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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 25.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Abbott-Clopidogrel
Clopidogrel
prevenção de complicações aterotrombóticas em pacientes adultos com infarto do miocárdio (prescrição de vários dias a 35 dias), acidente vascular cerebral isquêmico( prescrição de 7 dias a 6 meses) ou doença arterial periférica oclusiva diagnosticada,
prevenção de complicações aterotrombóticas em pacientes adultos com síndrome coronariana aguda:
- sem elevação do segmento ST (angina instável ou infarto do miocárdio sem onda Q), incluindo pacientes submetidos a stent para intervenção coronária percutânea, em combinação com ácido acetilsalicílico,
- com elevação do segmento ST (infarto agudo do miocárdio) com tratamento medicamentoso e a possibilidade de terapia trombolítica, em combinação com ácido acetilsalicílico,
prevenção de complicações aterotrombóticas e tromboembólicas, incluindo acidente vascular cerebral, na fibrilação atrial (fibrilação atrial). Pacientes adultos com fibrilação atrial (fibrilação atrial) que apresentam pelo menos um fator de risco para complicações vasculares não podem tomar anticoagulantes indiretos e apresentam baixo risco de sangramento (em combinação com ácido acetilsalicílico).
Prevenção secundária de complicações aterotrombóticas (em combinação com asa) em pacientes com síndrome coronariana aguda:
- síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST (angina instável/infarto do miocárdio sem onda Q), incluindo pacientes que devem receber tratamento médico e pacientes indicados por intervenção coronária percutânea (com ou sem estenação) ou cirurgia de revascularização miocárdica (CRM). O Clopidogrel reduziu a incidência de desfecho combinado que incluiu morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, bem como a incidência de desfecho combinado que incluiu morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia refratária,
- infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Tomar Clopidogrel reduziu a mortalidade por qualquer causa, bem como a frequência do desfecho combinado, incluindo morte, infarto do miocárdio repetido ou acidente vascular cerebral.
Para dentro, independentemente das refeições, 1 vez por dia.
Adultos e pacientes idosos com atividade normal da isoenzima CYP2C19
Infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou doença arterial periférica oclusiva diagnosticada. Abbott-Clopidogrel® é tomado em uma dose de 75 mg (1 tabela.) 1 vez por dia.
Síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST (angina instável ou infarto do miocárdio sem onda Q). Tratamento com Abbott-Clopidogrel® deve ser iniciado com uma dose única de carga (300 mg) e, em seguida, continuar a tomar uma dose de 75 mg 1 vez por dia (em combinação com ácido acetilsalicílico em doses de 75-325 mg / dia). Como o uso de doses mais altas de ácido acetilsalicílico está associado a um maior risco de sangramento, a dose recomendada de ácido acetilsalicílico não deve exceder 100 mg. O efeito benéfico máximo é observado aos 3 meses de tratamento. A duração ideal do tratamento com esta indicação não é oficialmente determinada. Os resultados de estudos clínicos confirmam a viabilidade de tomar Clopidogrel até 12 meses após o desenvolvimento da síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST
Síndrome coronariana aguda com elevação do segmento ST (infarto agudo do miocárdio) com tratamento medicamentoso e a possibilidade de terapia trombolítica, em combinação com ácido acetilsalicílico. Abbott-Clopidogrel® deve ser tomado em uma dose de 75 mg (1 tabela.) 1 vez por dia, começando com uma dose de carga, em combinação com ácido acetilsalicílico em combinação ou sem trombolíticos. Para pacientes com mais de 75 anos, tratamento com Abbott-Clopidogrel® deve ser realizado sem o uso de uma dose de carga. A terapia combinada é iniciada o mais cedo possível após o início dos sintomas e continua por pelo menos 4 semanas. A eficácia da terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico com duração superior a 4 semanas nesses pacientes não foi estudada.
Fibrilação atrial (fibrilação atrial). Abbott-Clopidogrel® atribuir a uma dose de 75 mg 1 uma vez por dia. Em combinação com o clopidogrel, a terapia deve ser iniciada e, em seguida, continuar a tomar ácido acetilsalicílico a uma dose de 75-100 mg/dia.
Ignorando a próxima dose
Se tiver passado menos de 12 horas após a omissão da dose seguinte, deve tomar imediatamente a dose perdida da droga Abbott-Clopidogrel®. e então a próxima dose deve ser tomada no horário habitual.
Se mais de 12 horas se passaram depois de pular a próxima dose, a próxima dose deve ser tomada no horário habitual, enquanto a dose não deve ser duplicada.
Adultos e pacientes idosos com atividade reduzida geneticamente determinada da isoenzima CYP2C19
A baixa atividade da isoenzima CYP2C19 está associada à diminuição da ação antiplaquetária do clopidogrel. Aplicação da droga Abbott-Clopidogrel® em doses mais elevadas (dose de carga 600 mg, em seguida, 150 mg 1 uma vez por dia) em doentes com baixa actividade da isoenzima CYP2C19 leva a um aumento do efeito antiplaquetário do clopidogrel (ver "farmacocinética"). No entanto, em estudos clínicos para estudar os resultados clínicos, o regime posológico ideal do clopidogrel não foi estabelecido em pacientes com metabolismo reduzido devido à baixa atividade da isoenzima CYP2C19 geneticamente determinada.
Grupos especiais de pacientes
Pacientes idosos. Em voluntários idosos (acima de 75 anos), quando comparados com voluntários jovens, não foram encontradas diferenças nas taxas de agregação plaquetária e no tempo de sangramento. O ajuste da dose em pacientes idosos não é necessário.
Insuficiência renal. Após o uso repetido de clopidogrel a uma dose de 75 mg/dia em pacientes com insuficiência renal grave (Cl creatinina 5-15 ml / min), o grau de inibição da agregação plaquetária induzida por ADP é menor em 25% do que em voluntários saudáveis. No entanto, o grau de prolongamento do tempo de sangramento foi semelhante ao de voluntários saudáveis que receberam clopidogrel na dose de 75 mg/dia. A tolerabilidade do medicamento em todos os pacientes foi boa.
Função hepática prejudicada. Após o uso de clopidogrel na dose de 75 mg/dia por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática grave, o grau de inibição da agregação plaquetária induzida por ADP e o prolongamento médio do tempo de sangramento foram comparáveis aos de voluntários saudáveis.
Características étnicas. A prevalência de alelos dos genes da isoenzima CYP2C19 associados ao metabolismo intermediário ou reduzido difere entre membros de diferentes grupos raciais/étnicos (ver. Farmacogenética). Existem dados limitados da literatura para avaliar a importância do impacto da genotipagem da isoenzima CYP2C19 nos resultados clínicos de pacientes da raça mongolóide.
Efeitos de gênero. Ao comparar as Propriedades farmacodinâmicas do clopidogrel em homens e mulheres, menos inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi observada em mulheres, mas não houve diferença no prolongamento do tempo de sangramento. Ao comparar o clopidogrel com o ácido acetilsalicílico em pacientes com risco de complicações isquêmicas, a incidência de desfechos clínicos, outros eventos adversos e anormalidades nos parâmetros clínico-laboratoriais foi semelhante em homens e mulheres.
Para dentro. independentemente da refeição.
O comprimido contendo 300 mg de clopidogrel destina-se a ser utilizado como dose de carga em doentes com síndrome coronariana aguda (ver "indicações").
Síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST (angina instável, im sem onda Q). O tratamento com clopidogrel deve começar com uma dose única de 300 mg e, em seguida, continuar a tomá-lo a uma dosagem de 75 mg 1 vez por dia.
