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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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Asotecano
Cloridrato De Topotecano
Como cápsulas de asotecano estão indicadas em monoterapia para o tratamento de doentes adultos com recidiva fazer cancro fazer pulmão de pequenas células (CPPC) para os quais o re-tratamento com o regime de primeira linha não é considerado apropriado.
Topotecano em monoterápia está indicado no tratamento de:
- doentes com carcinoma metastático do ovário após seguro da terapeutica de primeira linha ou posterior.
- doentes com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) para os quais o re-tratamento com o regime de primeira linha não é considerado apropriado.
Topotecano em associação com cisplatina está indicado em doentes com carcinoma do colo do último recursoapós radioterapia e em doentes com doença de fase IVB. Os doentes com exposição prévia à cisplatina necessitam de um intervalo sustentado sem tratamento para justificar o tratamento com a associação.
As cápsulas de asotecano só devem ser prescritas e a terapeutica supervisionada por um médico com experiência na utilização de agentes quimioterápicos.
Posologia
Antes da administração do primeiro ciclo de topotecano, os doentes devem ter uma contaminação basal de neutrófilos >1, 5 x 109/ l, uma contagem de plaquetas >100 x 109/L e um nível de hemoglobina > 9 g / dl (após transferência, se necessário).
Dose inicial
A dose recomendada de cápsulas de Asotecano é de 2, 3 mg / m2 área da superfície cabo por dia administrada durante cinco dias consecutivos, com um intervalo de três semanas entre o início de cada ciclo. Se bem tolerado, o tratamento pode continuar até progresso da identidade.
A (s) cápsula (s) deve (M) ser engolida inteira (s) e não deve (m) ser mastigada esmagada ou divisida.
As cápsulas de asotecano podem ser tomadas com ou sem alimentos.
Doses subsequentes
Topotecano não deve ser re-administrado a menos que a contágio de neutrófilos seja >1 x 109/ l, A contagem de plaquetas é >100 x 109o valor da hemoglobina é >9 g / dl (após transferência, se necessário).
Uma prática habitual de oncologia para o tratamento da neutropenia é administrado topotecano com outros medicamentos (por exemplo, G-CSF) ou reduzir uma dose para manter como contágios de neutrófilos.
Se for escolhida a redução da dose para as doenças que apresentam neutropenia grave (contágio de neutrófilos <0, 5 x 109/ l) durante sete dias uo mais uó neutropenia grave associada a febre uo infecção, ou que tenham sofrido um atraso sem tratamento devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida em 0, 4 mg / m21, 9 mg / m2/ dia (ou subsequentemente até 1, 5 mg / m2/ dia, se necessário).
As Doses devem ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descendente de 25 x 109/ L. em estudos clínicos, o topotecano foi descartado se a dose necessária fosse reduzida para valores inferiores a 1, 5 mg / m2/dia.
Nos dentes com diarreia de Grau 3 ou 4, a dose deve ser reduzida em 0, 4 mg / m2/ dia para cursos subsequentes. Doentes com diarreia de grau 2 poder ter de seguir as mesmas normas orientadoras sobre alterações posológicas.
É importante uma gestão pró-activa da diarreia com agentes anti-diarreicos. Casos graves de diarreia podem requerer a administração oral ou intravenosa de electrólitos e fluidos e a interrupção da terapêutica com topotecano.
Populações especiais
Doentes com compromisso renal
A dose recomendada de topotecano oral em monoterapia em doentes com carcinoma fazer pulmão de pequenas células com depuração da creatinina entre 30 e 49 ml / min é de 1, 9 mg / m2/dia durante cinco dias consecutivos. Se bem tolerada, a dose pode ser aumentada para 2, 3 mg / m2dia em ciclos subsequentes.
Dados limitados em dentes coreanos com depuração da creatinina inferior a 50 ml/min açúcar que pode ser necessária uma nova redução da dose.
Dados insuficientes disponibileis para fazer uma recomendação para fazer com a prestação da creatina <30 ml/min.
Doentes com compromisso hepático
A farmacocinética das cápsulas de Asotecano não foi especialmente estudada em doentes com dificuldade hepática. Não existem dados suficientes disponíveis sobre as cápsulas de Assotecano para fazer uma recomendação de dose para este grupo de doentes.
População pediátrica
Idoso
Não foram observadas diferenças globais de eficácia entre dentes com estado superior a 65 anos e doentes adultos mais jovens. No entanto, nos dois estudos em que foram administrados topotecano oral e intravenoso, os doentes com mais de 65 anos a receber topotecano oral apresentaram um aumento na diarreia relacionada com o fármaco em comparação com os doentes com menos de 65 anos de idade.
A utilização de topotecano deve ser limitada a unidades especializadas na administração de quimioterápia citotóxica. Topotecano só deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência no uso de quimioterápia.
Posologia
Quando o topotecano é utilizado em associação com cisplatina, deve consultar-se toda a informação de prescrição para cisplatina.
Antes da administração do primeiro ciclo de topotecano, os doentes devem ter uma contaminação basal de neutrófilos >1, 5 x 109/ l, uma contagem de plaquetas > 100 x 109/L e um nível de hemoglobina > 9 g / dl (após transferência, se necessário).
Carcinoma fazer ovário e carcinoma fazer pulmão de pequenas células células células células células
Dose inicial
A dose recomendada de topotecano é de 1, 5 mg / m2 área da superfície corporal por dia administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos por dia durante cinco dias consecutivos, com um intervalo de três semanas entre o início de cada ciclo. Se bem tolerado, o tratamento pode continuar até progresso da identidade.
Doses subsequentes
Topotecano não deve ser re-administrado a menos que a contágio de neutrófilos seja > 1 x 109/ l, A contagem de plaquetas é > 100 x 109o valor da hemoglobina é > 9 g / dl (após transferência, se necessário).
Uma prática habitual de oncologia para o tratamento da neutropenia é administrado topotecano com outros medicamentos (por exemplo, G-CSF) ou reduzir uma dose para manter como contágios de neutrófilos.
Se for escolhida a redução da dose para as doenças que apresentam neutropenia grave (contágio de neutrófilos < 0, 5 x 109/ l) durante sete dias uo mais uó neutropenia grave associada a febre uo infecção, ou que tenham sofrido um atraso sem tratamento devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida em 0, 25 mg / m21, 25 mg / m2/ dia (ou subsequentemente até 1, 0 mg / m2/ dia, se necessário).
As Doses devem ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descendente de 25 x 109/L. em estudos clínicos, o topotecano foi interrompido se a dose tivesse sido reduzida para 1, 0 mg / m2foi necessária uma redução adicional da dose para controlar os efeitos adversos.
Carcinoma do colo do útero
Dose inicial
A dose recomendada de topotecano é 0, 75 mg / m2/dia administrado por perfusão intravenosa durante 30 minutos nos dias 1, 2 e 3. Cisplatina é administrada por perfusão intravenosa no dia 1 com uma dose de 50 mg / m2/dia e dias a dose de topotecano. Este sistema de tratamento é repetido de 21 em 21 dias durante seis ciclos ou até progresso da identidade.
Doses subsequentes
Topotecano não deve ser re-administrado a menos que a contágio de neutrófilos seja > 1, 5 x 109/ l, A contagem de plaquetas é > 100 x 109o valor da hemoglobina é > 9 g / dl (após transferência, se necessário).
