Voricostad

ボリコスタッドは広域トリアゾール抗真菌剤であり、2歳からの成人と子供に次のように示されています。

-侵襲性アスペルギルス症の治療。.

-非好中球減少症患者におけるカンジデミアの治療。.

-フルコナゾール耐性重 ⁇ な侵襲性の治療。カンディダ。 -感染症(含む C.クルセイ。).

-重度の真菌感染症の治療。 セドスポリウム。 spp。. と。 フザリウム。 spp。.

ボリコスタッドは、主に進行性の、生命を脅かす可能性のある感染症の患者に投与する必要があります。.

同種造血幹細胞移植(HSCT)を伴う高リスクレシピエントにおける侵襲性真菌感染症の予防。.

ボリコスタッドは広域トリアゾール抗真菌剤であり、2歳からの成人と子供に次のように示されています。

-侵襲性アスペルギルス症の治療。.

-非好中球減少症患者におけるカンジデミアの治療。.

-フルコナゾール耐性の重度の侵襲性カンジダ感染症(C.クルセイを含む)の治療。. Scedosporium spp。による重度の真菌感染症の治療。.. フザリウム属。.

ボリコスタッドは、主に進行性の、生命を脅かす可能性のある感染症の患者に投与する必要があります。.

同種造血幹細胞移植(HSCT)を伴う高リスクレシピエントにおける侵襲性真菌感染症の予防。.

ポソロジー。

低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症などの電解質障害は、ボリコナゾール療法の前および最中に、必要に応じて監視および修正する必要があります。.

輸液用粉末:。

1時間あたり最大3 mg / kgの割合で1〜3時間ボリコスタッドを投与することをお勧めします。.

治療。

大人。

定常状態に近い1日目の血漿濃度を達成するために、静脈内または経口ボリコスタドの指定された負荷量スケジュールから治療を開始する必要があります。.)臨床的に適応がある場合、静脈内投与と経口投与の間の変化が適切です。.

推奨投与量の詳細については、次の表を参照してください。

⁇ 15歳以上の患者さんにもお申し込みです。

治療期間。

治療期間は、患者の臨床的および菌学的反応に応じて、可能な限り短くする必要があります。. 180日(6か月)にわたるボリコナゾールへの長期暴露には、利益とリスクのバランスを注意深く評価する必要があります。.

用量調整(成人)。

患者が1日2回4 mg / kgの静脈内治療に耐えられない場合は、1日2回3 mg / kgに用量を減らします。.

治療に対する患者の反応が不十分な場合、経口投与の維持量を1日2回300 mgに増やすことができます。. 40 kg未満の患者では、経口投与量を1日2回150 mgに増やすことができます。.

患者がより高い用量での治療に耐えられない場合は、経口用量を50 mgずつ、維持用量である200 mgを1日2回(または40 kg未満の患者では1日2回100 mg)減らします。.

予防として使用する場合は、以下を参照してください。.

子供(2〜<12歳)および低体重(12〜14歳、<50 kg)の青年。

これらの若い青年は大人よりも子供と同じようにボリコナゾールを代謝することができるので、ボリコナゾールは子供として投与されるべきです。.

推奨投与スケジュールは次のとおりです。

注:2歳から12歳未満の112人の免疫不全小児患者と12歳から17歳未満の26人の免疫不全青年における薬物動態学的集団分析に基づく。.

静脈内レジメン療法を開始することをお勧めします。経口レジメンは、臨床的に大幅な改善があった後にのみ検討する必要があります。. 8 mg / kgの静脈内投与により、ボリコナゾール曝露は9 mg / kgの経口投与量の約2倍になることに注意してください。.

子供のためのこれらの経口投与の推奨は、ボリコナゾールが摂取のための懸 ⁇ 液のための粉末として投与された研究に基づいています。. 摂取用懸 ⁇ 液用粉末と錠剤の生物学的同等性は、小児集団では研究されていません。. 小児患者で想定される限られた胃腸通過時間を考えると、小児患者の錠剤吸収は成人患者と比較して異なる場合があります。. したがって、懸 ⁇ 製剤は2歳から12歳未満の子供に使用することをお勧めします。.

他のすべての青年(体重に関係なく、12〜14歳、> 50 kg、15〜17歳)。

ボリコナゾールは成人として投与する必要があります。.

用量調整(子供[2〜<12歳]および低体重[12〜14歳および<50 kg]の青年)。

治療に対する患者の反応が不十分な場合、用量は1 mg / kg刻み(または350 mgの最大経口用量が最初に使用された場合、50 mg刻み)増加する可能性があります。. 患者が治療に耐えられない場合は、1 mg / kgステップ(または350 mgの最大経口投与が最初に使用された場合は50 mgステップ)減らします。.

肝不全または腎不全の2〜12歳未満の小児患者での使用は研究されていません。.

大人と子供の予防。

予防は移植の日に開始する必要があり、最大100日間投与できます。. 予防は、好中球減少症または免疫抑制の意味での侵襲性真菌感染症(IFI)の発症リスクに応じて、できるだけ短くする必要があります。. 免疫抑制または移植片対宿主病(GvHD)が続く場合、移植後180日までしか継続できません。.

投与量。

推奨される予防投与スケジュールは、それぞれの年齢層の治療と同じです。. 上記の治療表に注意してください。.

予防の期間。

180日を超える期間にわたるボリコナゾール使用の安全性と有効性は、臨床試験で十分に調査されていません。.

180日(6か月)を超える期間に予防にボリコナゾールを使用するには、利益とリスクのバランスを慎重に評価する必要があります。.

以下の指示は、治療と予防の両方に適用されます。

線量調整。

予防のために、効果がないか、治療関連の副作用が発生した場合の用量調整は推奨されません。. 治療関連の有害事象が発生した場合は、ボリコナゾールの中止と代替抗真菌薬の使用を検討する必要があります。

同時使用による用量調整。

ボリコナゾールとリファブチンの組み合わせは、可能であれば避けるべきです。. 5。.

エファビレンツは、ボリコナゾールの維持用量を12時間ごとに400 mgに増やし、エファビレンツ用量を50%減らした場合、ボリコナゾールとともに投与できます。. 1日1回300 mgまで。. ボリコナゾール治療を中止する場合は、エファビレンツの開始用量を回復する必要があります。.

古い。

高齢者では用量調整は必要ありません。.

腎障害。

フィルムコーティング錠と摂取用懸 ⁇ 液用粉末。:

経口投与されたボリコナゾールの薬物動態は、腎障害の影響を受けません。. したがって、軽度から重度の腎機能障害のある患者では、経口投与の調整は必要ありません。.

ボリコナゾールは、121 ml /分のクリアランスで血液透析されます。. 4時間の血液透析セッションでは、用量調整を正当化するのに十分なボリコナゾールが除去されません。.

輸液用粉末。:

中等度から重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<50 ml /分)の患者では、静脈内ビヒクル、SBECDの蓄積、外観。. 患者へのリスク便益の評価が静脈内ボリコナゾールの使用を正当化しない限り、経口ボリコナゾールはこれらの患者に投与されるべきです。. これらの患者では血清クレアチニンレベルを注意深く監視する必要があり、経口ボリコナゾール療法の変更を検討して増加させる必要があります。.

ボリコナゾールは、121 ml /分のクリアランスで血液透析されます。. 4時間の血液透析セッションでは、用量調整を正当化するのに十分なボリコナゾールが除去されません。.

静脈内ビヒクルSBECDは、55 ml /分のクリアランスで血液化されます。.

肝機能障害。

ボリコナゾールを投与された肝臓の軽度から中等度の肝硬変患者(Child-Pugh AおよびB)は、標準的な投与計画を使用することをお勧めしますが、維持用量を半減します。.

ボリコナゾールは、肝臓の重度の慢性肝硬変の患者では研究されていません(Child-Pugh C)。.

肝機能検査が異常である患者(アスパラギン酸トランスアミナーゼ[AST]、アラニントランスアミナーゼ[ALT]、アルカリホスファターゼ[ALP]または総ビリルビン>正常の上限の5倍)におけるボリコスタドの安全性に関するデータは限られています。.

ボリコナゾールは、肝機能検査の増加や黄 ⁇ などの肝障害の臨床症状と関連しており、潜在的なリスクが使用を上回る場合にのみ、重度の肝機能障害のある患者に使用する必要があります。. 重度の肝機能障害のある患者は、薬物毒性について注意深く監視する必要があります。.

小児集団。

2歳未満の子供におけるボリコスタドの安全性と有効性は確立されていません。1ただし、薬量学に関する推奨はできません。.

適用方法。

ボリコスタッド。 フィルムコーティング錠。 食事の少なくとも1時間前または1時間後に服用する必要があります。.

ボリコスタッド。 輸液用粉末。 静脈内注入として投与前に再構成と希釈が必要です。. ボーラス注入用ではありません。.

ボリコスタッド。 取るべき停止。 食事の少なくとも1時間前または2時間後に服用する必要があります。.

ポソロジー。

低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症などの電解質障害は、ボリコスタッド療法の前および最中に必要に応じて監視および修正する必要があります。.

1時間あたり最大3 mg / kgの割合で1〜3時間ボリコスタッドを投与することをお勧めします。.

ボリコスタッドは、50 mgおよび200 mgのフィルムコーティング錠、200 mgの粉末、および輸液用の溶媒としても利用できます。.

治療。

大人。

定常状態に近い1日目の血漿濃度を達成するために、静脈内または経口ボリコスタドの指定された負荷量スケジュールから治療を開始する必要があります。.)臨床的に適応がある場合、静脈内投与と経口投与の間の変化が適切です。.

推奨投与量の詳細については、次の表を参照してください。

⁇ 15歳以上の患者さんにもお申し込みです。

治療期間。

治療期間は、患者の臨床的および菌学的反応に応じて、可能な限り短くする必要があります。. 180日(6か月)にわたるボリコスタッドへの長期暴露には、利益とリスクのバランスを注意深く評価する必要があります。. 長期治療における静脈内ヒドロキシプロピルIS2シクロデキストリン(HPBCD)の安全性を決定するための臨床データは限られています。.

用量調整(成人)。

患者が1日2回4 mg / kgの静脈内治療に耐えられない場合は、1日2回3 mg / kgに用量を減らします。.

治療に対する患者の反応が不十分な場合、経口投与の維持量を1日2回300 mgに増やすことができます。. 40 kg未満の患者では、経口投与量を1日2回150 mgに増やすことができます。.

患者がより高い用量での治療に耐えられない場合は、経口用量を50 mgずつ、維持用量である200 mgを1日2回(または40 kg未満の患者では1日2回100 mg)減らします。.

予防として使用する場合は、以下を参照してください。.

子供(2〜<12歳)および低体重(12〜14歳、<50 kg)の青年。 これらの若い青年は大人よりも子供と同じようにボリコスタッドを代謝することができるので、ボリコスタッドは子供として投与されるべきです。.