Simultaneamente com o clopidogrel, é necessário tomar asa em uma dosagem de 75 a 325 mg 1 vez por dia. Em um estudo clínico CURE a maioria dos pacientes com síndrome coronariana aguda recebeu adicionalmente tratamento com heparina.
Infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. A dose diária recomendada de clopidogrel é de 75 mg uma vez e é tomada em conjunto com o ASA com ou sem o uso de trombolíticos. A administração de clopidogrel pode ser iniciada com uma dose de carga e sem ela (no estudo CLARITY uma dose de carga de 300 mg foi tomada). Em pacientes com mais de 75 anos, o tratamento com clopidogrel deve começar sem tomar sua dose de carga.
Farmacogenética (pacientes com atividade reduzida geneticamente determinada da isoenzima CYP2C19). A baixa atividade da isoenzima CYP2C19 está associada à diminuição dos efeitos antiplaquetários do clopidogrel. O regime de doses mais elevadas (600 mg-dose de carga, em seguida, 150 mg 1 uma vez por dia diariamente) em doentes com baixa actividade da isoenzima CYP2C19 aumenta o efeito antiplaquetário do clopidogrel (ver "farmacocinética" subseção "Farmacogenética"). Em pacientes com baixa atividade da isoenzima CYP2C19, pode-se considerar o uso de doses mais altas de clopidogrel. Um regime posológico preciso para uma determinada população de pacientes em estudos clínicos que levam em consideração os resultados clínicos não foi estabelecido.
Grupos especiais de pacientes
Crianças menores de 18 anos. A segurança e eficácia do medicamento em populações pediátricas não foram estabelecidas.
Pacientes com mais de 75 anos. Não é necessário ajuste da dose. Em voluntários com mais de 75 anos, não foram obtidas diferenças nas taxas de agregação plaquetária e no tempo de sangramento quando comparados com voluntários jovens.
Pacientes com insuficiência renal. Depois de técnicas клопидогрела na dosagem de 75 mg/dia em pacientes com grave derrota renal (Cl creatinina — de 5 a 15 ml/min) a inibição da ADP-a agregação plaquetária induzida (25%) foi menor em comparação com o tal voluntários saudáveis, no entanto, prolongar o tempo de sangramento é comparável com os dados de voluntários saudáveis que receberam клопидогрел na dosagem de 75 mg/dia.
Pacientes com insuficiência hepática. Após a administração diária de clopidogrel por 10 dias em uma dose diária de 75 mg em pacientes com lesão hepática grave, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP é comparável aos dados em voluntários saudáveis. O tempo médio de sangramento também é comparável nos dois grupos.
Pacientes de várias etnias. A prevalência de alelos dos genes da isoenzima CYP2C19, responsáveis pelo metabolismo intermediário e reduzido do clopidogrel ao seu metabólito ativo, difere entre membros de diferentes grupos étnicos (ver farmacocinética, subseção Farmacogenética). Apenas dados limitados estão disponíveis para membros da raça mongolóide na avaliação do efeito do genótipo da isoenzima CYP2C19 nos eventos clínicos resultantes.
Piso. Em um pequeno estudo comparando as Propriedades farmacodinâmicas do clopidogrel em homens e mulheres, as mulheres apresentaram menor inibição da agregação plaquetária induzida por ADP, mas não houve diferença no prolongamento do tempo de sangramento. Em um grande estudo controlado de CAPRIE (clopidogrel Versus asa em pacientes com risco de complicações isquêmicas), as taxas de desfechos clínicos, outros eventos adversos e anormalidades nos parâmetros clínico-laboratoriais foram semelhantes em homens e mulheres.
hipersensibilidade ao clopidogrel ou a qualquer excipiente que faça parte do medicamento,
comprometimento grave da função hepática,
sangramento agudo, como sangramento de uma úlcera péptica ou hemorragia intracraniana,
deficiência de lactase, intolerância à lactose, síndrome de má absorção de glicose-galactose,
gravidez,
período de amamentação,
crianças menores de 18 anos (segurança e eficácia não estabelecidas).
Com cuidado: distúrbios moderados da função hepática com predisposição ao sangramento( experiência limitada de uso), insuficiência renal (experiência limitada de USO), condições patológicas que aumentam o risco de sangramento (em T.h. trauma, intervenções cirúrgicas) (ver.. "Instruções especiais»)
hipersensibilidade ao clopidogrel ou a qualquer um dos excipientes da droga,
insuficiência hepática grave,
sangramento agudo, como sangramento de uma úlcera péptica ou hemorragia intracraniana,
intolerância hereditária rara à galactose, deficiência de lactase e má absorção de glicose-galactose,
gravidez,
período de amamentação (consulte " uso na gravidez e amamentação»),
crianças menores de 18 anos (segurança e eficácia não foram estabelecidas).
Com cuidado: preço insuficiência hepática, na qual é possível predisposição a sangramento (limitado a experiência clínica de aplicação), insuficiência renal (limitado a experiência clínica de aplicação), doenças para as quais existe uma predisposição ao desenvolvimento de hemorragias (principalmente gastrointestinais ou da intra-ocular) em doentes que, simultaneamente, de acolhimento CV, que podem causar danos a mucosa GASTROINTESTINAL (como o de COMPRA e de AINES, em t.h. os inibidores seletivos da COX-2), os pacientes que têm um risco aumentado de sangramento, devido a uma lesão, cirurgia ou outras condições patológicas, bem como recebem tratamento ASK, heparina, varfarina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, AINES, em t.h. inibidores seletivos da COX-2, bem como outras drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento, ISRSs (ver. "Interação", "indicações especiais"), aplicação simultânea com drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8 (repaglinida, paclitaxel) (cm. "Interação"), pacientes com baixa atividade da isoenzima CYP2C19 (cm. "Farmacocinética" subseção "Farmacogenética», "Posologia e administração", "notas Especiais"), indicações de história em reações alérgicas e respostas hemorrágicas em outras tienopiridinas (tais como a ticlopidina, prasugrel) (possibilidade de cruzeiro de alergias e reações hemorrágicas, ver "notas especiais"), recentemente transferido transitório, perturbações na circulação cerebral ou ácido vascular cerebral isquêmico (quando combinado com o Ask, ver "notas especiais").
A segurança do clopidogrel foi investigada em pacientes que receberam terapia com clopidogrel por 1 ano ou mais. A segurança do uso de clopidogrel na dose de 75 mg/dia foi comparável à do ácido acetilsalicílico na dose de 325 mg/dia, independentemente da idade, sexo e raça. A seguir estão as reações indesejáveis observadas em estudos clínicos. Além disso, relatos espontâneos de reações indesejadas são indicados. Em estudos clínicos e observação pós-comercialização de clopidogrel, o desenvolvimento de sangramento foi mais frequentemente relatado, principalmente durante a terapia de 1 mês.
Classificação de frequência de desenvolvimento de efeitos adversos (OMS): é muito comum — ≥1/10, muitas vezes — de ≥1/100 a <1/10, raro — de ≥1/1000 a <1/100, raramente — de ≥1/10000 a <1/1000 muito raro — <1/10000, a frequência desconhecida — não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis.
Do sangue e do sistema linfático: rara — trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, rara neutropenia, incluindo os casos de neutropenia grave, muito rara — trombocitopenia trombótica pública (ver "notas Especiais"), anemia aplástica, pancitopenia, agranulocitose, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia, hemofilia adquirida A.
Do lado do sistema imunológico: muito raramente-doença sérica, reações anafilactóides, a frequência é desconhecida-hipersensibilidade reativa cruzada às tienopiridinas (por exemplo, ticlopidina, prasugrel).
