendo comprimidos de ciclofosfamida.. O revestimento dos comprimidos de ciclofosfamida impede o contacto directo das pessoas que manuseiam os comprimidos com a substância activa.. Contudo, para evitar a exposição inadvertida à substância activa, os comprimidos de ciclofosfamida não devem ser cortados, mastigados ou esmagados.. O pessoal deve evitar a exposição a comprimidos partidos. Se ocorrer contacto com comprimidos partidos, lave as mãos imediatamente e cuidadosamente.

Ciclofosfamida para injecção, USP

Administração Intravenosa

Os medicamentos para uso parentérico devem ser inspeccionados visualmente para detecção de partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam. Não utilize frascos para injectáveis de ciclofosfamida se houver sinais de fusão. A ciclofosfamida derretida é um líquido viscoso límpido ou amarelado geralmente encontrado como uma fase ligada ou em gotículas nos frascos afectados.

A ciclofosfamida não contém qualquer conservante antimicrobiano, pelo que deve ter-se o cuidado de assegurar a esterilidade das soluções preparadas. Use técnica asséptica.

Para Injecção Intravenosa Directa

Reconstituir a ciclofosfamida com solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9%, utilizando apenas os volumes indicados no quadro 1. Rode suavemente o frasco para injectáveis para dissolver completamente o fármaco. Não utilize água estéril para preparações injectáveis, USP porque resulta numa solução hipotónica e não deve ser injectada directamente.

Tabela 1: reconstituição para injecção intravenosa directa

Para Perfusão Intravenosa

Reconstituição da ciclofosfamida

Reconstituir a ciclofosfamida utilizando solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9%, USP ou água estéril para injectáveis, USP com o volume de diluente indicado no quadro 2. Adicionar o diluente ao frasco e rodar suavemente para dissolver completamente o medicamento.

Tabela 2: reconstituição em preparação para perfuso intraventosa

Diluição da ciclofosfamida reconstituída

Diluir ainda mais a solução reconstituída de ciclofosfamida até uma concentração mínima de 2 mg por mL com qualquer um dos seguintes diluentes::

• 5% Dextrose injectável, USP
• Dextrose a 5% e Solução injectável de vestuário a 0, 9%, USP
• 0, 45% solução injectável de vestuário, USP

Para reduzir a probabilidade de reacções adversas que parecem ser dependentes da taxa de administração (por exemplo, inchaço facial, cefaleias, congestão nasal, queimadura do couro cabeludo), a ciclofosfamida deve ser injectada ou administrada muito lentamente. A duração da perfusão também deve ser apropriada para o volume e tipo de fluido transportador a ser perfundido.

Conservação da solução de ciclofosfamida reconstituída e diluída

Se não for utilizado imediatamente, para a integridade microbiológica, as soluções de ciclofosfamida devem ser conservadas conforme descrito no quadro 3.:

Quadro 3: armazenagem de soluções de ciclofosfamida

Utilização da solução reconstituída para administração Oral

Preparações líquidas de ciclofosfamida para administração oral podem ser preparadas dissolvendo a ciclofosfamida para injecção em Elixir aromático, formulário Nacional (NF) tais preparações devem ser armazenadas sob refrigeração em recipientes de vidro e utilizadas no prazo de 14 dias.

• Hipersensibilidade

A ciclofosfamida está contra-indicada em doentes com antecedentes de reacções de hipersensibilidade graves à ciclofosfamida, a qualquer um dos seus metabolitos ou a outros componentes do medicamento. Foram notificadas reacções anafilácticas, incluindo morte, com ciclofosfamida. Pode ocorrer possível sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes.

• Obrigação Do Fluxo Urinário

A ciclofosfamida está contra-indicada em doentes com obstrução do fluxo urinário.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Mielossupressão, imunossupressão, insuficiência da medula óssea e infecções

O Endoxana (ciclofosfamida) pode causar mielossupressão (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e anemia), insuficiência da medula óssea e imunossupressão grave que pode levar a infecções graves e por vezes fatais, incluindo sépsis e choque séptico. Infecções latentes podem ser reativadas.