推奨投与スケジュールは次のとおりです。

注:2歳から12歳未満の112人の免疫不全小児患者と12歳から17歳未満の26人の免疫不全青年における薬物動態学的集団分析に基づく。.

静脈内レジメン療法を開始することをお勧めします。経口レジメンは、臨床的に大幅な改善があった後にのみ検討する必要があります。. 8 mg / kgの静脈内投与により、ボリコスタッドへの曝露は9 mg / kgの経口投与量の約2倍になることに注意してください。.

他のすべての青年(体重に関係なく、12〜14歳、> 50 kg、15〜17歳)。

ボリコスタッドは成人として投与されるべきです。.

用量調整(子供[2〜<12歳]および低体重[12〜14歳および<50kg]の青年)。

治療に対する患者の反応が不十分な場合、静脈内投与量を1 mg / kgステップ増やすことができます。. 患者が治療に耐えられない場合は、静脈内投与量を1 mg / kgステップ減らします。.

肝不全または腎不全の2〜12歳未満の小児患者での使用は研究されていません。.

大人と子供の予防。

予防は移植の日に開始する必要があり、最大100日間投与できます。.

予防は、好中球減少症または免疫抑制の意味での侵襲性真菌感染症(IFI)の発症リスクに応じて、できるだけ短くする必要があります。. 免疫抑制または移植片対宿主病(GvHD)が続く場合、移植後180日までしか継続できません。.

投与量。

推奨される予防投与スケジュールは、それぞれの年齢層の治療と同じです。. 上記の治療表に注意してください。.

予防の期間。

180日以上Voricostadを使用することの安全性と有効性は、臨床試験で十分に調査されていません。.

予防に180日(6か月)を超える期間にわたってボリコスタッドを使用するには、利益とリスクのバランスを慎重に評価する必要があります。. 長期治療における静脈内ヒドロキシプロピルIS2シクロデキストリン(HPBCD)の安全性を決定するための臨床データは限られています。.

以下の指示は、治療と予防の両方に適用されます。

線量調整。

予防のために、効果がないか、治療関連の副作用が発生した場合の用量調整は推奨されません。. 治療関連の有害事象が発生した場合は、ボリコスタドの中止と代替抗真菌薬の使用を検討する必要があります。

同時使用による用量調整。

エファビレンツは、ボリコスタドの維持用量を12時間ごとに400 mgに増やし、エファビレンツ用量を50%減らした場合、つまり、. 1日1回300 mgまで。. ボリコスタッドによる治療が中止された場合、エファビレンツの開始用量を回復する必要があります。.

特定の患者グループ。

高齢患者。

高齢者では用量調整は必要ありません。.

腎障害のある患者。

中等度から重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス<50 ml /分)の患者では、静脈内ビヒクルヒドロキシプロピルベタデックスの蓄積。. 患者へのリスク便益の評価が静脈内ボリコスタッドの使用を正当化しない限り、経口ボリコスタドをこれらの患者に投与する必要があります。. これらの患者では血清クレアチニンレベルを注意深く監視する必要があり、経口ボリコスタッド療法の変更を検討して増加させる必要があります。. 血液透析を受けていない患者での使用は推奨されません。.

ボリコスタッドは、121 ml /分のクリアランスで血液透析されます。. 4時間の血液透析セッションでは、用量調整を正当化するのに十分なボリコスタッドが除去されません。.

静脈内ビヒクルのヒドロキシプロピルベタデックスは、クリアランスが37.5±24 ml /分で血液化されます。.

肝障害のある患者。

ボリコスタッドを投与された軽度から中等度の肝硬変患者(Child-Pugh AおよびB)は、標準的な負荷量を使用することをお勧めしますが、維持量は半分になります。.

ボリコスタッドは、肝臓の重度の慢性肝硬変の患者では研究されていません(Child-Pugh C)。.

肝機能検査が異常である患者(アスパラギン酸トランスアミナーゼ[AST]、アラニントランスアミナーゼ[ALT]、アルカリホスファターゼ[ALP]または総ビリルビン>正常の上限の5倍)におけるボリコスタドの安全性に関するデータは限られています。.

ボリコスタッドは、肝機能検査の増加や黄 ⁇ などの肝障害の臨床症状と関連しており、潜在的なリスクが使用を上回る場合にのみ、重度の肝機能障害のある患者に使用する必要があります。. 重度の肝機能障害のある患者は、薬物毒性について注意深く監視する必要があります。.

小児集団。

2歳未満の子供におけるボリコスタドの安全性と有効性は確立されていません。1ただし、薬量学に関する推奨はできません。.

小児集団における静脈内HPBCDの安全性を決定するための臨床データは限られています。.

適用方法。

輸液用のボリコスタッド200 mg粉末は、静脈内輸液として投与前に再構成と希釈が必要です。. ボーラス注入用ではありません。.

CYP3A4基質、テルフェナジン、アテミゾール、シサプリド、ピモジド、またはキニジンとの同時投与。これらの医薬品の血漿濃度の上昇は、QTcの延長とトルサードドポワントのまれな発生につながる可能性があるためです。.

これらの薬は血漿ボリコナゾール濃度を大幅に低下させる可能性が高いため、リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタールとの同時投与。.

エファビレンツは、これらの用量で健康なボランティアの血漿ボリコナゾール濃度を大幅に低下させるため、標準ボリコナゾール用量とエファビレンツ用量400 mgを1日1回以上併用する併用投与は禁 ⁇ です。. ボリコナゾールはまた、エファビレンツの血漿中濃度を大幅に増加させます。.

リトナビルはこの用量で健康なボランティアの血漿ボリコナゾール濃度を大幅に低下させるため、高用量のリトナビル(400 mgおよび1日2回以上)との同時投与。.

CYP3A4基質である母粒アルカロイド(エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン)との同時投与。これらの薬物の血漿濃度の上昇は麦角症につながる可能性があるためです。.

ボリコナゾールはシロリムスの血漿濃度を大幅に増加させる可能性が高いため、シロリムスと同時投与。.

聖との共存. ジョンの麦 ⁇ 。.

CYP3A4基質、テルフェナジン、アテミゾール、シサプリド、ピモジド、またはキニジンとの同時投与。これらの医薬品の血漿濃度の上昇は、QTcの延長とトルサードドポワントのまれな発生につながる可能性があるためです。.

これらの薬は血漿ボリコスタッド濃度を大幅に低下させる可能性が高いため、リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタールとの同時投与。.

エファビレンツは健康なボランティアの血漿ボリコスタッド濃度をこれらの用量で有意に低下させるため、標準用量のボリコスタッドと400 mgのエファビレンツの用量を1日1回以上併用することは禁 ⁇ です。. ボリコスタードはまた、エファビレンツの血漿濃度を大幅に増加させます。.

リトナビルはこの用量で健康なボランティアの血漿ボリコスタッド濃度を大幅に低下させるため、高用量リトナビル(400 mg以上1日2回)との同時投与。.

CYP3A4基質である母粒アルカロイド(エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン)との同時投与。これらの薬物の血漿濃度の上昇は麦角症につながる可能性があるためです。.

ボリコスタッド以来のシロリムスと同時投与すると、シロリムスの血漿濃度が大幅に増加する可能性があります。.

聖との共存. ジョンの麦 ⁇ 。.

過敏症。

IV治療の期間。

静脈内製剤による治療期間は6か月を超えてはなりません。.

<。

ボリコナゾールはQTC間隔延長に関連付けられています。. ボリコナゾール所得の病歴と心毒性化学療法、心筋症、低カリウム血症、およびおそらく付随する薬などの危険因子を有する患者では、トルサードドポワントのまれなケースがありました。. ボリコナゾールは、次のような潜在的に不整脈の疾患を持つ患者であるべきです。

-先天性または買収されたQTc拡張。.

-心筋症、特に心不全。.

-副鼻腔徐脈。.

-既存の症候性不整脈。.

-QTc間隔を延長することが知られている併用医薬品。. 低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症などの電解質障害は、ボリコナゾール療法の前および最中に、必要に応じて監視および修正する必要があります。. 健康なボランティアを対象に、ボリコナゾールの単回投与がQTc間隔で通常の1日投与量の4倍まで及ぼす影響を調査する研究が行われました。. 臨床的に関連する可能性のあるしきい値である500ミリ秒を超える間隔を経験した被験者はいません。.

輸液関連反応。

注入関連の反応、主にすすぎと吐き気は、ボリコナゾールの静脈内製剤の投与中に観察されました。. 重度の症状に応じて、治療の中止を検討する必要があります。.

肝毒性。

臨床試験では、ボリコナゾールによる治療中の重度の肝反応の症例が示されています(臨床肝炎、胆 ⁇ うっ滞、死亡を含む劇症肝不全を含む)。. 肝反応の症例は主に重度の基礎疾患(主に血液悪性腫瘍)の患者で発生することがわかっています。. 肝炎や黄 ⁇ を含む一時的な肝反応は、他の識別可能な危険因子のない患者で発生しました。. 肝障害は通常、治療を中止した後は可逆的でした。.

肝機能のモニタリング。

ボリコスタッドを投与されている患者は、肝毒性について注意深く監視する必要があります。. 臨床管理には、Voricostadによる治療の開始時、および治療の最初の1か月間は少なくとも毎週、肝機能(特にASTおよびALT)の臨床検査を含める必要があります。. 治療期間はできるだけ短くする必要があります。ただし、ベネフィットリスク評価に基づいて治療を継続する場合、肝機能検査が変化しない場合、モニタリングの頻度を毎月減らすことができます。.

肝機能検査が大幅に増加した場合、治療のリスク便益の医学的評価がさらなる使用を正当化しない限り、ボリコスタドを中止する必要があります。.

肝機能のモニタリングは子供と大人の両方で行われるべきです。.

深刻な皮膚科の副作用。

-。 光毒性。

ボリコスタッドは、エフェリド、レンチゴ、アクチニック角化症、偽ポルフィリン症などの反応を含む、光毒性にも関連しています。. 子供を含むすべての患者は、ボリコスタッド治療中に直射日光にさらされ、保護服や日焼け止めなどの高い日焼け防止係数(LSF)を使用することをお勧めします。.

-。 皮膚の ⁇ 平上皮がん(SCC)。

皮膚の ⁇ 平上皮がんが患者で報告されており、その一部は以前の光毒性反応を報告しています。. 光毒性反応が発生した場合は、学際的なアドバイスを求め、ボリコスタドの中止と代替抗真菌薬の使用を検討し、患者を皮膚科医に紹介する必要があります。. ただし、ボリコスタッドを継続する場合は、皮膚科学的検査を体系的かつ定期的に実施して、前悪性病変の早期発見と治療を可能にする必要があります。. 予悪性皮膚病変または ⁇ 平上皮癌が見つかった場合は、ボリコスタドを中止する必要があります(長期治療の下のセクションを参照)。.

-。 剥離性皮膚反応。

スティーブンス・ジョンソン症候群などの反応は、ボリコスタッドによる治療中に発生しました。. 患者が発疹を発症した場合は、病変が進行したときに注意深く監視し、ボリコスタジウムを投与する必要があります。.