Uma prática habitual de oncologia para o tratamento da neutropenia é administrado topotecano com outros medicamentos (por exemplo, G-CSF) ou reduzir uma dose para manter como contágios de neutrófilos.
Se for escolhida a redução da dose para as doenças que apresentam neutropenia grave (contágio de neutrófilos < 0, 5 x 109/ l) durante sete dias uo mais uó neutropenia grave associada a febre uo infecção, ou que tenham sofrido um atraso sem tratamento devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida em 20% para 0, 60 mg / m2/ dia para cursos subsequententes( ou subsequentemente até 0, 45 mg / m2/ dia, se necessário).
As Doses devem ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descendente de 25 x 109/ L.
Populações especiais
Doentes com compromisso renal
Monoterápia (carcinoma do ovário e carcinoma do pulmão de pequenas células)):
A experiência com a utilização de topotecano em doentes com dificuldade renal grave (depuração da creatinina <20 ml/min) é inadequado. Não se recomenda a utilização de topotecano neste grupo de pessoas.
Dados limitados indicam que a dose deve ser reduzida em doentes com comprometimento renal moderado. A dose recomendada de topotecano em monoterapia em doentes com carcinoma fazer ovário uo pulmão de pequenas células e uma depuração da creatinina entre 20 e 39 ml / min é de 0, 75 mg / m2/dia durante cinco dias consecutivos.
Terapêutica combinada (carcinoma do colo do útero ) ) ))):
Em estudos clínicos com topotecano em associação com cisplatina no tratamento do cancro do colo do útero, a terapeutica só foi criada em dias com creatina série inferior ou igual a 1, 5 mg/dl. Se, durante uma terapêutica de associação topotecano/cisplatina, uma creatinina sérica exceder 1, 5 mg/dl, recomenda-se que uma informação de prescrição completa seja consultada para aconselhamento sobre redução/continuação da dose de cisplatina. Se a cisplatina for descoberta, não existem dados suficientes sobre a continuidade da monoterápia com topotecano em doentes com cancro do colo do útero.
Doentes com compromisso hepático
Um pequeno número de doentes com compromisso hepático (bilirrubina série entre 1, 5 e 10 mg / dl) foi administrado topotecano intravenoso a 1, 5 mg / m2/dia durante cinco dias a dada três semanas. Foi observada uma redução na depuração do topotecano. No entanto, os dados disponíveis são insuficientes para fazer uma recomendação de dose para este grupo de doentes.
Não existe experiência suficiente com a utilização de topotecano em doentes com comprometimento grave da função hepática (bilirrubina série > 10 mg/dl) devida a uma cirrose. Não se recomenda a utilização de topotecano neste grupo de pessoas.
População pediátrica
2 mas nenhuma recomendação sobre a posologia pode ser feita.
Modo de administração
O topotecano deve ser reconstituído e posteriormente diluído antes da utilização.
- Hipersensibilidad grave à assistência activa ou a qualquer outra outra Qualidade um dos excipientes.
- Amamentacao.
- Depressão grave da medula óssea antes do início do ciclo, evidenciada por valores basais de neutrófilos <1, 5 x 109/ L e / ou uma contagem de plaquetas <100 x 109/ L.
a substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Aleitamento.
depressão grave da medula óssea antes do início do ciclo, evidenciada por neutrófilos basais <1, 5 x 109/ L e / ou uma contagem de plaquetas < 100 x 109/ L.
A toxicidade hematológica está relacionada com a dose e o hemograma completo, incluindo plaquetas, deve ser determinado regularmente.
Tal como com outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar mielossupressão grave. Em dias tratados com topotecano foi notificada mielossupressão consentente a sépsia e mortes devidas a sépsia.
Uma neutropenia induzida pelo topotecano pode causar colite neutropénica. Foram notificados casos fatais devida a uma colite neutropénica em estudos clínicos com topotecano. Em dias que apresentam febre, neutropenia e um padrão comportável de dor abdominal, deve ser considerada a possibilidade de colite neutropénica.
O topotecano tem sido associado a notificações de doença pulmonar intersticial (dpi), algumas das quais fatais. Os factores de risco subjugados incluem uma história de PPP, fibrose pulmonar, cancro fazer pulmão, exposição técnica à radiação e utilização de substâncias pneumotóxicas e/ou factores de estimação de colónias. Os doentes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicadores de PPP(P. ex. tosse, febre, dispneia e/ou hipoxia), e o topotecano deve ser interrompido se for confirmado um novo diagnóstico de DPI.
Topotecano em monoterapia e topotecano em associação com cisplatina são frequentemente associados a trombocitopenia clinicamente relevante. Este facto deve ser tido em consideração quando se prescreve Assotecano, por exemplo se os doentes com risco aumentado de hemorragias tumorais forem considerados para a terapêutica.
Como seria de esperar, os doentes com mau desempenho (PS >1) têm uma taxa de resposta mais baixa e um aumento da incidência de complicações como febre, infecção e sépsis. É importante uma avaliação precisa do Estado de desemprego na altura em que a terapia é administrada, para garantir que os doentes não se deterioram para PS 3.
O topotecano é particularmente eliminado por excreção renal e a insuficiência renal pode levar a um aumento da exposição ao topotecano. Não foram estabelecidas recomendações posológicas para doentes a receber topotecano oral com depuração da creatinina inferior a 30 ml/min. A utilização de topotecano nestes doentes não é recomendada.
Um pequeno número de doentes com compromisso hepático (bilirrubina série entre 1, 5 e 10 mg / dl) foi administrado topotecano intravenoso a 1, 5 mg / m2/dia durante cinco dias a dada três semanas. Foi observada uma redução na depuração do topotecano. No entanto, os dados disponíveis são insuficientes para fazer uma recomendação de dose para este grupo de doentes. A experiência de utilização de topotecano em doentes com fonte hepática grave (bilirrubina série >10 mg/dl) é inadequado. A utilização de topotecano nestes doentes não é recomendada.
Foi notificada diarreia, incluindo diarreia grave que requereu hospitalização, durante o tratamento com topotecano oral. Pode ocorrer diarreia relacionada com topotecano oral ao mesmo tempo que a neutropenia relacionada com o fármaco e as suas sequelas. A comunicação com os agentes antes da administração do sistema relativamente a estes efeitos secundários e o tratamento proactivo de todos os demais e sintomas precoces de diarreia é importante. A diarreia induzida pelo tratamento do cancro (CTID) está associada a morbilidad significativa e poder pôr a vida em risco. Caso ocorra diarreia durante o tratamento com topotecano oral, os médicos são aconselhados a controlar agressivamente a diarreia. . Como orientações clínicas que descrevem uma gestão agressiva fazer CTID incluem recomendações específicas sobre comunicação e sensibilização do doente, reconhecimento dos sinais de alerta precoce, utilização de anti-diarreicos e antibióticos, alterações na ingestão de fluidos e dieta, e necessidade de hospitalização
O topotecano intravenoso deve ser considerado nas seguintes situações clínicas: emese não controlada, distúrbios da deglutição, diarreia não controlada, condições clínicas e medicação que minha inquietude alterar a motilidade gastrointestinal e a absorção fazer fármaco.
