Afinitor Disperz

Afinitor Dispersz

Receptor hormonal positivo, cancro da mama HER2 negativo

AFINITOR® está indicado no tratamento de mulheres pós-menopáusicas com receptor hormonal avançado positivo, Her2negativo cancro da mama em associação com exemestano, após insucesso do tratamento com letrozol ou anastrozol.

Tumores neuroendócrinos (NET))

AFINITOR está indicado no tratamento de doentes adultos com tumores neuroendócrinos progressivos de origem pancreática (PNET) com doença não ressecável, localmente avançada ou metastática.

AFINITOR está indicado no tratamento de doentes adultos com rede progressiva, bem diferenciada, não funcional de gastrointestinais Origem pulmonar com doença não ressecável, localmente avançada ou metastática.

Limitação Da Utilização

AFINITOR não está indicado no tratamento de doentes com tumores carcinóides funcionais .

Carcinoma das células renais (RCC))

AFINITOR está indicado no tratamento de doentes adultos com RCC avançado após falha do tratamento com sunitinib ou sorafenib.

Complexo de esclerose tuberosa (TSC)-Renal associado Angiomiolipoma

AFINITOR está indicado no tratamento de doentes adultos com angiomiolipoma renal e TSC, não requerendo cirurgia imediata.

Complexo de esclerose tuberosa (TSC)-Subependimal associado Astrocitoma de células gigantes (SEGA)

AFINITOR e AFINITOR DISPERZ® estão indicados em adultos e doentes pediátricos com idade igual ou superior a 1 ano com TSC para o tratamento da SEGA isso requer intervenção terapêutica, mas não pode ser curativamente ressecado.

Complexo de esclerose tuberosa (TSC)-início parcial associado Convulsao

AFINITOR DISPERZ está indicado para o adjuvante tratamento de doentes adultos e pediátricos com idade igual ou superior a 2 anos com Crises parciais associadas à TSC.

Informações Importantes Sobre A Posologia

• O AFINITOR e o Afinitor DISPERSZ são duas doses diferentes. formulario. Selectione a dosagem recomendada com base na indicação . Não combine AFINITOR e AFINITOR DISPERSZ com atingir uma dose total.
• Modificar a posologia em doentes com compromisso hepático ou para dentes a tomar irmãos que inibam ou induzam a Pglicoproteína (P-gp) e CYP3A4 .

Dose Recomendada Para O Receptor Hormonal Positivo, HER2-cancro da mama negativo

A dose recomendada de AFINITOR é de 10 mg por via oral, uma vez por dia. diariamente até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dose recomendada para tumores neuroendócrinos (NET)

A dose recomendada de AFINITOR é de 10 mg por via oral, uma vez por dia. diariamente até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dose recomendada para o Carcinoma das células renais (RCC))

A dose recomendada de AFINITOR é de 10 mg por via oral, uma vez por dia. diariamente até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Posologia Recomendada Para O Complexo De Esclerose Tuberosa (TSC)-angiomiolipoma Renal associado

A dose recomendada de AFINITOR é de 10 mg por via oral, uma vez por dia. diariamente até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Posologia Recomendada Para O Complexo De Esclerose Tuberosa Astrocitoma (SEGA)-célula gigante Subependimal associada)

A dose inicial recomendada de AFINITOR / AFINITOR A dispersão é de 4, 5 mg/m2 por via oral, uma vez por dia, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável .

Posologia Recomendada Para O Complexo De Esclerose Tuberosa (TSC)-crises parciais associadas

A dose inicial recomendada de AFINITOR DISPERZ é de 5 mg / m2 por via oral, uma vez por dia, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável .

• Monitorização Terrestre Do Termo E Titulação Da Dose Para As Substâncias Tuberosas Complexo de esclerose ( TSC) - associado a astrocitoma Sub-dependente de células gigantes (Sega) e Crises parciais associadas à TSC

• Monitorar as realizações de Vale do everolimus no sangue total pontos temporais recomendados na Tabela 1.
• Título a dose para as concentrações mínimas de 5 ng / mL a 15 ng / mL.
• Ajustar a dose utilizando a seguinte equação:

Nova dose * = dose actual x (concentração alvo dividida por concentração actual)

*O incremento da dose máxima em qualquer titulação não deve exceder 5 mg. Podem ser necessárias titulações de dose múltipla para atingir o alvo concentração mínima.

Quando possível, utilizar o mesmo doseamento e laboratório para monitorização terapêutica do fármaco durante todo o tratamento.

Tabela 1: horário recomendado do cármaco Monitorizacao

Alterações Da Dose Para Efeitos Adversos Reaccao

O quadro 2 apresenta uma síntese recomendações para modificações posológicas de AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ para a gestão de reacções adversas.

Tabela 2: Posologia Recomendada Alterações para AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ para reacções adversas

Alterações Da Posologia Em Doentes Com Compromisso Hepático Imparidade

As doses recomendadas de AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ para doentes com compromisso hepático são descritos em Quadro 3 :

Tabela 3: Posologia Recomendada Alterações em doentes com comprometimento hepático

Alterações da dosagem para P-gp e Inibidores do CYP3A4

• Evite o uso concomitante de P-gp e fortes inibidores do CYP3A4 .
• Evitar a ingestão de toranjas e toranja.
• Reduzir a dose para os doentes tomar AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ com um inibidor P-gp e moderado do CYP3A4, tal como recomendado na Tabela 4 .

Tabela 4: Posologia Recomendada Alterações para utilização concomitante de AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ com Pgp e Inibidor moderado do CYP3A4

Alterações da dosagem para P-gp e Indutores do CYP3A4

• Evite o uso concomitante de hipericão. Hipericão (Hypericum perforatum).
• Aumentar uma dose para os doentes ao tomar AFINITOR / AFINITOR DISPERZ com um indutor P-gp e forte do CYP3A4 como recomendado na Tabela 5 .

Tabela 5: Posologia Recomendada Alterações para a utilização concomitante de AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ com P-gp e Indutores potenciais do CYP3A4

Administração E Preparação

• Administrar AFINITOR / AFINITOR Dispersar à mesma hora todos os dias.
• Administrar AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ de forma consistente ou com ou sem comida .
• Se uma dose de AFINITOR / AFINITOR Se a dispersão for esquecida, pode ser administrada a 6 horas após o tempo em que é normal administrado. Após mais de 6 horas, uma dose deve ser ignorada nesse dia. No dia seguinte, AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ deve ser administrado à hora habitual. Como doses não devem ser administração para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

AFINITOR

• O AFINITOR deve ser engolido inteiro com um copo de água. Não parte nem esmague os comprimidos.

AFINITOR DISPERSZ

• Utilizar luvas para evitar o possível contacto com everolimus ao preparar suspensões de AFINITOR DISPERSZ para outra pessoa.
• Administrar como suspensão apenas.
• Administração suspensão imediatamente após a preparação. Rejeitar a suspensão se não for aplicada no prazo de 60 minutos após a preparação.
• Preparar a suspensão em água apenas.

Utilizar Uma Seringa Para Preparar A Suspensão Oral

• Coloque a dose prescrita numa seringa de 10 mL. Nao exceder um total de 10 mg por seringa. Se forem necessarias doses mais elevadas, preparar um seringa adicional. Não parte nem esmague os comprimidos.
• Aspirar aproximadamente 5 mL de água e 4 mL de ar para dentro da seringa.
• Colocar a seringa cheia num destinatário (extremidade acima) para 3 minutos, até os comprimidos parecem em suspenso.
• Inverta suavemente a seringa 5 vezes imediatamente antes de administracao.
• Após a administração da suspensão preparada, retirar aproximadamente 5 mL de água e 4 mL de ar para a mesma seringa e agitar o conto para suspender como partes restantes. Administrar a totalidade do conteúdo seringa.

Utilizar Um Pequeno Copo Para Preparar Via Oral Suspensao

• Coloque a dose prescrita num pequeno copo de bebida (tamano máximo 100 mL) conto aproximadamente 25 mL de água. Não exceder a total de 10 mg por vidro. Se foremnecessárias doses mais elevadas, prepare uma dose adicional de vidro. Não parte nem esmague os comprimidos.
• Deixar ocorrer a suspensão durante 3 minutos.
• Agitar suavemente o conteúdo com uma colcher, imediatamente antes beber.
• Após administração da suspensão preparada, adicionar 25 mL de água e agitar com a mesma colcher para ressuspender como partes restantes. Administre todo o conto do vidro.

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao everolimus ou a outros derivados de rapamicina .

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Pneumonite Não Infecciosa

Pneumonite não infecciosa é um efeito de classe da rapamicina derivativo. Foi notificada pneumonite não infecciosa em até 19% dos doentes. em ensaios clínicos, alguns casos foram tratados com Afinitor/AFINITOR DISPERSZ. com hipertensão pulmonar (incluindo arterial pulmonar) hipertensão) como um acontecimento secundário. A incidência de graus 3 e 4 a pneumonite não infecciosa foi de até 4% e até 0, 2%, respectivamente . Foram observados casos fatais.

Considerar um diagnóstico de pneumonite não infecciosa em doentes com insuficiência renal crónica. doentes com sinais e sintomas respiratórios não específicos. Considerar infecções oportunistas, tais como pneumonia por pneumocystis jiroveci (PJP) na diagnóstico diferencial. Aconselhar os doentes a notificarem prontamente qualquer novo agravamento ou agravamento sintomas respiratórios.