長期治療。

180日(6か月)を超える長期暴露(治療または予防)には、リスクと利益のバランスを慎重に評価する必要があるため、医師はボリコスタッドへの暴露を制限する必要性を検討する必要があります。.

皮膚の ⁇ 平上皮がん(SCC)。 ボリコスタッドによる長期治療で報告されています。.

フッ化物とアルカリホスファターゼレベルが増加した非感染性骨膜炎は、移植患者で報告されています。. 患者が骨膜炎と互換性のある骨格痛と放射線所見を発症した場合、学際的なアドバイスの後にボリコスタドの中止を検討する必要があります。.

視覚的な副作用。

かすみ目、視神経炎、乳頭浮腫など、持続的な視覚的副作用の報告があります。.

腎臓の副作用。

急性腎不全は、ボリコスタッドによる治療を受けている重 ⁇ な患者で観察されています。. ボリコナゾールで治療された患者は、同時に腎毒性薬で治療される可能性が高く、同時に腎機能の低下につながる可能性のある疾患を持っています。.

腎機能のモニタリング。

患者は異常な腎機能の発症を監視する必要があります。. これには、実験室試験、特に血清クレアチニンが含まれている必要があります。.

⁇ 機能を監視します。

急性 ⁇ 炎の危険因子がある患者、特に子供(例:. 最近の化学療法、造血幹細胞移植[HSCT])は、ボリコスタッド治療中に注意深く監視する必要があります。. この臨床状況では、血清アミラーゼまたはリパーゼのモニタリングを検討することができます。.

小児集団。

2歳未満の子供の安全性と有効性は確立されていません。. ボリコナゾールは2歳以上の小児患者に適応されます。. 小児集団では、肝酵素の増加の頻度が高いことが観察されています。. 肝機能は子供と大人の両方で監視する必要があります。. 経口バイオアベイラビリティは、吸収不良で老齢期の体重が非常に少ない2〜12歳の小児患者に見られます。. この場合、ボリコナゾールの静脈内投与が推奨されます。.

-深刻な皮膚科学的副作用(SCCを含む)。

光毒性反応の頻度は、小児集団で高くなっています。. SCCへの進展が報告されているため、この患者集団では光保護のための厳格な措置が正当化されています。. レンチジンやエフェリドなどの軽い老化のある子供には、治療が止まった後でも、日焼け防止と皮膚科アフターケアが推奨されます。.

予防。

治療に関連する副作用(肝毒性、光毒性やSCCを含む重度の皮膚反応、重度または持続的な視力の問題、骨膜炎)には、ボリコナゾールの中止と代替の抗真菌薬の使用が必要です。.

フェニトイン(CYP2C9基質および強力なCYP450インデューサー)。

フェニトインをボリコナゾールで投与する場合は、フェニトインレベルを注意深く監視することをお勧めします。. 使用がリスクを上回らない限り、ボリコナゾールとフェニトインの同時使用は避けてください。.

エファビレンツ(CYP450インデューサー; CYP3A4阻害剤および基質)。

ボリコナゾールをエファビレンツと一緒に投与する場合、ボリコナゾールの用量を12時間ごとに400 mgに、エファビレンツの用量を24時間ごとに300 mgに増やす必要があります。.

リファブチン(強力なCYP450インデューサー。)

全血球数とリファブチンの副作用の注意深いモニタリング(例:. uveitis)は、リファブチンをボリコナゾールで投与する場合に推奨されます。. 使用がリスクを上回らない限り、ボリコナゾールとリファブチンの同時使用は避けられるべきです。.

リトナビル(強力なCYP450インデューサー、CYP3A4阻害剤および基質)。

患者の利益/リスクの評価がボリコナゾールの使用を正当化しない限り、ボリコナゾールと低用量のリトナビル(1日2回100 mg)の同時投与は避けてください。.

エベロリムス(CYP3A4基質、P-gp基質)。

ボリコナゾールとエベロリムスの同時投与は、エベロリムスレベルを大幅に増加させると予想されるため、推奨されません。. 現在、この状況で推奨投与を可能にするのに十分なデータがありません。.

メタドン(CYP3A4基質)。

ボリコナゾールの併用投与後にメタドンレベルが上昇すると同時にボリコナゾールと一緒に投与する場合は、QTc延長を含む、メタドンに関連する副作用と毒性の頻繁なモニタリングが推奨されます。. メタドンの減量が必要な場合があります。.

短時間作用型アヘン剤(CYP3A4基質)。

アルフェンタニル、フェンタニル、およびその他の短時間作用型アヘン剤の用量の減少。その構造はアルフェンタニルに類似しており、CYP3A4によって代謝されます(例:. スフェンタニル)、ボリコナゾールと一緒に投与される場合は考慮する必要があります。. アルフェンタニルがボリコナゾールと一緒に使用される場合、アルフェンタニルの半減期は4倍に延長されるため、独立した発表された研究では、フェンタニルとボリコナゾールの同時使用により、平均AUCが増加します。_{0-â ⁇ 。} フェンタニルの場合、アヘン剤に関連する副作用(より長い呼吸期間を含む)の頻繁なモニタリングが必要になる場合があります。.

徐作用アヘン剤(CYP3A4基質)。

CYP3A4によって代謝されるオキシコドンおよびその他の長時間作用型アヘン剤の用量の減少(例:. ヒドロコドン)は、ボリコナゾールと一緒に投与されるときに考慮されるべきです。. アヘン剤関連の副作用の頻繁なモニタリングが必要になる場合があります。.

フルコナゾール(CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4阻害剤)。

Cの大幅な増加に対する経口ボリコナゾールと経口フルコナゾールの同時投与。_{マックス。} そしてAUC。 健康なボランティアにおけるボリコナゾールの。. この効果を排除するボリコナゾールとフルコナゾールの減量および/または頻度は確立されていません。. フルコナゾールの後にボリコナゾールを順次使用する場合は、ボリコナゾール関連の副作用のモニタリングをお勧めします。.

ボリコスタッド錠は乳糖を含んでおり、ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者には投与しないでください。.

摂取のためのボリコスタッド懸 ⁇ 液はスクロースを含んでおり、フルクトース不耐症、スクラーゼイソマルターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝性の問題がある患者には投与しないでください。.

ナトリウム含有量:輸液用のボリコスタッドパウダーの各バイアルには、217.6 mgのナトリウムが含まれています。. これは、管理されたナトリウム食の患者で考慮されるべきです。.

過敏症。

治療期間。

静脈内製剤による治療期間は6か月を超えてはなりません。.

心血管。

VoricostadはQTC間隔延長に関連付けられています。. 心毒性化学療法の病歴、心筋症、低カリウム血症、およびおそらく付随する薬などのリスク要因と収入にボリコスタドの病歴がある患者では、トルサードドポワントのまれなケースがありました。. ボリコスタッドは、次のような潜在的に不整脈の疾患を持つ患者に注意して投与する必要があります。

-先天性または買収されたQTc拡張。.

-心筋症、特に心不全。.

-副鼻腔徐脈。.

-既存の症候性不整脈。.

-QTc間隔を延長することが知られている併用医薬品。. 低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症などの電解質障害は、ボリコスタッド療法の前および最中に必要に応じて監視および修正する必要があります。. 健康なボランティアを対象に、通常の1日量の4倍までのQTc間隔に対するボリコスタドの単回投与の影響を調査する研究が行われました。. 臨床的に関連する可能性のあるしきい値である500ミリ秒を超える間隔を経験した被験者はいません。.

輸液関連反応。

注入関連の反応、主にすすぎと吐き気は、ボリコスタドの静脈内製剤の投与中に観察されました。. 重度の症状に応じて、治療の中止を検討する必要があります。.

肝毒性。

臨床試験では、ボリコスタッドによる治療中に重度の肝反応のまれなケースが示されています(臨床肝炎、胆 ⁇ うっ滞、死亡を含む劇症肝不全を含む)。.

肝反応の症例は主に重度の基礎疾患(主に血液悪性腫瘍)の患者で発生することがわかっています。. 肝炎や黄 ⁇ を含む一時的な肝反応は、他の識別可能な危険因子のない患者で発生しました。. 肝障害は通常、治療を中止した後は可逆的でした。.

肝機能のモニタリング。

ボリコスタッドを投与されている患者は、肝毒性について注意深く監視する必要があります。. 臨床管理には、Voricostadによる治療の開始時、および治療の最初の1か月間は少なくとも毎週、肝機能(特にASTおよびALT)の臨床検査を含める必要があります。. 治療期間はできるだけ短くする必要があります。ただし、ベネフィットリスク評価に基づいて治療を継続する場合、肝機能検査が変化しない場合は、モニタリングの頻度を毎月減らすことができます。.

肝機能検査が大幅に増加した場合、治療のリスク便益の医学的評価がさらなる使用を正当化しない限り、ボリコスタドを中止する必要があります。.

肝機能のモニタリングは子供と大人の両方で行われるべきです。.

視覚的な副作用。

かすみ目、視神経炎、乳頭浮腫など、持続的な視覚的副作用の報告があります。.

腎臓の副作用。

急性腎不全は、ボリコスタッドによる治療を受けている重 ⁇ な患者で観察されています。. ボリコスタッドで治療された患者は、同時に腎毒性薬で治療される可能性が高く、同時に腎機能の低下につながる可能性のある疾患を持っています。.

腎機能のモニタリング。

患者は異常な腎機能の発症を監視する必要があります。. これには、実験室試験、特に血清クレアチニンが含まれている必要があります。.

⁇ 機能を監視します。

急性 ⁇ 炎の危険因子がある患者、特に子供(例:. 最近の化学療法、造血幹細胞移植[HSCT])は、ボリコスタッド治療中に注意深く監視する必要があります。. この臨床状況では、血清アミラーゼまたはリパーゼのモニタリングを検討することができます。.

皮膚科の副作用。

患者は、ボリコスタッドによる治療中にスティーブンス・ジョンソン症候群などの剥離性皮膚反応を起こすことはめったにありません。. 患者が発疹を発症した場合は、病変が進行したときに注意深く監視し、ボリコスタジウムを投与する必要があります。.

ボリコスタッドは、光毒性および偽ポルフィリン症にも関連していた。. 子供を含むすべての患者は、ボリコスタッド治療中に直射日光にさらされ、保護服や日焼け止めなどの高い日焼け防止係数(LSF)を使用することをお勧めします。.

長期治療。

180日(6か月)を超える長期暴露(治療または予防)には、リスクと利益のバランスを慎重に評価する必要があるため、医師はボリコスタッドへの暴露を制限する必要性を検討する必要があります。. 以下の深刻な有害事象は、Voricostadによる長期治療で報告されています。

皮膚の ⁇ 平上皮がん(SCC)。 患者で報告されており、その一部は以前の光毒性反応を報告しています。. 光毒性反応が発生した場合は、学際的なアドバイスを取得し、患者を皮膚科医に紹介する必要があります。. ボリコスタッドを中止し、代替の抗真菌薬の使用を検討する必要があります。. 皮膚病検は、光毒性関連病変の発生にもかかわらずボリコスタッドが継続される場合、体系的かつ定期的に実施され、前悪性病変の早期発見と治療を可能にする必要があります。. 予悪性皮膚病変または ⁇ 平上皮癌が確認された場合は、ボリコスタドを中止する必要があります。.

