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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 13.03.2022
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As cápsulas de topotecano Labatec são indicadas como monoterapia para o tratamento de adultos Pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recorrente (SCLC) para os quais o re-tratamento com o regime de primeira linha não é considerado apropriado.
A monoterapia com topotecano é indicada para o tratamento de:
- Pacientes com câncer de ovário metastático após falha da terapia de primeira linha ou terapia subsequente.
- Pacientes com câncer de pulmão de células pequenas recorrentes (SCLC) que não consideram apropriado o re-tratamento com o regime de primeira linha.
O topotecano em combinação com cisplatina é indicado em pacientes com câncer do colo do útero retornando após terapia com radiação e em pacientes com IVB em estágio. Pacientes com exposição prévia à cisplatina precisam de um intervalo persistente sem tratamento para justificar o tratamento com a combinação.
As cápsulas de topotecano Labatec devem ser prescritas e tratadas apenas por um médico com experiência em quimioterapia.
Posologia
Antes da administração do primeiro curso de topotecano, os pacientes devem ter uma contagem de neutrófilos> 1,5 x 109/ l, uma contagem de plaquetas> 100 x 109/ le um nível de hemoglobina> 9 G / dl (se necessário após a transfusão).
Dose inicial
A dose recomendada de cápsulas de Topotecan Labatec é de 2,3 mg / m2 Área da superfície corporal por dia, administrada em cinco dias consecutivos com um intervalo de três semanas entre o início de cada curso. Se tolerável, o tratamento pode continuar até que a doença progrida.
A (s) cápsula (s) deve / deve ser engolida inteira e não deve ser esmagada ou mastigada em partes.
As cápsulas de topotecano Labatec podem ser tomadas com ou sem alimentos.
Doses subsequentes
O topotecano só pode ser readministrado se o número de neutrófilos> 1 x 109/ l, a contagem de plaquetas> 100 x 109/ le o nível de hemoglobina é> 9 g / dl (após transfusão, se necessário).
A prática oncológica padrão para o tratamento de neutropenia é administrar topotecano juntamente com outros medicamentos (por exemplo,. G-CSF) ou para reduzir a dose, a fim de manter a contagem de neutrófilos.
Se uma redução da dose em pacientes com neutropenia grave (contagem de neutrófilos <0,5 x 109 / l) em sete dias ou mais ou neutropenia grave em relação à febre ou infecção ou em atraso no tratamento devido à neutropenia, a dose deve ser de cerca de 0,4 mg / m2/ Dia a 1,9 mg / m2/ Dia (ou possivelmente a 1,5 mg / m2/ Dia) pode ser reduzido.
As doses devem ser reduzidas de maneira semelhante se a contagem de plaquetas for menor que 25 x 109/ eu cai. em estudos clínicos, o topotecano foi interrompido quando a dose foi inferior a 1,5 mg / m2/ O dia teve que ser reduzido.
Em pacientes com diarréia de grau 3 ou 4, a dose deve ser de cerca de 0,4 mg / m para os cursos subsequentes2/ O dia pode ser reduzido. Pacientes com diarréia de grau 2 podem precisar seguir as mesmas diretrizes de alteração de dose.
O tratamento proativo da diarréia com agentes antidiarréicos é importante. Casos graves de diarréia podem exigir a administração de eletrólitos e líquidos orais ou intravenosos, bem como a interrupção da terapia com topotecano.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
A dose recomendada de monoterapia com topotecano oral em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células com depuração da creatinina entre 30 e 49 ml / min é de 1,9 mg / m2 / Dia em cinco dias consecutivos. Se tolerável, a dose pode atingir 2,3 mg / m nos ciclos subsequentes2/ O dia pode ser aumentado.
Dados limitados em pacientes coreanos com depuração da creatinina inferior a 50 ml / min indicam que pode ser necessária uma redução adicional da dose.
Não há dados suficientes para fazer uma recomendação para pacientes com depuração da creatinina <30 ml / min.
Pacientes com disfunção hepática
A farmacocinética das cápsulas de Topotecan Labatec não foi estudada especificamente em pacientes com insuficiência hepática. Não há dados suficientes com as cápsulas de Topotecan Labatec para fazer uma recomendação de dose para este grupo de pacientes.
População pediátrica
<2 No entanto, nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.Mais velho
Não foram observadas diferenças gerais na eficácia entre pacientes com mais de 65 anos de idade e pacientes adultos mais jovens. Nos dois estudos, nos quais o topotecano oral e intravenoso foi administrado, houve um aumento na diarréia do medicamento em pacientes com mais de 65 anos de idade que receberam topotecano oral em comparação com pacientes com menos de 65 anos de idade.
O uso de topotecano deve ser limitado a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica. O topotecano só deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia.
Posologia
Quando o topotecano é usado em combinação com a cisplatina, as informações completas sobre prescrição para a cisplatina devem ser consultadas.
Antes da administração do primeiro curso de topotecano, os pacientes devem ter uma contagem de neutrófilos> 1,5 x 109/ l, uma contagem de plaquetas> 100 x 109/ le um nível de hemoglobina> 9 G / dl (se necessário após a transfusão).
Câncer de pulmão de células ovarianas e pequenas
Dose inicial
A dose recomendada de topotecano é de 1,5 mg / m2 Superfície corporal por dia, administrada por infusão intravenosa por 30 minutos diariamente por cinco dias consecutivos, com um intervalo de três semanas entre o início de cada curso. Se tolerável, o tratamento pode continuar até que a doença progrida.
Doses subsequentes
O topotecano só pode ser readministrado se o número de neutrófilos> 1 x 109/ l, a contagem de plaquetas> 100 x 109/ le o nível de hemoglobina é> 9 g / dl (após transfusão, se necessário).
A prática oncológica padrão para o tratamento de neutropenia é administrar topotecano juntamente com outros medicamentos (por exemplo,. G-CSF) ou para reduzir a dose, a fim de manter a contagem de neutrófilos.
Se uma redução da dose em pacientes com neutropenia grave (contagem de neutrófilos <0,5 x 109 / l) em sete dias ou mais ou neutropenia grave em relação à febre ou infecção ou em atraso no tratamento devido à neutropenia, a dose deve ser de cerca de 0,25 mg / m2/ Dia a 1,25 mg / m2/ Dia (ou possivelmente a 1,0 mg / m2/ Dia) pode ser reduzido.
As doses devem ser reduzidas de maneira semelhante se a contagem de plaquetas for menor que 25 x 109/ eu cai. em estudos clínicos, o topotecano foi interrompido quando a dose foi de 1,0 mg / m2/ O dia foi reduzido e foi necessária uma redução adicional da dose para tratar os efeitos colaterais.
Câncer cervical
Dose inicial
A dose recomendada de topotecano é de 0,75 mg / m2/ Dia administrado como uma infusão intravenosa de 30 minutos nos dias 1, 2 e 3. Cisplatina administrada como infusão intravenosa no dia 1 na dose de 50 mg / m2/ Dia e após a dose de topotecano. Esse plano de tratamento é repetido a cada 21 dias para seis cursos ou até que a doença progrida.