A profilaxia antimicrobiana pode estar indicada em certos casos de neutropenia, a critério do médico assistente. Em caso de febre neutropénica, está indicada terapêutica antibiótica. Antimicóticos e / ou antivirais também podem ser indicados.

A monitorização das contagens sanguíneas completas é essencial durante o tratamento com ciclofosfamida de modo a que a dose possa ser ajustada, se necessário. Ciclofosfamida não deve ser administrada a doentes com neutrófilos ≤ 1. 500/mm3 e plaquetas < 50. 000 / mm3. O tratamento com ciclofosfamida pode não estar indicado, ou deve ser interrompido, ou a dose reduzida, em doentes que tenham ou desenvolvam uma infecção grave. G-CSF pode ser administrado para reduzir os riscos de complicações neutropenia associadas à utilização de ciclofosfamida. Profilaxia primária e secundária com G-CSF deve ser considerada em todos os doentes considerados em risco aumentado de complicações neutropenia. Os nadirs da redução da contagem de leucócitos e da contagem de trombócitos são normalmente atingidos nas semanas 1 e 2 do tratamento.. Espera-se que as contagens das células do sangue periférico normalizem após aproximadamente 20 dias. Foi notificada insuficiência da medula óssea.. Pode esperar-se mielossupressão grave particularmente em doentes pré-tratados com quimioterapia e/ou submetidos a terapêutica concomitante e/ou radioterapia.

Toxicidade do tracto urinário e Renal

Foram notificados casos de cistite hemorrágica, pielite, ureterite e hematúria com ciclofosfamida. Pode ser necessário tratamento médico e / ou cirúrgico de suporte para tratar casos prolongados de cistite hemorrágica grave. Interromper o tratamento com ciclofosfamida em caso de cistite hemorrágica grave. A urotoxicidade (ulceração da bexiga, necrose, fibrose, contracura e cancro secundário) pode requerer a interrupção do tratamento com ciclofosfamida ou cistectomia. A urotoxicidade pode ser fatal. A urotoxicidade pode ocorrer com a utilização a curto ou longo prazo de ciclofosfamida.

Antes de iniciar o tratamento, excluir ou corrigir quaisquer obstruções do trato urinário. Os sedimentos urinários devem ser verificados regularmente para detectar a presença de eritrócitos e outros sinais de urotoxicidade e/ou nefrotoxicidade. A ciclofosfamida deve ser utilizada com precaução, se for caso disso, em doentes com infecções activas do tracto urinário. Hidratação agressiva com diurese forçada e esvaziamento frequente da bexiga pode reduzir a frequência e gravidade da toxicidade da bexiga. Mesna tem sido usado para prevenir toxicidade grave na bexiga.

Cardiotoxicidade

Miocardite, miopericardite, efusão pericárdica incluindo tamponamento cardíaco e insuficiência cardíaca congestiva, que pode ser fatal, foram notificados com a terapêutica com ciclofosfamida

Foram notificadas arritmias supraventriculares (incluindo fibrilhação auricular e flutter) e arritmias ventriculares (incluindo prolongamento QT grave associado com taquiarritmia ventricular) após tratamento com regimes que incluíram ciclofosfamida.

O risco de cardiotoxicidade pode ser aumentado com doses elevadas de ciclofosfamida, em doentes com idade avançada e em doentes com tratamento prévio por radiação para a região cardíaca e/ou tratamento prévio ou concomitante com outros agentes cardiotóxicos.

É necessária precaução especial em doentes com factores de risco de cardiotoxicidade e em doentes com doença cardíaca preexistente.

Monitorizar doentes com factores de risco de cardiotoxicidade e com doença cardíaca pré-existente.