A toxicidade hematológica está relacionada com a dose e o hemograma completo, incluindo plaquetas, deve ser determinado regularmente. .
Tal como com outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar mielossupressão grave. Em dias tratados com topotecano foi notificada mielossupressão consentente a sépsia e mortes devidas a sépsia.
Uma neutropenia induzida pelo topotecano pode causar colite neutropénica. Foram notificados casos fatais devida a uma colite neutropénica em estudos clínicos com topotecano. Em dias que apresentam febre, neutropenia e um padrão comportável de dor abdominal, deve ser considerada a possibilidade de colite neutropénica.
O topotecano tem sido associado a notificações de doença pulmonar intersticial (dpi), algumas das quais fatais. Os factores de risco subjugados incluem uma história de PPP, fibrose pulmonar, cancro fazer pulmão, exposição técnica à radiação e utilização de substâncias pneumotóxicas e/ou factores de estimação de colónias. Os doentes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicadores de PPP(P. ex. tosse, febre, dispneia e/ou hipoxia), e o topotecano deve ser interrompido se for confirmado um novo diagnóstico de DPI.
Topotecano em monoterapia e topotecano em associação com cisplatina são frequentemente associados a trombocitopenia clinicamente relevante. Este facto deve ser tido em consideração quando se prescreve Assotecano, por exemplo se os doentes com risco aumentado de hemorragias tumorais forem considerados para a terapêutica.
Como seria de esperar, os doentes com mau desempenho (PS>1) têm uma taxa de resposta mais baixa e um aumento da incidência de complicações como febre, infecção e sépsis. É importante uma avaliação precisa do Estado de desemprego na altura em que a terapia é administrada, para garantir que os doentes não se deterioram para PS 3.
A experiência da utilização de topotecano em doentes com compromisso grave da função renal (depuração da creatinina < 20 ml/min) ou compromisso grave da função hepática (bilirrubina sérica > 10 mg/dl) devido a cirrose é insuficiente. Não se recomenda a utilização de topotecano estes grupos de pessoas.
Um pequeno número de doentes com compromisso hepático (bilirrubina série entre 1, 5 e 10 mg / dl) foi administrado topotecano intravenoso a 1, 5 mg / m2/dia durante cinco dias a dada três semanas. Foi observada uma redução na depuração do topotecano. No entanto, os dados disponíveis são insuficientes para fazer uma recomendação de dose para este grupo de doentes.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, deve ter-se precaução ao conduzir ou utilizar máquinas se persistir fadiga e astenia.
Em estudos clínicos envolvendo doentes com recidiva fazer cancro fazer pulmão de pequenas células, verificou-se que a toxicidade limitante da dose de topotecano oral em monoterapia era hematológica. A toxicidade foi prevista e reversível. Não há pecados de toxicidade hematológica cumulativa ou não hematológica.
Como frequências associadas aos expectativas # adversos hematológicos e não hematológicos apresentados são para expectativas # adversos considerados como relacionados/possivelmente relacionados com a terapêutica oral com topotecano.
As reacções adversas estão listadas abaixo, por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta (todos os contactos notificados). As freqüências são definidas como: muito comum (> 1/10), comum (> 1/100, < 1/10), incomum (> 1/1 .000, < 1 / 100), raros (> 1 / 10 .000, < 1/1 .), Muito raros (<1/10,000) e não relacionados (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Infecções e infestações Muito freqüentes Sépsis1 Doenças do sangue e do sistema linfático Neutropenia febril muito comum, neutropenia (ver "doenças gastrintestinais"), trombocitopenia, anemia, leucopenia Frequentes Pancitopenia Hemorragia grave desconhecida (associada a trombocitopenia)) Doenças do sistema monetário Frequência reacção de hipersensibilidadeincluindo erupção cutânea Raros reacção anafilática, angioedema, urticária Alterações do metabolismo e da nutrição Muito frequentemente Anorexia (que pode ser grave) Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino Doença pulmonar intersticial rara (alguns casos foram fatais).) Doenças gastrointestinais Muito freqüentes náuseas, vómitos e diarreia( todos os quais podem ser graves), que podem conduzir a desidratação Freqüentes dor Abdominal 2, obstipação, mucosite, dispepsia Perfuração Gastrointestinal desconhecida Afecções hepatobiliares Frequentes Hiperbilirrubinemia Operações dos tecidos Muito freqüentes Alopécia Freqüentes Prurido Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito freqüentes Frequentes astenia, pirexia, mal-estar Inflação das mucosas descida das mucosas Foram notificados casos fatais devido à sépsia em dias tratados com topotecano. Foi notificada colite Neutropénica, incluindo colite neutropénica fatal, como complicação da neutropenia induzida pelo topotecanoOs contactos anuncios referidos incluem o potencial de comércio com maior frequência em dias com um mau emprego.
Os dados de segurança são apresentados com base num conjunto integrado de dados de 682 doentes com recidiva fazer cancro fazer pulmão aos quais foram administrados 2.536 ciclos de topotecano oral em monoterapia (275 doentes com recidiva fazer CPPC e 407 com recidiva fazer CPPC não-CPPC).
Hematologico
Neutropenia
Neutropenia grave (grau 4-contágio de neutrófilos <0, 5 x 109/ l) ocorreu em 32% dos dentes em 13% dos ciclos. O tempo médio até ao início da neutropenia grave foi o dia 12 com uma duração média de 7 dias. Em 34% dos ciclos com neutropenia grave, a duração foi >7 dias. No Curso 1 a incidência foi de 20%, no curso 4 a incidência foi de 8%. As Doenças infecciosas, sépsis e neutropenia febril em 17%, 2% e 4% dos agentes, respectivamente. A morte devida à sépsia ocorreu em 1% dos doentes. Tem sido notificada pancitopenia. Foram administrados factores de crescimento a 19% dos doentes em 8% dos ciclos.
Trombocitopenia
Trombocitopenia grave (grau 4-plaquetas <10 x 109/ l) ocorreu em 6% dos dentes em 2% dos ciclos. O tempo médio até ao início da trombocitopenia grave foi o dia 15 com uma duração de 2, 5 dias. Em 18% dos ciclos com trombocitopenia grave, a duração foi >7 dias. Trombocitopenia moderada (Grau 3 - plaquetas entre 10, 0 e 50, 0 x 109/ l) ocorreu em 29% dos dentes em 14% dos ciclos. Foram administradas transferências de plaquetas a 10% dos agentes em 4% dos ciclos. Foram pouco frequentes, como notificações de sequelas significativas associadas a trombocitopenia, incluindo casos fatais devido a hemorragias tumorais.
Anemia
Anemia Ocorreu moderada a grave (grau 3 e 4 - HB â‰8, 0 g/dl) em 25% dos doentes (12% dos ciclos). O tempo mediano até ao início da anemia moderada a grave foi o dia 12 com uma duração média de 7 dias. Em 46% dos ciclos com anemia moderada a grave, a duração foi >7 dias. Foram administradas transferências de glóbulos vermelhos em 30% dos doentes (13% dos ciclos). A eritropoetina foi administrada a 10% dos doentes em 8% dos ciclos.