フッ化物とアルカリ性リン酸レベルの増加を伴う非感染性骨膜炎。 移植患者で報告されています。. 患者が骨膜炎と互換性のある骨格痛と放射線所見を発症した場合、学際的なアドバイスの後にボリコスタドの中止を検討する必要があります。.

小児集団。

2歳未満の子供の安全性と有効性は確立されていません。. ボリコスタッドは2歳以上の小児患者に適応されます。. 肝機能は子供と大人の両方で監視する必要があります。. 経口バイオアベイラビリティは、吸収不良で老齢期の体重が非常に少ない2〜12歳の小児患者に見られます。. この場合、ボリコスタドの静脈内投与が推奨されます。.

光毒性反応の頻度は、小児集団で高くなっています。. SCCへの進展が報告されているため、この患者集団では光保護のための厳格な措置が正当化されています。. レンチジンやエフェリドなどの軽い老化のある子供には、治療が止まった後でも、日焼け防止と皮膚科アフターケアが推奨されます。.

予防。

治療関連の副作用(肝毒性、光毒性やSCCを含む重度の皮膚反応、重度または持続的な視力の問題、骨膜炎)の場合、ボリコスタドの中止と代替の抗真菌薬の使用を検討する必要があります。.

フェニトイン(CYP2C9基質および強力なCYP450インデューサー)。

フェニトインをボリコスタッドと一緒に投与する場合は、フェニトインレベルを注意深く監視することをお勧めします。. 使用がリスクを上回らない限り、ボリコスタッドとフェニトインの同時使用は避けてください。.

エファビレンツ(CYP450インデューサー; CYP3A4阻害剤および基質)。

エファビレンツと併用してボリコスタッドを使用する場合は、ボリコスタドの用量を12時間ごとに400 mgに、エファビレンツの用量を24時間ごとに300 mgに増やす必要があります。.

リファブチン(強力なCYP450インデューサー)。

全血球数とリファブチンの副作用の注意深いモニタリング(例:. uveitis)は、リファブチンをボリコスタッドとともに投与する場合に推奨されます。. 使用がリスクを上回らない限り、ボリコスタッドとリファブチンの同時使用は避けられるべきです。.

リトナビル(強力なCYP450インデューサー、CYP3A4阻害剤および基質)。

患者への利益/リスクの評価がボリコスタッドの使用を正当化しない限り、ボリコスタッドと低用量のリトナビル(1日2回100 mg)の併用は避けてください。.

エベロリムス(CYP3A4基質、P-gpsubstrat)。

ボリコスタッドはエベロリムス濃度を大幅に増加させると予想されるため、エベロリムスとのボリコスタドの同時投与は推奨されません。. 現在、この状況で推奨投与を可能にするのに十分なデータがありません。.

メタドン(CYP3A4基質)。

QTc延長を含む、メタドンに関連する副作用と毒性の頻繁なモニタリングは、ボリコスタドの併用投与後にメタドンレベルが上昇すると同時にボリコスタッドを投与した場合に推奨されます。. メタドンの減量が必要な場合があります。.

短時間作用型アヘン剤(CYP3A4基質)。

アルフェンタニルに類似し、CYP3A4によって代謝されるアルフェンタニル、フェンタニル、およびその他の短時間作用型アヘン剤の用量の減少(例:. スフェンタニル)は、ボリコスタッドと一緒に投与されるときに考慮されるべきです。. アルフェンタニルの半減期は、ボリコスタッドと4倍のアルフェンタニルの同時使用で延長されるため、独立した発表された研究では、フェンタニルとボリコスタッドを同時に使用すると、平均AUCが増加します。_{0-â ⁇ 。} フェンタニルの場合、アヘン剤に関連する副作用(より長い呼吸期間を含む)の頻繁なモニタリングが必要になる場合があります。.

徐作用アヘン剤(CYP3A4基質)。

CYP3A4によって代謝されるオキシコドンおよびその他の長時間作用型アヘン剤の用量の減少(例:. ヒドロコドン)は、ボリコスタッドと同時投与されるときに考慮する必要があります。. アヘン剤関連の副作用の頻繁なモニタリングが必要になる場合があります。.

フルコナゾール(CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4阻害剤)。

経口ボリコスタッドと経口フルコナゾールの同時投与により、Cが大幅に増加しました。_{マックス。} そしてAUC。 健康な被験者のVoricostadから。. この効果を排除するボリコスタッドとフルコナゾールの減量および/または頻度は確立されていません。. フルコナゾールの後にボリコスタッドを順次使用する場合は、ボリコスタッド関連の副作用のモニタリングをお勧めします。.

ナトリウム含有量。

この薬には、バイアルあたり1.54ミリモル(35.38 mg)のナトリウムが含まれています。. 制御されたナトリウム食の患者によって考慮されること。.

安全プロファイルの概要。

成人におけるボリコナゾールの安全性プロファイルは、2,000人以上の被験者(治療研究における1,603人の成人患者を含む)と予防研究におけるさらに270人の成人との統合安全性データベースに基づいています。. これは、血液悪性腫瘍の患者、食道カンジダ症および難治性真菌感染症のHIV感染患者、カンジダ血症またはアスペルギルス症の非好中球減少症患者、および健康なボランティアを含む異質な集団です。.

最も一般的に報告された副作用は、視力の問題、発熱、発疹、 ⁇ 吐、吐き気、下 ⁇ 、頭痛、末 ⁇ 性浮腫、肝機能障害、息切れ、腹痛でした。.

深刻な副作用は一般的に軽度から中程度でした。. 年齢、人種、性別で安全性データを分析する場合、臨床的に有意な差は見られませんでした。.

副作用の表形式リスト。

次の表は、ほとんどの研究が本質的に開かれているため、システム臓器クラスごとのプールされた治療(1,603)および予防(270)研究からの1,873人の成人のすべての因果関係の副作用とその頻度カテゴリを示しています。.

頻度カテゴリは次のように表されます。非常に一般的(> 1/10)。共通(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1、000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000-<1 / 1,000);非常にまれ(<1/10). 000);不明(利用可能なデータから推定することはできません)。.

副作用は、各周波数グループ内で重症度が減少する順に示されています。.

マックス。

感染症と寄生虫症。

副鼻腔炎。

偽膜性大腸炎。

良性、悪性、および詳細不明の新生物( ⁇ 胞およびポリープを含む)。

⁇ 平上皮がん*。

血液およびリンパ系障害。

無 ⁇ 粒球症。₁、汎血球減少症、血小板減少症。₂、白血球減少症、貧血。

骨髄不全、リンパ節腫 ⁇ 、好酸球増加症。

⁇ 種性血管内凝固。

免疫系障害。

過敏症。

アナフィラキシー様反応。

内分 ⁇ 障害。

副腎不全、甲状腺機能低下症。

甲状腺機能 ⁇ 進症。

代謝と栄養障害。

末 ⁇ 浮腫。

低血糖、低カリウム血症、低ナトリウム血症。

精神障害。

うつ病、幻覚、恐怖、不眠症、落ち着きのなさ、混乱。

神経系障害。

頭痛。

けいれん、失神、振戦、高血圧。₃、感覚異常、傾眠、めまい。

脳浮腫、脳症。₄、 ⁇ 体外路障害。₅、末 ⁇ 神経障害、運動失調、知覚低下、味覚異常。

肝性脳症、ギランバレー症候群、眼振。

眼疾患。

視覚障害。₆

網膜出血。

視神経障害。₇、乳頭浮腫。₈、眼球危機、複視、硬化炎、眼 ⁇ 炎。

視神経 ⁇ 縮、角膜混 ⁇ 。

耳と迷路の障害。

視力低下、めまい、耳鳴り。

心臓病。

上室性、頻脈、徐脈の心不整脈。

心室外収縮、心室頻拍、心電図QT延長、上室頻拍。

トルサードドポワント、AVブロック、完全、バンドルブランチブロック、ノードリズム。

血管疾患。

低血圧、静脈炎。

血栓性静脈炎、リンパ管炎。

呼吸器、胸部および縦隔障害。

息切れ。₉

急性呼吸器症候群、肺水腫。

胃腸障害。

下 ⁇ 、 ⁇ 吐、腹痛、吐き気。

口唇炎、消化不良、便秘、歯肉炎。

腹膜炎、 ⁇ 炎、舌の腫れ、十二指腸炎、胃腸炎、舌炎。

肝臓および胆 ⁇ 障害。

肝機能検査異常。

黄 ⁇ 、胆 ⁇ うっ滞黄 ⁇ 、肝炎。₁₀

肝不全、肝腫大、胆 ⁇ 炎、胆石症。

皮膚および皮下組織障害。

発疹。

角質剥離性皮膚炎、脱毛症、黄斑丘疹、そう ⁇ 、紅斑。

スティーブンス・ジョンソン症候群、光毒性、紫斑病、じんま疹、アレルギー性皮膚炎、丘疹の発疹、黄斑発疹、湿疹。

毒性の表皮壊死症、血管性浮腫、アクチニック角化症*、多形性偽ポルフィリン症、乾 ⁇ 、薬物発生。

皮膚エリテマトーデス*、エフェライド*、レンチゴ*。

筋骨格系と結合組織の疾患。

腰痛。

骨膜炎*。

腎臓と尿路障害。

急性腎不全、血尿。

腎尿細管壊死、タンパク尿、腎炎。

投与部位の一般的な病気と状態。

発熱。

胸の痛み、顔面浮腫。₁₁、無力症、悪寒。

輸液部位の反応、インフルエンザのような病気。

調査。

血清クレアチニンの増加。

血中尿素が増加し、血中コレステロールが増加しました。

* ADRは市販後を特定します。

₁ 発熱性好中球減少症と好中球減少症が含まれます。.

₂ 免疫血小板減少性紫斑病を含みます。.

₃ 首のこわばりと破傷風が含まれています。.

₄ 低酸素性虚血性脳症と代謝性脳症が含まれます。.

₅ アカシジアとパーキンソニズムが含まれます。.

₇ 市場に出された後、長期の視神経炎が報告されています。.

₉ 呼吸困難と呼吸困難が労力を費やして含まれています。.

₁₀ 薬物誘発性肝障害、肝炎毒性、肝細胞障害および肝毒性が含まれます。.

₁₁ 口内周囲浮腫、唇浮腫、浮腫が含まれます。.

選択した副作用の説明。

味覚の変化。

経口懸 ⁇ 製剤用粉末を使用した3つの生物学的同等性研究の要約データでは、味覚障害に関連する治療が患者の12人(14%)に含まれていました。.