Continuar AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ sem dose alteração em doentes que desenvolvam alterações radiológicas sugestivas de pneumonite não infecciosa e tem poucos ou nenhuns sintomas. A imagem parece sobrestimar a incidência de pneumonite clínica.

Para pneumonite não infecciosa de grau 2 a 4, suspender ou descontinuar definitivamente AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ com base na gravidade . Os corticosteróides podem ser indicados até os sintomas desaparecem. Administrar profilaxia para a PJP quando o uso concomitante de são necessários corticosteróides ou outros agentes imunossupressores. Desenvolvimento foi notificada pneumonite mesmo com uma dose reduzida.

Infeccao

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ tem imunossupressão os doentes podem ser predispostos a infecções bacterianas, fúngicas, virais ou infecções por protozoários, incluindo infecções por agentes patogénicos oportunistas . Infecções localizadas e sistémicas, incluindo pneumonia, infecções micobacterianas, outras infecções bacterianas, infecções fúngicas invasivas infecções (e.g., aspergilose, candidíase ou PJP) e infecções virais (e.g. ocorreu reactivação do vírus da hepatite B) . Alguns destes as infecções foram graves (e.g. sépsis, choque séptico ou que resulte em insuficiência dos órgãos multissistemas) ou fatal. A incidência de infecções de Grau 3 e 4 foi até 10% e até 3%, respectivamente. A incidência de infecções graves foi notificada com uma frequência superior em doentes com < 6 anos de idade

Tratamento completo dos fúngicos invasivos pré-existentes infecções antes de iniciar o tratamento. Monitorização dos sinais e sintomas de infeccao. Suspender ou suspender permanentemente a administração com base em AFINITOR/AFINITOR DISPERSZ sobre a gravidade da infecção .

Administrar profilaxia para a PJP quando o uso concomitante de são necessários corticosteróides ou outros agentes imunossupressores.

Reacções De Hipersensibilidade Graves

Reacções de hipersensibilidade ao AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ foram observados e incluem anafilaxia, dispneia, rubor, dor torácica e angioedema (por exemplo, inchaço das vias respiratórias ou da língua, com ou sem insuficiência respiratória) . A incidência de As reacções de hipersensibilidade foram até 1%. Suspender permanentemente Afinitor / AFINITOR DISPERSZ para o desenvolvimento de hipersensibilidade.

Angioedema Com Utilização Concomitante De Conversão Da Angiotensina Inibidores da enzima (ECA)

Doentes a tomar concomitantemente inibidores da ECA com: AFINITOR / AFINITOR DISPERZ pode ter um risco aumentado de angioedema (p. ex., inchaço das vias respiratórias ou da língua, com ou sem insuficiência respiratória). Em uma análise conjunta de ensaios clínicos aleatórios de oncologia em dupla ocultação, a incidência de angioedema em doentes a tomar AFINITOR com um inibidor da ECA foi 6, 8% comparativamente a 1, 3% no braço controlo com um inibidor da ECA. Permanentemente descontinuar AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ para angioedema.

Estomatite

Estomatite, incluindo úlceras na boca e mucosite oral, ocorreu em doentes tratados com AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ com uma incidência variando de 44% a 78% nos ensaios clínicos. Os graus 3-4 foram estomatite notificados em 4% a 9% dos doentes . Estomatite a maior parte das vezes ocorre nas primeiras 8 semanas de tratamento.. Iniciar AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ, iniciando solução oral sem álcool de dexametasona como um elixir bucal suculento e cuspo reduz a incidência e gravidade da estomatite . Se ocorrer estomatite, Elixir bucal e / ou outro os tratamentos tópicos são recomendados. Evitar álcool, peróxido de hidrogénio-, produtos contendo iodo ou tomilho, uma vez que podem exacerbar a situação. Não administrar agentes antifúngicos, a menos que tenha sido diagnosticar

Insuficiência Renal

Casos de insuficiência renal (incluindo insuficiência renal aguda)), ocorreram alguns casos fatais em doentes a tomar AFINITOR. Foram notificados aumentos da creatinina sérica e proteinúria em doentes tomar AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ . Incidência dos aumentos de creatinina sérica de Grau 3 e 4 foi até 2% e até 1%.%, respectivamente. A incidência de proteinúria de Grau 3 e 4 foi até 1% e até 0, 5%, respectivamente. Monitorizar a função renal antes de iniciar o tratamento com AFINITOR / AFINITOR Dispersar e anualmente a partir daí. Monitorizar a função renal pelo menos de 6 em 6 meses em doentes com factores de risco adicionais para a insuficiência renal.

Cicatrização Deficiente Da Ferida

AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ retarda a cicatrização da ferida e aumenta a ocorrência de complicações relacionadas com a ferida, como deiscência da ferida, infecção de feridas, hérnia incisional, linfocele e seroma. Estas feridas complicações podem requerer intervenção cirúrgica. Tenha cuidado com a utilização de dispersão de AFINITOR / AFINITOR no período peri-cirúrgico.

Doentes Idosos

No receptor da hormona aleatorizada-positivo, Estudo HER2 - negativo do cancro da mama (BOLERO-2), a incidência de mortes devidas a qualquer causa no período de 28 dias após a última dose de AFINITOR foi de 6% em doentes com 65 anos de idade em comparação com 2% em doentes com < 65 anos de idade. Adverso as reacções conducentes à descontinuação permanente do tratamento ocorreram em 33% dos doentes tratados com Trudexa. doentes com idade ≥ 65 anos comparativamente a 17% em doentes com idade < 65 anos idade. Monitorização cuidadosa e ajustes adequados da dose para reacções adversas recomenda-se .

Doenças Do Metabolismo E Da Nutrição

Hiperglicemia, hipercolesterolemia e têm sido notificadas hipertrigliceridemia em doentes a tomar AFINITOR / AFINITOR Dispersar com uma incidência até 75%, 86% e 73%, respectivamente. A incidência de estas alterações laboratoriais de Grau 3 e 4 foram até 15% e até 0.4%, respectivamente . Em doentes não diabéticos, glucose sérica em jejum antes do início do tratamento com AFINITOR/AFINITOR DISPERSZ e anualmente depois. Em doentes diabéticos, a glucose sérica em jejum deve ser monitorizada com maior frequência tal como clinicamente indicado. Monitorizar o perfil lipídico antes do início AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ e anualmente a partir daí. Quando possível, obter controlo óptimo da glucose e dos lípidos antes de iniciar o tratamento com AFINITOR/AFINITOR DISPERSZ. Relativamente aos acontecimentos metabólicos de Grau 3 a 4, suspender ou suspender definitivamente o tratamento com interferão alfa-2b Dispersão de AFINITOR/AFINITOR com base na gravidade

Mielossupressão

Anemia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia foram notificados casos em doentes a tomar AFINITOR/AFINITOR DISPERSZ. Incidência destas alterações laboratoriais de Grau 3 e 4 foi até 16% e até 2%, respectivamente . Monitorizar a contagem sanguínea completa antes a iniciar a dispersão de AFINITOR/AFINITOR de 6 em 6 meses durante o primeiro ano de tratamento e anualmente a partir daí. Suspender ou suspender permanentemente o tratamento com AFINITOR / AFINITOR Dispersar com base na gravidade .

Risco De Infecção Ou Redução Da Resposta Imunitária Com Vacinação

A segurança da imunização com vacinas vivas durante A terapêutica de dispersão de AFINITOR/AFINITOR não foi estudada. Devido ao potencial aumento do risco de infecção, evitar o uso de vacinas vivas e contacto próximo com indivíduos que receberam vacinas vivas durante o tratamento com AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ. Devido ao potencial risco aumentado de infecção ou resposta imunitária reduzida com vacinação, completar a infância recomendada série de vacinações de acordo com o American Council on Immunization Practices Orientações gerais (ACIP) antes do início da terapêutica. Uma vacinação acelerada o horário pode ser apropriado.

Toxicidade Embrio-Fetal

Com base em estudos em animais e no mecanismo de Acção, AFINITOR / AFINITOR DISPERZ pode causar danos fetais quando administrado a uma grávida. mulher. Em estudos em animais, o everolimus causou toxicidades embriofetais em ratos. quando administrado durante o período de organogénese com exposições maternas que foram inferiores às exposições humanas na dose clínica de 10 mg uma vez por dia. Informar as mulheres grávidas sobre o potencial risco para o feto.. Aconselhar os doentes do sexo feminino de potencial reprodutivo para evitar engravidar e para utilizar um contracepção durante o tratamento com AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ e durante 8 semanas após a última dose. Aconselhar os doentes do sexo masculino com parceiros sexuais de reprodução potencial para utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com AFINITOR / AFINITOR Dispersar e durante 4 semanas após a última dose

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Aconselhar o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (informação do doente e instruções de Utilização).

Pneumonite não infecciosa

Aconselhar os doentes sobre o risco de desenvolvimento não infeccioso pneumonite e notificar imediatamente qualquer novo agravamento ou agravamento dos sintomas respiratórios ao seu prestador de cuidados de saúde .

Infeccao

Aconselhar os doentes que são mais susceptíveis a infecções e que devem comunicar imediatamente quaisquer sinais ou sintomas de infecções para o seu prestador de cuidados de saúde .

