Certican

Câncer de células renais comum e / ou metastático com ineficiência da terapia antiangiogênica.

Dentro. Certican^® deve ser tomado uma vez ao dia diariamente, ao mesmo tempo (de preferência de manhã) com o estômago vazio ou após uma pequena quantidade de alimento que não contenha gordura. As pílulas devem ser engolidas inteiramente pela água de meia, não podem ser mastigadas ou esmagadas.

O tratamento com o medicamento é realizado enquanto o efeito clínico persistir.

Dose recomendada de Certicana^® é 10 mg 1 vez por dia. Com o desenvolvimento de fenômenos indesejados graves e / ou intratáveis, a dose de Certicana deve ser reduzida^® até 5 mg / dia e / ou interromper temporariamente a terapia com o medicamento.

Quando usado simultaneamente com inibidores moderados, CYP3A4 e R-GP dose de Certicana^® deve ser reduzido para 5 mg / dia. Com o desenvolvimento de fenômenos indesejáveis graves e / ou intratáveis em pacientes que recebem o medicamento simultaneamente com inibidores moderados CYP3A4 e R-GP, uma dose de Certicana^® deve ser reduzido para 5 mg / dia em um dia.

Com o uso simultâneo de everolimus com indutores fortes do CYP3A4 ou indutores do PGR, a dose do medicamento pode ser aumentada por decisão do médico gradualmente de 10 mg / dia para 20 mg / dia (o valor da dose passo a passo aumento é de 5 mg).

Supõe-se que, mediante a nomeação de Certicana^® em uma dose de 20 mg ao mesmo tempo que indutores fortes de CYP3A4 ou R-GP, não será observada uma diminuição na AUC do medicamento (no entanto, isso não é confirmado por dados clínicos). Quando a terapia é descontinuada por fortes indutores CYP3A4 ou R-GP Certican^® deve ser prescrito na dose em que o paciente o tomou antes do tratamento com indutores fortes do CYP3A4 ou R-GP.

Pacientes com idade ≥65 anos : a correção da dose do medicamento não é necessária.

Pacientes com insuficiência renal: a correção da dose do medicamento não é necessária.

Pacientes com insuficiência hepática: em doentes com insuficiência hepática moderada (classe B de acordo com a classificação de Child-Pugh), dose de Certicana^® deve ser reduzido para 5 mg por dia.

hipersensibilidade ao everolimus, outro derivado da rapamicina ou a qualquer um dos componentes auxiliares do medicamento;

distúrbios pronunciados da função hepática (classe C de acordo com a classificação Child-Pugh) (falta de dados de eficiência e segurança);

gravidez e aleitamento;

infância e adolescência até 18 anos (falta de dados sobre eficiência e tolerância).

O uso simultâneo de everolímus com indutores fortes dos indutores de isopurmio ou glicoproteína P do CYP3A4 (bomba RP) deve ser evitado.

Com cautela : deve-se ter cautela ao usar everolimus com inibidores moderados do CYP3A4 ou inibidores da RPG.

Certican^® não deve ser utilizado em doentes com perturbações hereditárias raras associadas à intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Porque ao usar rapamicina derivada, incluindo Certican^®, o processo de cicatrização pode desacelerar, deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento aos pacientes antes das intervenções cirúrgicas.

Ao usar o medicamento, os fenômenos indesejáveis mais frequentes (frequência ≥10%) foram estomatite, erupção cutânea, aumento da fadiga, astenia, diarréia, anorexia, náusea, inflamação das mucosas, vômito, tosse, inchaço periférico, infecções, pele seca , sangramento do nariz, coceira e falta de ar. Os fenômenos indesejáveis mais frequentes (NY) de gravidade de 3 a 4 (frequência ≥2%) foram: infecções, estomatite, aumento da fadiga e pneumonite.

Ao usar o medicamento, a taxa de recusa de terapia devido ao desenvolvimento de NY foi de 6%. Em ensaios clínicos, a maioria das NUs desenvolvidas como resultado do uso do medicamento e do placebo teve a 1a ou a 2a gravidade.

NY 3a ou 4a gravidade foi observada em 39% dos pacientes que tomaram Certican^®.