Toxicidade Pulmonar

Foram notificados pneumonite, fibrose pulmonar, doença veno-oclusiva pulmonar e outras formas de toxicidade pulmonar conducentes a insuficiência respiratória durante e após o tratamento com ciclofosfamida. A pneumonite tardia (superior a 6 meses após o início da ciclofosfamida) parece estar associada a um aumento da mortalidade. A pneumonite pode desenvolver-se anos após o tratamento com ciclofosfamida.

Monitorizar os doentes quanto aos sinais e sintomas de toxicidade pulmonar.

Neoplasias Secundárias

A ciclofosfamida é genotóxica. Foram notificadas neoplasias secundárias (cancro do tracto urinário, mielodisplasia, leucemias agudas, linfomas, cancro da tiróide e sarcomas) em doentes tratados com regimes contendo ciclofosfamida. O risco de câncer de bexiga pode ser reduzido pela prevenção da cistite hemorrágica.

Doença hepática Veno-oclusiva

Foi notificada doença hepática Veno-oclusiva (VOD), incluindo desfecho fatal, em doentes a receber regimes contendo ciclofosfamida.. Um regime citoredutivo na preparação para transplante de medula óssea que consiste em ciclofosfamida em combinação com irradiação de corpo inteiro, busulfan ou outros agentes foi identificado como um factor de risco importante. Foi também relatado que a DVO se desenvolveu gradualmente em doentes a receber doses de ciclofosfamida de dose baixa, a longo prazo, imunossupressora.. Outros factores de risco que predispõem para o desenvolvimento de DOV incluem distúrbios pré-existentes da função hepática, radioterapia prévia do abdómen e estado de baixa performance

Toxicidade Embrio-Fetal

A ciclofosfamida pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. A exposição à ciclofosfamida durante a gravidez pode causar defeitos congénitos, aborto, atraso no crescimento fetal e efeitos fetotóxicos no recém-nascido. A ciclofosfamida é teratogénica e embriofetal tóxica em ratinhos, ratos, coelhos e macacos.

Aconselhe as doentes do sexo feminino com potencial Reprodutor a evitar engravidar e a utilizar contracepção altamente eficaz durante o tratamento e até 1 ano após a conclusão da terapêutica.

Infertilidade

A função reprodutora e a fertilidade masculina e feminina podem estar comprometidas em doentes tratados com ciclofosfamida. A ciclofosfamida interfere com a oogénese e espermatogénese. Pode causar esterilidade em ambos os sexos. O desenvolvimento da esterilidade parece depender da dose de ciclofosfamida, da duração da terapêutica e do estado da função gonadal no momento do tratamento. A esterilidade induzida pela ciclofosfamida pode ser irreversível em alguns doentes. Informe os doentes sobre os potenciais riscos de infertilidade.

Diminuição da cicatrização de feridas

A ciclofosfamida pode interferir com a cicatrização normal da ferida.

Hiponatremia

Foi relatada hiponatremia associada ao aumento da água corporal total, intoxicação aguda da água e uma síndrome semelhante a SIADH (síndrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética), que pode ser fatal.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

A ciclofosfamida administrada por diferentes vias, incluindo injecção intravenosa, subcutânea ou intraperitoneal, ou na água de beber, causou tumores em ratinhos e ratos. Além de leucemia e linfoma, tumores benignos e malignos foram encontrados em vários locais do tecido, incluindo bexiga urinária, glândula mamária, pulmão, fígado e local de injecção.

A ciclofosfamida foi mutagénica e clastogénica em múltiplos in vitro e estudos de toxicologia genética in vivo.