Transtornos mentais: muito raramente — confusão, alucinações.
Do lado do sistema nervoso: raro — hemorragia intracraniana (foi relatado vários casos letais), dor de cabeça, tontura e parestesia, muito raramente — violação da percepção.
Do lado do órgão da visão: raramente-hemorragia no globo ocular (na conjuntiva, nos tecidos e na retina do olho).
Do órgão auditivo e distúrbios labirínticos: raramente-Vertigo.
Do lado dos vasos: muitas vezes — hematoma, muito raramente-sangramento grave, sangramento da ferida operatória, vasculite, diminuição da pressão arterial.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: muitas vezes — sangramento nasal, muito raramente-sangramento do trato respiratório (hemoptise, sangramento pulmonar), broncoespasmo, pneumonite intersticial, pneumonia eosinofílica.
Do trato digestivo: muitas vezes — sangue gastrintestinal, diarreia, dor abdominal, dispepsia, rara — última gástrica e duodenal, gastrite, votos, máuseas, prisão de ventre, inchaço, rara hemorragia retroperitoneal, muito raramente — gastrintestinal e hemorragia retroperitoneal letais, pancreatite, colite (incluindo colite ulcerativa ou colite lymphocytic), estomatite.
Do fígado e do trato biliar: muito raramente-hepatite, insuficiência hepática aguda, desvio da norma da função hepática.
Do lado da pele e tecidos subcutâneos: muitas vezes — subcutânea, hematomas, raro — erupções cutâneas, comichão na pele, púrpura (hemorragia subcutânea), muito raramente — буллезный dermatite (necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), afiado генерализованный экзантематозный пустулез, angioedema, a erupção cutânea ou эксфолиативная erupção cutânea, urticária, eczema e liso micose, a frequência desconhecida — droga-induzida síndrome de hipersensibilidade, officinalis erupção cutânea com eosinofilia e sintomas de sistema (DRESS-síndrome).
Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: muito raramente-hemorragias nos músculos e articulações (hemartrose), artralgia, artrite, mialgia.
Dos rins e do trato urinário: raramente-hematúria, muito raramente-glomerulonefrite, um aumento na concentração de creatinina no soro sanguíneo.
Dos órgãos genitais e da mama: raramente-ginecomastia.
Distúrbios gerais e distúrbios no local da administração: muitas vezes — sangramento do local da punção vascular, muito raramente-febre.
Dados laboratoriais e instrumentais: muitas vezes-prolongamento do tempo de sangramento, diminuição do número de neutrófilos, diminuição do número de plaquetas.
Dados obtidos em estudos clínicos
A segurança do clopidogrel foi estudada em mais de 44.000 pacientes, incluindo mais de 12.000 pacientes tratados por um ano ou mais. No geral, a tolerabilidade do clopidogrel a uma dose de 75 mg/dia no estudo CAPRIE foi consistente com a tolerabilidade do ASA na dose de 325 mg/dia, independentemente da idade, sexo e raça dos pacientes. Listados abaixo estão os efeitos indesejáveis clinicamente significativos observados em cinco grandes estudos clínicos: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE A.
Hemorragias e hemorragias
Comparação da monoterapia com clopidogrel e asa. Em um estudo clínico CAPRIE a incidência geral de todos os sangramentos em pacientes que tomaram clopidogrel e em pacientes que tomaram ASA foi de 9,3%.
A incidência de sangramento grave com clopidogrel e ASA foi comparável: 1,4 e 1,6%, respectivamente.
Em geral, a incidência de sangramento gastrointestinal em pacientes que tomaram clopidogrel e pacientes que tomaram ASA foi de 2% e 2,7%, respectivamente, incluindo a incidência de sangramento gastrointestinal que necessitou de hospitalização foi de 0,7% e 1,1%, respectivamente.
A incidência geral de sangramento de outra localização ao tomar clopidogrel em comparação com a ingestão de asa foi maior (7,3% vs 6,5%, respectivamente). No entanto, a incidência de sangramento grave com clopidogrel e ASA foi comparável (0,6% ou 0,4%, respectivamente). O desenvolvimento dos seguintes sangramentos foi mais frequentemente relatado: púrpura/hematomas, hemorragias nasais. Menos comumente, o desenvolvimento de hematomas, hematúria e hemorragias oculares (principalmente conjuntival) foi relatado. A incidência de hemorragias intracranianas com clopidogrel e ASA foi comparável (0,4% ou 0,5%, respectivamente).
Comparação da terapia combinada de clopidogrel asa e placebo asa. Em um estudo clínico CURE em pacientes que tomaram clopidogrel asa, em comparação com pacientes que tomaram placebo asa, houve um aumento na incidência de sangramento maior (3,7 vs. 2,7%) e sangramento menor (5,1 vs. 2,4%). Basicamente, as fontes de sangramento maior foram o trato gastrointestinal e os locais de punção das artérias. A incidência de sangramento com risco de vida em pacientes que tomaram clopidogrel asa, em comparação com pacientes que tomaram placebo ASA, não diferiu significativamente (2,2% e 1,8%, respectivamente), a incidência de sangramento fatal foi a mesma (0,2% em ambos os tipos de terapia).
A incidência de grandes hemorragias não fatais foi significativamente maior em pacientes que tomaram clopidogrel asa em comparação com pacientes que tomaram placebo asa (1,6% e 1%, respectivamente), mas a incidência de hemorragia intracraniana foi semelhante (0,1% em ambos os tipos de terapia). A frequência de desenvolvimento de grandes hemorragias no grupo clopidogrel ASK dependente da dose ASK (<100 mg: 2,6%, de 100 a 200 mg: 3,5%, >200 mg: 4,9%), assim como a frequência de desenvolvimento de grandes hemorragias no grupo do placebo ask (<100 mg: 2%, de 100 a 200 mg: 2,3%, >200 mg: 4%).
Em pacientes que interromperam a terapia antiplaquetária mais de 5 dias antes da cirurgia de revascularização miocárdica, não houve aumento nos casos de sangramento maior dentro de 7 dias após a intervenção (4,4% no grupo clopidogrel asa e 5,3% no grupo placebo asa).
Em pacientes que continuaram a terapia antiplaquetária nos últimos cinco dias antes do bypass aortocoronário, a incidência desses eventos após a intervenção foi de 9,6% (clopidogrel asa) e 6,3% (placebo asa).
Em um estudo clínico CLARITY a incidência de sangramento maior (definida como sangramento intracraniano ou sangramento com redução da hemoglobina >5 g/dl) foi comparável nos dois grupos de tratamento (1,3 vs 1,1% no grupo clopidogrel asa e no grupo placebo asa, respectivamente). Foi semelhante em subgrupos de pacientes divididos por características basais e por tipo de terapia fibrinolítica ou heparinoterapia.
A incidência de sangramento fatal (0,8% vs. 0,6%) e hemorragia intracraniana (0,5% vs. 0,7%) no tratamento com clopidogrel asa e placebo asa, respectivamente, foi baixa e comparável nos dois grupos de tratamento.
Em um estudo clínico COMMIT a incidência geral de sangramento maior não cerebral ou sangramento cerebral foi baixa e semelhante nos dois grupos de tratamento (0,6% no grupo clopidogrel asa e 0,5% no grupo placebo asa).
Em um estudo clínico ACTIVE-A a incidência de sangramento maior no grupo clopidogrel ASA foi maior do que no grupo placebo asa (6,7% vs 4,3%, respectivamente). Grandes sangramentos foram principalmente extracranianos em ambos os grupos (5,3% vs. 3,5%), principalmente do trato gastrointestinal (3,5% vs. 1,8%). No grupo clopidogrel, o ASA de hemorragias intracranianas foi maior em comparação com o grupo placebo asa (1,4 vs 0,8%, respectivamente).