Abaixo estão os NYs decorrentes do uso de Certicana^® (10 mg por dia) indicando a frequência de sua ocorrência: muitas vezes (≥1 / 10), frequentemente (≥1 / 100 e <1/10), às vezes (≥1 / 1000 e <1/100), raramente (≥1 / 10000 e <1/1000), muito raramente (<1 /1000000),. mensagens individuais.

Do lado dos órgãos formadores de sangue : muitas vezes - linfocitopenia; anemia, trombocitopenia, neutropenia.

Do lado do sistema nervoso : muitas vezes - dor de cabeça; frequentemente - insônia; às vezes - perda de sensibilidade do paladar.

Do lado do corpo de vista : frequentemente - conjuntivite, inchaço da idade.

Do lado do MSS : frequentemente - hipertensão arterial, às vezes - insuficiência cardíaca estagnada.

Do sistema respiratório : muitas vezes - tosse, pneumonita, hemorragia nasal, falta de ar; frequentemente - hemoptise.

Do sistema digestivo: muitas vezes - anorexia, estomatite, diarréia, náusea, vômito, alterações no paladar; frequentemente - boca seca, dor abdominal, disfagia, dispepsia.

Dos apêndices da pele e da pele: muitas vezes - erupção cutânea, pele seca, coceira; frequentemente - síndrome da pólvora, eritema.

Do sistema urinário : frequentemente - aumente a micção durante o dia (1,8%).

Do sistema endócrino: frequentemente - exacerbação do diabetes mellitus existente; às vezes - o primeiro a revelar diabetes mellitus.

Distúrbios metabólicos : muitas vezes - um aumento na concentração de colesterol, triglicerídeos, glicose, creatinina, um aumento na atividade de AST, ALT, uma diminuição na concentração de fósforo no sangue; frequentemente - um aumento na concentração de bilirrubina no sangue.

De outros: com muita frequência - aumento da fadiga, astenia, inchaço periférico, início de infecções secundárias; frequentemente - desidratação, dor no peito; às vezes - cicatrização lenta da ferida, aumento da temperatura corporal, menor peso corporal.

Também houve casos isolados de sangramento de várias localizações do 1o grau de gravidade.

Ao usar o everolimus, houve casos de hipersensibilidade, manifestados por reações anafiláticas, falta de ar, corrimento sanguíneo no rosto, dor no peito ou edema angioneurótico (por exemplo, inchaço do trato respiratório e linguagem sem ou com comprometimento respiratório).

Em estudos clínicos, o uso do medicamento observou o desenvolvimento de hiperglicemia.

Em estudos clínicos, ao usar o medicamento, foram observados casos de exacerbação da hepatite B viral, incluindo resultado letal. A aceleração de infecções é uma ocorrência esperada durante períodos de imunossupressão.

Não foram relatados casos de overdose.

Tratamento: em caso de sobredosagem com Certicana^® é necessário garantir o monitoramento do paciente, bem como prescrever terapia sintomática apropriada. Com uma única ingestão do medicamento em doses de até 70 mg, sua tolerância foi satisfatória.

A substância ativa do medicamento é o Certican^® - Everolimus - é o inibidor da transmissão do sinal proliferativo.

O Everolimus é o inibidor seletivo da mTOR serin-treonina quinase (alvo da rapamicina em mamíferos), afetando especificamente o complexo mTORC1 da mTOR-quinase transformadora de sinal e da proteína raptor reguladora (proteína associada reguladora do mTOR). O complexo mTORC1 é o regulador mais importante da síntese de proteínas na parte distal da cascata dependente de PI3K / AKT, cuja regulação é prejudicada na maioria dos cânceres humanos. O Everolimus é ativo devido à interação altamente refinada com a proteína do receptor intracelular FKBP12. O complexo FKBP12 - Everolimus se liga ao mTORC1, inibindo sua capacidade de transmitir sinais.