Não hematológicos
Os efeitos não hematológicos notificados mais frequentemente foram náuseas (37%), diarreia (29%), fadiga (26%), vómitos (24%), alopécia (21%) e anorexia (18%). Todos os casos são independentes da causalida associada. Para os casos graves (grau 3/4 CTC) notificados como relacionados / possivelmente relacionados com a administração de topotecano , uma incidência foi diarreia 5%, fadiga 4%, vómitos 3%, náuseas 3% e anorexia 2%.
A incidência global de diarréia relacionada com o farmaco foi de 22%, incluindo 4% com grau 3 e 0, 4% com grau 4. Uma diarreia relatada com o cármaco foi mais frequente em dias com mais de 65 anos de idade (28%) do que nos dentes com menos de 65 anos de idade (19%).
Observou-se alopecia completa relacionada/possivelmente relacionada com a administração de topotecano em 9% dos doentes e alopecia parcial relacionada/possivelmente relacionada com a administração de topotecano em 11% dos doentes.
Intervenções terapêuticas associadas a uma não-hematológica efeitos incluídos anti-emético agentes, dada a 47% dos pacientes em 38% dos cursos e anti-diarreicas agentes, dada a 15% dos pacientes em 6% dos cursos. Foi administrado um antagonista 5-HT3 a 30% dos doentes em 24% dos ciclos. A loperamida foi administrada a 13% dos doentes em 5% dos ciclos. O tempo mediano para o apreço de diarreia de grau 2 ou pior foi de 9 dias.
Notificação de suspensões de acções adversas
A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartão amarelo: www.mhra.gov.uk/yellowcard uo procurar por MHRA cartão amarelo no Google Play uo Apple App Store.
Em estudos de dose que envolveram 523 doentes com recidiva fazer cancro fazer ovário e 631 doentes com recidiva fazer cancro fazer pulmão de pequenas células, uma toxicidade dose-limitante fazer topotecano em monoterapia revelou-se hematológica. A toxicidade foi prevista e reversível. Não há pecados de toxicidade hematológica cumulativa ou não hematológica.
O perfil de segurança do topotecano quando administrado em associação com cisplatina nos estudos clínicos do cancro do colo do útero é consistente com o observado com topotecano em monoterápia. Uma toxicidade hematológica Global é mais baixa em doentes tratados com topotecano em associação com cisplatina comparativamente com topotecano em monoterapia, mas mais elevada do que com cisplatina isolada.
Foram observados expectativas # adversos adicionais quando o topotecano foi administrado em associação com cisplatina, no entanto, estes expectativas # foram observados com cisplatina em monoterapia e não foram atribuíveis ao topotecano. A informação de prescrição de cisplatina deve ser consultada para uma lista completa dos concorrentes associados à utilização de cisplatina.
Os dados de segurança integrados para topotecano em monoterápia são apresentados a seguir.
As reacções adversas estão incluídas por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta (todos os contactos notificados). As freqüências são definidas como: muito comum (>1/10), comum (>1/100, <1/10), incomum (>1/1 .000, <1 / 100), raros (>1 / 10 .000, <1/1 .), Muito raros (<1/10,000) e não relacionados (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Infecções e infestações Muito freqüentes Sépsis1 Doenças do sangue e do sistema linfático Neutropenia febril muito comum, neutropenia (ver "doenças gastrintestinais"), trombocitopenia, anemia, leucopenia Frequentes Pancitopenia Hemorragia grave desconhecida (associada a trombocitopenia)) Doenças do sistema monetário Frequência reacção de hipersensibilidadeincluindo erupção cutânea Raros reacção anafilática, angioedema, urticária Alterações do metabolismo e da nutrição Muito frequentemente Anorexia (que pode ser grave) Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino Doença pulmonar intersticial rara (alguns casos foram fatais).) Doenças gastrointestinais Muito frequentes náuseas, vómitos e diarreia( todos os quais podem ser graves), obstipação, dor abdominal 2, mucosite Perfuração Gastrointestinal desconhecida Afecções hepatobiliares Frequentes Hiperbilirrubinemia Operações dos tecidos Muito freqüentes Alopécia Freqüentes Prurido Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequente pirexia, astenia, fadiga Mal-Estar Extravasação muito raros 3 Inflação das mucosas descida das mucosas Foram notificadas 1falidades devidas à sépsia em dias tratados com topotecano. Foi notificada a ocorrência de coliteneutropénica, incluindo colite neutropénica fatal, como uma complicação da neutropenia induzida pelo topotecano. 3 as ações foram ligeiras e não soliciteram geralmente uma terapia específica.Os contactos anuncios referidos incluem o potencial de comércio com maior frequência em dias com um mau emprego.
Como frequências associadas com os expectativas # adversos hematológicos e não hematológicos listados abaixo representam os expectativas # adversos notificados considerados como estando relacionados/possivelmente relacionados com a terapêutica com topotecano.
Hematologico
Neutropenia: Sepultura (contágio de neutrófilos <0, 5 x 109/l) durante o curso 1 em 55% dos doentes, com duração >7 dias em 20 % e globalmente em 77 % dos doentes (39 % dos ciclos). Em associação com neutropenia grave, ocorreu febre ou infeccioso em 16 % dos dentes durante o ciclo 1 e globaleem 23% dos doentes (6% dos ciclos).). O tempo médio até ao início da neutropenia grave foi de nove dias e a duração média foi de sete dias. Neutropenia grave dura mais de sete dias em 11% dos ciclos. De Entre todos os doentes tratados em estudos clínicos (incluindo tanto os doentes com neutropenia grave como os que não desenvolveram neutropenia grave), 11 % (4% dos ciclos) desenvolveram febre e 26 % (9% dos ciclos) desenvolveram infecção. Além disso, 5 % de todos os doentes tratados (1% dos ciclos) desenvolveram septicemia
Trombocitopenia: Grave (paraquetas <25 x 109/ l) em 25% dos doentes( 8% dos ciclos), moderados (plaquetas entre 25, 0 e 50, 0 x 109/ l) em 25 % dos doentes (15% dos ciclos). O tempo médio até ao início da trombocitopenia grave foi o dia 15 e a duração média foi de cinco dias.
Foram administradas transferidas de plaquetas em 4% dos ciclos. Foram pouco freqüentes, como notificações de sequelas significativas associadas a trombocitopenia, incluindo casos fatais devida a hemorragias tumorais.
Anemia:
Moderada a grave (HB â‰8, 0 g/dl) em 37% dos doentes (14% dos ciclos). Foram administradas transferências de glóbulos vermelhos em 52% dos doentes (21% dos ciclos).
Não hematológicos
Os efeitos não hematológicos frequentemente notificados foram gastrointestinais, tais como náuseas (52 %), vómitos (32 %), diarreia (18 %), obstipação (9 %) e mucosite (14 %). A incidência de náuseas, vómitos, diarreia e mucosite graves (Grau 3 ou 4) foi de 4, 3, 2 e 1%, respectivamente.
Foi notificada dor abdominal ligeira em 4% dos doentes.
Foi observada fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos doentes tratados com topotecano. Ocorreu fadiga e astenia graves (Grau 3 ou 4) com uma incidência de 3 %.
Observou-se alopecia total ou pronunciada em 30% dos doentes e alopecia parcial em 15% dos doentes.
Outros esperados # túmulos que foram registrados como relacionados ao possível relacionados com o tratamento com topotecano foro anorexia (12 %), mal-estar (3 %) e hiperbilirrubinemia (1 %).