A ciclofosfamida é genotóxica nas células germinativas masculinas e femininas. Os dados em animais indicam que a exposição dos oócitos à ciclofosfamida durante o desenvolvimento folicular pode resultar numa diminuição da taxa de implantação e gravidez viável, e num aumento do risco de malformações. Ratinhos e ratos machos tratados com ciclofosfamida apresentam alterações nos órgãos reprodutores masculinos (por exemplo, diminuição do peso, atrofia, alterações na espermatogénese), diminuição do potencial reprodutivo (por exemplo, diminuição das implantações e aumento da perda pós-implantação) e aumento das malformações fetais quando tratados com fêmeas não tratadas.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria D-Resumo Do Risco

A ciclofosfamida pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida com base no seu mecanismo de acção e na publicação de notificações de efeitos em doentes grávidas ou em animais. A exposição à ciclofosfamida durante a gravidez pode causar malformações fetais, aborto, atraso no crescimento fetal e efeitos tóxicos no recém-nascido. A ciclofosfamida é teratogénica e embriofetal tóxica em ratinhos, ratos, coelhos e macacos. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, informe a doente do risco potencial para o feto.

Dados Humanos

Foram notificadas malformações do esqueleto, palato, membros e olhos, bem como abortos espontâneos após a exposição à ciclofosfamida no primeiro trimestre. Foram notificados atrasos no crescimento Fetal e efeitos tóxicos que se manifestam no recém-nascido, incluindo leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia grave da medula óssea e gastroenterite após exposição à ciclofosfamida.

animal

Administração de ciclofosfamida para grávidas camundongos, ratos, coelhos e macacos, durante o período de organogénese em doses ou abaixo da dose em pacientes com base na área de superfície corporal resultou em várias malformações, que incluiu defeitos do tubo neural, membros e dígitos, defeitos e outras anomalias esqueléticas, as fissuras de lábio e palato, e reduzido a ossificação esquelética.

mae

A ciclofosfamida está presente no leite materno. Foram notificadas Neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baixa e diarreia em lactentes alimentados com leite materno por mulheres tratadas com ciclofosfamida. Devido ao potencial de ocorrência de reacções adversas graves em lactentes com ciclofosfamida, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento ou de interromper o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

As raparigas pré-pubescentes tratadas com ciclofosfamida desenvolvem normalmente características sexuais secundárias e têm menstruação regular. Tem sido notificada fibrose ovárica com perda aparentemente completa de células germinativas após tratamento prolongado com ciclofosfamida no pré-pubescência tardia. As raparigas tratadas com ciclofosfamida que tenham retido a função ovárica após terminar o tratamento apresentam um risco aumentado de desenvolver menopausa prematura.

Os rapazes pré-pubescentes tratados com ciclofosfamida desenvolvem normalmente características sexuais secundárias, mas podem ter oligospermia ou azoospermia e aumento da secreção de gonadotropina. Pode ocorrer algum grau de atrofia testicular. A azoospermia induzida pela ciclofosfamida é reversível em alguns doentes, embora a reversibilidade possa não ocorrer durante vários anos após a cessação da terapêutica.

Uso Geriátrico

Não existem dados suficientes dos estudos clínicos de ciclofosfamida disponíveis em doentes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos doentes mais jovens. De um modo geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, iniciando-se normalmente no fim do intervalo posológico baixo, reflectindo a maior frequência da diminuição do funcionamento hepático, renal ou cardíaco, e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa.

Mulheres e homens com potencial Reprodutor

Contracepcao

A gravidez deve ser evitada durante o tratamento com ciclofosfamida devido ao risco de lesão fetal.

As doentes do sexo feminino com potencial reprodutor devem utilizar contracepção altamente eficaz durante e até 1 ano após a conclusão do tratamento.

Os doentes do sexo masculino que são sexualmente activos com parceiros do sexo feminino que estão ou podem engravidar devem utilizar um preservativo durante e durante pelo menos 4 meses após o tratamento.

Infertilidade

Mulher

A amenorreia, transitória ou permanente, associada a uma diminuição do estrogénio e aumento da secreção de gonadotropina desenvolve-se numa proporção de mulheres tratadas com ciclofosfamida. Os doentes afectados geralmente retomam a menstruação regular alguns meses após a interrupção da terapêutica. O risco de menopausa prematura com ciclofosfamida aumenta com a idade. Foi também notificada oligomenorreia em associação com o tratamento com ciclofosfamida.