Reacções De Hipersensibilidade

Aconselhar os doentes sobre o risco de ocorrência de efeitos clinicamente significativos reacções de hipersensibilidade e para contactar imediatamente os seus prestadores de cuidados de saúde ou procure tratamento de emergência para sinais de reacção de hipersensibilidade incluindo erupção cutânea., comichão, urticária, dificuldade em respirar ou engolir, rubor, dor torácica ou tontura .

Angioedema Com Utilização Concomitante De Conversão Da Angiotensina Inibidores da enzima (ECA)

Aconselhar os doentes a evitar a enzima de conversão da angiotensina (ECA) e contactar imediatamente o seu prestador de cuidados de saúde ou procurar cuidados de emergência para sinais ou sintomas de angioedema .

Estomatite

Informe os doentes sobre o risco de estomatite e utilize durante o tratamento com Elixir bucal sem álcool .

Compromisso Renal

Informe os doentes sobre o risco de desenvolvimento de insuficiência renal durante o tratamento e a necessidade de monitorizar periodicamente a função renal .

Cicatrização Deficiente Da Ferida

Informe os doentes sobre o risco de cicatrização de feridas comprometidas ou deiscência durante o tratamento .

Doentes Idosos

Informe os doentes que, num estudo realizado em com o cancro da mama, a incidência de mortes e reacções adversas que levaram a a descontinuação permanente foi superior em doentes ≥ 65 anos comparativamente com doentes < 65 anos .

Doenças Do Metabolismo E Da Nutrição

Informe os doentes sobre o risco de distúrbios metabólicos e a necessidade de monitorizar periodicamente a glucose e os lípidos durante a terapêutica .

Mielossupressão

Informe os doentes sobre o risco de mielossupressão e a necessidade de monitorizar periodicamente as contagens sanguíneas completas durante o tratamento .

Risco De Infecção Ou Redução Da Resposta Imunitária Com Vacinacao

Aconselhar os doentes a evitar a utilização de vacinas vivas e contacto próximo com os que receberam vacinas vivas .

Toxicidade Embrio-Fetal

Aconselhar as fêmeas sobre o potencial reprodutor do potencial risco para um feto. Aconselhar as fêmeas com potencial Reprodutor a utilizarem contracepção durante o tratamento e durante 8 semanas após a última dose. Aconselhar doentes para informar o seu profissional de saúde de uma gravidez conhecida ou suspeita. Aconselhar os machos com parceiros femininos de potencial reprodutivo a utilizar contracepção durante o tratamento e durante 4 semanas após a última dose .

Lactacao

Aconselhar as mulheres a não amamentarem durante o tratamento com AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ e durante 2 semanas após a última dose .

Infertilidade

Aconselhar os machos e as fêmeas sobre o potencial reprodutivo da risco potencial para diminuição da fertilidade .

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

A administração de everolimus por até 2 anos não indicar o potencial oncogénico em ratinhos e ratos até às doses mais elevadas testadas (0, 9 mg/kg) correspondendo, respectivamente, a 3, 9 e 0, 2 vezes a estimativa exposição baseada na área sob a curva (AUC) na dose recomendada de AFINITOR 10 mg por via oral, uma vez por dia.

O Everolimus não foi genotóxico numa bateria de ensaios (teste de mutação Ames em Salmonella, teste de mutação em ratinho L5178Y células de linfoma e ensaio de aberração cromossómica em células de hamster chinês V79). Everolimus não foi genotóxico num teste in vivo do micronúcleo da medula óssea de ratinho em doses até 500 mg / kg / dia( 1500 mg/m2 / dia, aproximadamente 255 vezes o valor dose recomendada de AFINITOR 10 mg por via oral, uma vez por dia, e aproximadamente 200 vezes a dose mediana administrada a doentes com SEGA associada à TSC e Crises parciais associadas à TSC, com base na área de superfície corporal), administrado em 2 doses, com um intervalo de 24 horas.

Com base em resultados não clínicos, AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ pode afectar a fertilidade masculina. Num estudo de fertilidade masculina de 13 semanas em ratos, a morfologia testicular foi afectada em doses de 0.5 mg / kg ou mais. Esperma a motilidade, a contagem de espermatozóides e os níveis plasmáticos de testosterona foram diminuídos em ratos. tratados com 5 mg / kg. As exposições a estas doses (52 ng * hr / mL e 414 * HR / mL, respectivamente) estavam dentro do intervalo de exposição humana dose recomendada de AFINITOR 10 mg por via oral uma vez por dia (560 ng•hr/mL) e resultou em infertilidade nos ratos com 5 mg / kg.. Efeitos na fertilidade masculina ocorreu com valores de AUC0-24h 10% a 81% inferiores à exposição humana na dose recomendada de AFINITOR 10 mg por via oral, uma vez por dia. Após 10 a 13 semanas Não-tratamento, o índice de fertilidade aumentou de zero (infertilidade) para 60%

Doses orais de everolimus em ratos fêmeas em doses ≥ 0, 1 mg / kg (aproximadamente 4% da exposição humana com base na AUC à a dose de AFINITOR 10 mg por via oral, uma vez por dia) resultou num aumento da incidência de perda pré-implantação, sugerindo que o medicamento pode reduzir a fertilidade feminina.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Resumo Do Risco

Com base em estudos em animais e no mecanismo de acção , o Afinitor/AFINITOR DISPERSZ pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Os relatórios de casos de AFINITOR são limitados. utilização em mulheres grávidas, No entanto, estas notificações não são suficientes para sobre riscos de defeitos congénitos ou aborto espontâneo. Em estudos em animais, everolimus causou toxicidade embrionária-fetal em ratos quando administrado durante o período de organogénese a exposições maternas inferiores às exposições humanas dose recomendada de AFINITOR 10 mg por via oral, uma vez por dia . Aconselhar mulheres grávidas do potencial risco para o feto.

Na população geral dos Estados Unidos, o fundo estimado o risco de grandes malformações congénitas e abortos é de 2% a 4% e de 15% a 20% de gravidez clinicamente reconhecida, respectivamente.

Dado

animal

Em estudos de reprodução em animais, administração oral de everolimus a ratos fêmeas antes do acasalamento e através da organogénese induzida embriofetal toxicidades, incluindo aumento da reabsorção, pré-implantação e perda pós-implantação, diminuição do número de fetos vivos, malformação (e.g., fissura do esterno) e atraso no desenvolvimento do esqueleto. Estes efeitos ocorreram em ausência de toxicidades maternas. Ocorreram toxicidades embrionárias e fetais em ratos durante o tratamento. doses ≥ 0.1 mg / kg (0.6 mg / m2) com exposições resultantes de aproximadamente 4% da exposição humana à dose recomendada de AFINITOR 10 mg por via oral uma vez diariamente com base na área sob a curva (AUC)). Em coelhos, toxicidade embrionária evidente como ocorreu um aumento nas reabsorções com uma dose oral de 0.8 mg / kg (9.6 mg / m2), aproximadamente 1.6 vezes a dose recomendada de AFINITOR 10 mg por via oral dose diária ou mediana administrada a doentes com esclerose tuberosa astrocitoma (Sega) de células subependimais complexas (TSC) e 1.3 vezes a dose mediana administrada a doentes com crises parciais com base na área de superfície corporal. O efeito em coelhos ocorreu na presença de toxicidades maternas

Num estudo de desenvolvimento pré e pós - natal em ratos, os animais foram tratados desde a implantação até à lactação. Na dose de 0, 1 mg/kg (0, 6 mg/m2), não houve efeitos adversos no parto e aleitamento ou sinais de toxicidade materna, contudo, observaram-se reduções no peso corporal (aumento do peso corporal). para 9% de redução do controlo) e na sobrevivência da descendência (~5% morreu ou ausente). Não houve efeitos relacionados com o fármaco nos parâmetros de desenvolvimento. (desenvolvimento morfológico, actividade motora, aprendizagem ou avaliação da fertilidade) na prole.

Lactacao

Resumo Do Risco

Não existem dados sobre a presença de everolimus ou seus metabolitos no leite humano, os efeitos do everolimus no lactente amamentado ou sobre a produção de leite. O Everolimus e os seus metabolitos passaram para o leite de ratos lactantes numa concentração 3, 5 vezes superior à do soro materno. Devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes amamentados de everolimus, aconselha-se que as mulheres não amamentem durante o tratamento com AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ e durante 2 semanas após a última dose.

Mulheres E Homens Com Potencial Reprodutor

Testes De Gravidez

Gravidez e aleitamento potencial antes de iniciar o tratamento com AFINITOR/AFINITOR DISPERSZ .

Contracepcao

AFINITOR / AFINITOR DISPERZ pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas .

Mulher

Aconselhar as doentes do sexo feminino a utilizarem potencial reprodutor contracepção eficaz durante o tratamento com AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ e para 8 semanas após a última dose.

Homem

Aconselhar os doentes do sexo masculino com parceiros sexuais de reprodução potencial para utilizar contracepção eficaz durante o tratamento com AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ e durante 4 semanas após a última dose.

Infertilidade

Mulher

Irregularidades menstruais, amenorreia secundária, e ocorreram aumentos na hormona luteinizante (LH) e na hormona folículo estimulante (FSH). em doentes do sexo feminino a tomar AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ. Com base nestas conclusões, O disperso de AFINITOR/AFINITOR pode afectar a fertilidade em doentes do sexo feminino .