Foram notificadas várias reacções de hipersensibilidadeincluindo erupção cutânea, urticária, angioedema e reacções anafilácticas. Em estudos clínicos, foi notificada erupção cutânea em 4% dos doentes e prurido em 1, 5% dos doentes.
Notificação de suspensões de acções adversas
A notificação de suspensões de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar qualquer suspeita de reacções adversas via:
Reino
Sistema De Cartas Amarelos
Sítio Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procurar por MHRA cartão Amarello no Google Play ou Apple App Store
IrlandaHPRA farmacovigilancia, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517. Sítio Web: www.hpra.ie, e-mail: medsafety@hpra.ie
Foram notificadas Overdoses em doentes tratados com cápsulas de topotecano (até 5 vezes a dose recomendada) e topotecano intravenoso (até 10 vezes a dose recomendada). Os sinais e sintomas observados após sobredosagem foram consistentes com os contactos indesejáveis conhecos associados ao topotecano. As princípios cúmplices da sobredosagem são supressão da medula óssea e mucosite. Adicionalmente, foram notificadas enzimas hepáticas elevadas com sobredosagem intravenosa de topotecano.
Não existe antídoto relacionado para a sobredosagem com topotecano. Qualquer outra gestão deve ser clinicamente indicada ou recomendada pelo Centro Nacional de venenos, quando disponível.
Foram notificadas sobredosagens em doentes a serem tratados com topotecano intravenoso (até 10 vezes da dose recomendada) e cápsulas de topotecano (até 5 vezes da dose recomendada). Os sinais e sintomas observados após sobredosagem foram consistentes com os contactos indesejáveis conhecos associados ao topotecano. As princípios cúmplices da sobredosagem são supressão da medula óssea e mucosite. Adicionalmente, foram notificadas enzimas hepáticas elevadas com sobredosagem intravenosa de topotecano.
Não existe antídoto relacionado para a sobredosagem com topotecano. Qualquer outra gestão deve ser clinicamente indicada ou recomendada pelo Centro Nacional de venenos, quando disponível.
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos: código ATC: L01XX17.
Mecanismo de Acção
Uma actividade anti-tumoral fazer topotecano envolver a inibição da topoisomerase-ue, uma enzima intimamente envolvida na replicação fazer ADN, uma vez que alivia a tensão de torção introduzida antes do garfo de replicação em movimento. O topotecano inibe a topoisomerase - I estabilizando o complexo covalente de enzimas e ADN clivado da cadeia, que é um intermediário do mecanismo catalítico. A sequência celular da Informação da topoisomerase-i pelo topotecano é a designação de fracturas em cadeia simples associadas às proteinas do ADN.
Eficácia clínica e segurança
Recidiva do CPPC
Um estudo de Fase III (Estudo 478) em comparação oral topotecan além de melhores cuidados de suporte (BSC) (n = 71), com LICENCIATURA sozinho (n = 70) em pacientes que recaíram seguintes terapia de primeira linha (tempo médio para progressão [TTP] de terapia de primeira linha: 84 dias, por via oral, o topotecan mais BSC, de 90 dias para o BSC sozinho) e para quem re-tratamento com quimioterapia intravenosa não foi considerado adequado. Nenhum grupo do topotecano oral mais BSC observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência global em comparação com o grupo do BSC isolado (Log-rank p = 0.0104). A taxa de risco não ajustada para o grupo topotecano oral mais BSC em relação ao grupo BSC isolado foi 0.64 (95% IC: 0.45, 0.90). A sobrevivência mediana em dias tratados com topotecano oral mais BSC foi de 25.9 semanas (95% IC: 18.3, 31.6) em comparação com 13.9 semanas (95% IC: 11.1, 18.6) para doentes a receber BSC isolado (p = 0.0104)
Como Auto-notificações dos agentes de sintomas utilizando uma avaliação sem verificação obrigatória uma tendência consiste para beneficiar dos sintomas não topotecano oral mais BSC.
Um estudo de Fase II (Estudo 065) e um estudo de Fase III (Estudo 396) foram realizados para avaliar a eficácia de fazer oral topotecan versus intravenosa topotecan em pacientes que recaíram >90 dias após a conclusão de um prévio regime de quimioterapia (ver Tabela 1). O topotecano Oral e intravenoso foi associado a uma paliação sintomática semelhante em doentes com recidiva fazer CPPC sensível em Auto-notificações de doentes com uma avaliação da escala de sintomas sem ocultação em cada um destes dois estudos.
Tabela 1 Resumo da sovrevivência, taxa de resposta e tempo até à progressão em dias com CCPC tratados com topotecano oral ou intraventoso
Estudo 065 Estudo 396 Topotecano Oral Topotecano intravenoso topotecano Oral topotecano intravenoso topotecano (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Sobrevivência média) 32, 3 25, 1 33, 0 35, 0 (95% IC) (26.3, 40.9) (21.1, 33.0) (29.1, 42.4) (31.0, 37.1) Risco relativo (IC 95%)) 0.88 (0.59, 1.31) 0.88 (0.7, 1.11) Taxa de resposta (%) 23, 1 14, 8 18, 3 21, 9 (95% IC) (11.6, 34.5) (5.3, 24.3) (12.2, 24.4) (15.3, 28.5) Diferença na taxa de resposta (IC 95%)) 8.3 (-6.6, 23.1) -3.6 (-12.6, 5.5) Mediana do tempo até à progressão (semanas) 14, 9 13, 1 11, 9 14, 6 (95% IC) (8.3, 21.3) (11.6, 18.3) (9.7, 14.1) (13.3, 18.9) Risco relativo (IC 95%)) 0.90 (0.60, 1.35) 1.21 (0.96, 1.53)N = número total de doentes tratados
IC = intervalo de confiança
População pediátrica
A segurança e eficácia do topotecano oral em doentes pediátricos não foram estabelecidos.
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos: outros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX17.
Mecanismo de Acção
Uma actividade anti-tumoral fazer topotecano envolver a inibição da topoisomerase-ue, uma enzima intimamente envolvida na replicação fazer ADN, uma vez que alivia a tensão de torção introduzida antes do garfo de replicação em movimento. O topotecano inibe a topoisomerase - I estabilizando o complexo covalente de enzimas e ADN clivado da cadeia, que é um intermediário do mecanismo catalítico. A sequência celular da Informação da topoisomerase-i pelo topotecano é a designação de fracturas em cadeia simples associadas às proteinas do ADN.
Eficácia clínica e segurança
Recidiva do cancro do ovário
Em um estudo comparativo de topotecan e paclitaxel em pacientes tratados previamente para carcinoma de ovário com platina, uma banda a banda baseado em quimioterapia (n = 112 e 114, respectivamente), uma taxa de resposta (95 % CI) foi de 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) e tempo médio para progressão 19 semanas versus 15 semanas (hazard ratio 0.7 [0.6, 1.0]), para o topotecan e paclitaxel, respectivamente. A mediana da sobrevivência global foi de 62 semanas para o topotecano versus 53 semanas para o paclitaxel (taxa de risco 0, 9 [0, 6, 1, 3]).
A taxa de resposta no programa de carcinoma do ovário total (n = 392, todos previamente tratados com cisplatina ou cisplatina e paclitaxel) foi de 16 %. A mediana do tempo de resposta nos estudos clínicos foi de 7, 6-11, 6 semanas. Em doentes refractários ou recidiantes nos 3 meses após a terapêutica com cisplatina (n = 186), a taxa de resposta foi de 10 %.