Não houve diferenças estatisticamente significativas entre esses grupos de tratamento na incidência de sangramento fatal (1,1 vs 0,7%) e acidente vascular cerebral hemorrágico (0,8% vs 0,6%).
Distúrbios do sangue
No estudo CAPRIE neutropenia grave (<0,45·109/l) foi observada em 4 pacientes (0,04%) que tomaram clopidogrel e em 2 pacientes (0,02%) que tomaram asa.
Dois dos 9599 pacientes que tomaram clopidogrel apresentaram ausência completa de neutrófilos no sangue periférico, o que não foi observado em nenhum dos 9586 pacientes que tomaram asa. Apesar do fato de que o risco de desenvolver um efeito mielotóxico ao tomar clopidogrel é bastante baixo, se um paciente que toma clopidogrel tiver um aumento de temperatura ou outros sinais de infecção, o paciente deve ser examinado quanto a possíveis neutropenia. No tratamento com clopidogrel, em um caso, foi observado o desenvolvimento de anemia aplástica.
Incidência de trombocitopenia grave (<80·109/ l) foi responsável por 0,2% dos pacientes que tomaram clopidogrel e 0,1% dos pacientes que tomaram asa relataram casos muito raros de diminuição da contagem de plaquetas ≤30·109/ l.
Em estudos Cura e claridade houve um número comparável de pacientes com trombocitopenia ou neutropenia em ambos os grupos de tratamento.
Outras reações adversas clinicamente significativas observadas durante os estudos clínicos CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT e ACTIVE-a
A freqüência de reações indesejáveis, que foram observados durante a realização acima de estudos clínicos, apresentadas de acordo com a classificação da OMS: muito comum ≥10%, muitas vezes, ≥1% e <10%, com pouca freqüência ≥0,1% e <1%, raramente ≥0,01% e <0,1%, muito rara <0,01%, a frequência desconhecida — determinar a freqüência de ocorrência de lixo de reação de acordo com relatos não é possível.
Do lado do sistema nervoso: raramente — dor de cabeça, tontura, parestesia, raramente-Vertigo.
Do trato gastrointestinal: muitas vezes — dispepsia, dor abdominal, diarréia, raramente-náusea, gastrite, inchaço, constipação, vômitos, úlcera gástrica, úlcera duodenal.
Do lado da pele e tecido subcutâneo: raramente-erupção cutânea, coceira.
Do sangue e do sistema linfático: raro — o aumento do tempo de sangramento, a diminuição do número de plaquetas no sangue periférico, leucopenia, redução do número de neutrófilos no sangue periférico, eosinofilia.
Experiência pós-comercialização do medicamento
Do sangue e do sistema linfático: frequência desconhecida — casos graves de sangramento, principalmente hipodérmica, esses muscular, hemorragias oculares (конъюнктивальных, a tela retina do olho), hemorragias das vias respiratórias (hemoptise, hemorragia pulmonar y), hemorragias nasais, гематурии e sangramento pós-operatório de feridas, os casos de hemorragia letais (especialmente de hemorragia intracranial, sangramento gastrointestinal e забрюшинные hemorragia), agranulocitose, гранулоцитопении, апластической anemia/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической roxo (TTP), adquirida da hemofilia А.
Do lado do coração: a frequência é desconhecida-síndrome de Kounis (angina alérgica vasospástica/infarto alérgico do miocárdio), devido à reação de hipersensibilidade ao clopidogrel.
Do lado do sistema imunológico: a incidência é desconhecida-reações anafilactóides, doença sérica, reações alérgicas cruzadas e hematológicas com outras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (consulte "instruções especiais").
Transtornos mentais: a frequência é desconhecida — confusão, alucinações.
Do lado do sistema nervoso: a frequência é desconhecida-violações da percepção do paladar, ageusia.
Do lado dos vasos: a frequência é desconhecida-vasculite, diminuição da pressão arterial.
Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastinais: frequência desconhecida-broncoespasmo, pneumonia intersticial, pneumonia eosinofílica.
Do trato gastrointestinal: a frequência é desconhecida-colite (incluindo ulcerativa ou linfocítica), pancreatite, estomatite.
Do fígado e do trato biliar: a frequência é desconhecida-hepatite (não infecciosa), insuficiência hepática aguda.
Do lado da pele e tecidos subcutâneos: frequência desconhecida — papular macular a ou esfoliante erupção cutânica, urticária, prurido, angioedema, bolhoso de contato (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tônica), pustulose exantematosa generalizada afiada, a síndrome de hipersensibilidade à medicina, officinalis erupção cutânica com eosinofilia e manifestações sistêmicas (DRESS- síndrome), eczema, líquen plano.
Do lado do músculo esquelético e do tecido conjuntivo: a frequência é desconhecida-artralgia (dor nas articulações), artrite, mialgia.
a frequência é desconhecida-glomerulonefrite.
Distúrbios gerais e distúrbios no local da administração: a frequência é desconhecida-febre.
Dos órgãos genitais e da mama: a frequência é desconhecida-ginecomastia.
Dados laboratoriais e instrumentais: a frequência é desconhecida-um desvio da norma dos indicadores laboratoriais do estado funcional do fígado, um aumento na concentração de creatinina no sangue.
Sintoma: uma overdose de clopidogrel pode levar a um prolongamento do tempo de sangramento e ao desenvolvimento de complicações hemorrágicas. Na presença de sangramento, é necessária terapia adequada.
Tratamento: quando o sangramento ocorre, são necessárias medidas terapêuticas apropriadas. Se for necessária uma correção rápida do tempo prolongado de sangramento, recomenda-se uma transfusão de massa plaquetária. O antídoto para clopidogrel não foi estabelecido.
Sintoma: uma overdose de clopidogrel pode levar a um aumento no tempo de sangramento com complicações subsequentes na forma de desenvolvimento de sangramento.
Tratamento: quando o sangramento ocorre, são necessárias medidas terapêuticas apropriadas. O antídoto para clopidogrel não foi estabelecido. Se for necessária uma recuperação rápida do tempo prolongado de sangramento, recomenda-se uma transfusão de massa plaquetária.
O clopidogrel é um pró-fármaco, um dos metabólitos ativos dos quais é um inibidor da agregação plaquetária. O metabólito ativo do clopidogrel inibe seletivamente a ligação do ADP ao P2Y12 de receptores plaquetários e subsequente ativação mediada por ADP do complexo glicoproteico GPIIb / IIIa, resultando na inibição da agregação plaquetária.
A supressão da agregação plaquetária é irreversível e continua ao longo do ciclo de vida das células (aproximadamente 7 a 10 dias), de modo que a taxa de recuperação da função plaquetária normal corresponde à taxa de renovação. A agregação plaquetária induzida por outros agonistas além do ADP também é inibida devido ao bloqueio da ativação plaquetária aumentada pela ação do ADP.
O metabólito ativo é formado sob a ação das isoenzimas CYP450, algumas das quais podem diferir em polimorfismo ou podem ser inibidas sob a ação de outras drogas, portanto, a inibição adequada da agregação plaquetária não é observada em todos os pacientes.