Homem

Foram notificados casos de azoospermia reversível em doentes com hepatite C crónica. doentes do sexo masculino a tomar AFINITOR. Em ratos machos, mobilidade do esperma, Contagem de espermatozóides, os níveis plasmáticos de testosterona e a fertilidade foram diminuídos na AUC, semelhante à os da dose clínica de AFINITOR 10 mg, por via oral, uma vez por dia. Com base nestes resultados: a dispersão de AFINITOR/AFINITOR pode afectar a fertilidade em doentes do sexo masculino .

Uso Pediátrico

SEGA associada à TSC

A segurança e eficácia de AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ foram estabelecidas em pacientes pediátricos a idade de 1 ano e mais de idade com SEGA associada à TSC que requer intervenção terapêutica mas não pode ser curativamente ressecado. A utilização de AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ para esta indicação é corroborado por provas de um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em doentes adultos e Pediátricos (EXIST-1), um ensaio aberto, com um braço único, em doentes com insuficiência renal crónica, não submetidos a quimioterapia nem radioterapia. doentes adultos e Pediátricos( estudo 2485), e dados farmacocinéticos adicionais em doentes pediátricos . A segurança e eficácia do AFINITOR / AFINITOR A dispersão não foi estabelecida em doentes pediátricos com menos de 1 ano de idade com SEGA associada à TSC

Em EXIST-1, a incidência de infecções e foram notificadas infecções com maior frequência em doentes com < 6 anos de idade. Noventa e seis por cento dos 23 doentes tratados com AFINITOR < 6 anos tinham pelo menos uma infecção em comparação com 67% dos 55 doentes tratados com AFINITOR ≥ 6 anos. Trinta e cinco por cento dos 23 doentes tratados com AFINITOR com < 6 anos de idade tinham menos 1 infecção grave em comparação com 7% dos 55 doentes tratados com AFINITOR ≥ 6 anos.

Embora não possa ser feita uma determinação conclusiva devido a o número limitado de doentes e a ausência de um braço comparador no rótulo aberto períodos de acompanhamento de EXIST - 1 e estudo 2485, AFINITOR não parece ter impacto adverso no crescimento e desenvolvimento pubertal nos 115 doentes pediátricos tratado com AFINITOR por uma duração mediana de 4, 1 anos.

Crises parciais associadas à TSC

A segurança e eficácia do AFINITOR DISPERSZ foi estabelecido para o tratamento adjuvante de doentes pediátricos com idade 2 anos e mais velho com crises parciais associadas à TSC. Utilização de AFINITOR DISPERSZ para esta indicação é corroborada por provas de um randomizado, duplamente cego, ensaio controlado com placebo em doentes adultos e Pediátricos (EXIST-3) com dados farmacocinéticos adicionais em doentes pediátricos . A segurança e a eficácia do AFINITOR DISPERSZ e do AFINITOR não foi estabelecida para o tratamento adjuvante de doentes pediátricos com menos de 2 anos de idade com Crises parciais associadas à TSC.

A incidência de infecções e infecções graves foi foi notificada com uma frequência mais elevada em doentes com < 6 anos de idade comparativamente com doentes com idade ≥ 6 anos. Setenta e sete por cento de 70 AFINITOR Os doentes tratados com DISPERSZ < 6 anos tiveram pelo menos uma infecção, em comparação com 53% dos 177 doentes tratados com Afinitor DISPERZ ≥ 6 anos. 16% de 70 doentes tratados com Afinitor, com < 6 anos de idade, tiveram pelo menos 1 infecção grave, em comparação com 4% dos 177 doentes tratados com Afinitor DISPERSZ ≥ 6 anos de idade. Foram notificados dois casos fatais devidos a infecções em doentes com hepatite C crónica. pacientes pediátricos.

Outras Indicações

A segurança e eficácia de AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ em doentes pediátricos não foram estabelecidos em:

• Receptor positivo hormonal, cancro da mama HER2 negativo
• Tumores neuroendócrinos (NET))
• Carcinoma das células renais (RCC)))
• Angiomiolipoma renal associado à TSC

Uso Geriátrico

Em BOLERO-2, 40% das doentes com cancro da mama com o AFINITOR tinham ≥ 65 anos de idade, enquanto 15% tinham ≥ 75 anos de idade. idade. Não foram observadas diferenças globais na eficácia entre idosos e doentes idosos. pacientes mais jovens. A incidência de mortes devidas a qualquer causa no prazo de 28 dias após a última dose de AFINITOR foi de 6% em doentes com idade ≥ 65 anos, em comparação com a 2% em doentes com idade < 65 anos. Reacções adversas que conduziram a ocorreu interrupção do tratamento em 33% dos doentes com idade ≥ 65 anos em comparação com 17% em doentes com idade < 65 anos.

No Registo-1, 41% dos doentes com carcinoma das células renais os tratados com AFINITOR foram ≥ 65 anos de idade, enquanto 7% foram ≥ 75. ano. Em radiante-3, 30% dos doentes com PNET tratados com AFINITOR tinham idade ≥ 65 anos, enquanto 7% tinham idade ≥ 75 anos. Não Global foram observadas diferenças na segurança ou eficácia entre idosos e pacientes mais jovens.

hepatica

A exposição à dispersão de AFINITOR/AFINITOR pode aumentar doentes com insuficiência hepática .

Para doentes com cancro da mama, NET, RCC, e Angiomiolipoma renal associado à TSC, com compromisso hepático, reduz a Dose de AFINITOR recomendada .

Para doentes com SEGA associada à TSC e TSC crises parciais com compromisso hepático grave (Child-Pugh C)), reduzir a dose inicial de AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ conforme recomendado e ajustar a dose baseada nas concentrações no Vale de everolimus .

Efeito de outros medicamentos no AFINITOR / AFINITOR Dispersar

Inibidor

Evitar a utilização concomitante de P-gp e fortes inibidores do CYP3A4 .

Reduzir a dose para os doentes ao tomar AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ com um inibidor P-gp e moderado do CYP3A4, conforme recomendado .

Indutor

Aumentar a dose para os doentes ao tomar AFINITOR / AFINITOR DISPERSZ com um P-gp e um indutor potente do CYP3A4, conforme recomendado .

Efeitos Da Associação Utilização De Angiotensina Inibidores da enzima de conversão (ECA)

Doentes a tomar ECA concomitante os inibidores com Afinitor / AFINITOR DISPERZ podem ter um risco aumentado angioedema. Evitar o uso concomitante de inibidores da ECA com AFINITOR / AFINITOR Dispersar .

Estão descritas as seguintes reacções adversas graves: em outro lugar da rotulagem:

• Pneumonite Não Infecciosa .
• Infectocao .
• Reacções De Hipersensibilidad Graves .
• Angioedema com utilização concomitante de inibidores da ECA .
• Estomatite .
• Insuficiência Renal .
• Cicatrização Deficiente Da Ferida .
• Doenças Metabólicas .
• Mielossupressão .

Experiência Em Ensaios Clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições variáveis, as taxas de reacção adversa observadas não podem ser directamente em comparação com as taxas de outros ensaios e podem não reflectir as taxas observadas em clinico.

Receptor hormonal positivo, cancro da mama HER2 negativo

A segurança de AFINITOR (10 mg por via oral, uma vez por dia) na associação com exemestano (25 mg por via oral, uma vez por dia) (n = 485) vs. placebo a associação com exemestano (n = 239) foi avaliada num ensaio aleatorizado, controlado. ensaio (BOLERO-2) em doentes com hormona avançada ou metastática receptor positivo, cancro da mama HER2 negativo. A Idade Média dos doentes foi de 61 anos (28 a 93 anos), e 75% eram brancos. O seguimento mediano foi aproximadamente 13 meses.

As reacções adversas mais frequentes (incidência ≥ 30%) foram estomatite, infecções, erupção cutânea, fadiga, diarreia e diminuição do apetite. As reacções adversas de Grau 3-4 mais frequentes (incidência ≥ 2%) foram: estomatite, infecções, hiperglicemia, fadiga, dispneia, pneumonite e diarreia. As alterações laboratoriais mais frequentes (incidência ≥ 50%) foram hipercolesterolemia, hiperglicemia, aumento da aspartato transaminase (AST), anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, aumento da alanina transaminase( ALT) e hipertrigliceridemia. O grau mais comum 3-4 as alterações laboratoriais (incidência ≥ 3%) foram linfopenia, hiperglicemia, anemia, hipocaliemia, aumento da AST, aumento da ALT, e trombocitopenia

Ocorreram reacções adversas fatais em 2% dos doentes que recebido AFINITOR. A taxa de reacções adversas que resultam em a descontinuação foi de 24% no braço do AFINITOR. Ajustes de Dose (interrupções ocorreram reduções) em 63% dos doentes no braço AFINITOR.

Reacções adversas notificadas com uma incidência de ≥ Na Tabela 6 são apresentados 10% para os doentes a receber AFINITOR versus placebo. As alterações laboratoriais são apresentadas na Tabela 7. A duração mediana da o tratamento com AFINITOR foi de 23, 9 semanas, 33% foram expostos a período ≥ 32 semanas.