Os dados em animais sugerem que o risco aumentado de insucesso da gravidez e de malformações pode persistir após interrupção da ciclofosfamida enquanto existirem oócitos/folículos expostos à ciclofosfamida durante qualquer uma das suas fases de maturação. Não se conhece a duração exacta do desenvolvimento folicular no ser humano, mas pode ser superior a 12 meses.

Homem

Os homens tratados com ciclofosfamida podem desenvolver oligospermia ou azoospermia que estão normalmente associados a um aumento da gonadotropina mas a uma secreção normal de testosterona.

Utilização em doentes com compromisso Renal

Em doentes com compromisso renal grave, a redução da excreção renal pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos da ciclofosfamida e dos seus metabolitos. Isto pode resultar num aumento da toxicidade. Monitorizar os doentes com compromisso renal grave (ClCr =10 mL/min a 24 mL/min) para detectar sinais e sintomas de toxicidade.

A ciclofosfamida e os seus metabolitos são dialisáveis, embora existam provavelmente diferenças quantitativas dependendo do sistema de diálise utilizado. Em doentes que necessitem de diálise, deve considerar-se a utilização de um intervalo consistente entre a administração de ciclofosfamida e a diálise.

Utilização em doentes com compromisso hepático

Os doentes com compromisso hepático grave reduziram a conversão da ciclofosfamida para o metabolito 4-hidroxil activo, reduzindo potencialmente a eficácia.

As seguintes reacções adversas são discutidas em mais detalhe noutras secções da rotulagem.

• Hipersensibilidade
• Mielossupressão, imunossupressão, insubficiencia da medula óssea e infectões
• Toxicidade do tracto urinário e Renal
• Cardiotoxicidade
• Toxicidade Pulmonar
• Neoplasias Secundarias
• Doença hepática Veno-oclusiva
• Toxicidade Embrio-Fetal
• Toxicidade No Sistema Reprodutor
• Cicatrização Deficiente Da Ferida
• Hiponatremia

Reacções Adversas Frequentes

Sistema hematopoiético

Ocorre Neutropenia em doentes tratados com Endoxana (ciclofosfamida). O grau de neutropenia é particularmente importante porque se correlaciona com a redução da Resistência a infecções. Foi notificada febre sem infecção documentada em doentes neutropénicos.

Sistema Gastrointestinal

Com a terapêutica com ciclofosfamida ocorrem náuseas e vómitos. Anorexia e, menos frequentemente, desconforto abdominal ou dor e diarreia podem ocorrer. Há relatos isolados de colite hemorrágica, ulceração da mucosa oral e icterícia ocorrendo durante a terapêutica.

Pele e suas estruturas

Ocorre alopécia em doentes tratados com ciclofosfamida. Ocasionalmente, ocorre erupção cutânea em doentes medicados com o fármaco. Pode ocorrer pigmentação da pele e alterações nas unhas.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas em ensaios clínicos ou na vigilância pós-comercialização. Uma vez que são reportados a partir de uma população de tamanho desconhecido, não podem ser feitas estimativas precisas de frequência.

Cardiaco: a parada cardíaca, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular, choque cardiogênico, derrame pericárdico (progredindo para o tamponamento cardíaco), infarto hemorragia, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca (incluindo casos fatais), miocardiopatia, miocardite, pericardite, carditis, fibrilação atrial, arritmia supraventricular, arritmia ventricular, bradicardia, taquicardia, palpitações, prolongamento QT.

Congénita, familiar e Genética: morte intra-uterina, malformação fetal, atraso do crescimento fetal, toxicidade fetal (incluindo mielossupressão, gastroenterite).

Afecçoes do ouvido e do labirinto: surdez, audição deficiente, zumbido.

Endócrino: intoxicação por água.

Olho: diminuição da visão, conjuntivite, lacrimação.

Gastrintestinal: hemorragia gastrointestinal, pancreatite aguda, colite, enterite, cecite, estomatite, obstipação, inflamação da glândula parótida.