視覚障害。

臨床試験では、視覚障害(かすみ目、恐怖症、クロロプシア、クロマトプシア、色覚異常、チアノプシア、眼障害、ハロー視力、夜盲、オシロプシア、光検、シンチレーションスコトマ、視力の低下、視覚明るさ、視野欠損、硝子体およびキサントプシア)は非常に一般的でした。. これらの視覚障害は一時的で完全に可逆的であり、大部分は60分以内に自然に解決し、臨床的に有意な長期的な視覚効果は観察されませんでした。. ボリコナゾールの反復投与で弱まる証拠がありました。. 視覚障害は一般に軽度であり、離乳につながることはめったになく、長期的な結果とは関連していませんでした。. 視覚障害は、より高い血漿濃度および/または用量と関連している可能性があります。.

行動のメカニズムは不明ですが、行動の場所は網膜内にある可能性が最も高いです。. 網膜機能に対するボリコナゾールの影響を調べた健康なボランティアの研究では、ボリコナゾールはエレクトロリチノグラム(ERG)の波形振幅の減少を引き起こしました。. ERGは網膜の電流を測定します。. ERGの変更は29日間以上発生せず、ボリコナゾールが中止されたときに完全に可逆的でした。.

市場に出された後の持続的な視覚的な有害事象の報告があります。.

皮膚反応。

皮膚反応は臨床試験でボリコナゾールで治療された患者で非常に一般的でしたが、これらの患者は重度の基礎疾患を抱えており、いくつかの付随する薬物を受け取りました。. ほとんどの発疹は軽度から中等度の重度でした。. 患者は、スティーブンスジョンソン症候群(まれ)、中毒性表皮壊死症(まれ)、多形紅斑(まれ)など、ボリコスタッドによる治療中に重度の皮膚反応を発症しました。.

患者が発疹を発症した場合は、病変が進行するにつれて、注意深く監視し、ボリコスタジエンを分解する必要があります。. エフェリド、レンチゴ、アクチニック角化症などの光線過敏症反応は、特に長期治療中に報告されています。.

ボリコスタッドで長期間治療された患者における皮膚の ⁇ 平上皮がんの報告があります。メカニズムは確立されていません。.

肝機能検査。

トランスアミナーゼの全体的な発生率は、ボリコナゾール詐欺の臨床プログラムで3 xULN(必ずしも有害事象ではない)を超えて増加し、成人では18.0%(319 / 1.768)、プールされた治療のためにボリコナゾールを受けた小児被験者では25.8%(73/283)予防的使用。. 肝機能検査の異常は、より高い血漿濃度および/または用量と関連している可能性があります。. 異常な肝機能検査の大部分は、用量調整なしの治療中、または治療の中止を含む用量調整後に解決されました。.

ボリコナゾールは、他の深刻な基礎疾患のある患者における重度の肝毒性の症例と関連しています。. これらには、死につながる黄 ⁇ 、肝炎、肝不全の症例が含まれます。.

輸液関連反応。

健康なボランティアにボリコナゾールの静脈内製剤を注入している間に、すすぎ、発熱、発汗、頻脈、胸部圧迫感、呼吸困難、失神、吐き気、かゆみ、発疹などのアナフィラキシー様反応が発生しました。. 症状は注入が始まった直後に現れました。.

予防。

以前に証明された、または可能性のあるIFIのない成人および青年の同種hsctレシーバーにおける一次予防法としてボリコナゾールとイトラコナゾールを比較するオープンな多施設比較研究では、AEによるボリコナゾールの永久中止が被験者の39.3%で報告されましたイトラコナゾール。. 治療により出現した肝AEは、ボリコナゾールで治療された50人の被験者(21.4%)とイトラコナゾールで治療された18人の被験者(7.1%)で、研究用医薬品の永久的な中止をもたらしました。.

小児集団。

ボリコナゾールの安全性は、臨床研究で予防(183)および治療用途(105)のためにボリコナゾールを投与された2〜<12歳(169)および12〜<18歳(119)の288人の小児患者で得られました。. ボリコナゾールの安全性は、思いやりのある使用プログラムで2歳から12歳未満の他の158人の小児患者にも見られました。. 全体として、小児集団におけるボリコナゾールの安全性プロファイルは、成人の安全性プロファイルと同様でした。. しかし、小児患者では、臨床試験で有害事象が観察されたと報告されている肝酵素の増加の頻度が高くなる傾向があります(小児科のトランスアミナーゼは、成人の5.3%と比較して増加しました)。. 市販後のデータは、皮膚反応(特に紅斑)が成人に比べて小児集団でより一般的である可能性があることを示しています。. ボリコナゾールを受けた2歳未満の22人の患者で、次の副作用(ボリコナゾールとの関係を除外できなかった)が報告されています:光線過敏症反応(1)、不整脈(1)、 ⁇ 炎(1)、血ビリルビン増加(1)、肝酵素(1)、。. 小児患者における ⁇ 炎の市販後報告があります。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。.

イギリス。

医療専門家は、www.mhra.gov.uk / yellowcardのイエローカードシステムを通じて、疑わしい副作用を報告するよう求められています。

アイルランド。

医療従事者は、HPRA Pharmacovigilance、Earlsfort Terrace IRL-Dublin 2に影響を与える可能性のある疑わしい副作用を報告することをお勧めします。電話:+353 1 6764971。ファックス:+353 1 6762517。. ウェブサイト:www.hpra.ie;電子メール:[email protected]。.

安全プロファイルの概要。

Voricostadの安全性プロファイルは、2,000人を超える被験者(治療研究で1,655人の患者、予防研究で279人の患者を含む)との統合安全データベースに基づいています。. これは、血液悪性腫瘍の患者、食道カンジダ症および難治性真菌感染症のHIV感染患者、カンジダ血症またはアスペルギルス症の非好中球減少症患者、および健康なボランティアを含む異質な集団です。. 755人の患者は12週間を超えるボリコスタッド療法を受け、164人の患者が6か月間ボリコスタッドを受けました。.

最も一般的に報告された副作用は、視力の問題、発熱、発疹、 ⁇ 吐、吐き気、下 ⁇ 、頭痛、末 ⁇ 性浮腫、肝機能障害、息切れ、腹痛でした。.

深刻な副作用は一般的に軽度から中程度でした。. 年齢、人種、性別で安全性データを分析する場合、臨床的に有意な差は見られませんでした。.

副作用の表形式リスト。

次の表は、ほとんどの研究が本質的に開かれているため、因果関係のすべての副作用をシステムの臓器クラスと頻度で示しています。.

頻度カテゴリは次のように表されます。非常に一般的(> 1/10)。共通(> 1/100から<1/10);珍しい(> 1 / 1、000から<1/100);まれ(> 1 / 10,000-<1 / 1,000);非常にまれ(<1/10). 000);不明(利用可能なデータから推定することはできません)。.

副作用は、各周波数グループ内で重症度が減少する順に示されています。.

ボリコスタッドを投与された被験者の悪影響:。

*承認後に使用されたときに特定された有害事象。

選択した副作用の説明。

視覚障害。

ボリコスタッドによる視覚障害は、臨床試験で非常に一般的でした。. 治療研究では、ボリコスタッド治療関連の視力の問題が非常に一般的でした。. これらの研究では、短期および長期の治療の両方で、被験者の約21%が視覚の変化/改善、かすみ目、色視の変化または恐怖症を経験しました。. これらの視覚障害は一時的で完全に可逆的であり、大部分は60分以内に自然に解決し、臨床的に有意な長期的な視覚効果は観察されませんでした。. ボリコスタッドからの反復投与減衰の証拠がありました。. 視覚障害は一般に軽度であり、離乳につながることはめったになく、長期的な結果とは関連していませんでした。. 視覚障害は、より高い血漿濃度および/または用量と関連している可能性があります。.

行動のメカニズムは不明ですが、行動の場所は網膜内にある可能性が最も高いです。. 網膜機能に対するボリコスタドの影響を調べた健康なボランティアの研究では、ボリコスタッドはエレクトロリチノグラム(ERG)の波形振幅の減少を引き起こしました。. ERGは網膜の電流を測定します。. ERGの変更は29日間以上発生せず、Voricostadが撤回されたときは完全に可逆的でした。.

市場に出された後の持続的な視覚的な有害事象の報告があります。.

皮膚反応。

皮膚反応は臨床試験でボリコスタッドで治療された患者で一般的でしたが、これらの患者は重度の基礎疾患を抱えており、いくつかの付随する薬物を受け取りました。. ほとんどの発疹は軽度から中等度の重度でした。. 患者は、Voricostadによる治療中に、Stevens-Johnson症候群、中毒性表皮壊死症、多形紅斑などの重度の皮膚反応を起こすことはほとんどありません。.

患者が発疹を発症した場合は、病変が進行するにつれて、注意深く監視し、ボリコスタジエンを分解する必要があります。. 特に長期治療中に、光線過敏反応が報告されています。.

ボリコスタッドで長期間治療された患者における皮膚の ⁇ 平上皮がんの報告がある。メカニズムは確立されていません。.

肝機能検査。

臨床プログラムVoricostad Fraudにおける臨床的に重要なトランスアミナーゼ異常の全体的な発生率Voricostadでカバーされたトピックの13.5%(258/1918)。. 肝機能検査の異常は、より高い血漿濃度および/または用量と関連している可能性があります。. 異常な肝機能検査の大部分は、用量調整なしの治療中、または治療の中止を含む用量調整後に解決されました。. ボリコスタッドは、他の深刻な基礎疾患のある患者における重度の肝毒性の症例と関連していることはめったにありません。. これらには、黄 ⁇ の症例と、死に至る肝炎と肝不全のまれな症例が含まれます。.

輸液関連反応。

健康なボランティアにボリコスタドの静脈内製剤を注入している間に、すすぎ、発熱、発汗、頻脈、胸部圧迫感、呼吸困難、失神、吐き気、かゆみ、発疹などのアナフィラキシー様反応が発生しました。. 症状は注入が始まった直後に現れました。.

予防。

野外で。, 以前に検出された、または可能性のある侵襲性真菌感染症のない成人および青年の同種hsctレシーバーにおける一次予防としてボリコスタッドとイトラコナゾールを比較する多施設比較研究。 (IFI。) 被験者の39.3%がAEによるボリコスタドの永久的な中止を報告しましたIの被験者の39.6%。治療で出現した肝AEは、50人の被験者で研究用医薬品の永久的な中止をもたらしました。 (21.4%。) ボリコスタッドと18人の被験者で治療。 (7.1%。) イトラコナゾールで治療。.

小児集団。

ボリコスタドの安全性は、薬物動態研究(127人の小児患者)および思いやりのある使用プログラム(158人の小児患者)でボリコスタッドで治療された2〜12歳の285人の小児患者で実証されました。. これらの285人の小児患者の副作用プロファイルは、成人のそれと同様でした。. 市販後のデータは、皮膚反応(特に紅斑)が成人に比べて小児集団でより一般的である可能性があることを示しています。. 思いやりのある使用プログラムでボリコスタッドを投与された2歳未満の22人の患者で、次の副作用(ボリコスタッドとの関係を除外できなかった)が報告されました:光線過敏症反応(1)、不整脈(1)、 ⁇ 炎(1 )、血中ビリルビン増加(1)、肝酵素(1)、。. 小児患者における ⁇ 炎の市販後報告があります。.