Estes dados devem ser avaliados no contexto do perfil global de segurança do medicamento, em particular da toxicidade hematológica significativa.
Foi realizada uma análise retrospectiva suplementar sobre dados de 523 doentes com recidiva do cancro do ovário. Globalmente, foram observadas 87 respostas completas e Paraíso, tendo 13 destinos durante os ciclos5 e 6 e 3correndo posterior. Dos que receberam mais de 6 ciclos de tratamento, 91% completaram o estudo como planeado ou foram tratados até progresso da idade, tendo apenas 3% sido retirados para efeitos adversos.
Recidiva do CPPC
Um estudo de fase III (Estudo 478) em comparação oral topotecan além de melhores cuidados de suporte (BSC) (n=71), com LICENCIATURA sozinho (n=70) em pacientes que recaíram seguintes terapia de primeira linha (tempo médio para progressão [TTP] de terapia de primeira linha: 84 dias, por via oral, o topotecan mais BSC, de 90 dias para o BSC sozinho) e para quem re-tratamento com quimioterapia intravenosa não foi considerado adequado. Nenhum grupo do topotecano oral mais BSC observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência global em comparação com o grupo do BSC isolado (Log-rank p=0.0104). A taxa de risco não ajustada para o grupo topotecano oral mais BSC em relação ao grupo BSC isolado foi 0.64 (95% IC: 0.45, 0.90). A sobrevivência mediana em dias tratados com topotecano oral mais BSC foi de 25.9 semanas (95 % C.Uniao. 18.3, 31.6) em comparação com 13.9 semanas (95% IC: 11.1, 18.6) para doentes a receber BSC isolado (p = 0.0104)
Como Auto-notificações dos agentes de sintomas utilizando uma avaliação sem verificação obrigatória uma tendência consiste para beneficiar dos sintomas não topotecano oral mais BSC.
Um estudo de Fase II (Estudo 065) e um estudo de Fase III (Estudo 396) foram realizados para avaliar a eficácia de fazer oral topotecan versus intravenosa topotecan em pacientes que recaíram >90 dias após a conclusão de um prévio regime de quimioterapia (ver Tabela 1). O topotecano Oral e intravenoso foi associado a uma paliação sintomática semelhante em doentes com recidiva fazer CPPC sensível em Auto-notificações de doentes com uma avaliação da escala de sintomas sem ocultação em cada um destes dois estudos.
Quadro 1. Resumo da sovrevivência, taxa de resposta e tempo até progresso em doentes com CPPC tratados com topotecano oral ou topotecano intravenoso
Estudo 065 Estudo 396 Topotecano Oral Topotecano intravenoso topotecano Oral topotecano intravenoso topotecano (N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151) Sobrevivência média (semanas) (IC 95%)) 32.3 (26.3, 40.9) 25.1 (21.1, 33.0) 33.0 (29.1, 42.4) 35.0 (31.0, 37.1) Risco relativo (IC 95%)) 0.88 (0.59, 1.31) 0.88 (0.7, 1.11) Taxa de resposta ( % ) (IC 95%)) 23.1 (11.6, 34.5) 14.8 (5.3, 24.3) 18.3 (12.2, 24.4) 21.9 (15.3, 28.5) Diferença na taxa de resposta (IC 95%)) 8.3 (-6.6, 23.1) -3.6 (-12.6, 5.5) Tempo mediano até à progressão (semanas) (IC 95%)) 14.9 (8.3, 21.3) 13.1 (11.6, 18.3) 11.9 (9.7, 14.1) 14.6 (13.3, 18.9) Risco relativo (IC 95%)) 0.90 (0.60, 1.35) 1.21 (0.96, 1.53)N = número total de doentes tratados.
IC = intervalo de confiança.
Num outro ensaio aleatorizado de fase III, que comparou o topotecano intravenoso (IV) com ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina (CAV) em doentes com recidiva fazer CPPC sensível, uma taxa de resposta global foi de 24, 3% para o topotecano, em comparação com 18, 3% para o grupo de CAV. O tempo médio até à progressão foi sem dúvida nos dois grupos (13, 3 semanas e 12, 3 semanas, respectivamente).
A mediana das sobrevivências nos dois grupos foi de 25, 0 e 24, 7 semanas, respeitosamente. A taxa de risco para a sobrevivência com topotecano IV em relação à CAV foi de 1, 04 (IC 95%: 0, 78 - 1, 40).
A taxa de resposta ao topotecano nenhum programa combinado de cancro fazer pulmão de pequenas células (n = 480) para doentes com recidiva de doença sensível à terapêutica de primeira linha foi de 20, 2 %. A mediana da sobrevivência foi de 30, 3 semanas (IC 95%: 27, 6, 33, 4).
Numa população de doentes com CPPC refractária (aqueles que não responderam à terapêutica de primeira linha), a taxa de resposta ao topotecano foi de 4, 0%.
Carcinoma do colo do útero
Em um ensaio aleatório, comparativa e estudo de Fase III, conduzido pela Gynaecologic Oncology Group (GOG 0179), topotecan além de cisplatina (n=147) foi comparada com a cisplatina sozinho (n=146) para o tratamento da confirmados histologicamente persistente, recorrente uo Estágio IVB carcinoma fazer o colo de fazer útero, onde o tratamento curativo com cirurgia e/ou radioterapia não foi considerado adequado. O topotecano mais cisplatina teve um benefício estatisticamente significativo na sobrevivência global relativamente à cisplatina em monoterapia após ajuste para análises interinas (Log-rank p =0, 033).
Quadro 2. Resultados do estudo Gog-0179
População ITT Cisplatina 50 mg / m2 no dia 1, de 2 em 2 dias. Cisplatina 50 mg / m2 no dia 1 Topotecano 0, 75 mg / m2 dia 1-3, dada 21 dias Sobrevivência (meses) (n = 146) (N = 147) Mediana (IC 95%.) 6.5 (5.8, 8.8) 9.4 (7.9, 11.9) Taxa de risco (IC 95%.) 0.76 (0.59, 0.98) Log rank valor p 0, 033 Doentes sem quimioradioterápia prévia com cisplatina Cisplatina Topotecano/Cisplatina Sobrevivência (meses) (n = 46) (N = 44) Mediana (IC 95%.) 8.8 (6.4, 11.5) 15.7 (11.9, 17.7) Taxa de risco (IC 95%.) 0.51 (0.31, 0.82) Doentes com quimioradioterápia prévia com cisplatina Cisplatina Topotecano/Cisplatina Sobrevivência (meses) (n = 72) (N = 69) Mediana (IC 95%.) 5.9 (4.7, 8.8) 7.9 (5.5, 10.9) Taxa de risco (IC 95%.) 0.85 (0.59, 1.21)Em pacientes (n=39) com recorrência nenhum prazo de 180 dias após a chemoradiotherapy com a cisplatina, uma mediana de sobrevida em que o topotecan plus cisplatina braço foi de 4,6 meses (95% CI:: 2.6, 6.1) frente a 4,5 meses (95% C. I.: 2.9, 9.6) para a cisplatina braço, com um hazard ratio de 1,15 (de 0,59, 2.23). Empresas pacientes (n=102) com recorrência após 180 dias, mediana de sobrevida em que o topotecan plus cisplatina braço era de 9,9 meses (95% CI:: 7, 12.6) vs 6,3 meses (95%CI:: 4.9, 9.5) para a cisplatina braço, com hazard ratio de 0,75 (0.49, 1.16).