Perturbações gerais e alterações no local de Administração: falência multiorgânica, deterioração física geral, doença do tipo gripal, reacções no local da injecção/perfusão (trombose, necrose, flebite, inflamação, dor, inchaço, eritema), pirexia, edema, dor no peito, inflamação das mucosas, astenia, dor, arrepios, fadiga, mal-estar, cefaleias.

Hematológico: mielossupressão, insuficiência da medula óssea, coagulação intravascular disseminada e síndrome urémico hemolítico (com microangiopatia trombótica).

Hepatico: veno-oclusiva hepática, hepatite colestática, citolíticas hepatite, hepatite, colestase, hepatotoxicidade com insuficiência hepática, encefalopatia hepática, ascite, hepatomegalia, sangue, bilirrubina aumentada, função hepática anormal, enzimas hepáticas aumentadas.

Imunologico: imunossupressão, choque anafiláctico e reacção de hipersensibilidade.

Infeccao: As seguintes manifestações têm sido associados com mielossupressão e a imunossupressão causada pela ciclofosfamida: aumento do risco e a gravidade das pneumonias (incluindo casos fatais), outras infecções bacterianas, fúngicas, virais, protozoários e, infecções parasitárias, reativação de infecções latentes, (incluindo hepatites virais, tuberculose), pneumonia por Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sepse e choque séptico.

Investigacao: aumento da lactato desidrogenase no sangue, aumento da proteína C reactiva.

Alterações do metabolismo e da nutrição: hiponatremia, retenção de líquidos, aumento da glucose no sangue, diminuição da glucose no sangue.

Operações musculosqueléticas e dos tecidos conjugativos: rabdomiólise, esclerodermia, espasmos musculares, mialgia, artralgia.

Neoplasia: leucemia aguda, síndrome mielodisplásica, linfoma, sarcomas, carcinoma das células renais, cancro da pélvis renal, cancro da bexiga, cancro uretérico, cancro da tiróide.

nervosocity in Italy: encefalopatia, convulsão, tonturas, neurotoxicidade tem sido notificada e manifesta-se como síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, mielopatia, neuropatia periférica, polineuropatia, nevralgia, disestesia, hipoestesia, parestesia, tremor, disgeusia, hipogeusia, parosmia.

Gravidez: parto prematuro.

Psiquiatrico: estado confusional.

Doenças renais e urinarias: insuficiência renal, doença tubular renal, insuficiência renal, nefropatia tóxica, cistite hemorrágica, necrose da bexiga, cistite ulcerativa, contracura da bexiga, hematúria, diabetes insípida nefrogénica, células epiteliais atípicas da bexiga.

Doenças Dos Órgãos Gerais E Da Mama: infertilidade, falência ovárica, alterações dos ovários, amenorreia, oligomenorreia, atrofia testicular, azoospermia, oligospermia.

Respiratório: doença pulmonar veno-oclusiva, síndrome de insuficiência respiratória aguda, doença pulmonar intersticial, manifestada por insuficiência respiratória (incluindo casos fatais), casos de bronquiolite obliterante, a organização, a pneumonia, alveolite alérgica, pneumonite, a hemorragia pulmonar, insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar, edema pulmonar, derrame pleural, broncoespasmo, dispnéia, hipóxia, tosse, congestão nasal, desconforto nasal, orofaringe dor, rinorréia.

Operações dos tecidos cutâneos e subcutâneas: necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, palmar-plantar erythrodysesthesia síndrome de radiação lembrar dermatite, tóxicos pele, erupção, urticária, dermatite, bolhas, prurido, eritema, unhas transtorno, inchaço facial, hiper-hidrose.

Sondrome de lise tumoral: tal como outros fármacos citotóxicos, a ciclofosfamida pode induzir síndrome de lise tumoral e hiperuricemia em doentes com tumores em rápido crescimento.

Vascular: embolia pulmonar, trombose venosa, vasculite, isquemia periférica, hipertensão, hipotensão, rubor, afrontamentos.

Não se conhece nenhum antídoto específico para a ciclofosfamida.

A sobredosagem deve ser controlada com medidas de suporte, incluindo tratamento adequado para qualquer infecção concomitante, mielossupressão ou toxicidade cardíaca caso ocorra.

As consequências graves da sobredosagem incluem manifestações de toxicidades dependentes da dose, tais como mielossupressão, urotoxicidade, cardiotoxicidade (incluindo insuficiência cardíaca), doença hepática veno-oclusiva e estomatite.

Os doentes que receberam uma sobredosagem devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de toxicidades e, em particular, de toxicidade hematológica.

A Endoxana (ciclofosfamida) e os seus metabolitos são dialisáveis. Assim, a hemodiálise rápida está indicada no tratamento de qualquer sobredosagem ou intoxicação suicida ou acidental.

A profilaxia da cistite com mesna pode ser útil na prevenção ou limitação dos efeitos urotóxicos com sobredosagem com ciclofosfamida.

O Endoxana (ciclofosfamida) é biotransformado principalmente no fígado para metabolitos alquilantes activos através de um sistema microssomal oxidase de função mista. Estes metabolitos interferem com o crescimento de células malignas susceptíveis que proliferam rapidamente.

Após administração IV, A semi-vida de eliminação (t½) varia de 3 a 12 horas com valores de depuração corporal total (CL) de 4 a 5, 6 L/H. A farmacocinética é linear ao longo do intervalo de dose utilizado clinicamente. Quando a ciclofosfamida foi administrada a 4, 0 g/m2 durante uma perfusão de 90 minutos, a eliminação saturável em paralelo com a eliminação renal de primeira ordem descreve a cinética do fármaco.

Absorcao

Após administração oral, as concentrações máximas de ciclofosfamida ocorreram ao fim de uma hora. A área sob a curva do fármaco após administração oral e IV (AUCpo : AUCiv) variou entre 0, 87 e 0, 96.

Distribuicao

Aproximadamente 20% da ciclofosfamida encontra-se ligada às proteínas, sem alterações dependentes da dose. Alguns metabolitos ligam-se às proteínas numa extensão superior a 60%. O Volume de distribuição aproxima-se da água corporal total (30 a 50 L).

Metabolismo

O fígado é o principal local de activação da ciclofosfamida. Aproximadamente 75% da dose administrada de ciclofosfamida é activada pelo citocromo microssomal hepático P450, incluindo CYP2A6, 2B6, 3A4, 3A5, 2C9, 2C18 e 2C19, com o 2B6 a apresentar a maior actividade de 4-hidroxilase. A ciclofosfamida é activada para formar 4-hidroxiciclofosfamida, que está em equilíbrio com o seu tautómero aberto de anel aldofosfamida. 4-hidroxiciclofosfamida e aldofosfamida podem sofrer oxidação por aldeído desidrogenases para formar os metabolitos inactivos 4-cetociclofosfamida e carboxifosfamida, respectivamente. A aldofosfamida pode ser submetida a eliminação Por β Para formar metabolitos activos, a mostarda Fosforamida e a acroleína. Esta conversão espontânea pode ser catalisada pela albumina e outras proteínas. Menos de 5% da ciclofosfamida pode ser directamente desintoxicada por oxidação da cadeia lateral, conduzindo à formação de metabolitos inactivos 2-decloroetilciclofosfamida. Em doses elevadas, a fracção do composto original depurada por 4-hidroxilação é reduzida, resultando na eliminação não linear da ciclofosfamida em doentes. A ciclofosfamida parece induzir o seu próprio metabolismo. A auto-indução resulta num aumento da depuração total, num aumento da formação de metabolitos 4-hidroxilo e numa diminuição dos valores de t1/2 Após administração repetida com intervalos de 12 a 24 horas.

Eliminacao

A ciclofosfamida é excretada principalmente na forma de metabolitos. 10 a 20% é excretado inalterado na urina e 4% é excretado na bílis após administração intravenosa.

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