疑わしい副作用の通知。

薬物の承認後に疑わしい副作用を報告することが重要です。. 薬物の利益とリスクのバランスを継続的に監視できます。. 医療専門家は、イエローカードシステム(www.mhra.gov.uk/yellowcard)を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められています。.

臨床試験では偶発的な過剰摂取が3例発生しています。. すべては、推奨される静脈内用量のボリコナゾールを最大5回受けた小児患者で発生しました。. 10分の1回の恐怖症副作用が報告されています。.

ボリコナゾールへの解毒剤は知られていない。.

ボリコナゾールは、121 ml /分のクリアランスで血液透析されます。. 静脈内ビヒクルSBECDは、55 ml /分のクリアランスで血液化されます。. 過剰摂取の場合、血液透析は体からのボリコナゾールとSBECDの除去をサポートすることができます。.

臨床試験では偶発的な過剰摂取が3例発生しています。. すべては、推奨静脈内用量のボリコスタッドを最大5回受けた小児患者で発生しました。. 10分の1回の恐怖症副作用が報告されています。.

ボリコスタッドに対する解毒剤は知られていない。.

ボリコスタッドは、121 ml /分のクリアランスで血液透析されます。. 静脈内ビヒクルヒドロキシプロピルベタデックスは、クリアランスが37.5±24 ml /分で血液化されます。. 過剰摂取の場合、ヘモジアリシスは体からボリコスタッドとヒドロキシプロピルベタデックスを取り除くのに役立ちます。.

薬物療法グループ:全身用抗真菌剤、トリアゾール誘導体、ATCコード:J02 AC03。

アクションモード。

ボリコナゾールはトリアゾール抗真菌剤です。. ボリコナゾールの主な作用機序は、真菌エルゴステロール生合成に不可欠なステップである真菌チトクロームP450を介した14-アルファ-ラノステロール脱メチル化の阻害です。. 14個のアルファメチルステロールの蓄積は、真菌膜におけるエルゴステロールのその後の損失と相関し、ボリコナゾールの抗真菌活性の原因となる可能性があります。. ボリコナゾールは、さまざまな哺乳類のチトクロームP-450酵素システムよりも真菌チトクロームP-450酵素の方が選択的であることが示されています。.

薬物動態/薬力学的関係。

10の治療研究では、研究における個々の被験者の平均および最大血漿濃度の詐欺の中央値2425 ng / ml(四分位範囲1193〜4380 ng / ml)または。. 治療研究における平均、最大または最小の血漿ボリコナゾール濃度と有効性の間に正の関係は見つかりませんでした、そしてこの関係は予防研究で研究されていません。.

臨床試験データの薬物動態-薬力学的分析により、血漿ボリコナゾール濃度と肝機能検査異常および視覚障害との間の正の関連が確認されました。. 予防研究における用量調整は研究されていません。.

臨床効果と安全性。

IN vitro。 ボリコナゾールは、抗真菌効果のある広範囲の抗真菌活動に対抗しています。 カンディダ。 -種(フルコナゾールを含む-耐性。 C.クルセイ。 と抵抗部族。 C.グラブラタ。 と。 C.アルビカンス。)およびテストされたすべての人に対する殺菌活動。 アスペルギルス。 -種。. さらに、ボリコナゾールは、以下のような真菌病原体に対して殺菌活性を示します。 セドスポリウム。 または。 フザリウム。既存の抗真菌剤に対する感受性が限られています。.

部分的または完全な反応として定義される臨床効果は、 アスペルギルス。 spp。. 証明された。. どうやって。 A. flavus、A。fumigatus、A。terreus、A。niger、A。nidulans;カンジダ。 spp。. 、 その中で。 C. albicans、C。glabrata、C。krusei、C。parapsilosisおよびC. tropicalis;。 限られた数。 C. dubliniensis、C。inconspicua。 と。 C. guilliermondii、Scedosporium。 spp。. どうやって。 S. apiospermum、S。proplificans;。 と。 フザリウム。 spp。.

他の治療された真菌感染症(部分的または完全な反応が一般的)には、孤立した症例が含まれていました。 オルタナリア。 spp。.、。 Blastomyces dermatidis、。 Blastoschizomyces capitatus、Cladosporium。 spp。、Coccidioides immitis、Conidiobolus coronatus、Cryptococcus neoformans、Exserohilum rostratum、Exophiala spinifera、Fonsecaea pedrosoi、Madurella mycetomatis、Paecilomyces lilacinus、Penicillium spp。. どうやって。. P. marneffei、Phialophora richardsiae、Scopulariopsis brevicaulis。 と。 トリコスポロン。 spp。. どうやって。 T. beigelii。 感染症。.

in vitro。 臨床分離株に対する活動があった。 クレモニウム。 spp。.、。 オルタナリア。 spp。.、。 双極性。 spp。.、。 Cladophialophora。 spp。. とHistoplasma capsulatum、。 ほとんどの株は、0.05〜2 ⁇ 1 ⁇ 4g/ mlの範囲のボリコナゾールの濃度によって阻害されます。.

in vitro。 以下の病原体に対する活動が示されていますが、臨床的意義は不明です。 Curvularia。 spp。. と。 Sporothrix。 spp。.

ブレークポイント。

真菌培養およびその他の関連する臨床検査(血清学、組織病理学)のサンプルは、治療前に入手して、それらを引き起こす生物を分離および特定する必要があります。. 治療は、培養や他の実験室研究の結果が判明する前に開始できます。ただし、これらの結果が利用可能になり次第、それに応じて抗感染症療法を調整する必要があります。.

人間の感染症に最も一般的に関与している種には、次のものが含まれます。 C. albicans、C。parapsilosis、C。tropicis、C。glabrata。 と。 C.クルセイ。、それらのすべては通常、ボリコナゾールの最小阻害濃度(MIC)が1 mg / L未満です。.

。 in vitro。 -ボリコナゾールの活動。 カンディダ。 -しかし、種は均一ではありません。. 特に。 C.グラブラータです。 フルコナゾール耐性分離株用のボリコナゾールのマイクは、フルコナゾール-プロン分離株のマイクよりも比例して高いです。. したがって、すべての試みを行う必要があります。 カンディダ。 種レベルで識別します。. 抗真菌感受性試験が利用可能な場合、MICの結果は、欧州抗菌薬感受性試験委員会(EUCAST)によって設定されたブレークポイント基準に基づいて解釈できます。.

EUCASTブレークポイント。

臨床経験。

このセクションでの成功した結果は、完全または部分的な回答として定義されます。.

アスペルギルス。 感染症-予後不良のアスペルギルス症患者における有効性。

ボリコナゾールは持っています。 in vitro。 殺菌活動。 アスペルギルス。 spp。.. 急性侵襲性アスペルギルス症の一次治療におけるボリコナゾールと従来のアンホテリシンBの有効性と生存効果は、12週間治療された277人の免疫不全患者を対象としたオープンな無作為化多施設研究で実証されています。. ボリコナゾールは、最初の24時間は12時間ごとに6 mg / kgの負荷量で静脈内投与され、その後、少なくとも7日間は12時間ごとに4 mg / kgの維持量が続きました。. その後、12時間ごとに200 mgの用量で経口製剤に切り替えることができます。. IVボリコナゾール療法の平均期間は10日(範囲2〜85日)でした。. IVボリコナゾール療法によると、経口ボリコナゾール療法の平均期間は76日(範囲2〜232日)でした。.

コンパレータで治療された患者の31%と比較して、ボリコナゾールで治療された患者の53%(ベースラインでのすべての原因となる症状、徴候、X線検査/気管支鏡異常の完全または部分的な解決)で満足のいく世界的反応が観察されました。. ボリコナゾールの84日間の生存率は、コンパレーターの生存率よりも統計的に有意に高く、臨床的および統計的に有意な利益が、死亡までの時間と毒性による離乳までの時間の両方でボリコナゾールに有利に示されました。.

この研究は、移植片から宿主病を含む予後不良の危険因子を有する被験者、特に脳感染症(通常、ほぼ100%の死亡率に関連する)で陽性結果が得られた初期の前向き研究の結果を確認しました。 .

研究には、骨髄および固形臓器移植、血液悪性腫瘍、癌およびAIDS患者の脳、副鼻腔、肺および ⁇ 種性アスペルギルス症が含まれていました。

非ネイトロペニツキー患者のカンジダ血症。

カンジジアの第一次治療におけるアンフォテリシンBとそれに続くフルコナゾールのレジメンと比較したボリコナゾールの有効性は、オープンな比較研究で実証されました。. カンジダ血症が記録されている370人の非好中球減少症患者(12歳以上)が研究に含まれ、そのうち248人がボリコナゾールで治療されました。. ボリコナゾール群の9例とアンホテリシンBの5例、それに続くフルコナゾール群も、深部組織で菌学的に証明された感染を示しました。. 腎不全の患者はこの研究から除外された。. 両方の低処理15日間の治療詐欺の期間の中央値。. 一次分析では、薬物検査のために盲検化されたデータレビュー委員会(DRC)によって評価された成功した応答は、根絶感染のすべての臨床徴候および症状の解決/改善として定義されました。 カンディダ。 治療終了(EOT)の12週間後に、血液と感染した深部組織の注文から。. EOTの12週間後に評価がなかった患者は、エラーとしてカウントされました。. この分析では成功した回答として見られ、患者の41%が両方の治療群に属していました。.

評価可能な最後の時間(EOTまたはEOTの2、6、または12週間後)にDRC評価を使用した二次分析では、ボリコナゾールとアンフォテリシンBレジームに続いてフルコナゾールが65%の応答率で成功しました。. これらの各時間における成功した結果の調査官の評価は、次の表に示されています。.

重度の耐火物。 カンディダ。 感染症。

この研究には、重度の難治性全身患者の55人の患者が含まれていました。 カンディダ。 -以前の抗真菌治療、特にフルコナゾールによる治療が効果がなかった感染症(カンジデミア、 ⁇ 種およびその他の侵襲性カンジダ症を含む)。. 24人の患者で成功した反応が観察されました(15人の完全、9人の部分的反応)。. フルコナゾール耐性はありません。アルビカンス。 -種は3/3で成功した結果でした。 C.クルセイ。 (完全な回答)および6/8。 C.グラブラタ。 (5完全、1部分応答)感染が観察されました。. 臨床有効性データは限られた感受性データによってサポートされました。.