Quadro 6: reacções adversas notificadas em ≥ 10% dos Doenças com cancro da mama positivo para receptores hormonais em BOLERO-2

Quadro 7: Laboratório Seleccionado Anomalias notificadas em ≥ 10% dos doentes com hormona Cancro da mama positivo para receptores em BOLERO-2

Profilaxia Tópica Para Estomatite

Num estudo com um único braço ( = 92) em mulheres pós-menopáusicas com receptor hormonal positivo, HER2 negativo cancro da mama início do tratamento com AFINITOR (10 mg por via oral, uma vez por dia) em associação com: exemestano (25 mg por via oral uma vez por dia), os doentes iniciaram o tratamento com dexametasona 0.5 mg / 5mL Elixir bucal sem álcool (10 mL swished for 2 minutes and spat, 4 vezes por dia para 8 semanas) concomitantemente com AFINITOR e exemestano. Nenhuma comida ou bebida era para ser consumido pelo menos 1 hora após o swishing e cuspir a dexametasona bochecho. O principal objectivo deste estudo foi avaliar a incidência de Estomatite de grau 2 a 4 no período de 8 semanas. A incidência de graus 2 a 4 a estomatite no período de 8 semanas foi de 2%, o que foi inferior aos 33% notificados na Ensaio BOLERO-2. A incidência de estomatite de Grau 1 foi de 19%. Ausência de casos de grau Foram notificados casos de estomatite 3 ou 4. Foi notificada candidíase Oral em 2% dos doentes tratados com doentes neste estudo comparativamente a 0.2% no ensaio BOLERO2

Co-administração de A solução oral sem álcool de AFINITOR/AFINITOR DISPERSZ e dexametasona não tem foi estudado em doentes pediátricos.

Neuroendócrina Pancreática Tumores (PNET))

Em um randomizado, controlado ensaio (radiante-3) de AFINITOR (n = 204) vs. placebo (n = 203) em doentes com PNET avançada a Idade Média dos doentes foi de 58 anos (20 a 87 anos), 79% eram brancos e 55% eram do sexo masculino. Os doentes no braço do placebo podem passar para AFINITOR aberto após progressão da doença.

Os efeitos adversos mais frequentes: as reacções (incidência ≥ 30%) foram estomatite, erupção cutânea, diarreia, fadiga, edema, dor abdominal, náuseas, febre e dor de cabeça. O grau mais comum 3-4 as reacções adversas (incidência ≥ 5%) foram estomatite e diarreia. As alterações laboratoriais mais frequentes (incidência ≥ 50%) foram anemia., hiperglicemia, aumento da fosfatase alcalina, hipercolesterolemia, diminuição da bicarbonato e aumento da AST. O laboratório de Grau 3-4 mais comum alterações (incidência ≥ 3%) foram hiperglicemia, linfopenia, anemia, hipofosfatemia, aumento da fosfatase alcalina, neutropenia, aumento da AST, hipocaliemia e trombocitopenia.

Mortes durante o tratamento em dupla ocultação em que um a reacção foi a principal causa ocorreu em sete doentes tratados com AFINITOR.. Causa de morte no braço de AFINITOR incluiu um caso de cada um dos seguintes casos: insuficiência renal, dificuldade respiratória aguda, paragem cardíaca, morte (causa desconhecida)), insuficiência hepática, pneumonia e sépsis. Após a transição para o open-label AFINITOR, houve três mortes adicionais, uma devido à hipoglicemia e paragem cardíaca num doente com insulinoma, uma devido a enfarte do miocárdio com insuficiência cardíaca congestiva, e o outro devido a morte súbita. A taxa de as reacções adversas que resultaram na interrupção permanente da terapêutica foram de 20% para a terapêutica com Viraferon. Grupo AFINITOR. Foi necessário um atraso ou redução da Dose em 61% do AFINITOR paciente. Ocorreu insuficiência renal de grau 3-4 em seis doentes no braço do AFINITOR. Os acontecimentos trombóticos incluíram cinco doentes com embolia pulmonar no AFINITOR. trombose no braço AFINITOR

A tabela 8 compara a incidência de reacções adversas notificada com uma incidência ≥ 10% em doentes tratados com AFINITOR vs. placebo. As alterações laboratoriais estão resumidas na Tabela 9. Mediana a duração do tratamento em doentes que receberam AFINITOR foi de 37 semanas.

Em doentes do sexo feminino com idades compreendidas entre os 18 e os 55 anos, a menstruação ocorreu em 5 das 46 mulheres tratadas com AFINITOR (11%).

Quadro 8: reacções adversas notificadas em ≥ 10% dos Doentes com PNET em radiante-3

Quadro 9: Laboratório Seleccionado Anomalias notificadas em ≥ 10% dos doentes com PNET em radiante-3

Tumores neuroendócrinos (líquidos) do tracto Gastrointestinal Origem pulmonar

Em um randomizado, controlado ensaio (radiante-4) de AFINITOR (N = 202 tratado) vs. placebo (n = 98 tratado) doentes com uma rede avançada não funcional de origem GI ou pulmonar, idade mediana dos doentes tinham 63 anos (22-86 anos), 76% eram brancos e 53% eram do sexo feminino. A duração mediana da exposição ao AFINITOR foi de 9, 3 meses, 64% dos doentes foram tratados durante > 6 meses e 39% foram tratados durante > 12 meses. O AFINITOR foi interrompido por reacções adversas em 29% dos doentes, foi necessária redução ou atraso em 70% dos doentes tratados com AFINITOR.

Reacções adversas graves ocorreram em 42% dos doentes tratados com AFINITOR e incluíram 3 acontecimentos fatais. (insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória e choque séptico). Reaccao Ocorrência com uma incidência ≥ 10% e com uma incidência absoluta > 5% sobre placebo (todos os graus) ou > 2% maior incidência sobre o placebo (graus 3 e 4) são apresentados no quadro 10. As alterações laboratoriais são apresentadas na Tabela 11.

Quadro 10: Reacções Adversas em ≥ 10% dos doentes tratados com AFINITOR com uma rede não funcional de GI ou Origem pulmonar em radiante-4

Tabela 11: anomalias laboratórios seleccionados em ≥ 10% dos doentes tratados com AFINITOR com uma rede não funcional de GI ou de origem pulmonar em radiante-4

Nenhuma informação fornecida

Mecanismo De Acção

O Everolimus é um inibidor de alvo mamífero da rapamicina( mTOR), uma quinase serina-treonina, a jusante de a via PI3K / AKT. A via mTOR é desregulada em vários cancros humanos. e no complexo de esclerose tuberosa (TSC)). O Everolimus liga-se a um intracelular proteína, FKBP-12, resultando numa formação de complexo inibitório com mTOR complexo 1 (mtroc1) e, portanto, inibição da actividade da mTOR-cinase. Everolimus reduziu a actividade da proteína S6 ribossómica cinase (S6K1) e eucariótica factor de início 4e proteína de ligação (4E-BP1), efetores a jusante do mTOR, envolvido na síntese de proteínas. S6K1 é um substrato de mTORC1 e fosforilatos o domínio de activação 1 do receptor de estrogénio, que resulta em activação independente do ligando do receptor. Além disso, everolimus inibiu a expressão do factor indutível de hipoxia (e.g., HIF-1) e reduzida a expressão do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF)). Inibição do mTOR por everolimus tem sido mostrado reduzir a proliferação celular, angiogênese, e absorção de glucose em estudos in vitro e / ou in vivo

Ativação constitutiva da A via PI3K / Akt / mTOR pode contribuir para a resistência endócrina no cancro da mama. Em estudos in vitro mostram que as células do cancro da mama dependentes do estrogénio e HER2 são sensível aos efeitos inibitórios do everolimus, e essa associação o tratamento com everolimus e Akt, HER2, ou inibidores da aromatase aumenta a actividade anti-tumoral do everolimus de uma forma sinérgica.

Dois reguladores de mtroc1 a sinalização são os supressores de oncogeno dos complexos de tuberina-esclerose 1 e 2 (TSC1, TSC2). A perda ou inactivação de TSC1 ou TSC2 leva à activação de sinalização a jusante. Em TSC, uma doença genética, inactivando mutações em o tsc1 ou o gene TSC2 levam à formação de hamartoma ao longo da corpo, bem como convulsões e epileptogénese. A sobreativação do mTOR resulta em displasia neuronal, axonogénese aberrante e formação de dendrite, aumento correntes sinápticas excitatórias, mielinização reduzida e ruptura do cortical estrutura laminar causando anomalias no desenvolvimento e função neuronais. Tratamento com um inibidor da mTOR em modelos animais de desregulação da mTOR o cérebro resultou em supressão de convulsões, prevenção do desenvolvimento de novas apreensões e prevenção de morte prematura

Farmacodinamica

Relação Exposição-Resposta

Em doentes com astrocitoma de células gigantes subependimais( SEGA), a magnitude da redução O volume SEGA foi correlacionado com a concentração de Vale everolimus.

Em doentes com crises parciais, magnitude da redução das crises absolutas a frequência foi correlacionada com a concentração de Vale do everolimus.

Electrofisiologia Cardíaca

Em um randomized, um estudo cruzado controlado com placebo, foi administrado a 59 indivíduos saudáveis. dose oral única de AFINITOR (20 mg e 50 mg) e placebo. AFINITOR em monoterapia doses até 50 mg não prolongaram o intervalo QT/QTc.

Farmacocinética

Absorcao

Após a administração de AFINITOR em doentes com tumores sólidos avançados, as concentrações máximas de everolimus são atingidas 1 a 2 horas após a administração de doses orais que variaram entre 5 mg e 70 mg. Após doses, a Cmax é proporcional à dose diária entre 5 mg e 10 mg. Com doses únicas de 20 mg e superiores, o aumento da Cmax é inferior a proporcional à dose, no entanto, a AUC mostra proporcionalidade da dose relativamente aos 5 mg a 70 intervalo posológico mg. O estado de equilíbrio foi atingido nas 2 semanas seguintes à administração de uma dose diária única. dosar.