Doses subsequentes
O topotecano só pode ser readministrado se o número de neutrófilos> 1,5 x 109/ l, a contagem de plaquetas> 100 x 109/ le o nível de hemoglobina é> 9 g / dl (após transfusão, se necessário).
A prática oncológica padrão para o tratamento de neutropenia é administrar topotecano juntamente com outros medicamentos (por exemplo,. G-CSF) ou para reduzir a dose, a fim de manter a contagem de neutrófilos.
Se uma redução da dose em pacientes com neutropenia grave (contagem de neutrófilos <0,5 x 109 / l) em sete dias ou mais ou neutropenia grave relacionada a febre ou infecção ou em pacientes cujo tratamento foi retardado devido a neutropenia, a dose para os cursos subsequentes deve ser aumentada em 20% para 0,60 mg / m2/ O dia pode ser reduzido (ou para 0,45 mg / m, se necessário2/ Dia).
As doses devem ser reduzidas de maneira semelhante se a contagem de plaquetas for menor que 25 x 109 / eu cai.
populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
Monoterapia (bengala - e câncer de pulmão de pequenas células):
A experiência com o uso de topotecano em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <20 ml / min) é insuficiente. O uso de topotecano neste grupo de pacientes não é recomendado.
Dados limitados mostram que a dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal moderada. A dose recomendada em monoterapia de topotecano em pacientes com câncer de pulmão de ovário ou de pequenas células e a depuração da creatinina entre 20 e 39 ml / min é de 0,75 mg / m2/ Dia em cinco dias consecutivos.
Terapia combinada (câncer cervical):
Em estudos clínicos com topotecano em combinação com cisplatina para o tratamento do câncer do colo do útero, a terapia foi iniciada apenas em pacientes com creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg / dl. Se a creatinina sérica exceder 1,5 mg / dl durante a terapia combinada de topotecano / cisplatina, recomenda-se consultar as informações completas sobre prescrição para obter conselhos sobre como reduzir / continuar a dose de cisplatina. Quando a cisplatina é descontinuada, não há dados suficientes para continuar a monoterapia com topotecano em pacientes com câncer do colo do útero.
Pacientes com disfunção hepática
Um pequeno número de pacientes com insuficiência hepática (serumbilirrubina entre 1, 5 e 10 mg / dl) recebeu topotecano intravenoso com 1, 5 mg / m a cada três semanas por cinco dias2/ Dia. Foi observada uma redução na depuração do topotecano. No entanto, não há dados suficientes para fazer uma recomendação de dose para este grupo de pacientes.
A experiência com o uso de topotecano é insuficiente em pacientes com insuficiência hepática grave (serumbilirrubina> 10 mg / dl) devido à cirrose. Topotecano não é recomendado neste grupo de pacientes.
População pediátrica
2 No entanto, nenhuma recomendação sobre uma posologia pode ser feita.
Método de aplicação
O topotecano deve ser reconstituído e diluído antes do uso.
- Hipersensibilidade grave à substância ativa ou a qualquer outro componente do medicamento.
- lactação.
- Depressão grave da medula óssea antes do início do primeiro curso, como evidenciado pelos valores basais dos neutrófilos <1,5 x 109/ le / ou contagem de plaquetas <100 x 109/ eu.
Hipersensibilidade grave à substância ativa ou a qualquer outro componente do medicamento.
Tirar.
Depressão da medula óssea antes do início do primeiro curso, como evidenciado pela linha de base dos neutrófilos <1,5 x 109/ le / ou contagem de plaquetas <100 x 109/ eu.
A toxicidade hematológica depende da dose e todo o hemograma, incluindo plaquetas, deve ser determinado regularmente.
Tal como acontece com outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar mielossupressão grave. A mielossupressão, que leva a mortes por sepse e sepse, foi relatada em pacientes tratados com topotecano.
A neutropenia induzida por topotecano pode causar colite neutropênica. Mortes por colite neutropênica foram relatadas em estudos clínicos com topotecano. A possibilidade de colite neutropênica deve ser considerada em pacientes com febre, neutropenia e um padrão compatível de dor abdominal.
O topotecano foi associado a relatos de doenças pulmonares intersticiais (DPI), algumas das quais foram fatais. Os fatores de risco subjacentes incluem histórico de ILD, fibrose pulmonar, câncer de pulmão, radiação do câncer de mama e o uso de substâncias pneumotóxicas e / ou fatores estimuladores de colônias. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares que indicam ILD (por exemplo,. tosse, febre, dispnéia e / ou hipóxia) e topotecano devem ser descontinuados se um novo diagnóstico de DPI for confirmado.
A monoterapia com topotecano e o topotecano em combinação com cisplatina são frequentemente associados à trombocitopenia clinicamente relevante. Isso deve ser levado em consideração ao prescrever o Topotecan Labatec, por exemplo. ao considerar pacientes com risco aumentado de sangramento do tumor para terapia.
Como esperado, pacientes com status de desempenho ruim (PS> 1) têm uma taxa de resposta mais baixa e uma incidência aumentada de complicações como febre, infecção e sepse. Uma avaliação precisa do status de desempenho no momento da terapia é importante para garantir que os pacientes não se deteriorem para o PS 3.
O topotecano é parcialmente eliminado por excreção renal e a disfunção renal pode levar ao aumento da exposição ao topotecano. Não foram estabelecidas recomendações de dosagem para pacientes que receberam topotecano oral com depuração da creatinina inferior a 30 ml / min. O uso de topotecano nesses pacientes não é recomendado.
Um pequeno número de pacientes com insuficiência hepática (serumbilirrubina entre 1, 5 e 10 mg / dl) recebeu topotecano intravenoso com 1, 5 mg / m a cada três semanas por cinco dias2/ Dia. Foi observada uma redução na depuração do topotecano. No entanto, não há dados suficientes para fazer uma recomendação de dose para este grupo de pacientes. A experiência com o uso de topotecano é insuficiente em pacientes com insuficiência hepática grave (serumbilirrubina> 10 mg / dl). O uso de topotecano nesses pacientes não é recomendado.
Diarréia, incluindo diarréia grave, que requer hospitalização, foi relatada durante o tratamento com topotecano oral. A diarréia associada ao topotecano oral pode ocorrer simultaneamente com a neutropenia medicamentosa e suas conseqüências. A comunicação com os pacientes antes da administração do medicamento sobre esses efeitos colaterais e o tratamento proativo dos primeiros e de todos os sinais e sintomas de diarréia é importante. A diarréia induzida pelo tratamento do câncer (CTID) está associada a morbidade significativa e pode ser fatal. Se ocorrer diarréia durante o tratamento com topotecano oral, os médicos são aconselhados a tratar a diarréia de forma agressiva. As diretrizes clínicas que descrevem o gerenciamento agressivo do CTID incluem recomendações específicas para comunicação e conscientização do paciente, sinais de alerta precoce, uso de diarréia e antibióticos, alterações na ingestão e nutrição de líquidos e necessidade de hospitalização.