População pediátrica
O topotecano foi também avaliado na população pediátrica, no entanto, os dados disponíveis sobre a eficácia e segurança são limitados.
Num estudo aberto envolvendo crianças (n = 108, o intervalo etário: lactentes, um de 16 anos) com tumores sólidos recorrentes uo progressivos, o topotecano foi administrado numa dose inicial de 2, 0 mg / m2 administração sob a forma de uma perfeita de 30 minutos durante 5 dias repetida de 3 em 3 semanas até um ano, dependente da resposta à terapeutica. Os tipos de tumores incluidos eram sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma. A actividade anti-tumoral foi demonstrada principalmente em doentes com neuroblastoma. Como toxicidades fazer topotecano em doentes pediátricos com tumores sólidos recorrentes e refractários foram semelhantes às observadas historicamente em doentes adultos. Neste estudo, 46 (43%) doentes receberam G-CSF ao longo de 192 (42.1%) em ciclos, sessenta e cinco (60%) receitas transferidas de glóbulos vermelhos embalados e cinquenta (46%) de plaquetas em 139 e 159 ciclos (30%)%).5% e 34%.9%) respectivamente. Com base na toxicidade limitada da dose de mielossupressão, uma dose máxima tolerada (DMT) foi estabelecida em 2.0 mg / m2dia com G-CSF e 1, 4 mg / m2/dia sem G-CSF num estudo farmacocinético em dias clínicos com tumores sólidos refractários.
Distribuição
A farmacocinética do topotecano após administração oral foi avaliada em dentes oncológicos após doses de 1, 2 a 3, 1 mg / m2/ dia e 4 mg / m2/ dia administrado diariamente durante 5 dias. A biodisponibilidade do topotecano oral (total e lactona) no ser humano é de aproximadamente 40.%. Operações plasmáticas de topotecano total (i.e. forma lactona e carboxilato) e topotecano lactona (porção activa) pico a aproximadamente 2.0 horas e 1.5 horas, respectivamente, e diminuem bi-exponencialmente com uma semi-vida terminal média de aproximadamente 3.0 a 6.0 horas. A exposição total (AUC) aumenta proporcionalmente com a dose. Existe pouca uo nenhuma acumulação de topotecano com doses diarias repetidas e não há evidência de alteração na farmacocinética após doses múltiplas. Os estudos pré-clínicos indicam que a ligação não topotecano às proteinas plasmáticas é baixa (35%) e uma distribuição entre as células sanguíneas e o plasma foi bastante homogénea
Biotransformação
A principal via de depuração do topotecano é por hidrólise do anel de lactona para formar o carboxilato aberto em anel. Para além da hidrólise, o topotecano é eliminado predominantemente por via renal, com um componente menor metabolizado não metabolito N-desmetil (SB-209780) identificado nenhum plasma, urina e fezes.
Eliminacao
A recuperação global de material relacionado com o topotecano após cinco doses diárias de topotecano foi de 49 a 72% (média 57%) da dose administração oral. Aproximadamente 20% foi excretado sob a forma de topotecano total e 2% foi excretado sob a forma de topotecano n-desmetil na urina. A eliminação fecal do topotecano total foi de 33%, enquanto a eliminação fecal do Topotecano n-desmetil foi de 1.5%. Globalmente, o metabolito N-desmetil contribuiu com uma média de menos de 6% (valor de 4-8%) do material Total relacionado com o topotecano na urina e labirintos. Os o-glucuronidos do topotecano e do Topotecano n-desmetil foram identificados na urina. O ritmo médio metabolito: AUC plasmática inicial foi inferior a 10% tanto para o topotecano total como para a lactona de topotecano total
In vitro, topotecan não inibir humanos P450 enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A uo CYP4A, nem que inibem o humano cytosolic enzimas dihydropyrimidine uo xantina oxidase.
Após a co-administração do ABCB1 (P-gp) e do inibidor ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918) com 100 a 1000 mg de topotecano oral, uma AUC0-âžžžžžžžcity na Estónia de topotecano a lactona e o topotecano total aumentaram aproximadamente 2, 5 vezes.
A administração oral da ciclosporina A (15 mg/kg), um inibidor de transportadores ABCB1 (P-gp) e ABCC1 (MRP-1), bem como uma metabolização de enzimas CYP3A4, dentro de 4 horas de oral topotecan aumentou a dose normalizada AUC0-24h de topotecan lactona e o total de topotecan aproximadamente 2,0 e 2,5 vezes, respectivamente.
A extensão da exposição foi semelhante após uma reforma rica em gorduras e em jejum, enquanto que amaximo foi atrasada de 1, 5 para 3 horas (topotecano lactona) e de 3 para 4 horas (topotecano total).
Populações especiais
Hepatica
A farmacocinética do topotecano oral não foi estudante em doentes com compromisso hepático.
Compromisso Renal
Os resultados de uma análise cruzada dos estudos sugerem que a exposição à lactona de topotecano, uma fracção activa após a administração de topotecano, aumenta com a diminuição da função renal. Média geométrica da AUC normalizada da lactona de topotecano(0-âžžžžžžžžžžžž) os valores foram 9.4, 11.1 e de 12,0 ng*h/ml em pacientes com depuração de creatinina valores superiores a 80 ml/min, 50 a 80 ml/min e 30 a 49 ml/min, respectivamente. Nesta análise, a depuração da creatina foi válido utilizando o método Cockcroft-Gault. Obtiveram-se resultados semelhantes se a taxa de filtração glomerular (ml/min) fosse estimada utilizando a fórmula MDRD corrigida em função do peso corporal. Doentes com emissão da creatina > 60 ml/min foram incluídos em estudos de eficácia / segurança do topotecano. Assim, considera-se estabelecida a utilização da dose inicial normal em dias com uma diminuição da função renal
Os doentes coreanos com compromisso renal apresentaram uma exposição geralmente mais elevada do que os doentes não asiáticos com o mesmo grau de compromisso renal. O significado clínico destes achados não é claro. Média geométrica da AUC normalizada da lactona de topotecano(0-âžžžžžžžžžžžž) valores para o coreano pacientes foram 7.9, 12.9 e 19,7 ng*h/ml em pacientes com depuração de creatinina valores superiores a 80 ml/min, 50 a 80 ml/min e 30 a 49 ml/min, respectivamente. Não existem dados de pessoas asiáticas com dificuldade renal para além dos coreanos.
Genero
Uma análise cruzada de estudos em 217 doentes com tumores sólidos avançados indicou que o sexo não afectou a farmacocinética das cápsulas de Asotecano numa extensão clinicamente relevante.
Distribuição
Após administração intravenosa de topotecano em doses de 0, 5 a 1, 5 mg / m2 como uma perfusão diária de 30 minutos durante cinco dias, o topotecano demonstrou uma depuração plasmática elevada de 62 l / h (DP 22), correspondendo a aproximadamente 2 / 3 do fluxo sanguíneo hepático. O topotecano tambor teve um volume elevado de distribuição, cerca de 132l( SD 57), e uma semi-vida relativamente curta de 2-3 horas. A comparação dos parâmetros farmacêuticos não sugere qualquer alteração na farmacocinética ao longo dos 5 dias de administração da dose. A área sob a curva aumentou significativamente em proporção ao aumento da dose. Existe pouca uo nenhuma acumulação de topotecano com doses diarias repetidas e não há evidência de alteração na farmacocinética após doses múltiplas. Os estudos pré-clínicos indicam que a ligação não topotecano às proteinas plasmáticas é baixa (35%) e uma distribuição entre as células sanguíneas e o plasma foi bastante homogénea
Biotransformação
A eliminação do topotecano foi apenas parcialmente investigada no ser humano. A principal via de depuração do topotecano foi por hidrólise do anel de lactona para formar o carboxilato aberto em anel.
O metabolismo é responsável por < 10% da eliminação do topotecano. Na urina, no plasma e nas fez foi encontrado um metabolito N-desmetil, que demonstrou ter uma actividade semelhante ou inferior à do composto original num ensaio celular. O ritmo médio metabolito: AUC inicial foi < 10 % tanto para o topotecano total como para a lactona de topotecano total. Na urina foi identificado um metabolito de o-glucuronidação do topotecano e do Topotecano N-desmetil.
Eliminacao
A recuperação global de material relacionado com o topotecano após cinco doses diárias de topotecano foi de 71 a 76% da dose IV administrada. Aproximadamente 51% foi excretado como topotecano total e 3% foi excretado como topotecano N-desmetil na urina. A eliminação fecal do topotecano total foi de 18%, enquanto a eliminação fecal do topotecano N-desmetil foi de 1, 7 %. Globalmente, o metabolito N-desmetil contribuiu com uma média de < 7% (valor de 4-9 %) do total de material relacionado com o topotecano na urina e labirintos. O topotecano-o-glucuronido e o topotecano-o-glucuronido N-desmetil na urina foram < 2, 0 %.
In vitro dados utilizando microssomas hepáticos humanos indicam a formação de quantidades de topotecano n-desmetilado. In vitro, topotecan não inibir humanos P450 enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A uo CYP4A, nem que inibem o humano cytosolic enzimas dihydropyrimidine uo xantina oxidase.
Quando administrado em associação com cisplatina (cisplatina dia 1, topotecano dias 1 a 5), uma depuração fazer topotecano foi reduzida no dia 5 comparativamente ao dia 1 (19, 1 l / h / m2 em comparação com 21,3 l / h / m2 [n = 9]).
Populações especiais
Hepatica
A depuração plasmática em doentes com compromisso hepático (bilirrubina sérica entre 1, 5 e 10 mg/dl) diminuiu para cerca de 67% quando comparada com um grupo de controlo de doentes. A semi-vida do topotecano aumentou cerca de 30%, mas não foi observada uma alteração clara no volume de distribuição. A depuração plasmática fazer topotecano total (forma activa e inactiva) em doentes com compromisso hepático apenas diminuiu cerca de 10% em comparação com o grupo de controlo dos doentes.
Compromisso Renal
Depreciação da creatinina 41-60 ml / min.) diminuiu para cerca de 67% em comparação com os doentes do controlo. O Volume de distribuição diminuiu ligeiramente, pelo que a semi-vida aumentou 14 %. Em doentes com compromisso renal moderado, a depuração plástica do topotecano foi reduzida para 34% do valor em doentes de controlo. A semi-vida média aumentou de 1, 9 horas para 4, 9 horas.
Idade/peso
Num estudo populacional, vários factores, incluindo a identidade, o peso e a ascensão / não têm efeito significativo na depuração fazer topotecano total (forma activa e inactiva).
População pediátrica
A farmacocinética do topotecano administrado em perfusão de 30 minutos durante 5 dias foi avaliada em dois estudos. Um estudo inclui um intervalo de doses de 1, 4 a 2, 4 mg / m2 em crianças (com idades compreendidas entre os 2 e os 12 anos, n = 18), adolescentes (com idades compreendidas entre os 12 e os 16 anos, n = 9) e adultos jovens (com idades compreendidas entre os 16 e os 21 anos, n = 9) com tumores sólidos refractários. O segundo estudo inclui um intervalo de doses de 2, 0 a 5, 2 mg / m2 em crianças (n = 8), Adolescentes (n = 3) e adultos jovens (n = 3) com leucemia. Nestes estudos não houve diferenças aparentes na farmacocinética fazer topotecano entre crianças, adolescentes e doentes adultos jovens com tumores sólidos uo leucemia, mas os dados são demasiado disponíveis numa base limitada para se tirarem conclusões definitivas.
Resultado do seu mecanismo de acção, o topotecano é genótico para as células de mamíferos (células de linfoma do Ratinho e linfócitos humanos).) in vitro e células da medula óssea de ratinho in vivo. O topotecano demonstrou tambémcausar letalidade embriofetal quando administrado a ratos e coelos.
Em estudos de toxicidade reprodutiva com topotecano em ratos, não se verificou efeito na fertilidade masculina uo feminina, no entanto, em fêmeas super-ovulação e foi observado um ligeiro aumento da perda pré-implantação.
O potencial cancerígeno do topotecano não foi julgado.
Resultado do seu mecanismo de acção, o topotecano é genótico para as células de mamíferos (células de linfoma do Ratinho e linfócitos humanos).) in vitro e células da medula óssea de ratinho in vivo. O topotecano demonstrou tambémcausar letalidade embriofetal quando administrado a ratos e coelos.
Em estudos de toxicidade reprodutiva com topotecano em ratos, não se verificou efeito na fertilidade masculina uo feminina, no entanto, em fêmeas super-ovulação e foi observado um ligeiro aumento da perda pré-implantação.
O potencial cancerígeno do topotecano não foi julgado.
Não aplicável.
As cápsulas de asotecano não devem ser abertas ou esmagadas.
Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
O asotecano é fornecido como um concentrado contendo 4 mg de topotecano em 4 ml de solução (1 mg/ml).
Antes da administração, os produtos parentéricos devem ser inspeccionados visualmente para detecção de Partes e descrição. O asotecano é uma solução verde amarela / amarela. Se forem observadas partes visuais, o produto não deve ser administrado.
É necessária uma diluição adicional com solução injectável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0, 9%) ou solução injectável de glucose 50 mg/ml (5%), para obter uma concentração final entre 25 e 50 microgramas/ml antes da administração ao doente.
Devem ser adoptados os procedimentos normais para o uso e eliminação adequados dos medicamentos anticancerígenos, nomeadamente::
o pessoal de â ' deve ser treinado para preparar e administrar o medicamento.
a gravidez deve ser excluída do trabalho com este medicamento.
o pessoal que usou este medicamento deve usar o vestuário de proteção incluído máscara, cantos e luvas.
∠' todos os itens para administração ou limpeza, incluindo luvas, devem ser colocados em sacos de alto risco, de eliminação de resíduos para incineração de alta temperatura. Os recursos líquidos podem ser enviados com grandes quantidades de água.
o contacto ácido com a pele ou os olhos deve ser tratado imediatamente com grandes quantidades de água. Em caso de irritação dura, deve consultar-se um médico.
- Os produtos não utilizados ou os recursos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