セドスポリウム。 と。 フザリウム。 感染症。

ボリコナゾールは、以下のまれな真菌病原体に対して有効であることが示されています。

セドスポリウム。 spp。.:ボリコナゾール療法に対する成功した反応は、28人の患者のうち16人(6人の完全、10人の部分的回答)で見られました。 S. apiospermum。 7人の患者の2人(両方の部分的な回答)。 S. proplificans。 -感染が観察されました。. さらに、複数の生物によって引き起こされた感染症の患者の3人に1人が含まれていました。 セドスポリウム。 spp。.、成功した応答が観察されました。.

フザリウム。 spp。.:17人の患者のうち7人(完全3人、部分反応4人)がボリコナゾールで治療に成功しました。. これらの7人の患者のうち、3人は片目、1人は副鼻腔、3人は ⁇ 種感染症でした。. フサリオースを投与された他の4人の患者は、いくつかの生物によって引き起こされた感染症を持っていました。あなたの2人は成功した結果をもたらしました。.

上記のまれな感染症を治療するためにボリコナゾールを投与された患者の大多数は、以前の抗真菌療法に不耐性または難治性でした。.

原発性予防以前に証明された、または可能性のあるIFIのないHSCTレシピエントにおける侵襲性真菌感染症の有効性。

ボリコナゾールは、イトラコナゾールによる主要な予防薬として以前に証明された、または可能性のあるIFIなしで、成人および青年の同種hsctレシーバーのオープンな比較多施設研究で比較されました。. 成功は能力として定義されました。, HSCT後100日間薬物予防を継続する。 (14日以上停止することなく。) HSCT後180日間、証明された、または可能性のあるIFIなしで生き残る。治療への修正された意図。 (MID。) -グループには、AML患者の45%が465個の同種HSCTレシーバーが含まれていました。全患者の58%が骨髄破壊的状態にさらされました。.. 薬物による予防はHSCTの直後に始まりました:224はボリコナゾールを受け取り、241はイトラコナゾールを受け取りました。. MITTグループの治験薬予防の平均期間は、ボリコナゾールで96日、イトラコナゾールで68日でした。.

成功率およびその他の副次的評価項目は次の表に示されています。

*研究の主要評価項目。

**ランダム化の調整後、比率、95%CI、およびp値に違いがあります。

AMLまたは患者の180日目までの画期的なIFIレートと180日目に到達する研究の主要評価項目。. myeloablativeコンディショニングスキームを次の表に示します。

AML。

*研究の主要評価項目。

**非劣性は5%のマージンで示されます。

***プロポーションの違い、ランダム化の調整後に受け取った95%CI。

Myeloablativeコンディショニング体制。

*研究の主要評価項目。

**非劣性は5%のマージンで示されます。

***プロポーションの違い、ランダム化の調整後に受け取った95%CI。

以前に証明された、または可能性のあるIFIを持つhsctレシピエントにおけるifi有効性の二次予防。

ボリコナゾールは、以前に検出された、または可能性のあるIFIの同種hsctレシーバーの成人を対象とした、非比較多施設試験で二次予防として研究されました。. 主要評価項目は、HSCT後の最初の年に証明された可能性のあるIFIの発生率でした。 MITTグループには、アスペルギルス症の31人、カンジダ症の5人、他のIFIの4人を含む、以前のIFIの40人の患者が含まれていました。. MITTグループにおける研究薬物予防詐欺の期間の中央値95.5日。.

HSCT後の最初の年に、カンジデミア、スケドスポリオシス(以前のIFIの再発の両方)、および脊髄症を含む、患者の7.5%(3/40)で実証済みまたは可能性のあるIFIが発症しました。. 180日目の生存率は80.0%(32/40)、1年後の生存率は70.0%(28/40)です。.

治療期間。

臨床試験では、705人の患者が12週間以上ボリコナゾール療法を受け、164人の患者が6か月間ボリコナゾールを投与されました。.

小児集団。

2歳から18歳未満の53人の小児患者が、2つの前向き非盲検非比較多施設臨床試験でボリコナゾールで治療されました。. 1つの研究には、侵襲性アスペルギルス症(IA)の可能性がある、証明された、または可能性のある31人の患者が含まれ、そのうち14人はIA ANDが証明または推定され、有効性分析に含まれていました。. 2番目の研究には、カンジデミア(ICC)および食道カンジダ症(EC)を含む侵襲性カンジダ症の22人の患者が含まれ、一次療法またはサルベージ療法が必要で、そのうち17人が中効分析に含まれていました。. IAの患者では、6週間後の全世界的反応は64.3%(9/14)、世界的反応率は2〜<12歳の患者では40%(2/5)、患者の患者では77.8%(7/9)でした。 12〜18歳未満。. ICC詐欺の患者の場合、グローバル応答率は85.7%(6/7)であり、EC詐欺の患者の場合、グローバル応答率はEOT 70%(7/10)でした。. 合計応答率(ICCとEGを合わせたもの)は、2〜12歳で88.9%(8/9)、12〜18歳で62.5%(5/8)でした。.

QTc間隔を調査するための臨床試験。

QTc間隔に対する健康なボランティアの影響を評価するためのプラセボ対照無作為化単回投与クロスオーバー研究は、ボリコナゾールとケトコナゾールの3回の経口投与で行われました。. 800、1200、1600 mgのボリコナゾール後のベースラインからのプラセボ調整平均最大QTC増加は5.1、4.8、およびでした。. 8.2ミリ秒または。. ケトコナゾール800 mgの場合は7.0ミリ秒。. グループのどの被験者も、ベースラインと比較してQTcの増加が60ミリ秒を超えていませんでした。. 臨床的に関連する可能性のあるしきい値である500ミリ秒を超える間隔を経験した被験者はいません。.

薬物療法グループ:全身用抗真菌剤、トリアゾール誘導体、

ATCコード:J02A C03。

アクションモード。

ボリコスタッドはトリアゾール抗真菌剤です。. ボリコスタードの主な作用機序は、真菌エルゴステロール生合成に不可欠なステップである真菌チトクロームP450を介した14-アルファ-ラノステロール脱メチル化の阻害です。. 14個のアルファメチルステロールの蓄積は、真菌膜におけるエルゴステロールのその後の損失と相関し、ボリコスタドの抗真菌活性の原因となる可能性があります。. ボリコスタッドは、さまざまな哺乳類のチトクロームP-450酵素システムよりも、真菌チトクロームP-450酵素に対してより選択的であることが示されています。.

薬物動態/薬力学的関係。

10の治療研究では、研究における個々の被験者の平均および最大血漿濃度の詐欺の中央値2425 ng / ml(四分位範囲1193〜4380 ng / ml)または。. 血漿-ボリコスタッド濃度の平均、最大または最小と治療研究の有効性の間の肯定的な関係は発見されておらず、この関係は予防研究では調査されていません。.

臨床試験データの薬物動態-薬力学的分析により、血漿-ボリコスタッド濃度と肝機能検査の異常および視覚障害との間の正の関連が確認されました。. 予防研究における用量調整は研究されていません。.

臨床効果と安全性。

in vitro。 ボリコスタッドは、抗真菌効果のある幅広い抗真菌活性を示しています。 カンディダ。 -種(フルコナゾール耐性を含む)。 C.クルセイ。 と抵抗部族。 C.グラブラタ。 と。 C.アルビカンス。)およびテストされたすべての人に対する殺菌活動。 アスペルギルス。 -種。. ボリコスタッドも表示されます。 in vitro。 などの真菌病原体に対する殺菌活動。 セドスポリウム。 または。 フザリウム。 既存の抗真菌剤に対する感受性が限られています。.

部分的または完全な反応として定義される臨床効果は、これまでも続いています。 アスペルギルス。 spp。. 証明された。. どうやって。 A. flavus、A。fumigatus、A。terreus、A。niger、A。nidulans;カンジダ。 spp。., 含む。 C.アルビカンス、。 C. glabrata、C。krusei、C。parapsilosisおよびC. tropicis;。 と限られた数。 C. dubliniensis、。 C. inconspicua、。 と。 C. guilliermondii、Scedosporium。 spp。. どうやって。 S. apiospermum、S。proplificans;。 と。 フザリウム。 spp。.

他の治療された真菌感染症(部分的または完全な反応が一般的)には、孤立した症例が含まれていました。 オルタナリア。 spp。.、。 Blastomyces dermatidis、Blastoschizomyces capitatus、Cladosporium。 spp。、Coccidioides immitis、Conidiobolus coronatus、Cryptococcus neoformans、Exserohilum rostratum、Exophiala spinifera、Fonsecaea pedrosoi、Madurella mycetomatis、Paecilomyces lilacinus、Penicillium spp。. P. marneffei、Phialophora richardsiae、Scopulariopsis brevicaulis、Trichosporon spp。. どうやって。. T. beigelii。 感染症。.

in vitro。 臨床分離株に対する活動があった。 クレモニウム。 spp。.、。 オルタナリア。 spp。.、。 双極性。 spp。、Cladophialophora spp。., と。 Histoplasma capsulatum、。 ほとんどの株は、0.05〜2 µg / mlの範囲のホリコスタドの濃度によって阻害されます。.

in vitro。 以下の病原体に対する活動が示されていますが、臨床的意義は不明です。 Curvularia。 spp。. と。 Sporothrix。 spp。.

ブレークポイント。

真菌培養およびその他の関連する臨床検査(血清学、組織病理学)のサンプルは、治療前に入手して、それらを引き起こす生物を分離および特定する必要があります。. 治療は、培養や他の実験室研究の結果が判明する前に開始できます。ただし、これらの結果が利用可能になり次第、それに応じて抗感染症療法を調整する必要があります。.

人間の感染症の発症に最も一般的に関与している種には、以下が含まれます。 C. albicans、C。parapsilosis、。 C. tropicis、C。glabrata。 と。 C.クルセイ。、それらのすべては通常、ボリコスタッドの最小阻害濃度(MIC)が1 mg / L未満です。.

。 in vitro。 -反対するvoricostadの活動。 カンディダ。 -しかし、種は均一ではありません。. 特に。 C.グラブラータです。 フルコナゾール耐性分離株用のボリコスタッドマイクは、フルコナゾールプロン分離株よりも比例して高くなっています。. したがって、すべての試みを行う必要があります。 カンディダ。 種レベルで識別します。. 抗真菌感受性試験が利用可能な場合、MICの結果は、欧州抗菌薬感受性試験委員会(EUCAST)によって設定されたブレークポイント基準に基づいて解釈できます。.

EUCASTブレークポイント。

臨床経験。

このセクションでの成功した結果は、完全または部分的な回答として定義されます。.

アスペルギルス。 予後不良のアスペルギルス症患者における感染効果。

ボリコスタッドが持っています。 in vitro。 殺菌活動。 アスペルギルス。 spp。. 急性侵襲性アスペルギルス症の一次治療におけるボリコスタッドと従来のアンフォテリシンBの有効性と生存効果は、12週間治療された277人の免疫不全患者を対象としたオープンな無作為化多施設研究で実証されました。. ボリコスタッドは、最初の24時間、12時間ごとに6 mg / kgの負荷量で静脈内投与され、その後、少なくとも7日間、12時間ごとに4 mg / kgの維持量が続きました。. その後、12時間ごとに200 mgの用量で経口製剤に切り替えることができます。. IV-ボリコスタッド療法の期間の中央値は10日(範囲2-85日)でした。. IVボリコスタッド療法によると、経口ボリコスタッド療法の期間の中央値は76日(範囲2〜232日)でした。.