O topotecano intravenoso deve ser considerado nas seguintes situações clínicas: êmese descontrolada, distúrbios da deglutição, diarréia descontrolada, condições clínicas e medicamentos que podem alterar a motilidade gastrointestinal e a absorção de drogas.
A toxicidade hematológica depende da dose e todo o hemograma, incluindo plaquetas, deve ser determinado regularmente .
Tal como acontece com outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar mielossupressão grave. A mielossupressão, que leva a mortes por sepse e sepse, foi relatada em pacientes tratados com topotecano.
A neutropenia induzida por topotecano pode causar colite neutropênica. Mortes por colite neutropênica foram relatadas em estudos clínicos com topotecano. A possibilidade de colite neutropênica deve ser considerada em pacientes com febre, neutropenia e um padrão compatível de dor abdominal.
O topotecano foi associado a relatos de doenças pulmonares intersticiais (DPI), algumas das quais foram fatais. Os fatores de risco subjacentes incluem histórico de ILD, fibrose pulmonar, câncer de pulmão, radiação do câncer de mama e o uso de substâncias pneumotóxicas e / ou fatores estimuladores de colônias. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares que indicam ILD (por exemplo,. tosse, febre, dispnéia e / ou hipóxia) e topotecano devem ser descontinuados se um novo diagnóstico de DPI for confirmado.
A monoterapia com topotecano e o topotecano em combinação com cisplatina são frequentemente associados à trombocitopenia clinicamente relevante. Isso deve ser levado em consideração ao prescrever o Topotecan Labatec, por exemplo. ao considerar pacientes com risco aumentado de sangramento do tumor para terapia.
Como esperado, pacientes com status de desempenho ruim (PS> 1) têm uma taxa de resposta mais baixa e uma incidência aumentada de complicações como febre, infecção e sepse. Uma avaliação precisa do status de desempenho no momento da terapia é importante para garantir que os pacientes não se deteriorem para o PS 3.
O uso de topotecano em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <20 ml / min) ou função hepática gravemente comprometida (serumbilirrubina> 10 mg / dl) devido a cirrose. O uso de topotecano nesses grupos de pacientes não é recomendado.
Um pequeno número de pacientes com insuficiência hepática (serumbilirrubina entre 1, 5 e 10 mg / dl) recebeu topotecano intravenoso com 1, 5 mg / m a cada três semanas por cinco dias2/ Dia. Foi observada uma redução na depuração do topotecano. No entanto, não há dados suficientes para fazer uma recomendação de dose para este grupo de pacientes.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos no acionamento e operacionalidade das máquinas. No entanto, deve-se ter cuidado ao dirigir ou operar máquinas se a fadiga e a astenia persistirem.
Em estudos clínicos em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recorrente, a toxicidade limitante da dose da monoterapia com topotecano oral foi considerada hematológica. A toxicidade era previsível e reversível. Não houve evidência de toxicidade hematológica ou não hematológica cumulativa.
A frequência associada aos eventos adversos hematológicos e não hematológicos apresentados se aplica a eventos adversos que estão / podem estar relacionados à terapia com topotecano oral.
Os efeitos colaterais estão listados abaixo por classe de órgão do sistema e frequência absoluta (todos os eventos relatados). As frequências são definidas como: muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10), incomuns (> 1/1, 000 a <1/100), raras (> 1/10, 000 - <1 / 1.000), muito raros (<1/10. 000) e desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Os efeitos adversos são mostrados na ordem de diminuição grave em cada grupo de frequências.
| Infecções e doenças parasitárias | |
| Muito comum | Infecção |
| Comum | Sepse1 |
| Doenças do sangue e do sistema linfático | |
| Muito comum | Neutropenia febril, neutropenia (consulte “Distúrbios gastrointestinais”), trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Comum | Pancitopenia |
| Desconhecido | Sangramento grave (associado à trombocitopenia) |
| Distúrbios do sistema imunológico | |
| Comum | Reação de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea |
| Raro | Reação anafilática, angioedema, urticária |
| Metabolismo e distúrbios nutricionais | |
| Muito comum | Anorexia (eles podem ser sérios) |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | |
| Raro | Doença pulmonar intersticial (alguns casos foram fatais) |
| Distúrbios gastrointestinais | |
| Muito comum | Náusea, vômito e diarréia (todos graves) que podem levar à desidratação |
| Comum | Dor abdominal2Obstipação, mucosite, dispepsia |
| Desconhecido | Perfuração gastrointestinal |
| Distúrbios hepáticos e biliares | |
| Comum | Hiperbilirrubinemia |
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | |
| Muito comum | Alopecia |
| Comum | Comichão |
| Perturbações gerais e alterações no site de administração | |
| Muito comum | Fadiga |
| Comum | Exaustão, febre, mal-estar |
| Desconhecido | Inflamação da membrana mucosa |
| 1 Mortes por sepse foram relatadas em pacientes tratados com topotecano. 2 A colite neutropênica, incluindo colite neutropênica fatal, foi relatada como uma complicação da neutropenia induzida pelo topotecano | |
Os eventos adversos listados acima podem ser mais comuns em pacientes com status de desempenho ruim.
Os dados de segurança são baseados em um conjunto de dados integrado de 682 pacientes com câncer de pulmão recorrente que receberam 2.536 em monoterapia com topotecano oral (275 pacientes com LCC recorrente e 407 com LCR não recorrente).
Hematológico
Neutropenia
Neutropenia grave (número de 4-neutrófilos de grau <0,5 x 109/ l) ocorreu em 32% dos pacientes em 13% dos cursos. O tempo médio para iniciar neutropenia grave foi no dia 12, com uma duração média de 7 dias. Em 34% dos cursos com neutropenia grave, a duração foi> 7 dias. No curso 1, a incidência foi de 20%, no curso 4 fraudes, a incidência 8%. Infecção, sepse e neutropenia febril ocorreram em 17%, 2% e. A morte por separação ocorreu em 1% dos pacientes. Pancitopenia foi relatada. Fatores de crescimento foram administrados a 19% dos pacientes em 8% dos cursos.
Trombocitopenia
Trombocitopenia grave (grau 4 - plaquetas <10 x 109/ l) ocorreu em 6% dos pacientes em 2% dos cursos. O tempo médio para o início de trombocitopenia grave foi no dia 15, com uma duração média de 2,5 dias. Em 18% dos cursos com trombocitopenia grave, a duração foi> 7 dias. Trombocitopenia moderada (grau 3 - plaquetas entre 10,0 e 50,0 x 109/ l) ocorreu em 29% dos pacientes em 14% dos cursos. Transfusões de trombócitos foram administradas a 10% dos pacientes em 4% dos cursos. Relatos de consequências significativas da trombocitopenia, incluindo mortes por sangramento de tumores, têm sido raros.