A função de sinal mTORC1 é implementada através da modulação da fosforilação dos efeitos distais, dos quais os reguladores de transmissão são mais caracterizados: a quinase da proteína ribossômica S6 (S6K1) e o fator de alongamento celular eucariótico é a proteína de ligação 4E (4E-BP) . A violação das funções S6K1 e 4E-BP1 devido à inibição do mTORC1 viola a transmissão do mRNA codificado das principais proteínas envolvidas na regulação do ciclo celular, glicólise e adaptação das células a baixos níveis de oxigênio (hipóxia). Isso inibe o crescimento do tumor e a expressão de fatores induzidos pela hipóxia (por exemplo,., o fator de transcrição HIF-1). Este último leva a uma diminuição na expressão de fatores que garantem a intensificação dos processos de angiogênese no tumor (por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular - SEFR).

O everolimus é um inibidor ativo do crescimento e proliferação de células tumorais, células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas dos vasos sanguíneos. Em pacientes com câncer de células renais comum e / ou metastático, inibidores da tirozina quinaz progressiva e / ou citocinas após terapia anterior, o everolimus reduziu de maneira confiável o risco de progressão da doença e morte de pacientes em 67%. Ao usar o medicamento, a taxa de sobrevida dos pacientes sem progressão da doença foi de 4,9 meses. Durante 6 meses, 36% dos pacientes que receberam everolimus não apresentaram progressão da doença. O uso de everolimus pode melhorar significativamente a qualidade de vida dos pacientes (avaliou o efeito dos sintomas da doença em várias áreas da vida do paciente).

Sucção

C_máx o everolimus no sangue após tomar o medicamento para dentro em doses de 5 a 70 mg (outro ou com uma pequena quantidade de alimentos com pouca gordura) é alcançado após 1-2 horas. C_máx ao tomar de 5 a 10 mg do medicamento, alterações diárias ou semanais na proporção da dose. Ao tomar everolimus em doses de 20 mg por semana e acima, o aumento C_máx ocorre menos do que na proporção da dose, no entanto, os valores da AUC aumentam proporcionalmente à dose quando tomados de 5 mg para 70 mg do medicamento. Ao tomar everolimus na dose de 10 mg, os alimentos com alto teor de gordura reduziram a AUC e C_máx o medicamento, respectivamente, em 22 e 54%. Alimentos com baixo teor de gordura reduziram a AUC e C_máx em 32% e 42%, respectivamente. No entanto, a alimentação não teve um impacto significativo nos indicadores de eliminação da droga.

Distribuição

A porcentagem de quantidades de everolimus no sangue e no plasma sanguíneo, que depende da concentração do composto na faixa de 5 a 5000 ng / ml, varia de 17% a 73% . A quantidade de everolimus no plasma sanguíneo é de aproximadamente 20% de sua quantidade no sangue nas concentrações da substância registrada no sangue de pacientes com câncer que tomam everolimus a 10 mg por dia. A ligação plasmática no sangue é igual a aproximadamente 74% em indivíduos saudáveis e pacientes com função hepática moderadamente comprometida.

Em estudos experimentais, foi demonstrado que após a introdução do everolimus através do HEB depende da dose não linear, que envolve a saturação da bomba HEB, o que garante que a droga do sangue entre no tecido cerebral. . A penetração do everolimus através do GEB também é demonstrada em animais que receberam a droga dentro.

Metabolismo

O everolimus é um substrato do CYP3A4 e da glicoproteína P (R-GP). Depois de tomar a droga dentro do sangue, o everolimus circula principalmente inalterado. O sangue humano define seis metabolitos principais do everolimus, representados por três metabólitos monogoxilados, dois produtos de conversão hidrolítica com anel aberto e conjugado fosfatidilcolina do everolimus. Os metabólitos indicados na atividade renderam ao everolimus cerca de 100 vezes. Portanto, é geralmente aceito que a maior parte da atividade farmacológica total do everolimus se deve à ação de um composto constante.

Excreção

Após a introdução de uma dose única de rotulado com um rótulo radioativo de everolimus, a maioria dos pacientes (80%) de radioatividade foi determinada nas fezes, uma pequena quantidade (5%) foi liberada com urina. A substância inalterada não foi definida na urina ou nas fezes.