No tratamento com clopidogrel numa dose de 75 mg / dia desde o primeiro dia de terapia, observa-se uma supressão significativa da agregação plaquetária induzida por ADP, que aumenta gradualmente durante 3-7 dias e depois atinge um nível constante (quando o estado de equilíbrio é atingido). No estado de equilíbrio, o grau de inibição da agregação plaquetária com o uso de clopidogrel a uma dose de 75 mg/dia, em média, variou de 40 a 60%. Após a descontinuação do clopidogrel, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornaram gradualmente aos valores basais, em média, dentro de 5 dias.
O Clopidogrel permite prevenir o desenvolvimento de complicações aterotrombóticas em pacientes com lesão aterosclerótica de vasos de qualquer localização, especialmente com danos nas artérias cerebrais, coronárias ou periféricas.
O clopidogrel é um pró-fármaco, um dos metabólitos ativos dos quais é um inibidor da agregação plaquetária. Para formar um metabólito ativo que suprime a agregação plaquetária, o clopidogrel deve ser metabolizado pelas isoenzimas do sistema citocromo P450 (CYP450). O metabólito ativo do clopidogrel inibe seletivamente a ligação do ADP ao P2Y12- receptor plaquetário e subsequente ativação mediada por ADP do complexo glicoproteína IIb/IIIa, levando à supressão da agregação plaquetária. Devido à ligação irreversível, as plaquetas permanecem imunes à estimulação do ADP pelo restante de sua vida útil (aproximadamente 7 a 10 dias) e a restauração da função plaquetária normal ocorre a uma taxa correspondente à taxa de renovação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas diferentes do ADP também é inibida pelo bloqueio da ativação plaquetária aumentada pelo ADP liberado.
Como a formação de um metabólito ativo ocorre com a ajuda de isoenzimas do sistema P450, algumas das quais podem diferir em polimorfismo ou ser inibidas por outras drogas, nem todos os pacientes podem ter inibição adequada da agregação plaquetária.
Com a ingestão diária de clopidogrel a uma dose de 75 mg a partir do primeiro dia de administração, observa-se uma supressão significativa da agregação plaquetária induzida por ADP, que aumenta gradualmente ao longo de 3-7 dias e depois atinge um nível constante (quando o estado de equilíbrio é atingido). No estado de equilíbrio, a agregação plaquetária é suprimida em uma média de 40-60%. Após a descontinuação do clopidogrel, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente à linha de base, em média, dentro de 5 dias.
Investigação clínica ACTIVE-A mostrou que em pacientes com fibrilação atrial que tinham pelo menos um fator de risco para complicações vasculares, mas eram incapazes de tomar anticoagulantes indiretos, o clopidogrel em combinação com ácido acetilsalicílico (asa) (em comparação com apenas um ASA) reduziu a incidência de acidente vascular cerebral combinado, infarto do miocárdio, tromboembolismo sistêmico fora dos vasos do SNC ou morte vascular, mais
A eficácia do clopidogrel em combinação com ácido acetilsalicílico foi detectada precocemente e mantida até 5 anos. Uma redução do risco de grandes complicações vasculares no grupo de pacientes que tomam clopidogrel em combinação com ácido acetilsalicílico, foi principalmente devido a um maior redução da frequência de casos de avc. O risco de acidente vascular cerebral de qualquer gravidade com o clopidogrel em combinação com o ASA foi reduzido e também houve uma tendência para uma menor incidência de infarto do miocárdio no grupo tratado com clopidogrel em combinação com o ASA, mas não houve diferença na incidência de tromboembolismo fora dos vasos do SNC ou morte vascular. Além disso, tomar clopidogrel em combinação com asa reduziu o número total de dias de hospitalização por razões cardiovasculares
Aspiração
Após uma administração oral única e repetida a uma dose de 75 mg/dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. Valores médios de Cmax clopidogrel inalterado no plasma sanguíneo 2,2-2,5 ng/ml após administração oral de uma dose única de 75 mg, Tmax - aproximadamente 45 min. de acordo com o estudo da excreção renal de metabólitos do clopidogrel, o grau de absorção é de aproximadamente 50%.
Distribuição
O clopidogrel e seu principal metabólito inativo circulante no plasma sanguíneo se ligam reversivelmente às proteínas plasmáticas humanas sob condições in vitro (98 e 94%, respectivamente). Esta ligação é insaturada em uma ampla gama de concentrações.
Metabolismo
O clopidogrel é metabolizado ativamente no fígado. Em condições in vitro que in vivo o clopidogrel é metabolizado de duas maneiras: a primeira é mediada por esterases e leva à hidrólise para formar um metabólito inativo — um derivado do ácido carboxílico (85% dos metabólitos circulantes) e a outra é catalisada por várias isoenzimas do sistema citocromo P450. Inicialmente, o clopidogrel é convertido em um intermediário — 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo subsequente do 2 — oxo-clopidogrel leva à formação do metabólito ativo do clopidogrel-o derivado tiol do clopidogrel. Em condições in vitro esta via é mediada pelas isoenzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. O metabólito ativo é formado principalmente pela isoenzima CYP2C19, mas algumas outras isoenzimas, incluindo CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4, também estão envolvidas em sua formação. Metabólito tiol ativo do clopidogrel isolado sob condições in vitro.interage rápida e irreversivelmente com os receptores plaquetários, bloqueando sua agregação. Cmax metabólito ativo no plasma sanguíneo após tomar uma dose de carga (300 mg) de clopidogrel duas vezes maior que Cmax após o uso de 4 dias de clopidogrel na dose de manutenção (75 mg/dia). Cmax no plasma sanguíneo, cerca de 30-60 minutos são alcançados após tomar o medicamento.
Eliminação
Após a ingestão 14Clopidogrel marcado com C aproximadamente 50% da radioatividade total é excretada pelos rins e aproximadamente 46% pelo intestino dentro de 120 horas após a dosagem. Após uma dose única de clopidogrel na dose de 75 mg T1/2 é aproximadamente 6 H. T1/2 o principal metabolito inativo circulante no plasma sanguíneo após uma única e repetida aplicação é de 8 horas.
Farmacogenética
A isoenzima CYP2C19 participa da formação do metabólito ativo e do metabólito Intermediário — 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinética e efeitos antiplaquetários do metabólito ativo do clopidogrel, bem como resultados da avaliação da agregação plaquetária sob condições ex vivo diferem dependendo do genótipo da isoenzima CYP2C19.
O alelo do gene da isoenzima CYP2C19 * 1 corresponde a um metabolismo totalmente funcional, enquanto os alelos dos genes das isoenzimas CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não são funcionais. Os alelos dos genes das isoenzimas CYP2C19 * 2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela diminuição do metabolismo na maioria dos representantes das raças Caucasóide (85%) e mongolóide (99%) . Outros alelos associados à ausência ou diminuição do metabolismo são menos comuns e incluem, mas não estão limitados aos alelos dos genes das isoenzimas CYP2C19*4, *5, *6, *7 e * 8. Pacientes com baixa atividade da isoenzima CYP2C19 devem possuir os dois alelos do gene de perda de função acima. De acordo com estudos publicados, a frequência de genótipos com baixa atividade da isoenzima CYP2C19, acompanhada por uma diminuição no metabolismo, é de aproximadamente 2% em representantes da raça Caucasóide, 4% em indivíduos da raça negróide e 14% em indivíduos da raça mongolóide. Existem testes que permitem determinar o genótipo da isoenzima CYP2C19. De acordo com um estudo de meta-análise, que inclui pessoas com muita alta, alta, intermediária e baixa atividade da isoenzima CYP2C19, confiável diferença de exposição do metabolismo ativo e médio grau de inibição ADV-a agregação plaquetária induzida por você Voluntários de muito alta, alta e de preparação ativa isoenzima CYP2C19 ausente. Em voluntários com baixa atividade desta isoenzima, a exposição ao metabólito ativo diminuiu em comparação com a dos voluntários com alta atividade da isoenzima CYP2C19
Com o uso de clopidogrel em doses de 600 mg dose de carga / 150 mg dose de manutenção (600/150 mg) em pacientes com baixo metabolismo, a exposição ao metabólito ativo foi maior do que com o regime de tratamento de 300/75 mg. Além disso, o grau de inibição da agregação plaquetária foi semelhante ao dos grupos de pacientes com alta atividade da isoenzima CYP2C19 tratados com clopidogrel de acordo com o esquema de 300/75 mg. No entanto, o regime de dosagem de clopidogrel no grupo de pacientes com baixa atividade da isoenzima CYP2C19 não foi determinado em estudos que sugeriram o estudo dos resultados clínicos. Os estudos clínicos realizados até o momento tiveram um tamanho de amostra insuficiente para detectar diferenças no resultado clínico em pacientes com baixa atividade da isoenzima CYP2C19
Grupos especiais de pacientes
A farmacocinética do metabólito ativo do clopidogrel em grupos especiais de pacientes (pacientes idosos, crianças, pacientes com insuficiência renal e hepática) não foi estudada.