Anemia
Anemia moderada a grave (notas 3 e 4 - Hb â ‰ ¤8,0 g / dl) ocorreu em 25% dos pacientes (12% dos cursos). O tempo médio para usar a fraude de anemia moderada a grave no dia 12, com uma duração média de 7 dias. Em 46% dos cursos com anemia moderada a grave, a duração foi> 7 dias. As transfusões de glóbulos vermelhos foram administradas em 30% dos pacientes (13% dos cursos). A eritropoietina foi administrada a 10% dos pacientes em 8% dos cursos.
Não é hematológico
Os efeitos não hematológicos mais comumente relatados foram náusea (37%), diarréia (29%), fadiga (26%), vômito (24%), alopecia (21%) e anorexia (18%). Todos os casos foram independentes da causalidade associada. Em casos graves (CTC grau 3/4) relatados em conexão com a administração de topotecano, a incidência foi de 5% de diarréia, fadiga 4%, vômito 3%, náusea 3% e anorexia 2%.
A incidência geral de diarréia relacionada a medicamentos foi de 22%, dos quais 4% com grau 3 e 0,4% com grau 4. A diarréia relacionada a medicamentos foi mais comum em pacientes> 65 anos (28%) do que em pacientes com menos de 65 anos (19%).
Alopecia completa associada à administração de topotecano foi observada em 9% dos pacientes e alopecia parcial associada à administração de topotecano em 11% dos pacientes.
Intervenções terapêuticas relacionadas a efeitos não hematológicos incluíram antieméticos administrados a 47% dos pacientes em 38% dos cursos e antieméticos administrados a 15% dos pacientes em 6% dos cursos. Um antagonista de 5-HT3 foi administrado a 30% dos pacientes em 24% dos cursos. Loperamida foi administrada a 13% dos pacientes em 5% dos cursos. O tempo médio para o início da diarréia do grau 2 ou fraude de 9 dias.
Notificação de efeitos colaterais suspeitos
É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através do sistema Yellow Card em: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou pesquisem o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store.
Em estudos de determinação de dose com 523 pacientes com câncer de ovário recorrente e 631 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recorrente, a toxicidade limitante da dose da monoterapia com topotecano foi considerada hematológica. A toxicidade era previsível e reversível. Não houve evidência de toxicidade hematológica ou não hematológica cumulativa.
O perfil de segurança do topotecano em combinação com a cisplatina nos estudos clínicos sobre câncer do colo do útero corresponde ao da monoterapia com topotecano. A toxicidade hematológica geral é menor em pacientes tratados com topotecano em combinação com cisplatina do que com monoterapia com topotecano, mas maior que com cisplatina isolada.
Eventos adversos adicionais foram observados quando o topotecano foi administrado em combinação com cisplatina; no entanto, esses eventos foram observados com a cisplatina em monoterapia e não foram devidos ao topotecano. As informações de prescrição para cisplatina devem ser consultadas para obter uma lista completa dos efeitos colaterais relacionados ao uso de cisplatina.
Os dados de segurança integrados para monoterapia com topotecano são mostrados abaixo.
Os efeitos colaterais estão listados abaixo por classe de órgão do sistema e frequência absoluta (todos os eventos relatados). As frequências são definidas como: muito comuns (> 1/10), comuns (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1/100 a <1/100); raro (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000); muito raro (<1/10. 000) e desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Os efeitos adversos são mostrados na ordem de diminuição grave em cada grupo de frequências.
| Infecções e doenças parasitárias | |
| Muito comum | Infecção |
| Comum | Sepse1 |
| Doenças do sangue e do sistema linfático | |
| Muito comum | Neutropenia febril, neutropenia (consulte “Distúrbios gastrointestinais”), trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Comum | Pancitopenia |
| Desconhecido | Sangramento grave (associado à trombocitopenia) |
| Distúrbios do sistema imunológico | |
| Comum | Reação de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea |
| Raro | Reação anafilática, angioedema, urticária |
| Metabolismo e distúrbios nutricionais | |
| Muito comum | Anorexia (eles podem ser sérios) |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | |
| Raro | Doença pulmonar intersticial (alguns casos foram fatais) |
| Distúrbios gastrointestinais | |
| Muito comum | Náusea, vômito e diarréia (todos graves), constipação, dor abdominal2Mucosite |
| Desconhecido | Perfuração gastrointestinal |
| Distúrbios hepáticos e biliares | |
| Comum | Hiperbilirrubinemia |
| Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | |
| Muito comum | Alopecia |
| Comum | Comichão |
| Perturbações gerais e alterações no site de administração | |
| Muito comum | Pirexia, exaustão, fadiga |
| Comum | Estar doente |
| Muito raro | Paravasação3 |
| Desconhecido | Inflamação da membrana mucosa |
| 1 Mortes por sepse foram relatadas em pacientes tratados com topotecano. foi relatado isso2 Colite neutropênica, incluindo colite neutropênica mortal, como uma complicação da aparência de neutropenia induzida pelo topotecano. 3 as reações foram leves e geralmente não exigiam terapia específica. | |
Os eventos adversos listados acima podem ser mais comuns em pacientes com status de desempenho ruim.
A frequência associada aos eventos adversos hematológicos e não hematológicos listados abaixo é o relatório de eventos adversos que podem estar relacionados à terapia com topotecano.
Hematológico
Neutropenia: Gravidade (número de neutrófilos <0,5 x 109 / l) durante o curso 1 em 55% dos pacientes com duração> sete dias em 20% e um total de 77% dos pacientes (39% dos cursos). Em conexão com neutropenia grave, febre ou infecção ocorreu em 16% dos pacientes em 1 e um total de 23% dos pacientes (6% dos cursos). O tempo médio para usar a fraude grave de neutropenia nove dias e a duração média de sete dias. A neutropenia grave durou mais de sete dias em 11% dos cursos em geral. De todos os pacientes tratados em ensaios clínicos (incluindo aqueles com neutropenia grave e aqueles que não desenvolveram neutropenia grave), 11% (4% dos cursos) desenvolveram febre e 26% (9% dos cursos) desenvolveram infecção. Além disso, 5% de todos os pacientes tratados (1% dos cursos) desenvolveram sepse.
Trombocitopenia: Pesado (plaquetas <25 x 109/ l) em 25% dos pacientes (8% dos cursos); Moderado (plaquetas entre 25,0 e 50,0 x 109/ l) em 25% dos pacientes (15% dos cursos). O tempo médio para usar a fraude grave de trombocitopenia no dia 15 e a duração média de cinco dias.
Transfusões de trombócitos foram administradas em 4% dos cursos. Relatos de consequências significativas da trombocitopenia, incluindo mortes por sangramento de tumores, têm sido raros.
Anemia:
Moderado a grave (Hb â ‰ ¤8,0 g / dl) em 37% dos pacientes (14% dos cursos). As transfusões de glóbulos vermelhos foram administradas em 52% dos pacientes (21% dos cursos).
Não é hematológico
Os efeitos não hematológicos relatados com frequência foram gastrointestinais, como náusea (52%), vômito (32%), diarréia (18%), constipação (9%) e mucosite (14%). A incidência de náusea grave (grau 3 ou 4), vômito, diarréia e mucosite 4, 3, 2 ou.
Ligeira dor abdominal foi relatada em 4% dos pacientes.
Fadiga foi observada em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos pacientes que receberam topotecano. Fadiga grave (grau 3 ou 4) e astenia ocorreram com uma incidência de 3%.
Alopecia total ou pronunciada foi observada em 30% dos pacientes e alopecia parcial em 15% dos pacientes.
Outros eventos graves que foram registrados ou possivelmente relacionados ao tratamento com topotecano incluíram anorexia (12%), mal-estar (3%) e hiperbilirrubinemia (1%).
Reações de hipersensibilidade, como erupção cutânea, urticária, angioedema e reações anafiláticas, foram relatadas raramente. Em ensaios clínicos, a erupção cutânea foi relatada em 4% dos pacientes e com coceira em 1,5%.
Notificação de efeitos colaterais suspeitos
É importante relatar efeitos colaterais suspeitos após a aprovação do medicamento. Permite o monitoramento contínuo da relação benefício-risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem efeitos colaterais suspeitos através de:
Reino Unido
Esquema de cartão amarelo
Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store
IrlandaFarmacovigilância HPRA, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site: www.hpra.ie; E-mail: [email protected]
Foram relatadas sobredosagens em pacientes tratados com cápsulas de topotecano (até 5 vezes a dose recomendada) e topotecano intravenoso (até 10 vezes a dose recomendada). Os sinais e sintomas observados após uma overdose correspondiam aos eventos adversos conhecidos associados ao topotecano. As principais complicações da sobredosagem são a supressão da medula óssea e a mucosite. Enzimas hepáticas elevadas também foram relatadas com sobredosagem intravenosa de topotecano.
Não se sabe antídoto para overdose de topotecano. Tratamento adicional deve ser clinicamente indicado ou recomendado pelo centro nacional de veneno, se disponível.
Foram relatadas sobredosagens em pacientes tratados com cápsulas intravenosas de topotecano (até 10 vezes a dose recomendada) e cápsulas de topotecano (até 5 vezes a dose recomendada). Os sinais e sintomas observados após uma overdose correspondiam aos eventos adversos conhecidos associados ao topotecano. As principais complicações da sobredosagem são a supressão da medula óssea e a mucosite. Enzimas hepáticas elevadas também foram relatadas com sobredosagem intravenosa de topotecano.
Não se sabe antídoto para overdose de topotecano. Tratamento adicional deve ser clinicamente indicado ou recomendado pelo centro nacional de veneno, se disponível.
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos, outros agentes antineoplásicos: código ATC: L01XX17.
Mecanismo de ação
A atividade antitumoral do topotecano envolve a inibição da topoisomerase I, uma enzima que está intimamente envolvida na replicação do DNA, pois alivia a cepa de torção introduzida na frente do garfo de replicação móvel. O topotecano inibe a topoisomerase-I estabilizando o complexo covalente de enzima e DNA dividido em fita, que é um intermediário do mecanismo catalítico. A conseqüência celular da inibição da topoisomerase I pelo topotecano é a indução de quebras de fita simples de DNA associadas à proteína.
Eficácia e segurança clínicas
SCLC recuriado
Um estudo de fase III (Estudo 478) topotecano oral comparado mais melhor atendimento de suporte (BSC) (n = 71) apenas com o BSC (n = 70) em pacientes, que recaiu após terapia de primeira linha (Hora mediana de progredir [TTP] da terapia de primeira linha: 84 dias para topotecano oral mais BSC, 90 dias apenas para o BSC) e para os quais o re-tratamento com quimioterapia intravenosa não foi considerado adequado.. O grupo topotecano oral mais BSC mostrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global em comparação com o grupo isolado de BSC (log rank p = 0,0104). A taxa de condução não ajustada para o grupo de topotecano oral mais BSC em relação à fraude de grupo único BSC 0,64 (95%): 0,45, 0,90). A sobrevida média em pacientes tratados com topotecano oral mais BSC é de 25,9 semanas (95%): 18,3, 31,6) em comparação com 13,9 semanas (95%): 11,1, 18,6) para pacientes que recebem BSC sozinho (p = 0,0104).
Os auto-relatórios de sintomas do paciente usando uma avaliação não cega mostraram uma tendência consistente ao uso de sintomas para topotecano oral mais BSC .
Um estudo de fase II (estudo 065) e um estudo de fase III (estudo 396) foram conduzidos para avaliar a eficácia do topotecano oral contra o topotecano intravenoso em pacientes que recidivaram> 90 dias após a conclusão de um regime de quimioterapia anterior (ver Tabela 1) . O topotecano oral e intravenoso foi associado a sintomomparação semelhante em pacientes com LCC sensível recorrente em auto-relatórios de pacientes em uma escala de sintomas não cega em cada um desses dois estudos.
Máx
Sobreviva à mediana (semanas)
32,3
25.1
33,0
35,0
(IC95%)
(26,3, 40,9)
(21,1, 33,0)
(29,1, 42,4)
(31,0, 37,1)
Taxa de risco (IC95%)
0,88 (0,59, 1,31)
0,88 (0,7, 1,11)
Taxa de resposta (%)
23.1
14,8
18,3
21,9
tr>(IC95%)
(11,6, 34,5)
(5.3, 24.3)
(12,2, 24,4)
(15,3, 28,5)
Diferença na taxa de resposta (IC95%)
8,3 (-6,6, 23,1)
-3,6 (-12,6, 5,5)
tempo médio para progredir (semanas)
14,9
13.1
11,9
14,6
(IC95%)
(8,3, 21,3)
(11,6, 18,3)
(9,7, 14,1)
(13,3, 18,9)
Taxa de risco (IC95%)
0,90 (0,60, 1,35)
1,21 (0,96, 1,53)
N = número total de pacientes tratados
IC = intervalo de confiança
População pediátrica
A segurança e eficácia do topotecano oral em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Grupo farmacoterapêutico: agentes antineoplásicos: outros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX17.
Mecanismo de ação
A atividade antitumoral do topotecano envolve a inibição da topoisomerase I, uma enzima que está intimamente envolvida na replicação do DNA, pois alivia a cepa de torção introduzida na frente do garfo de replicação móvel. O topotecano inibe a topoisomerase-I estabilizando o complexo covalente de enzima e DNA dividido em fita, que é um intermediário do mecanismo catalítico. A conseqüência celular da inibição da topoisomerase I pelo topotecano é a indução de quebras de fita simples de DNA associadas à proteína.
Eficácia e segurança clínicas
Câncer de ovário recorrente
Num estudo comparativo com topotecano e paclitaxel em doentes anteriormente tratados com quimioterapia à base de platina para cancro do ovário (n = 112 ou. 114), a taxa de resposta (IC95%) foi de 20,5% (13%, 28%) versus 14% (8%, 20%) e o tempo médio para progressão 19 semanas versus 15 semanas (taxa de risco 0,7 [0,6, 1,0]) para topotecano ou. A fraude mediana de sobrevida global 62 semanas para topotecano versus 53 semanas para paclitaxel (taxa de risco 0,9 [0,6, 1,3]).
A taxa de resposta em todo o programa de câncer de ovário (n = 392, todos tratados anteriormente com cisplatina ou cisplatina e paclitaxel) foi de 16%. O tempo médio de resposta em ensaios clínicos foi de 7,6 a 11,6 semanas. Em pacientes refratários ou recorrentes dentro de 3 meses após o tratamento com cisplatina (n = 186), a taxa de resposta foi de 10%.
Esses dados devem ser avaliados no contexto do perfil geral de segurança do medicamento, em particular a toxicidade hematológica significativa.
Uma análise retrospectiva suplementar foi realizada em dados de 523 pacientes com câncer de ovário recorrente. Foram observadas 87 reações completas e parciais, 13 das quais ocorreram durante os ciclos 5 e 6 e 3 posteriormente. Dos pacientes que receberam mais de 6 ciclos de terapia, 91% concluíram o estudo conforme planejado ou foram tratados até o progresso da doença, com apenas 3% de retirada devido a eventos adversos.
SCLC recuriado
Um estudo de fase III (Estudo 478) topotecano oral comparado mais melhor atendimento de suporte (BSC) (n = 71) apenas com o BSC (n = 70) em pacientes, que recaiu após terapia de primeira linha (Hora mediana de progredir [TTP] da terapia de primeira linha: 84 dias para topotecano oral mais BSC, 90 dias apenas para o BSC) e para os quais o re-tratamento com quimioterapia intravenosa não foi considerado adequado.. O grupo topotecano oral mais BSC mostrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida global em comparação com o grupo isolado de BSC (log rank p = 0,0104). A taxa de condução não ajustada para o grupo de topotecano oral mais BSC em relação à fraude de grupo único BSC 0,64 (95%): 0,45, 0,90). A mediana sobrevive a 25,9 semanas de fraude em pacientes tratados com topotecano oral mais BSC (95% C.Ich. 18,3, 31,6) em comparação com 13,9 semanas (95%): 11,1, 18,6) para pacientes que recebem BSC sozinho (p = 0,0104).
Os auto-relatórios de sintomas do paciente usando uma avaliação não cega mostraram uma tendência consistente ao uso de sintomas para topotecano oral mais BSC .
Um estudo de fase II (estudo 065) e um estudo de fase III (estudo 396) foram conduzidos para avaliar a eficácia do topotecano oral contra o topotecano intravenoso em pacientes que recidivaram> 90 dias após a conclusão de um regime de quimioterapia anterior (ver Tabela 1) . O topotecano oral e intravenoso foi associado a sintomomparação semelhante em pacientes com LCC sensível recorrente em auto-relatórios de pacientes em uma escala de sintomas não cega em cada um desses dois estudos.
Quadro 1.max.3
(26,3, 40,9)
25.1
(21,1, 33,0)
33,0
(29,1, 42,4)
35,0
(31,0, 37,1)
Relação de perigo
(IC95%)
0,88 (0,59, 1,31)
0,88 (0,7, 1,11)
Taxa de resposta (%)
(IC95%)
23.1
(11,6, 34,5)
14,8
(5.3, 24.3)
18,3
(12,2, 24,4)
21,9
(15,3, 28,5)
Diferença na taxa de resposta
(IC95%)
8,3 (-6,6, 23,1)
-3,6 (-12,6, 5,5)
o tempo médio para progressão (semanas)
(IC95%)
14,9
(8,3, 21,3)
13.1
(11,6, 18,3)
11,9
(9,7, 14,1)
14,6
(13,3, 18,9)
Relação de perigo
(IC95%)
0,90 (0,60, 1,35)
1,21 (0,96, 1,53)
N = número total de pacientes tratados.
IC = intervalo de confiança.
Em outro estudo randomizado de fase III comparando topotecano intravenoso (IV) com ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina (CAV) em pacientes com LCC recorrente e sensível, a taxa de resposta geral foi de 24,3% para o topotecano em comparação com 18, 3% para o grupo CAV. O tempo médio para progressão foi semelhante nos dois grupos (13,3 semanas ou.
As medianas sobrevivem para os dois grupos foram 25,0 e 24,7 semanas, respectivamente. A taxa de risco para sobrevida com topotecano IV em comparação com a fraude CAV 1,04 (IC 95%: 0,78 - 1,40).
A taxa de resposta ao topotecano no programa combinado de câncer de pulmão de pequenas células (n = 480) para pacientes com doença recidivada que responderam à terapia de primeira linha foi de 20,2%. A mediana sobrevive à fraude 30,3 semanas (IC 95%: 27,6, 33,4).
Em uma população de pacientes com LCC refratária (pacientes que não responderam à terapia de primeira linha), a taxa de resposta ao topotecano foi de 4,0%.
Câncer cervical
Em um randomizado, estudo comparativo da fase III do grupo oncológico ginecológico (GOG 0179) topotecano mais cisplatina (n = 147) foi considerado adequado com cisplatina (n = 146) para o tratamento de persistente histologicamente confirmada, carcinoma recorrente ou estágio IVB O tratamento do colo do útero foi comparado, em qual. O topotecano mais a cisplatina tiveram uma vantagem estatisticamente significativa na sobrevida global em comparação com a monoterapia com cisplatina após adaptação a análises intermediárias (log rank p = 0,033).
Quadro 2. Estude os resultados do estudo GOG-0179
| População ITT | ||
| Cisplatina 50 mg / m2 no dia 1, a cada 2 dias. | Cisplatina 50 mg / m2 no dia 1 + topotecano 0,75 mg / m2 Dias 1-3, a cada 21 dias | |
| Sobrevivência (meses) | (n = 146) | (n = 147) |
| Mediana (95%).) | 6,5 (5,8, 8,8) | 9,4 (7,9, 11,9) |
| Relação de risco (95%).) | 0,76 (0,59, 0,98) | |
| Valor p da classificação de log | 0,033 | |
| Pacientes sem quimiorradioterapia prévia com cisplatina | ||
|
| Cisplatina | Topotecano / cisplatina |
| Sobrevivência (meses) | (n = 46) | (n = 44) |
| Mediana (95%).) | 8,8 (6,4, 11,5) | 15,7 (11,9, 17,7) |
| Relação de risco (95%).) | 0,51 (0,31, 0,82) | |
| Pacientes com quimiorradioterapia prévia com cisplatina | ||
|
| Cisplatina | Topotecano / cisplatina |
| Sobrevivência (meses) | (n = 72) | (n = 69) |
| Mediana (95%).) | 5,9 (4,7, 8,8) | 7,9 (5,5, 10,9) |
| Relação de risco (95%).) | 0,85 (0,59, 1,21) | |
Em pacientes (n = 39) com recidiva dentro de 180 dias após quimiorradioterapia com fraude com cisplatina, a mediana sobrevive no topotecano mais no braço de cisplatina 4,6 meses (IC 95% :: 2,6, 6,1) em comparação com 4,5 meses (95% C. I .: 2.9, 9.6) para o C. Em pacientes (n = 102) com recidiva após 180 dias, a sobrevida média no topotecano mais no braço de cisplatina 9,9 meses (IC 95% :: 7, 12,6) em comparação com 6,3 meses (IC 95% :: 4,9,5.
População pediátrica
O topotecano também foi avaliado na população pediátrica; no entanto, existem dados limitados sobre eficácia e segurança.
Em um estudo aberto com crianças (n = 108, faixa etária: bebê até 16 anos) com tumores sólidos recorrentes ou progressivos, o topotecano foi administrado na dose inicial de 2,0 mg / m2 como uma infusão de 30 minutos por 5 dias, repete a cada 3 semanas até um ano, dependendo da resposta à terapia. Os tipos de tumores foram sarcoma de Ewing / tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiossarcoma. A atividade antitumoral foi demonstrada principalmente em pacientes com neuroblastoma. As toxicidades do topotecano em pacientes pediátricos com tumores sólidos recorrentes e refratários foram semelhantes às observadas no passado em pacientes adultos. Neste estudo, quarenta e seis (43%) pacientes receberam G-CSF em 192 (42,1%) cursos; sessenta e cinco (60%) receberam transfusões de glóbulos vermelhos compactados e cinquenta (46%) de plaquetas em 139 e 159 cursos (30,5% e 34,9%) ou.. Com base na toxicidade limitante da dose da mielossupressão, a dose máxima tolerada (MTD) foi de 2,0 mg / m2 - Dia com G-CSF e 1,4 mg / m2/ Dia sem G-CSF em um estudo farmacocinético em pacientes pediátricos com tumores sólidos refratários.
Distribuição
A farmacocinética do topotecano após administração oral ocorreu em pacientes com câncer após doses de 1,2 a 3,1 mg / m2/ Dia e 4 mg / m2/ Dia, administrado diariamente por 5 dias. A biodisponibilidade do topotecano oral (total e lactona) em humanos é de cerca de 40%. As concentrações plasmáticas de topotecano total (isto é,. Formas de lactona e carboxilato) e pico de topotecano lactona (saturação ativa) em aprox.0,0 horas e 1,5 horas e diminua bi-exponencialmente com uma meia-vida terminal média de aproximadamente 3,0 a 6,0 horas. A exposição total (AUC) aumenta aproximadamente proporcionalmente à dose. Há pouco ou nenhum acúmulo de topotecano com doses diárias repetidas e não há evidências de uma alteração na farmacocinética após doses múltiplas. Estudos pré-clínicos mostram que a ligação às proteínas plasmáticas do topotecano é baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma foi bastante homogênea.
Biotransformação
Uma maneira principal de depuração do topotecano é a hidrólise do anel de lactona com a formação do carboxilato aberto em anel. Além da hidrólise, o topotecano é predominantemente limpo por via renal, pelo que um componente subordinado no plasma, urina e fezes é metabolizado no metabolito N-desmetil (SB-209780).
Eliminação
A recuperação total de material relacionado ao topotecano após cinco doses diárias de topotecano frauda 49 a 72% (média de 57%) da dose oral administrada. Cerca de 20% foram excretados na urina como topotecano total e 2% como N-desmetiltopotecano. A eliminação fecal do topotecano total foi de 33%, enquanto a eliminação fecal do N-desmetiltopotecano foi de 1% de fraude. 5%. No geral, o metabólito N-desmetil contribuiu com uma média de menos de 6% (variação de 4-8%) do material total relacionado ao topotecano na urina e nas fezes. O-glucuronídeos de topotecano e N-desmetiltopotecano foram identificados na urina. O metabolito médio: a razão da AUC plasmática original é menos de 10% para o topotecano total e o topotecano lactona.
in vitro não inibiu as enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, nem as enzimas citosólicas humanas dihidropirimidina ou xantina oxidase.
Após administração concomitante do inibidor ABCB1 (P-gp) e ABCG2 (BCRP), elacridar (GF120918) de 100 a 1000 mg com topotecano oral, a AUC aumentou0-ˆž de topotecano lactona e topotecano total 2,5 vezes.
A administração de ciclosporina A oral (15 mg / kg), um inibidor do transportador ABCB1 (P-gp) e ABCC1 (MRP-1), bem como a enzima metabolizadora CYP3A4, dentro de 4 horas após o topotecano oral aumentar a dose normalizada auc0 -24h do topotecano - lactona e topo total. 2,5 vezes.
A extensão da exposição foi semelhante após uma refeição rica em gordura e sóbria, enquanto tMáx foi atrasado de 1,5 para 3 horas (topotecano lactona) e de 3 para 4 horas (topotecano total).
Populações especiais
disfunção hepática
A farmacocinética do topotecano oral não foi estudada em doentes com compromisso hepático.
Compromisso renal
Os resultados de uma análise de estudo cruzado sugerem que a exposição ao topotecano lactona, a sensação ativa de saciedade após a administração de topotecano, aumenta com a função renal reduzida. AUC normalizada da dose média geométrica de topotecano em lactona(0-ˆž) Os valores foram 9,4, 11,1 e 12,0 ng * h / ml em pacientes com valores de depuração da creatinina superiores a 80 ml / min, 50 a 80 ml / min ou.. Nesta análise, a depuração da creatinina foi calculada usando o método Cockcroft-Gault. Resultados semelhantes foram obtidos quando a taxa de filtração glomerular (ml / min) foi estimada usando a fórmula MDRD corrigida para o peso corporal. Pacientes com depuração da creatinina> 60 ml / min foram incluídos em estudos de eficácia / segurança de topotecano. Portanto, considera-se comprovado o uso da dose inicial normal em pacientes com uma ligeira diminuição da função renal.
Pacientes com insuficiência renal coreana geralmente tiveram maior exposição do que pacientes não asiáticos com o mesmo nível de insuficiência renal. O significado clínico desse achado não é claro. AUC normalizada da dose média geométrica de topotecano em lactona(0-ˆž) Os valores para pacientes coreanos foram de 7,9, 12,9 e 19,7 ng * h / ml em indivíduos com valores de depuração da creatinina superiores a 80 ml / min, 50 a 80 ml / min e 30 a 49 ml / min, respectivamente. Não há dados de pacientes asiáticos com insuficiência renal além dos coreanos.
Gênero
Uma análise de estudo cruzado em 217 pacientes com tumores sólidos avançados mostrou que o sexo não afetou clinicamente a farmacocinética das cápsulas de Topotecan Labatec em uma extensão relevante.