Farmacocinética em equilíbrio

Após Everolimus diário ou semanal da AUC_{0 - t} foram proporcionais à dose do medicamento quando usado em doses de 5 a 10 mg por dia e de 5 a 70 mg por semana. A condição estacionária (equilíbrio) foi alcançada em duas semanas com a ingestão diária de everolimus. C_máx o everolimus foi proporcional à dose ao usar o medicamento em doses de 5 a 10 mg por dia ou semana. Em doses de 20 mg por semana e acima, um aumento de C_máx foi menos que proporcional à dose. T_máx no plasma sanguíneo foi de 1 a 2 horas. Com a ingestão diária de everolimus ao atingir o equilíbrio, houve uma correlação confiável entre o valor da AUC_{0 - t} e a concentração do medicamento no sangue antes de tomar outra dose. T_1/2 everolimus é de cerca de 30 horas.

Farmacocinética em certos grupos de pacientes

Pacientes com insuficiência hepática. A AUC média em pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B de acordo com a classificação de Child-Pugh) foi duas vezes maior que em pacientes com função hepática normal. Houve uma correlação positiva entre o valor da AUC, por um lado, e a concentração de bilirrubina no soro sanguíneo e o alongamento do PV, por outro. Foi encontrada uma correlação negativa entre os valores da AUC e a concentração de albumina no soro sanguíneo. O efeito de distúrbios pronunciados da função hepática (classe C de acordo com a classificação de Child-Pugh) na farmacocinética do everolimus não foi estudado.

Pacientes com insuficiência renal. O efeito significativo do valor da depuração da creatinina (de 25 a 178 ml / min) nos camarilhos de eureolímus (CL / F) não foi detectado. Os distúrbios pós-transfusão da função renal (depuração da creatinina de 11 a 107 ml / min) não afetaram a farmacocinética do everolimus em pacientes após transplante de órgãos.

Pacientes com idade ≤18 anos. O uso do medicamento em crianças e adolescentes com tumores com menos de 18 anos não foi estudado antes.

Pacientes com idade ≥65 anos. O efeito significativo da idade dos pacientes (de 27 a 85 anos) na depuração do everolimus (CL / F de 4,8 a 54,7 l / h) após o uso do medicamento no interior não foi detectado.

A influência da raça. A depuração do everolimus (CL / F) após tomar o medicamento dentro das faces das raças caucasóide e mongolóide com câncer não difere com uma função semelhante do fígado.

De acordo com a análise farmacocinética popular, as pessoas da raça Negroid após transplantar órgãos de eureolimo (CL / F) após tomar para dentro eram em média 20% mais do que representantes da raça caucasiana.

O efeito da exposição na eficiência. Houve alguma correlação entre uma diminuição na fosforilação de 4E-BP1 no tecido tumoral e C média_min everolimus no sangue em estado estacionário (equilíbrio) após ingestão diária de 5 ou 10 mg do medicamento. Evidências adicionais sugerem que uma diminuição na fosforilação da S6 quinase é muito sensível à inibição do mTOR sob a influência do everolimus. A supressão da fosforilação do fator de iniciação da transmissão elF-4G foi completa em todos os valores C_min everolimus, determinado no sangue na ingestão diária do medicamento na dose de 10 mg.

• Inibidor anti-fumor - proteína quinase [Farguide - inibidores da proteína quinase]

O Everolimus é um substrato do CYP3A4, bem como um substrato e inibidor moderadamente ativo da glicoproteína-P (bomba R-GP), que fornece a seleção de muitos compostos medicinais das células. Portanto, a absorção e remoção subsequente do everolimus podem ser afetadas por substâncias que interagem com o CYP3A4 e / ou P-GP

In vitro o everolimus exibe as propriedades do inibidor competitivo do CYP3A4 e do inibidor misto do CYP2D6.

Drogas que podem aumentar a concentração de everolimus no sangue

A concentração de everolímus no sangue pode aumentar quando usada em conjunto com medicamentos inibidores do isopurmento do CYP3A4 (redução do metabolismo do everolimus) ou bomba R-GP (diminuição na seleção de everolímus das células intestinais). O uso simultâneo de everolimus com inibidores fortes CYP3A4 ou R-GP (incluindo cetoconazol, itraconazol, periconazol, variconazol, telitromicina, claritromicina, nefazodonte, ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir e outros nichinavir, deve ser evitado.