Pacientes idosos. Em voluntários idosos (acima de 75 anos), quando comparados com voluntários jovens, não foram encontradas diferenças nas taxas de agregação plaquetária e no tempo de sangramento. O ajuste da dose em pacientes idosos não é necessário.
Insuficiência renal. Após o uso repetido de clopidogrel a uma dose de 75 mg/dia em pacientes com insuficiência renal grave (Cl creatinina 5-15 ml / min), o grau de inibição da agregação plaquetária induzida por ADP é menor em 25% do que em voluntários saudáveis. No entanto, o grau de prolongamento do tempo de sangramento foi semelhante ao de voluntários saudáveis que receberam clopidogrel na dose de 75 mg/dia.
Função hepática prejudicada. Após o uso de clopidogrel na dose de 75 mg/dia por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática grave, o grau de inibição da agregação plaquetária induzida por ADP e o prolongamento médio do tempo de sangramento foram comparáveis aos de voluntários saudáveis.
Características étnicas. A prevalência de alelos dos genes da isoenzima CYP2C19 associados ao metabolismo intermediário ou reduzido difere entre membros de diferentes grupos raciais/étnicos (ver. Farmacogenética). Existem dados limitados da literatura para avaliar o valor da genotipagem da isoenzima CYP2C19 para resultados clínicos em pacientes da raça mongolóide.
Aspiração
Com uma única ingestão repetida a uma dose de 75 mg/dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido.
C Médiomax clopidogrel inalterado no plasma sanguíneo (aproximadamente 2,2–2,5 ng/ml após a ingestão de uma dose única de 75 mg) é alcançado aproximadamente 45 minutos após a administração. De acordo com a excreção de metabólitos do clopidogrel através dos rins, sua absorção é de aproximadamente 50%.
Distribuição
In vitro o clopidogrel e seu principal metabólito inativo circulante no sangue se ligam reversivelmente às proteínas plasmáticas (em 98 e 94%, respectivamente), e essa ligação é insaturada até uma concentração de 100 mg/ml.
Metabolismo
O clopidogrel é intensamente metabolizado no fígado. In vitro que in vivo o clopidogrel é metabolizado de duas maneiras: a primeira através de esterases e subsequente hidrólise para formar um derivado inativo do ácido carboxílico (85% dos metabólitos circulantes na corrente sanguínea sistêmica) e a segunda através do sistema do citocromo P450. Inicialmente, o clopidogrel é metabolizado em 2-oxo-clopidogrel, que é um metabólito intermediário. O metabolismo subsequente do 2 — oxo-clopidogrel leva à formação do metabólito ativo do clopidogrel-o derivado tiol do clopidogrel. In vitro este metabólito ativo é formado principalmente pela isoenzima CYP2C19, mas algumas outras isoenzimas, incluindo CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4, também estão envolvidas em sua formação. Metabólito tiol ativo do clopidogrel, que foi isolado em estudos in vitro.liga-se rápida e irreversivelmente aos receptores plaquetários, inibindo assim sua agregação.
Cmax metabólito ativo do clopidogrel após uma dose única de carga da droga Abbott-Clopidogrel® (300 mg) 2 vezes mais do que isso após 4 dias de tomar uma dose de Manutenção de Abbott-Clopidogrel® (75 mg). Cmax o metabolito ativo é alcançado após 30-60 minutos.
Dentro de 120 horas após a ingestão humana 14Clopidogrel marcado com C cerca de 50% da radioatividade é excretada através dos rins na urina e aproximadamente 46% da radioatividade é excretada através do intestino. Após uma dose oral única de 75 mg T1/2 o clopidogrel é de aproximadamente 6 H. Após uma dose única e doses repetidas de T1/2 o principal metabolito inativo circulante no sangue é de 8 horas.
Farmacogenética
Com a ajuda da isoenzima CYP2C19, tanto o metabólito ativo quanto o metabólito Intermediário — 2-oxo-clopidogrel são formados. Farmacocinética e efeito antiplaquetário do metabólito ativo do clopidogrel, no estudo da agregação plaquetária ex vivo variam de acordo com o genótipo da isoenzima CYP2C19. O alelo do gene CYP2C19 * 1 corresponde a um metabolismo totalmente funcional, enquanto os alelos dos genes CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não são funcionais. Os alelos dos genes CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela diminuição do metabolismo na maioria dos membros das raças caucasóides (85%) e mongolóides (99%). Outros alelos aos quais a ausência ou diminuição do metabolismo está associada são menos comuns e incluem, mas não estão limitados aos alelos dos genes CYP2C19*4, *5, *6, *7 e * 8. Pacientes com baixa atividade da isoenzima CYP2C19 devem possuir os dois alelos do gene de perda de função acima. As taxas de ocorrência publicadas de fenótipos de indivíduos com baixa atividade da isoenzima CYP2C19 são em indivíduos caucasóides-2%, em indivíduos negróides-4% e em mongolóides — 14%. Existem testes especiais para determinar o genótipo da isoenzima CYP2C19 disponível no paciente.