Em doentes com SEGA associada à TSC, a Cmin do everolimus foi aproximadamente proporcional à dose dentro do intervalo de doses de 1, 35 mg / m2 a 14, 4 mg / m2.

Efeito Dos Alimentos

Em indivíduos saudáveis, uma refeição rica em gorduras (contendo cerca de 1000 calorias e 55 gramas de gordura) reduziu a exposição sistémica a AFINITOR 10 mg (medido pela AUC) em 22% e a concentração máxima no sangue Cmax em 54%. Refeições leves (contendo aproximadamente 500 calorias e 20 gramas de gordura) reduziu a AUC em 32% e a Cmax em 42%.

Em indivíduos saudáveis que receberam 9 mg de AFINITOR Refeições com elevado teor de gorduras dispersas (contendo aproximadamente 1000 calorias e 55 gramas de gordura) reduziu a AUC do everolimus em 12% e a Cmax em 60% e refeições com baixo teor em gorduras (contendo aproximadamente 500 calorias e 20 gramas de gordura) reduziu a AUC do everolimus em 30% e Cmáx em 50%.

Biodisponibilidade Relativa

A AUCinf do everolimus foi equivalente entre o AFINITOR DISPERSZ e AFINITOR, a Cmax de everolimus na dose de dispersão de AFINITOR a forma foi 20% a 36% inferior à do AFINITOR. As concentrações mínimas previstas no estado estacionário foram semelhantes após administração diária.

Distribuicao

A relação sangue-plasma do everolimus, que é dependente da concentração no intervalo de 5 a 5000 ng/mL, é de 17% a 73%. O a quantidade de everolimus confinada ao plasma é de aproximadamente 20% no sangue. concentrações observadas em doentes oncológicos aos quais foi administrado AFINITOR 10 mg por via oral diario. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 74% tanto em indivíduos saudáveis como em indivíduos saudáveis. em doentes com compromisso hepático moderado.

Eliminacao

A semi-vida de eliminação média do everolimus é aproximadamente 30 horas.

Metabolismo

O Everolimus é um substrato do CYP3A4. Após administração oral administração, o everolimus é o principal componente circulante no sangue humano. Foram detectados seis metabolitos principais do everolimus no sangue humano, incluindo: três metabolitos monohidroxilados, dois produtos de anel hidrolítico abertos, e um conjugado de fosfatidilcolina de everolimus. Estes metabolitos foram também identificado em espécies animais utilizadas em estudos de toxicidade, e mostrou aproximadamente 100 vezes menos actividade do que o próprio everolimus.

Excrecao

Não foram realizados estudos de eliminação específicos em doentes com insuficiência renal crónica. cancer. Após a administração de uma dose única de 3 mg de everolimus marcado radioactivamente em doentes que estavam a receber ciclosporina, 80% dos doentes tratados com a radioactividade foi recuperada das fezes, enquanto 5% foi excretada na urina. A substância original não foi detectada na urina ou nas fezes.

Populações Específicas

Não foi aparente qualquer relação entre a depuração oral e a depuração oral. idade ou Sexo em doentes com cancro.

Doentes Com Compromisso Renal

Não existe influência significativa na depuração da creatinina (25 a 178 mL / min) foi detectada na depuração oral (CL/F) do everolimus.

Doentes Com Compromisso Hepático

Em comparação com os indivíduos normais, verificou-se uma diferença de 1, 8 vezes, 3, 2 vezes entre os indivíduos saudáveis e os indivíduos saudáveis., e aumento de 3, 6 vezes na AUC para indivíduos com ligeira (Classe A De Child-Pugh), hepática moderada (Classe B De Child-Pugh) e grave (Classe C De Child-Pugh) compromisso, respectivamente. Num outro estudo, a AUC média do indivíduos com compromisso hepático moderado (Classe B De Child-Pugh) foi duas vezes superior ao encontrado em indivíduos com função hepática normal .

Doentes Pediátricos

Em doentes com SEGA associada à TSC ou TSC crises parciais, os valores médios de Cmin normalizaram para a dose de mg/m2 em os doentes pediátricos (<18 anos de idade) foram inferiores aos observados em adultos, sugerindo que a depuração do everolimus ajustada à área de superfície corporal foi mais elevada em doentes pediátricos do que em adultos.

Raça Ou Etnia

Com base numa comparação cruzada, os doentes japoneses em média, as exposições que foram mais elevadas do que os doentes não japoneses que receberam a mesma dose. A depuração Oral (CL / F) é, em média, 20% mais elevada em doentes de Raça Negra. do que em doentes brancos.

Estudos De Interacção Medicamentosa

Efeito dos inibidores do CYP3A4 e da glicoproteína-P (gp-P) no Everolimus

A exposição ao Everolimus aumentou quando o AFINITOR foi co-administrado com:

• cetoconazol ( P-gp e um forte inibidor do CYP3A4) - Cmax a AUC aumentou 3, 9 e 15 vezes, respectivamente.
• eritromicina ( P-gp e inibidor moderado do CYP3A4) - Cmax a AUC aumentou 2 e 4, 4 vezes, respectivamente.
• verapamilo (um inibidor P - gp e inibidor moderado do CYP3A4) - Cmax a AUC aumentou 2, 3 e 3, 5 vezes, respectivamente.

Efeito dos indutores do CYP3A4 e da gp-P no Everolimus

A co-administração de AFINITOR com rifampina, uma p-gp e indutor forte do CYP3A4, diminuiu a AUC do everolimus em 63% e a Cmax em 58%.% comparado com o AFINITOR sozinho .

Efeito do Everolimus nos substratos da CYP3A4

Interacções farmacocinéticas sem significado clínico. foram observados entre o AFINITOR e os inibidores da HMG-CoA redutase. atorvastatina (um substrato do CYP3A4), pravastatina (um substrato não CYP3A4) e sinvastatina (um substrato da CYP3A4).

A co-administração de uma dose oral de midazolam (substrato sensível do CYP3A4) midazolam Cmax e um aumento de 30% na AUC0-inf do midazolam.

A co-administração de AFINITOR com exemestano aumento da Cmin do exemestano em 45% e C2h em 64%, no entanto, o correspondente os níveis de estradiol no estado estacionário (4 semanas) não foram diferentes entre os 2 braços de tratamento. Não foi observado aumento das reacções adversas relacionadas com exemestano. em doentes com receptor hormonal positivo, peito avançado HER2-negativo cancro a receber a combinação.

A co-administração de AFINITOR com acção prolongada o octreótido aumentou a Cmin do octreótido em aproximadamente 50%.

Efeito Do Everolimus Sobre Os Medicamentos Antiepilépticos (AED))

O Everolimus aumentou as concentrações carbamazepina, clobazam, oxcarbazepina e metabolito de clobazam N-desmetilclobazam em cerca de 10%. O Everolimus não teve impacto na pré-dose. concentrações de AEDs que são substratos do CYP3A4 (por exemplo, clonazepam e Zonisamida) ou outros AEDs, incluindo ácido valpróico, topiramato, fenobarbital, e fenitoína.

Toxicologia E/Ou Farmacologia Animal

Em estudos de toxicidade juvenil em ratos, o atraso relacionado com a dose obtenção de pontos de referência para o desenvolvimento, incluindo visão retardada, atraso desenvolvimento reprodutivo em machos e fêmeas e aumento do tempo de latência durante as fases de aprendizagem e memória foram observadas com doses tão baixas como 0, 15 mg/kg/dia.

clinico

Receptor hormonal positivo, cancro da mama HER2 negativo

Um estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação (BOLERO-2), Nct00863655) de AFINITOR em combinação com exemestano vs. placebo a associação com exemestano foi realizada em 724 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama em estado avançado com receptor de estrogénio, HER2-negativo recorrência ou progressão após terapêutica prévia com letrozol ou anastrozol. A aleatorização foi estratificada pela sensibilidade documentada ao terapêutica hormonal (sim vs. não) e pela presença de metástases viscerais (sim vs. Não). A sensibilidade à terapêutica hormonal anterior foi definida como:) benefício clínico documentado (resposta completa (CR), resposta parcial (PR), doença estável ≥ 24 semanas) até pelo menos uma terapêutica hormonal prévia na ajuste avançado ou (2) pelo menos 24 meses de terapêutica hormonal adjuvante para recorrência. Foi permitido aos doentes terem recebido 0-1 linhas prévias de quimioterapia para doença avançada. A principal medida dos resultados de eficácia foi sobrevivência livre de progressão (PFS) avaliada por RECIST (avaliação da resposta Critérios em tumores sólidos), com base na avaliação do investigador (Radiologia local) . Outras medidas de resultado incluíram sobrevivência global (OS) e resposta objectiva taxa (ORR))

Os doentes foram aleatorizados 2: 1 para AFINITOR 10 mg por via oral uma vez por dia em associação com exemestano 25 mg uma vez por dia (n = 485) ou placebo em associação com exemestano 25 mg por via oral uma vez por dia (n = 239). O dois grupos de tratamento foram geralmente equilibrados relativamente aos valores basais Dados Demográficos e características da doença. Não foi permitida a passar para o AFINITOR no momento da progressão da doença.