Distribuição
Após administração intravenosa de topotecano em doses de 0,5 a 1,5 mg / m2 Como uma infusão diária de 30 minutos por cinco dias, o topotecano mostrou uma alta depuração plasmática de 62 l / h (DP 22), o que corresponde a aproximadamente 2/3 do fluxo sanguíneo do fígado. O topotecano também teve um alto volume de distribuição, cerca de 132l (DP 57) e uma meia-vida relativamente curta de 2-3 horas. A comparação dos parâmetros farmacocinéticos não indicou alteração na farmacocinética durante os 5 dias de administração. A área sob a curva aumentou aproximadamente em proporção ao aumento da dose. Há pouco ou nenhum acúmulo de topotecano com doses diárias repetidas e não há evidências de uma alteração na farmacocinética após doses múltiplas. Estudos pré-clínicos mostram que a ligação às proteínas plasmáticas do topotecano é baixa (35%) e a distribuição entre as células sanguíneas e o plasma foi bastante homogênea.
Biotransformação
A eliminação do topotecano foi apenas parcialmente investigada em humanos. Uma maneira principal de depuração do topotecano foi a hidrólise do anel de lactona com a formação do carboxilato aberto em anel.
O metabolismo é responsável por <10% da eliminação do topotecano. Um metabólito N-desmetil que demonstrou ter uma atividade semelhante ou menor que o pai em um ensaio baseado em células foi encontrado na urina, plasma e fezes. O metabolito médio: a razão auc foi <10% para o topotecano total e o topotecano lactona. Um metabolito de o-glucuronidação do topotecano e N-desmetiltopotecano foi identificado na urina.
Eliminação
A recuperação total de material relacionado ao topotecano após cinco doses diárias de topotecano frauda 71 a 76% da dose IV administrada. Cerca de 51% foram excretados na urina como topotecano total e 3% como N-desmetiltopotecano. A eliminação fecal da fraude total de topotecano é de 18%, enquanto a eliminação fecal da fraude de N-desmetiltopotecano a 1,7%. No geral, o metabólito N-desmetil apresentou uma média de <7% (variação de 4-9%) do material total relacionado ao topotecano e urina e fezes. O topotecano-O-glucuronido e N-desmetiltopotecano-O-glucuronido na urina foram <2,0%.
in vitro Dados usando microssomas hepáticos humanos indicam a formação de pequenas quantidades de topotecano N-desmetilado. in vitro não inibiu as enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, nem as enzimas citosólicas humanas dihidropirimidina ou xantina oxidase.
Em combinação com cisplatina (dia da cisplatina 1, dias de topotecano 1 a 5), a depuração do topotecano no dia 5 foi reduzida em comparação com o dia 1 (19,1 l / h / m2 comparado a 21,3 l / h / m2 [n = 9]).
Populações especiais
disfunção hepática
A depuração plasmática em pacientes com disfunção hepática (serumbilirrubina entre 1, 5 e 10 mg / dl) diminuiu para aproximadamente 67% em comparação com um grupo controle em pacientes. A meia-vida do topotecano aumentou cerca de 30%, mas nenhuma mudança clara no volume de distribuição foi observada. A depuração plasmática do totaltopotecano (forma ativa e inativa) em pacientes com disfunção hepática diminuiu apenas cerca de 10% em comparação com o grupo controle dos pacientes.
Compromisso renal
Depuração plasmática em pacientes com insuficiência renal (depuração da creatinina 41-60 ml / min.) diminuiu para cerca de 67% em comparação com pacientes controle. O volume de distribuição foi ligeiramente reduzido, aumentando a meia-vida em apenas 14%. Em pacientes com insuficiência renal moderada, a depuração plasmática do topotecano em pacientes controle foi reduzida para 34% do valor. A meia-vida média aumentou de 1,9 horas para 4,9 horas.
Idade / peso
Em um estudo populacional, vários fatores, como idade, peso e ascite, não tiveram influência significativa na depuração do totaltopotecano (forma ativa e inativa).
População pediátrica
A farmacocinética do topotecano, administrada como uma infusão de 30 minutos por 5 dias, foi examinada em dois estudos. Um estudo incluiu um intervalo de doses de 1,4 a 2,4 mg / m2 em crianças (2 a 12 anos, n = 18 anos), adolescentes (12 a 16 anos, n = 9 anos) e adultos jovens (16 a 21 anos, n = 9 anos) com tumores sólidos refratários. O segundo estudo abrangeu um intervalo de doses de 2,0 a 5,2 mg / m2 em crianças (n = 8), adolescentes (n = 3) e adultos jovens (n = 3) com leucemia. Nesses estudos, não houve diferenças aparentes na farmacocinética do topotecano em crianças, adolescentes e adolescentes, pacientes com tumores sólidos ou leucemia, mas os dados são muito limitados para tirar conclusões claras.
devido ao seu mecanismo de ação, o topotecano é genotóxico para células de mamíferos (células de linfoma de camundongo e linfócitos humanos) in vitro e células da medula óssea do rato in vivo Também foi demonstrado que o topotecano causa letalidade embrião-fetal quando administrado a ratos e coelhos.
em estudos de toxicidade reprodutiva com topotecano em ratos, não houve influência na fertilidade masculina ou feminina; no entanto, superovulação e perda pré-implantação ligeiramente aumentada foram observadas em mulheres.
o potencial carcinogênico do topotecano não foi estudado.
devido ao seu mecanismo de ação, o topotecano é genotóxico para células de mamíferos (células de linfoma de camundongo e linfócitos humanos) in vitro e células da medula óssea do rato in vivo Também foi demonstrado que o topotecano causa letalidade embrião-fetal quando administrado a ratos e coelhos.
em estudos de toxicidade reprodutiva com topotecano em ratos, não houve influência na fertilidade masculina ou feminina; no entanto, superovulação e perda pré-implantação ligeiramente aumentada foram observadas em mulheres.
o potencial carcinogênico do topotecano não foi estudado.
Não aplicável.
As cápsulas de topotecano Labatec não devem ser abertas ou esmagadas.
medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.
O topotecano Labatec é um concentrado estéril que contém 4 mg de topotecano em 4 ml de solução (1 mg / ml).
Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. O Topotecan Labatec é uma solução amarelo-amarelo-verde. Se partículas visíveis forem observadas, o produto não deve ser administrado.
É necessária uma diluição adicional com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg / ml (0,9%) ou solução injetável de glicose a 50 mg / ml (5%) para obter uma concentração final entre 25 e 50 microgramas / ml antes da administração ao paciente .
Devem ser estabelecidos procedimentos normais para o manuseio e descarte adequados de medicamentos contra o câncer, a saber:
"O pessoal deve ser treinado para preparar e administrar o medicamento.
"O pessoal grávida deve ser excluído do trabalho com este medicamento.
"O pessoal que lida com este medicamento deve usar roupas de proteção, incluindo máscara, óculos de segurança e luvas.
Todos os itens para administração ou limpeza, incluindo luvas, devem ser mantidos em sacos de descarte de resíduos de alto risco para combustão em alta temperatura. Os resíduos líquidos podem ser lavados com grandes quantidades de água.
O contato acidental com a pele ou os olhos deve ser tratado imediatamente com muita água. Se a irritação persistir, um médico deve ser consultado.
- produtos ou resíduos não utilizados devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.