De acordo com o estudo transversal, (40 voluntários), com a participação de pessoas de muito alta, alta, intermediária e baixa atividade da isoenzima CYP2C19, diferenças significativas na exposição do metabolismo ativo e médias de inibição da agregação plaquearia (IAT), induzida por ADP, os voluntários de muito alta, alta e de preparação ativa isoenzima CYP2C19 não são revelados. Em voluntários com baixa atividade da isoenzima CYP2C19, a exposição do metabólito ativo foi reduzida em 63-71% em comparação com voluntários com alta atividade da isoenzima CYP2C19. Se você usar um esquema de tratamento de 300 mg ponderada de dose de 75 mg de suporte a dose de 300 mg/75 mg) em voluntários com baixa atividade изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное ação afundava-se com os valores médios ИАТ, que representavam 24% (24 h) e 37% (no dia 5 de estudo), quando em comparação com ИАТ, que representavam 39% (após 24 h) e de 58% (no dia 5 de estudo), eu voluntários com alta atividade изофермента CYP2C19 e 37% (após 24 h) e de 60% (no dia 5 de estudo), eu voluntários de preparo atividade изофермента CYP2C19
Quando os voluntários com baixa atividade da isoenzima CYP2C19 recebem uma droga por um esquema de tratamento 600 mg ponderada de uma dose de 150 mg de suporte a uma dose de 600 mg/150 mg), uma exposição do metabolismo ativo foi maior do que quando toma por um esquema de tratamento de 300 mg/75 mg. Além disso, o IAT foi de 32% (após 24 h) E 61% (no dia 5 do estudo), que foi maior do que o dos voluntários com baixa atividade da isoenzima CYP2C19 tratados de acordo com o esquema 300 mg / 75 mg,e foi semelhante ao dos grupos de pacientes com maior intensidade do metabolismo CYP2C19 tratados de acordo. No entanto, em estudos que levam em consideração os resultados clínicos, o regime de dosagem de clopidogrel para pacientes desse grupo (pacientes com baixa atividade da isoenzima CYP2C19) ainda não foi estabelecido. Da mesma forma os resultados deste estudo de meta-estudo de seis estudos que incluem dados 335 voluntários tratados com clopidogrel achavam que o equilíbrio de concentração, mostrou que, em comparação com voluntários com alta atividade da isoenzima CYP2C19, os voluntários com uma atividade de preparação isoenzima CYP2C19 uma exposição do metabolismo ativo diminuiu em 28%, enquanto os voluntários com baixa atividade isoenzima CYP2C19 72%, enquanto IAT foi reducida com as diferenças na IAT 5,9 e 21,4%, respectivamente
Não foi realizada avaliação do efeito do genótipo CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com clopidogrel em ensaios clínicos randomizados prospectivos. No entanto, existem várias análises retrospectivas disponíveis no momento. Os resultados da genotipagem são obtidos nos seguintes estudos clínicos: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 que ACTIVE-A. bem como em vários estudos de coorte publicados.
No estudo TRITON-TIMI 38 e 3 estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti) os pacientes combinados de um grupo intermediário ou baixa atividade da isoenzima CYP2C19 tiveram maior incidência de complicações cardiovasculares (morte, infarto do miocárdio e ácido vascular cerebral) ou trombose do stent em comparação com pacientes com alta atividade da isoenzima CYP2C19.
No estudo CHARISMA e um estudo de coorte (Simon).um aumento na incidência de complicações cardiovasculares foi observado apenas em pacientes com baixa atividade da isoenzima CYP2C19 (quando comparados com pacientes com alta atividade da isoenzima CYP2C19).
No estudo CURE, CLARITY, ACTIVE-A e um dos estudos de coorte (Trenk). não houve aumento na incidência de complicações cardiovasculares, dependendo da intensidade do metabolismo do CYP2C19.
Grupos individuais de pacientes
A farmacocinética do metabólito ativo do clopidogrel em grupos especiais de pacientes não foi estudada.
Pacientes com mais de 75 anos. Em voluntários com mais de 75 anos, não foram obtidas diferenças nas taxas de agregação plaquetária e no tempo de sangramento quando comparados com voluntários jovens. Nenhum ajuste de dose é necessário.
Crianças menores de 18 anos. Faltam dados clínicos.
Pacientes com insuficiência renal. Depois de técnicas клопидогрела na dose de 75 mg/dia em pacientes com graves perturbações da função renal (Cl creatinina de 5 a 15 ml/min) a inibição da ADP-a agregação plaquetária induzida, foi inferior a 25%, em comparação com o tal voluntários saudáveis, no entanto, prolongar o tempo de sangramento foi dessa tal voluntários saudáveis que receberam клопидогрел na dose de 75мг/dia.
Pacientes com insuficiência hepática. Não há diferenças significativas no grau de inibição ADV-a agregação plaquetária induzida após uma administração diária do clopidogrel em uma dose diária de 75 mg por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática grave, em comparação com voluntários saudáveis..
Raça. A prevalência de alelos dos genes da isoenzima CYP2C19, que causam atividade intermediária e baixa dessa isoenzima, difere em representantes de diferentes grupos raciais. Existem dados limitados da literatura sobre sua prevalência em membros da raça mongolóide, o que não permite avaliar seus valores de genotipagem da isoenzima CYP2C19 para o desenvolvimento de complicações isquêmicas.
- Agente antiplaquetário [antiplaquetários]
Anticoagulantes para administração oral: a administração simultânea de clopidogrel e anticoagulantes para administração oral pode aumentar a intensidade do sangramento e, portanto, o uso dessa combinação não é recomendado.
O uso de clopidogrel em uma dose de 75 mg/dia não altera a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem varfarina a longo prazo. No entanto, o uso simultâneo com varfarina aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação do sangue. Portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de varfarina e clopidogrel.
Inibidores da glicoproteína IIb / IIA: o uso concomitante de clopidogrel e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa requer cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento (para lesões, intervenções cirúrgicas ou outras condições patológicas) (consulte "instruções especiais").
Ácido acetilsalicílico: o ácido acetilsalicílico não afeta a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP induzida por clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa a ação do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, a administração simultânea de 500 mg de ácido acetilsalicílico 2 vezes ao dia durante um dia não prolonga significativamente o tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. A interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico é possível e leva a um risco aumentado de sangramento. Diante disso, deve-se ter cautela ao tomar esses medicamentos ao mesmo tempo, embora em estudos clínicos os pacientes tenham tomado terapia combinada com clopidogrel e ácido acetilsalicílico por um ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico, em indivíduos saudáveis, não foi necessária uma alteração na dose de heparina ao tomar Clopidogrel, nem o efeito anticoagulante da heparina foi alterado. O uso concomitante de heparina não teve efeito na supressão da agregação plaquetária pelo clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e heparina, levando a um aumento do risco de sangramento. Portanto, o uso simultâneo desses medicamentos requer cautela.
Trombolíticos: a segurança do uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A frequência do desenvolvimento de sangramento clinicamente significativo foi comparável à sua frequência com o uso simultâneo de trombolíticos, heparina com ácido acetilsalicílico.
de acordo com um estudo clínico envolvendo voluntários saudáveis, o uso concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou o sangramento gastrointestinal oculto. No entanto, devido à falta de estudos sobre interações com outros AINEs no momento, não se sabe se o risco de sangramento gastrointestinal aumenta quando administrado em conjunto com outros AINEs. Portanto, a terapia concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel, deve ser realizada com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: eles afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, portanto, deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de ISRSs e clopidogrel.
Inibidores da isoenzima CYP2C19: o clopidogrel é metabolizado para formar seu metabólito ativo parcialmente sob a ação da isoenzima CYP2C19. Portanto, drogas que inibem essa isoenzima podem causar uma diminuição na concentração do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação é Desconhecido.
O uso simultâneo com inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 deve ser evitado. Os inibidores da isoenzima CYP2C19 incluem: omeprazol e esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.
o uso de omeprazol em uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia simultaneamente com clopidogrel ou com um intervalo de 12 horas entre tomar dois medicamentos reduziu o valor da exposição sistêmica (AUC) do metabólito ativo do clopidogrel em 45% (após tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 40% (após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). A diminuição da AUC do metabólito ativo do clopidogrel está associada a uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária (39% — após tomar uma dose de carga de clopidogrel e 21% — após tomar uma dose de manutenção de clopidogrel). Sugere-se uma interação semelhante do clopidogrel com o esomeprazol
Em estudos observacionais e clínicos, foram registrados dados conflitantes sobre as manifestações clínicas do CCC em relação a essa interação farmacocinética/farmacodinâmica. O uso simultâneo de omeprazol ou esomeprazol deve ser evitado.
Os inibidores da bomba de prótons com efeito inibitório mínimo na isoenzima CYP2C19 incluem: pantoprazol e lansoprazol.
Com o uso simultâneo de pantoprazol a uma dose de 80 mg 1 uma vez por dia, houve uma diminuição na concentração do metabolito ativo clopidogrel no plasma sanguíneo em 20% (depois de tomar uma dose de carga de clopidogrel) e em 14% (depois de tomar uma dose de manutenção de clopidogrel).
Isso foi acompanhado por uma diminuição no grau de inibição da agregação plaquetária em uma média de 15 e 11%, respectivamente. Portanto, o uso simultâneo de clopidogrel com pantoprazol é possível. Evidência do efeito de outras drogas que reduzem a acidez gástrica, como os bloqueadores h2- receptores ou antiácidos, não há efeito antiplaquetário do clopidogrel.
Outros medicamentos
Ao estudar a interação farmacodinâmica e farmacocinética do clopidogrel e outros medicamentos, o seguinte foi revelado:
- com o uso simultâneo de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi detectada,
- a atividade farmacodinâmica do clopidogrel não foi significativamente alterada com o uso simultâneo de fenobarbital, cimetidina ou estrogênios,
- a farmacocinética da digoxina ou teofilina não foi alterada,
- antiácidos não afetam o grau de absorção do clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser aplicadas com segurança ao mesmo tempo que o Clopidogrel. É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outros medicamentos, como fenitoína e tolbutamida, bem como AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9,
- Drogas que são substratos da isoenzima CYP2C8: foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o sistema de exposição à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e drogas, principalmente excretadas do corpo pelo metabolismo com a participação da isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel).
-diuréticos, beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BCA, hipolipemiantes meios coronárias vasodilatadores, hipoglicemiantes meios (incl.insulina), antiepilépticos ferramentas, medicamentos utilizados durante uma terapia de reposição hormonal e inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: em estudos clínicos não demonstraram clinicamente significativas interações indesejáveis.
Com drogas, cujo uso está associado ao risco de sangramento: existe um risco aumentado de sangramento devido ao seu potencial efeito aditivo com o Clopidogrel. O tratamento deve ser realizado com cautela.
Com varfarina: embora a administração de clopidogrel 75 mg / dia não tenha alterado a farmacocinética da varfarina (substrato da isoenzima CYP2C9) ou INR em pacientes que recebem tratamento prolongado com varfarina, a administração simultânea de clopidogrel aumenta o risco de sangramento devido ao seu efeito adicional independente na coagulação sanguínea.
Portanto, deve-se ter cuidado ao tomar varfarina e clopidogrel ao mesmo tempo.
Com bloqueadores do receptor IIb / IIIa: devido à possibilidade de interação farmacodinâmica entre clopidogrel e bloqueadores IIb/IIIa de receptores, uma aplicação simultânea exige cautela, especialmente em pacientes com risco de aumento de sangue (alimentos e procedimentos cirúrgicos ou outros estados patológicos) (ver "notas especiais").
Ácido acetilsalicílico (asa): não altera o efeito inibitório da agregação plaquetária induzida por ADP do clopidogrel, mas o Clopidogrel potencializa o efeito do ASA na agregação plaquetária induzida por colágeno. No entanto, concomitante com o clopidogrel, a ingestão de asa 500 mg 2 vezes ao dia durante um dia não causou um aumento significativo no tempo de sangramento causado pela ingestão de clopidogrel. T.a. entre o clopidogrel e o ASA, é possível uma interação farmacodinâmica que leva a um risco aumentado de sangramento. Portanto, deve-se tomar cuidado ao usá-los juntos. No entanto, em estudos clínicos, os pacientes receberam terapia combinada com clopidogrel e asa (75-325 mg 1 vez ao dia) por até 1 ano
Heparina: de acordo com um estudo clínico realizado com a participação de indivíduos saudáveis, ao tomar clopidogrel, não foi necessário ajustar a dose de heparina e seu efeito anticoagulante não mudou. O uso concomitante de heparina não afetou o efeito antiplaquetário do clopidogrel. É possível uma interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e a heparina, o que pode aumentar o risco de sangramento, portanto, o uso simultâneo de clopidogrel e heparina requer cautela.
Trombolíticos: a segurança da co-administração de clopidogrel, agentes trombolíticos específicos de fibrina ou fibrina e heparina foi estudada em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
A incidência de sangramento clinicamente significativo foi semelhante à observada no caso de co-administração de agentes trombolíticos e heparina com asa.
AINEs: em um estudo clínico realizado com voluntários saudáveis, o uso combinado de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue latente através do trato gastrointestinal.
No entanto, devido à falta de estudos sobre a interação do clopidogrel com outros AINEs, atualmente não se sabe se há um risco aumentado de sangramento gastrointestinal ao tomar Clopidogrel junto com outros AINEs. Portanto, o uso de AINEs, incl.inibidores da COX-2 em combinação com clopidogrel, deve ser realizado com cautela (consulte "instruções especiais").
SSRIs: como os ISRSs interrompem a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, o uso concomitante de ISRSs com clopidogrel deve ser realizado com cautela.
Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 Como o clopidogrel é metabolizado antes da formação de seu metabólito ativo parcialmente pela isoenzima CYP2C19, o uso de drogas que inibem essa isoenzima pode levar a uma diminuição na formação do metabólito ativo do clopidogrel. O significado clínico dessa interação não foi estabelecido. Como precaução, o uso concomitante de clopidogrel e inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C9 deve ser evitado. Inibidores potentes e moderados da isoenzima CYP2C9 são omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina, cloranfenicol
O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons com clopidogrel, que são inibidores potentes ou moderados da isoenzima CYP2C19 (por exemplo, omeprazol, esomeprazol), deve ser evitado (consulte "farmacocinética", subseção Farmacogenética. "Instruções especiais"). Se os inibidores da bomba de prótons forem tomados concomitantemente com o Clopidogrel, o inibidor da bomba de prótons com a menor inibição da isoenzima CYP2C19, como pantoprazol e lansoprazol, deve ser tomado. Vários estudos clínicos foram realizados com clopidogrel e outros medicamentos aplicados concomitantemente, com o objetivo de investigar possíveis interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que mostraram:
- que, com o uso concomitante de clopidogrel com atenolol e / ou nifedipina, nenhuma interação farmacodinâmica clinicamente significativa foi observada,
- o uso simultâneo de fenobarbital e estrogênio não teve efeito significativo na farmacodinâmica do clopidogrel,
- os indicadores farmacocinéticos de digoxina e teofilina não foram alterados quando combinados com clopidogrel,
- antiácidos não reduziram a absorção de clopidogrel,
- fenitoína e tolbutamida podem ser usadas com segurança simultaneamente com o Clopidogrel (estudo CAPRIE). É improvável que o Clopidogrel possa afetar o metabolismo de outras drogas, como fenitoína e tolbutamida, bem como os AINEs, que são metabolizados pela isoenzima CYP2C9 da família do citocromo P450,
- inibidores da ECA, diuréticos, betabloqueadores, BKK, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronários, agentes hipoglicêmicos (incluindo insulina), agentes antiepilépticos, terapia de reposição hormonal e bloqueadores dos receptores GPIIb/IIIa: em estudos clínicos, não foram identificadas interações indesejáveis clinicamente significativas.
Drogas, que são substratos da isoenzima CYP2C8. Foi demonstrado que o Clopidogrel aumentou a exposição sistêmica à repaglinida em voluntários saudáveis. Pesquisa in vitro mostraram que o aumento da exposição sistêmica à repaglinida é uma consequência da inibição da isoenzima CYP2C8 pelo metabólito glucuronídeo do clopidogrel. Deve-se ter cuidado com o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) em conexão com o risco de aumentar suas concentrações plasmáticas.
However, we will provide data for each active ingredient