O ensaio demonstrou uma melhoria da PFS por Avaliação do investigador (Quadro 20 e Figura 1). O resultados da análise da PFS com base em Radiologia central independente a avaliação foi consistente com a avaliação do investigador. Os resultados da PFS foram também consistente nos subgrupos de idade, raça, presença e extensão de metástases viscerais e sensibilidade à terapêutica hormonal anterior.

O ORR foi mais elevado no AFINITOR em associação com o braço de exemestano vs. o placebo em associação com o braço de exemestano (tabela 20). Foram 3 respostas completas (0, 6%) e 58 respostas parciais (12%) na Braço AFINITOR. Não houve respostas completas e 4 respostas parciais (1, 7%) no placebo em associação com o braço de exemestano.

Após um seguimento mediano de 39, 3 meses, não houve diferença estatisticamente significativa no sistema operacional entre o AFINITOR em associação com o braço de exemestano e o placebo em associação com o braço de exemestano (HR 0, 89 (IC 95%: 0, 73, 1, 10)).

Tabela 20: resultados de eficácia nos receptores hormonais Positivo, cancro da mama HER-2 negativo em BOLERO-2.

Figura 1: Kaplan-Meier Curvas para a sobrevivência livre de progresso por análise radiológica do investigador Receptor positivo hormonal, cancro da mama HER-2 negativo em BOLERO-2

Tumores neuroendócrinos (NET))

Neuroendócrina Pancreática Tumores (PNET))

Um randomized, double-blind, ensaio multicêntrico (RADIANT-3, NCT00510068) de AFINITOR em combinação com os melhores cuidados de suporte (BSC) comparativamente ao placebo em associação com BSC foram realizado em doentes com PNET localmente avançado ou metastático avançado e progressão da doença nos 12 meses anteriores. Os doentes foram estratificados por quimioterapia citotóxica anterior (sim vs. não) e situação de desempenho da OMS (0 vs. 1 e 2). O tratamento com análogos da somatostatina foi permitido como parte da BSC. O principal resultado de eficácia foi PFS avaliado por. Após Radiologia documentada progressão, os doentes aleatorizados para placebo podem receber AFINITOR aberto. Outras medidas de resultado incluíram ORR, duração da resposta e OS

Os doentes foram aleatorizados 1: 1 para receber AFINITOR 10 mg uma vez por dia (n = 207) ou placebo (n = 203). Os dados demográficos estavam bem balanceado (idade mediana 58 anos, 55% do sexo masculino, 79% Branco). Dos 203 doentes randomized to BSC, 172 patients (85%) received AFINITOR following documented progressão radiológica.

O ensaio demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa. em PFS (quadro 21 e Figura 2). Observou-se melhoria da PFS em todos os doentes subgrupos, independentemente da utilização analógica anterior de somatostatina. Os resultados da PFS revisão radiológica do investigador, revisão radiológica central e adjudicada a revisão radiológica é mostrada abaixo no quadro 21.

Tabela 21: resultados da sovrevivência sem progresso na idade com efeito Radiante-3

Figura 2: curvas Kaplan-Meier para a sobrevivência sem progresso por análise radiológica do investigador PNET em radiante-3

Determinado pelo investigador a taxa de resposta foi de 4, 8% no braço do AFINITOR e não houve resposta. OS não foi estatisticamente significativamente diferente entre os braços (HR = 0, 94 (IC 95% 0, 73, 1, 20), p = 0, 30).

NET de doenças gastrointestinais (GI) ou Origem Pulmonar

Um randomized, double-blind, estudo multicêntrico (RADIANT-4, NCT01524783) de AFINITOR em combinação com BSC a comparação com o placebo em associação com BSC foi realizada em doentes com não ressecáveis, localmente avançados ou metastáticos, bem diferenciados, rede não funcional de GI (excluindo de origem pancreática) ou pulmonar. Estudo requereu que os doentes tivessem um grau bem diferenciado (grau baixo ou intermédio).) histologia, sem antecedentes ou antecedentes actuais de sintomas carcinóides e evidência de progressão da doença nos 6 meses anteriores à aleatorização. Os doentes foram randomized 2: 1 to receive either AFINITOR 10 mg once daily or placebo, and estratificado por uso analógico anterior de somatostatina (sim vs. Não), origem tumoral e quem estado de desempenho (0 vs. 1). A principal medida dos resultados de eficácia foi baseada na PFS relativa à avaliação radiológica independente avaliada por. Eficácia adicional as medidas de resultado foram OS SO e ORR

Um total de 302 doentes foram aleatorizado, 205 para o braço AFINITOR e 97 para o braço placebo. Mediana da idade foi de 63 anos( 22 a 86 anos), 47% eram do sexo masculino, 76% eram brancos, 74% tinham performance status de 0 e 26% teve desempenho da OMS status de 1. O mais os principais locais comuns de tumor foram pulmão (30%), íleo (24%) e recto (13%).

O estudo demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa da PFS por Radiologia independente revisão (quadro 22 e Figura 3). Não houve estatisticamente significante diferença no sistema operacional na análise intercalar prevista.

Quadro 22: Sem Progresso Sobrevivência em líquido de origemgi ou pulmonar em radiante-4

Figura 3: curvas Kaplan-Meier para a sobrevivência sem progresso na origem GI ou pulmonar no radiante-4

Falta De Eficácia Localmente Tumores Carcinóides Funcionais Avançados Ou Metastáticos

A segurança e a eficácia da AFINITOR em doentes com carcinóide funcional localmente avançado ou metastático não foram demonstrados tumores.. Em um randomized (1: 1), double-blind, ensaio multicêntrico (RADIANT-2, NCT00412061) em 429 doentes com carcinóide tumores, AFINITOR em combinação com octreótido de acção prolongada (Sandostatina LAR®) foi comparado com placebo em associação com octreótido de acção prolongada. Apos progressão radiológica documentada, os doentes no braço placebo podem receber O AFINITOR, dos que foram aleatorizados para placebo, 67% receberam associação com octreótido de acção prolongada. O estudo não correspondeu à sua resultados de eficácia medida de uma melhoria estatisticamente significativa na PFS e a análise final do OS favoreceu o placebo em combinação com a acção prolongada braço octreótido

Carcinoma das células renais (RCC))

Um multi-Centro Internacional, ensaio aleatorizado, em dupla ocultação (RECORD-1, NCT00410124) comparando AFINITOR 10 mg uma vez por dia e placebo, ambos em conjunto com a BSC, foram realizados em doentes com CCR metastático cuja doença tinha progredido apesar do tratamento prévio com sunitinib, sorafenib, ou ambos sequencialmente. Terapêutica prévia com bevacizumab, também foi permitida a interleucina 2 ou interferão-α. A aleatorização foi estratificados de acordo com a pontuação de prognóstico e terapêutica antineoplásica prévia. O a principal medida dos resultados de eficácia para o ensaio foi PFS avaliada por numa revisão radiológica central, cega, independente. Após documentação progressão radiológica, doentes aleatorizados para placebo podem receber AFINITOR de rótulo aberto. Outras medidas de resultados incluíram OS

No total, 416 doentes foram randomized 2: 1 to receive AFINITOR (n = 277) or placebo (n = 139). Demografia foram bem equilibrados entre os braços (idade mediana 61 anos, 77% do sexo masculino, 88% Branco, 74% receberam previamente sunitinib ou sorafenib, e 26% receberam ambos sequencialmente).

AFINITOR foi superior a placebo para PFS (Tabela 23 e Figura 4). O efeito do tratamento foi semelhante nas pontuações prognósticas e no sorafenib anterior e / ou sunitinib. Resultados finais do sistema operacional apresentar uma taxa de risco de 0, 90 (IC 95%: 0, 71, 1, 14), sem diferença significativa entre os braços. Cruzamento planeado do placebo devido a a progressão da doença para AFINITOR aberto ocorreu em 80% dos 139 doentes. e pode ter confundido o benefício do so.

Tabela 23: sobrevivência sem progresso e objectivo Taxa de resposta por análise Radiológica Central em CCR em Registo-1

Figura 4: curvas Kaplan-Meier para a sobrevivência livre de progresso no CCR no RECORD-1

Complexo De Esclerose Tuberosa (TSC)-angiomiolipoma Renal associado

A randomized (2:1), o estudo do AFINITOR, em dupla ocultação, controlado com placebo (EXIST-2, NCT00790400) foi realizado em 118 doentes com angiomiolipoma renal como característica da TSC (n = 113) ou linfangioleiomiomatose esporádica (n = 5). A elegibilidade principal os requisitos para este ensaio foram pelo menos um angiomiolipoma de ≥ 3 cm em diâmetro mais longo na CT / MRI com base na avaliação radiológica local, sem indicação para cirurgia e idade ≥ 18 anos. Os doentes receberam AFINITOR 10 mg ou placebo correspondente oralmente uma vez por dia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Foram obtidos tac ou IRM para avaliação da doença em valores basais, 12, 24 e 48 semanas e anualmente a partir daí. Clínica e a avaliação fotográfica das lesões cutâneas foi realizada no início e a cada 12 semanas após a interrupção do tratamento. O principal resultado de eficácia a medida foi a taxa de resposta de angiomiolipoma baseada em Radiologia central independente revisão, que foi definida como uma redução ≥ 50% no volume de angiomiolipoma, ausência de nova lesão de angiomiolipoma ≥ 1 cm, ausência de volume renal aumento ≥ 20% e hemorragia não relacionada com angiomiolipoma ≥ grau 2. As principais medidas de suporte dos resultados de eficácia foram o tempo até ao angiomiolipoma. progressão e Resposta da lesão cutânea. As análises primárias de eficácia as medidas de resultado limitaram-se ao período de tratamento em ocultação e conduziram a 6 meses após o último paciente ter sido aleatorizado. O angiomiolipoma comparativo a análise da taxa de resposta foi estratificada pela utilização de antiepilépticos indutores de enzimas. drogas (EIAEDs) na aleatorização (sim vs. Não)