A biodisponibilidade sistêmica do everolimus aumentou significativamente (aumento C_máx e AUC do medicamento, respectivamente, 4,1 e 15,3 vezes) em indivíduos saudáveis com a introdução articular de everolimus com cetoconazol, que é um forte inibidor do CYP3A4 e do R-GP

Deve-se tomar cuidado ao usar o everolimus com inibidores moderados do CYP3A4 (incluindo reditromicina, verapamil, ciclosporina, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir ou apupitano) ou R-GP. Quando usado com inibidores moderados do CYP3A4 ou R-GP, uma dose de Certicana^® deve ser reduzido.

A biodisponibilidade sistêmica do medicamento em indivíduos saudáveis aumentou ao usar com:

- hemicina vermelha (inibidor moderadamente ativo CYP3A4 e R-GP; C_máx e a AUC everolimus aumentou 2 e 4,4 vezes, respectivamente);

- verapamil (inibidor moderadamente ativo CYP3A4 e R-GP; C_máx e a AUC everolimus aumentou 2,3 e 3,5 vezes, respectivamente);

- ciclo-espiral (substrato do CYP3A4 e inibidor moderado do R-GP; C_máx e a AUC everolimus aumentou 1,8 e 2,7 vezes, respectivamente).

Outros inibidores moderados do CYP3A4 e R-GP que podem aumentar as concentrações sanguíneas de everolímus incluem alguns agentes antifúngicos (como o fluconazol) e alguns BCC (por exemplo,. diltiazem).

Drogas que podem reduzir a concentração de everolimus no sangue

A concentração de everolímus no sangue pode diminuir quando usada em conjunto com medicamentos indutores do isopurmento do CYP3A4 (aumento do metabolismo do everolimus) ou bomba R-GP (aumento do isolamento do everolímus das células intestinais). O uso simultâneo de everolimus com indutores fortes do CYP3A4 ou indutores de R-GP deve ser evitado. Se necessário, use Certicana^® juntamente com indutores fortes do CYP3A4 ou indutores R-GP (por exemplo,.rifampicina ou rifabutina), a dose do medicamento deve ser aumentada.

Em voluntários saudáveis que receberam pré-terapia com rifampicina (600 mg / dia por 8 dias), com o uso subsequente de everolimus em uma dose única, foi observado um aumento quase 3 vezes na depuração deste último e uma diminuição em C _máx em 58% e AUC - em 63%.

Outros indutores fortes do CYP3A4 também podem aumentar o metabolismo do everolimus e reduzir as concentrações sanguíneas de everolimus (por exemplo,. Estômago perfurado; SCS: p. dexametasona, prednisona, prednisona; alguns anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína; Medicamentos para tratamento do HIV: nefaviran.

O efeito do everolimus na concentração plasmática de medicamentos utilizados como terapia associada

Voluntários saudáveis têm o uso simultâneo de everolimus com atorvastano (substrato do CYP3A4) ou estados direitos (não um substrato do CYP3A4) de interação farmacocinética clinicamente significativa. Numa análise farmacocinética popular, a influência da sinvastatina (substrato do CYP3A4) na depuração do eureolimus também não foi revelada.

In vitro O Everolimus inibiu competitivamente o metabolismo do substrato CYP3A4 - ciclosporina e foi o inibidor misto do substrato CYP2D6 - dextrometorfano. C estacionário médio_máx o everolimus ao tomar uma conexão interna na dose de 10 mg por dia ou 70 mg por semana é mais de 12 a 36 vezes menor que K_i compostos inibitórios in vitro no CYP3A4 e CYP2D6. Portanto, a influência do everolimus in vivo o metabolismo dos substratos CYP3A4 e CYP2D6 é improvável.

Outros tipos de interação que podem afetar a concentração

O uso simultâneo de Certicana deve ser evitado^® com toranjas, suco de toranja e outros produtos que afetam a atividade do citocromo P450 e R-GP

Vacinação

Os imunossupressores podem influenciar a resposta quando vacinados; no contexto do tratamento com Cericanom^® a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado.