Ejennu

Ejennu é indicado para melhorar as trilhas máximas e indolores em pacientes com claudicatio intermitente que não sofrem dores no resto e não apresentam sinais de necrose do tecido periférico (doença arterial periférica Fontaine Stadium II).

Ejennu destina-se ao uso em segundo lugar em pacientes que não melhoraram suficientemente os sintomas da claudicação (incluindo programas de treinamento para cessação do tabagismo e [monitorados]) e outras intervenções apropriadas.

Posologia

A dose recomendada de Ejennu é de 100 mg duas vezes ao dia.

O médico deve reavaliar o paciente após 3 meses de tratamento para interromper Ejennu se for observado um efeito inadequado ou se os sintomas não tiverem sido melhorados.

Os pacientes tratados com Ejennu devem continuar suas modificações no estilo de vida (desmame e exercício de fumar) e intervenções farmacológicas (como redução de lipídios e tratamento antiplaquetário) para reduzir o risco de eventos cardiovasculares. Ejennu não substitui esses tratamentos. Recomenda-se uma redução da dose para 50 mg duas vezes ao dia em pacientes que recebem medicamentos que inibem fortemente o CYP3A4, p. alguns macrólidos, antifúngicos azólicos, inibidores da protease ou medicamentos que inibem fortemente o CYP2C19, p. omeprazol.

mais velho

Não há requisitos especiais de dosagem para idosos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Ejennu em crianças ainda não foram estabelecidas.

Compromisso renal

Em pacientes com depuração da creatinina> 25 ml / min. Ejennu está contra-indicado em pacientes com depuração da creatinina de â ‰ ¤ 25 ml / min.

disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com doença hepática leve. Não há dados em pacientes com disfunção hepática moderada ou grave. Como o Ejennu é amplamente metabolizado pelas enzimas hepáticas, ele é contra-indicado em pacientes com disfunção hepática moderada ou grave.

Método de aplicação

Ejennu deve ser tomado 30 minutos antes do café da manhã e jantar. Foi demonstrado que tomar Ejennu com alimentos tem as concentrações plasmáticas máximas (C_Máx) aumentado por Ejennu, que pode estar associado a uma frequência aumentada de efeitos colaterais.

- Insuficiência renal grave: depuração da creatinina de â ‰ ¤ 25 ml / min

- Disfunção hepática moderada ou grave

- Insuficiência cardíaca congestiva

A gravidez

- Pacientes com predisposição conhecida ao sangramento (por exemplo,. ulceração ativa do tecido estomacal, acidente vascular cerebral hemorrágico recente [dentro de seis meses], retinopatia diabética proliferativa, hipertensão pouco controlada)

- Pacientes com histórico de taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou ectopias ventriculares multifocais, independentemente de terem sido tratados adequadamente ou em pacientes com prolongamento do intervalo QTc

- Pacientes com histórico de taquiarritmia grave

- Pacientes que estão simultaneamente com dois ou mais inibidores de agregação plaquetária ou agentes anticoagulantes (por exemplo,. ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, varfarina, acenocumarol, dabigatrano, rivaroxaban ou apixaban)

- Pacientes com angina de peito instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou intervenção coronariana nos últimos 6 meses.

A SUITABILIDADE do tratamento com Ejennu deve ser cuidadosamente examinada, além de outras opções de tratamento, como revascularização.

Devido ao seu mecanismo de ação, Ejennu pode desencadear taquicardia, palpitações, taquiarritmia e / ou hipotensão. O aumento da frequência cardíaca associada a Ejennu é de aproximadamente 5 a 7 bpm; em pacientes de alto risco, isso pode levar à angina de peito.

Pacientes, com risco aumentado de efeitos colaterais cardíacos graves devido ao aumento da freqüência cardíaca, Por exemplo, pacientes com doença coronariana estável, deve ser monitorizado de perto durante o tratamento com Ejennu, enquanto o uso de Ejennu em pacientes com angina instável ou infarto do miocárdio / intervenção coronariana foi contra-indicado nos últimos 6 meses ou com histórico de taquiarritmia grave.

Deve-se ter cuidado quando Ejennu é prescrito em pacientes com ectopia atrial ou ventricular e pacientes com fibrilação ou vibração atrial.

Os pacientes devem ser avisados para relatar sangramento ou hematomas leves durante o tratamento. 5 Mais informações sobre riscos de sangramento.

Devido ao efeito inibidor da agregação antiplaquetária de Ejennu, é possível que, em combinação com uma operação, um risco aumentado de sangramento (incluindo pequenas medições invasivas, como extração dentária). Se um paciente for submetido a uma operação eletiva e não for necessário efeito inibidor de plaquetas, Ejennu deve ser interrompido 5 dias antes da operação.

Houve relatos raros ou muito raros de anormalidades hematológicas, como trombocitopenia, leucopenia, agranulocitose, pancitopenia e anemia aplástica.

A maioria dos pacientes se recuperou após a descontinuação de Ejennu. No entanto, alguns casos de pancitopenia e anemia aplástica tiveram um resultado fatal.

Além de relatar sangramentos e hematomas leves, os pacientes devem ser avisados para relatar imediatamente outros sinais que possam indicar o desenvolvimento precoce de discrasia no sangue, como pirexia e dor de garganta. Se houver suspeita de infecção ou outros sinais clínicos de discrasia no sangue, deve ser realizado um hemograma completo. Ejennu deve ser interrompido imediatamente se testes clínicos ou laboratoriais indicarem anormalidades hematológicas.

Níveis plasmáticos aumentados de Ejennu foram encontrados em pacientes recebendo inibidores fortes do CYP3A4 ou CYP2C19.).

Deve-se ter cuidado quando Ejennu é administrado com outro agente que pode diminuir a pressão arterial, pois pode haver um efeito hipotensor adicional com taquicardia reflexa.

Deve-se ter cuidado quando Ejennu é administrado com outros agentes que inibem a agregação plaquetária. 5).

Ejennu pode causar tonturas e os pacientes devem ser avisados para ter cautela antes de dirigir ou operar máquinas.

Os efeitos colaterais mais comumente relatados em ensaios clínicos foram dor de cabeça (em> 30%), diarréia e movimentos intestinais anormais (em> 15% cada). Essas reações eram geralmente de intensidade leve a moderada e às vezes eram atenuadas pela redução da dose.

Os efeitos colaterais relatados em ensaios clínicos e após a colocação no mercado estão listados na tabela abaixo.

As frequências correspondem a:

Muito comum (> 1/10)

Comum (> 1/100 a <1/10)

Pouco frequentes (> 1 / 1.000 - <1/100)

Raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000)

Muito raro (<1 / 10.000)

desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)

A frequência das reações observadas após a colocação no mercado é considerada desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Foi observado um aumento na frequência de palpitações e edema periférico quando Ejennu foi combinado com outros vasodilatadores que causam taquicardia reflexa, p. bloqueadores dos canais de cálcio da di-hidropiridina.

O único evento adverso que resultou em> 3% dos pacientes tratados com Ejennu na interrupção da terapia foi dor de cabeça. Outras causas comuns de desmame foram palpitações e diarréia (ambos 1,1%).

O próprio Ejennu pode representar um risco aumentado de sangramento, e esse risco pode ser aumentado pela administração concomitante com outro ingrediente ativo com esse potencial.

O risco de sangramento intra-ocular pode ser maior em pacientes com diabetes.

Foi observado um aumento na frequência de diarréia e palpitações em pacientes com mais de 70 anos de idade.

Notificação de efeitos colaterais suspeitos

É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.

As informações sobre sobredosagem aguda em humanos são limitadas. Sinais e sintomas podem incluir dor de cabeça intensa, diarréia, taquicardia e batimentos cardíacos possivelmente irregulares.

Os pacientes devem ser monitorados e tratados com apoio. O estômago deve ser esvaziado, se necessário, por vômito induzido ou lavagem gástrica.

Grupo farmacoterapêutico: antitrombóticos, inibidores da agregação plaquetária excl. heparina.

Código ATC: B01A C23

Os dados gerados em nove estudos controlados por placebo (nos quais 1.634 pacientes foram expostos a Ejennu) mostraram que Ejennu melhora a capacidade de treinamento, medido por alterações na distância absoluta de claudicação (CACD ou distância máxima de caminhada) e remoção inicial de claudicação (CID ou distância indolor) durante o teste da esteira. Após 24 semanas de tratamento, o aumento médio de Ejennu 100 mg B.I.D. estava entre 60,4 e 129,1 metros, enquanto o aumento médio de CDI estava entre 47,3 e 93,6 metros.

Uma metanálise baseada na média ponderada nos nove estudos mostrou que houve uma melhora absoluta significativa na distância máxima de caminhada (CDC) de 42 m para Ejennu 100 mg B. I. D. em comparação com a melhora observada no placebo. Isso corresponde a uma melhora relativa de 100% em comparação ao placebo. Esse efeito apareceu mais baixo em diabéticos do que em não diabéticos.

Estudos em animais demonstraram que Ejennu tem efeitos vasodilatadores, e isso foi demonstrado em pequenos estudos em humanos nos quais o fluxo sanguíneo do tornozelo foi medido por pletismografia com extensômetro. Ejennu também inibe a proliferação de células musculares lisas em células musculares lisas de ratos e humanos in vitro e inibe a reação de liberação plaquetária do fator de crescimento derivado de plaquetas e PF-4 em plaquetas humanas.

Estudos em animais e humanos (in vivo e ex vivo) demonstraram que Ejennu causa inibição reversível da agregação plaquetária. A inibição é eficaz contra vários agregados (incluindo shestress, ácido araquidônico, colágeno, ADP e adrenalina); em humanos, a inibição dura até 12 horas e, após a conclusão da administração de Ejennu, a agregação se recuperou dentro de 48-96 horas sem hiperagregabilidade rebote. Efeitos sobre os plasmalipídios circulantes foram estudados em pacientes recebendo Ejennu. Após 12 semanas em comparação com o placebo, Ejennu 100 mg b.ich.d. produz uma redução nos triglicerídeos de 0,33 mmol / L (15%) e um aumento no colesterol HDL de 0,10 mmol / L (10%).

Foi realizado um estudo de fase IV randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar os efeitos a longo prazo de Ejennu, com foco na mortalidade e segurança. Um total de 1.439 pacientes com Claudio intermitente e sem insuficiência cardíaca foram tratados com Ejennu ou placebo por até três anos. Em relação à fraude de mortalidade, a taxa de eventos Kaplan-Meier observada em 36 meses para mortes entre medicamentos estudados com um tempo médio sob o medicamento estudado de 18 meses 5, 6% (IC95% de 2, 8 a 8, 4%) em Ejennu e 6, 8% (IC 95% de 1, 9. O tratamento a longo prazo com Ejennu não levantou preocupações de segurança.

Absorção

Após doses múltiplas de Ejennu 100 mg duas vezes ao dia em pacientes com doença vascular periférica, o estado estacionário é atingido em 4 dias.

Distribuição

Ejennu é 95-98% ligado a proteínas, principalmente na albumina. O desidrometabólito e o 4 '- trans-hidroximetabólito são 97,4% e. 66% de proteína ligada.

Biotransformação

As isoenzimas primárias envolvidas no seu metabolismo são o citocromo P-450 CYP3A4, em menor grau o CYP2C19 e, em menor grau, o CYP1A2. Existem dois metabólitos principais: o desidrometabolito é 4-7 vezes mais ativo que um agregado plaquetário como composto original e o hidroximetabolito 4'-trans - é um quinto como ativo. As concentrações plasmáticas (medidas pela AUC) dos metabólitos desidro e trans-hidroxi de 4 'são ~ 41% e ~ 12% das concentrações de Ejennu.

Eliminação

A aparente meia-vida de eliminação de Ejennu é de 10,5 horas.

Existem dois metabolitos principais, um dehidro-Ejennu e um 4'-transhidroxi-Ejennu, ambos com meias-vidas aparentes semelhantes.

Ejennu é principalmente eliminado pelo metabolismo e subsequente excreção urinária de metabólitos. A principal via de eliminação é a urina (74%), com o restante sendo excretado nas fezes. Nenhuma quantidade mensurável de ejennu inalterado é excretada na urina e menos de 2% da dose é excretada como metabolito de desidro-ejennu. Cerca de 30% da dose é excretada na urina como 4'-trans-hidroximetabolito. O restante é excretado como metabólitos, nenhum dos quais excede 5% da excreção total.

Linearidade / não linearidade

A Cmax de Ejennu e seus metabólitos circulantes primários aumentam menos que proporcionalmente com doses crescentes. No entanto, a AUC de Ejennu e seus metabólitos aumentam aproximadamente proporcionalmente à dose.

Não há evidências de que Ejennu induza enzimas hepáticas microssomais.

A farmacocinética de Ejennu e seus metabólitos não foram significativamente afetados por idade ou sexo em indivíduos saudáveis entre as idades de 50 e 80 anos.

A fração livre de Ejennu foi 27% maior em pacientes com insuficiência renal grave e a Cmax e a AUC foram de 29% e.. A Cmax e a AUC do metabolito desidrelétrico foram de 41% e. 47% menor do que em indivíduos com função renal normal. A Cmax e a AUC de 4 '- trans-hidroxi-ejennu foram 173% e 209% maiores em pacientes com insuficiência renal grave. O medicamento não deve ser administrado a pacientes com depuração da creatinina â ‰ ¤25ml / min. Não há dados em pacientes com disfunção hepática moderada a grave e, como o Ejennu é amplamente metabolizado por enzimas hepáticas, o medicamento não deve ser usado nesses pacientes.

Ejennu e vários de seus metabólitos são inibidores da fosfodiesterase III que suprimem a degradação cíclica do AMP, levando ao aumento do cAMP em uma variedade de tecidos, incluindo plaquetas e vasos sanguíneos. Tal como acontece com outros agentes inotrópicos e vasodilatadores positivos, Ejennu causou lesões cardiovasculares em cães. Tais lesões não foram observadas em ratos ou macacos e são consideradas específicas da espécie. O exame do QTc em cães e macacos não mostrou prolongamento após a administração de Ejennu ou seus metabólitos.

Os estudos de mutagenicidade foram negativos para mutação genética bacteriana, reparo bacteriano do DNA, mutação genética de células de mamíferos e camundongo in vivo aberrações cromossômicas na medula óssea. No in vitro testes em células de hamster ovariano chinês levaram Ejennu a um aumento fraco, mas significativo, na frequência de aberração cromossômica. Não foram observados resultados neoplásicos incomuns em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais (dietéticas) de até 500 mg / kg / dia e em camundongos com doses de até 1000 mg / kg / dia.

Ejennu inibiu a maturação do ovo do rato in vitro e causou problemas reversíveis de fertilidade em camundongos fêmeas. Nenhuma influência na fertilidade foi observada em ratos ou primatas não humanos. A relevância para os seres humanos é desconhecida.

O peso fetal foi reduzido em ratos administrados durante a gravidez. Além disso, foi encontrado um aumento de fetos com anormalidades externas, viscerais e esqueléticas em altas doses. Atrasos de ossificação foram observados em doses mais baixas. A exposição no final da gravidez levou a um aumento da frequência de natimortos e menores filhos PESO. Uma frequência aumentada de atraso na ossificação mamária foi observada em coelhos.

Não aplicável.

Não há requisitos especiais.

medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.