Dos 118 doentes envolvidos, 79 foram aleatorizados para AFINITOR e 39 para placebo.. = = Ligações externas = = (18 a 61 anos), 34% eram do sexo masculino e 89% eram brancos. No início, 17% dos os doentes estavam a receber Eiaed. Sobre a revisão da radiologia central na linha de base, 92% dos os doentes tinham pelo menos 1 angiomiolipoma ≥ 3 cm de diâmetro maior, 29% angiomiolipomas ≥ 8 cm, 78% tinham angiomiolipomas bilaterais, e 97% apresentaram lesões cutâneas. Os valores medianos para a soma de todos os as lesões de angiomiolipoma na linha de base foram 85 cm3 (9 a 1612 cm3) e 120 cm3 (3 para 4520 cm3) nos braços do AFINITOR e do placebo, respectivamente.. 46 (39%) os doentes tinham embolização renal prévia ou nefrectomia. A duração mediana da o seguimento foi 8.3 meses (0.7 a 24.8 meses) no momento do analise

A taxa de resposta do angiomiolipoma renal foi estatisticamente significativamente mais elevada nos doentes tratados com AFINITOR (tabela 24). Mediana a duração da resposta foi de 5, 3 meses (2, 3 a 19, 6 meses).

Houve 3 doentes no braço do AFINITOR e 8 doentes no braço placebo com angiomiolipoma documentado Progressão por via central revisão radiológica (definida como um aumento ≥ 25% do nadir na soma de angiomiolipoma volume alvo de lesões a um valor superior ao valor basal, aparecimento de um novo angiomiolipoma ≥ 1 cm de diâmetro maior, um aumento do volume renal ≥ 20% do nadir quer para o rim quer para a valor superior à linha de base, ou ≥ 2 angiomiolipoma relacionado hemorragia). O tempo até progressão de angiomiolipoma foi estatisticamente significativamente maior no braço AFINITOR (HR 0, 08 (95% IC: 0, 02, 0, 37), p < 0.0001).

Quadro 24: Angiomiolipoma Taxa de resposta no angiomiolipoma Renal associado à TSC em EXIST-2

As taxas de Resposta da lesão cutânea foram avaliado pelos investigadores locais para 77 doentes no braço AFINITOR e 37 doentes no braço placebo que apresentaram lesões cutâneas no início do estudo. O a taxa de Resposta da lesão cutânea foi estatisticamente significativamente mais elevada na Braço AFINITOR( 26% vs. 0, p = 0, 0011), todas as respostas das lesões cutâneas foram parciais respostas, definidas como melhoria visual em 50% a 99% de todas as lesões cutâneas durável durante pelo menos 8 semanas (avaliação global do médico Condicao).

Doentes aleatorizados para placebo foram autorizados a receber AFINITOR no momento da progressão do angiomiolipoma ou após o momento da análise primária. Após a análise primária, os doentes tratados com AFINITOR foram submetidos a tomografia computadorizada de seguimento adicional ou a ressonância magnética para avaliar a estado tumoral até à descontinuação do tratamento ou conclusão do tratamento de 4 anos de seguimento após o último doente ter sido aleatorizado. Um total de 112 doentes (79 randomized to AFINITOR and 33 randomized to placebo) recebeu pelo menos uma dose de AFINITOR. A duração mediana do tratamento com AFINITOR foi de 3 meses..9 anos (0.5 meses a 5.3 anos) e a duração mediana de acompanhamento foi de 3.9 anos (0.9 meses a 5.4 anos). Durante o período de seguimento após a análise primária, 32 doentes (para além dos 33 doentes identificados no momento da análise primária) teve uma resposta angiomiolipoma baseada em central independente revisão da radiologia. Entre os 65 respondedores de 112 doentes, o tempo mediano a resposta ao angiomiolipoma foi 2.9 meses (2.6 a 33.8 meses). Catorze a percentagem de 112 doentes tratados com AFINITOR apresentaram angiomiolipoma progressão no final do período de acompanhamento. Nenhum doente foi submetido a nefrectomia para a progressão de angiomiolipoma e um doente submetido a embolização durante o tratamento com AFINITOR

Complexo De Esclerose Tuberosa Astrocitoma (SEGA)-célula gigante Subependimal associada)

EXIST-1

Randomized (2:1), double-blind, placebo-controlled o ensaio (EXIST-1, NCT00789828) de AFINITOR foi realizado em 117 doentes pediátricos e doentes pediátricos. doentes adultos com SEC e TSC. Os doentes elegíveis tinham pelo menos uma SEGA lesão ≥ 1 cm de diâmetro maior em IRM com base na radiologia local avaliação e um ou mais dos seguintes elementos: Crescimento da Sega, uma nova lesão da Sega ≥ 1 cm de diâmetro maior, ou agravamento da hidrocefalia. Doentes aleatorizados para o braço de tratamento receberam AFINITOR numa dose inicial de 4.5 mg / m2 por dia, com dose subsequente ajustamentos necessários para alcançar e manter as concentrações de Vale de everolimus de 5 a 15 ng / mL a

Apresentações E Dosagens

AFINITOR

Comprimidos, brancos a ligeiramente amarelos e alongados com uma aresta biselada:

• 2, 5 mg: gravado com " LCL "numa das faces e" NVR " na restante.
• 5 mg: gravado com " 5 "numa das faces e" NVR " na restante.
• 7, 5 mg: gravado com " 7P5 "numa das faces e" NVR " na restante.
• 10 mg: gravado com " UHE "numa das faces e" NVR " na restante.

AFINITOR

DISPERSZ comprimidos para Suspensão oral, brancos a ligeiramente amarelado, redondo e plano, com uma aresta biselada:

• 2 mg: gravado com " D2 "numa das faces e" NVR " na restante.
• 3 mg: gravado com " D3 "numa das faces e" NVR " na restante.
• 5 mg: gravado com " D5 "numa das faces e" NVR " na restante.

Armazenagem E Manuseamento

AFINITOR

Comprimidos de 2, 5 mg: brancos a ligeiramente amarelos, alongados comprimidos com uma aresta biselada e gravados com " LCL "numa face e" NVR " na o outro, Disponível em:

Blisters de 28 comprimidos..........................NDC 0078-0594-51

Cada embalagem contém 4 blisters de 7 comprimidos cada 5 mg comprimidos:

Comprimidos alongados, brancos a ligeiramente amarelos, com uma aresta biselada e gravada com " 5 "numa das faces e "NVR" na outra, disponivel:

Blisters de 28 comprimidos..........................NDC 0078-0566-51

Cada embalagem contém 4 blisters de 7 comprimidos cada

Comprimidos de 7, 5 mg: brancos a ligeiramente amarelos, alongados comprimidos com uma aresta biselada e gravados com " 7P5 "numa das faces e" NVR " na o outro, Disponível em:

Blisters de 28 Blisters comprimido..........................NDC 0078-0620-51

Cada embalagem contém 4 blisters de 7 comprimidos cada

Comprimidos de 10 mg: brancos a ligeiramente amarelos, alongados comprimidos com uma aresta biselada e gravados com "UHE" numa das faces e" NVR " na o outro, Disponível em:

Blisters de 28 comprimidos..........................NDC 0078-0567-51

Cada embalagem contém 4 blisters de 7 comprimidos cada

AFINITOR DISPERSZ

Comprimidos de 2 mg para Suspensão oral: brancos a ligeiramente comprimidos amarelados, redondos, planos, com uma aresta biselada e gravados com" D2 " em de um lado e "NVR" do outro, Disponível em:

Blisters de 28 Blisters comprimido..........................NDC 0078-0626-51

Cada embalagem contém 4 blisters de 7 comprimidos cada

3 mg comprimidos para Suspensão oral: brancos a ligeiramente comprimidos amarelados, redondos, planos, com uma aresta biselada e gravados com" D3 " em de um lado e "NVR" do outro, Disponível em:

Blisters de 28 Blisters comprimido..........................NDC 0078-0627-51

Cada embalagem contém 4 blisters de 7 comprimidos cada

Comprimidos de 5 mg para suspensão oral: de cor branca a ligeiramente amarelada comprimidos amarelados, redondos, planos, com uma aresta biselada e gravados com" D5 " em de um lado e "NVR" do outro, Disponível em:

Blisters de 28 Blisters comprimido..........................NDC 0078-0628-51

Cada embalagem contém 4 blisters de 7 comprimidos cada

Conservar a 25 ° C (77°F), excursões autorizadas entre 15 ° C a 30 ° C (59°F a 86°F).

Conservar na embalagem de origem, proteger da luz e humidade.

Siga procedimentos especiais de manuseamento e eliminação para: farmacêutica anticancer.¹

REFERÊNCIA

1.Drogas perigosas da OSHA. FRASE. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Distribuido por: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936. Revisão: Mar 2018