コンパレータで治療された患者の31%と比較して、ボリコスタッドで治療された患者の53%で、満足のいく世界的反応(すべての割り当て可能な症状、徴候、放射線/気管支鏡異常の完全または部分的な解決)が観察されました。. ボリコスタッドの84日間の生存率は、コンパレーターの生存率よりも統計的に有意に高く、臨床的および統計的に有意な利益が、死亡までの時間と毒性による離乳までの時間の両方でボリコスタッドに有利に示されました。.

この研究は、移植片から宿主病を含む予後不良の危険因子を有する被験者、特に脳感染症(通常、ほぼ100%の死亡率に関連する)で陽性結果が得られた初期の前向き研究の結果を確認しました。 .

研究には、骨髄および固形臓器移植、血液悪性腫瘍、癌およびAIDS患者の脳、副鼻腔、肺および ⁇ 種性アスペルギルス症が含まれていました。

非ネイトロペニツキー患者のカンジダ血症。

カンジジアの第一次治療におけるアンフォテリシンBとそれに続くフルコナゾールのレジメンと比較したボリコスタドの有効性は、オープンな比較研究で実証されました。. カンジダ血症が記録されている370人の非好中球減少症患者(12歳以上)が研究に含まれ、そのうち248人がボリコスタッドで治療されました。. ボリコスタッド群の9例とアンフォテリシンBの5例、それに続くフルコナゾール群も、深部組織で菌学的に証明された感染を示しました。. 腎不全の患者はこの研究から除外された。. 両方の低処理15日間の治療詐欺の期間の中央値。. 一次分析では、薬物検査のために盲検化されたデータレビュー委員会(DRC)によって評価された成功した応答は、根絶感染のすべての臨床徴候および症状の解決/改善として定義されました。 カンディダ。 治療終了(EOT)の12週間後に、血液と感染した深部組織の注文から。. EOTの12週間後に評価がなかった患者は、エラーとしてカウントされました。. この分析では成功した回答として見られ、患者の41%が両方の治療群に属していました。.

評価可能な最後の時間(EOTまたはEOTの2、6、または12週間後)にDRC評価を使用した二次分析では、ボリコスタッドとアンフォテリシンBレジームに続いてフルコナゾールが65%の成功した奏効率がありました。.

これらの各時間における成功した結果の調査官の評価は、次の表に示されています。.

重度の耐火物。 カンディダ。 感染症。

この研究には、重度の難治性全身患者の55人の患者が含まれていました。 カンディダ。 -以前の抗真菌治療、特にフルコナゾールによる治療が効果がなかった感染症(カンジデミア、 ⁇ 種およびその他の侵襲性カンジダ症を含む)。. 24人の患者で成功した反応が観察されました(15人の完全、9人の部分的反応)。. フルコナゾール耐性はありません。アルビカンス。 -種は3/3で成功した結果でした。 C.クルセイ。 (完全な回答)および6/8。 C.グラブラタ。 (5完全、1部分応答)感染が観察されました。. 臨床有効性データは限られた感受性データによってサポートされました。.

セドスポリウム。 と。 フザリウム。 感染症。

ボリコスタッドは、以下のまれな真菌病原体に対して有効であることが示されています。

セドスポリウム。 spp。.:ボリコスタッド療法に対する成功した反応は、28人の患者のうち16人(6人の完全、10人の部分的回答)で見つかりました。 S. apiospermum。 7人の患者の2人(両方の部分的な回答)。 S. proplificans。 -感染が観察されました。. さらに、複数の生物によって引き起こされた感染症の患者の3人に1人が含まれていました。 セドスポリウム。 spp。.、成功した応答が観察されました。.

フザリウム。 spp。.:17人の患者のうち7人(3人の完全な、4人の部分的な回答)がVoricostadによる治療に成功しました。. これらの7人の患者のうち、3人は片目、1人は副鼻腔、3人は ⁇ 種感染症でした。. フサリオースを投与された他の4人の患者は、いくつかの生物によって引き起こされた感染症を持っていました。あなたの2人は成功した結果をもたらしました。.

上記のまれな感染症に対してボリコスタッド治療を受けている患者の大多数は、以前の抗真菌療法に不耐性または難治性でした。.

原発性予防以前に証明された、または可能性のあるIFIのないHSCTレシピエントにおける侵襲性真菌感染症の有効性。

イトラコナゾールによる主要な予防薬としての以前の証明済みまたは可能性のあるIFIなしで、成人および青年の同種hsctレシーバーに関するオープンな比較多施設研究で、ボリコスタッドを比較しました。. 成功は、HSCT後100日間(14日間以上停止することなく)薬物予防を継続し、HSCT後180日間、証明された、または可能性のあるIFIなしで生き残る能力として定義されました。変更された治療意図(MITT)グループには、患者の45%が465人の同種HSCTレシーバーが含まれていました。

全患者の58%が骨髄破壊的状態にさらされました。. 薬物による予防はHSCTの直後に始まりました:224はボリコスタッドを受け取り、241はイトラコナゾールを受け取りました。. MITTグループの薬物予防期間の中央値は、ボリコスタッドで96日、イトラコナゾールで68日でした。.

成功率およびその他の副次的評価項目は次の表に示されています。

*研究の主要評価項目。

**ランダム化の調整後、比率、95%CI、およびp値に違いがあります。

AMLまたは患者の180日目までの画期的なIFIレートと180日目に到達する研究の主要評価項目。. myeloablativeコンディショニングスキームを次の表に示します。

AML。

*研究の主要評価項目。

**非劣性は5%のマージンで示されます。

***プロポーションの違い、ランダム化の調整後に受け取った95%CI。

Myeloablativeコンディショニング体制。

*研究の主要評価項目。

**非劣性は5%のマージンで示されます。

***プロポーションの違い、ランダム化の調整後に受け取った95%CI。

以前に証明された、または可能性のあるIFIを持つhsctレシピエントにおけるifi有効性の二次予防。

ボリコスタッドは、以前に証明された、または可能性のあるIFIを持つ同種hsctレシーバーの成人を対象としたオープンで非比較の多施設研究で二次予防として研究されました。. 主要評価項目は、HSCT後の最初の年に証明された可能性のあるIFIの発生率でした。 MITTグループには、アスペルギルス症の31人、カンジダ症の5人、他のIFIの4人を含む、以前のIFIの40人の患者が含まれていました。. MITTグループにおける研究薬物予防詐欺の期間の中央値95.5日。.

HSCT後の最初の年に、カンジデミア、スケドスポリオシス(以前のIFIの再発の両方)、および脊髄症を含む、患者の7.5%(3/40)で実証済みまたは可能性のあるIFIが発症しました。. 180日目の生存率は80.0%(32/40)、1年後の生存率は70.0%(28/40)です。.

治療期間。

臨床試験では、705人の患者が12週間以上ボリコスタッド療法を受け、164人の患者が6か月間ボリコスタッドを受けました。.

小児集団。

特定のまたはおそらく侵襲性の真菌感染症を伴う9か月から15歳の61人の小児患者がボリコスタッドで治療されました。. この人口には、2〜12歳未満の34人の患者と12〜15歳の20人の患者が含まれていました。.

大多数(57/61)は以前の抗真菌療法に失敗しました。. 治療研究には12〜15歳の5人の患者が含まれ、残りの患者は思いやりのある使用プログラムでボリコスタッドを受けました。. これらの患者の基礎疾患には、血液悪性腫瘍(27人の患者)と慢性肉芽腫性疾患(14人の患者)が含まれていました。. 最も一般的に治療された真菌感染症はアスペルギルス症でした(43/61; 70%)。.

QTc間隔を調査するための臨床試験。

QTc間隔に対する健康なボランティアの影響を評価するためのプラセボ対照無作為化単回投与クロスオーバー研究は、ボリコスタッドとケトコナゾールの3回の経口投与で行われました。. プラセボ調整後の平均最大QTC増加は、800、1200、および1600 mgのボリコスタッド後のベースラインから5.1、4.8、およびでした。. 8.2ミリ秒または。. ケトコナゾール800 mgの場合は7.0ミリ秒。. グループのどの被験者も、ベースラインと比較してQTcの増加が60ミリ秒を超えていませんでした。. 臨床的に関連する可能性のあるしきい値である500ミリ秒を超える間隔を経験した被験者はいません。.

一般的な薬物動態特性。

ボリコナゾールの薬物動態は、健康なボランティア、特別な集団、患者で特徴付けられています。. アスペルギルス症のリスクがある患者に、200 mgまたは300 mgを1日2回14日間経口投与します。 (主にリンパ組織または造血組織の悪性新生物を持つ患者。) 急速で一貫した吸収の観察された薬物動態特性は正しかった。, 蓄積と非線形薬物動態はそれらと一致します。, 健康なボランティアで観察されています。.

ボリコナゾールの薬物動態は、その代謝の飽和のために線形ではありません。. 線量の増加に伴い、曝露の比例以上の増加が観察されます。. 経口投与量が1日2回200 mgから1日2回300 mgに平均増加すると、曝露量が2.5倍に増加すると推定されています(AUC。)。. 200 mgの経口維持量。 (または40 kg未満の患者の場合は100 mg。) 3 mg / kg IVと同様のボリコナゾール曝露に達する。 300 mgの経口維持量。 (または40 kg未満の患者の場合は150 mg。) 4 mg / kg IVと同様の曝露に達する。推奨される静脈内または経口投与レジメンが投与された場合。, 定常状態近くの血漿濃度は、投与後最初の24時間以内に到達します。. 負荷量がない場合、蓄積は1日2回の二重投与中に発生し、定常状態の血漿ボリコナゾール濃度で6日まで発生します。. 被験者の大多数が日に到達できます。.

吸収。

ボリコナゾールは、経口投与後に急速かつほぼ完全に吸収され、最大血漿濃度(C_{マックス。})投与後1〜2時間。. 経口投与後のボリコナゾールの絶対バイオアベイラビリティは96%と推定されています。. 高脂肪食とともにボリコナゾールを複数回投与する場合、C。_{マックス。} そしてAUC。 34%または増加します。. ボリコナゾールの吸収は、胃のpHの変化の影響を受けません。

懸 ⁇ 液に粉末を取ります。

ボリコナゾールは、経口投与後に急速かつほぼ完全に吸収され、最大血漿濃度(C_{マックス。})投与後1〜2時間。. 経口投与後のボリコナゾールの絶対バイオアベイラビリティは96%と推定されています。.

200 mgの用量として投与した場合、200 mgの錠剤と40 mg / mlの摂取用懸 ⁇ 液との生物学的同等性が見つかりました。. 高脂肪食とともにボリコナゾールを複数回投与する場合、C。_{マックス。} そしてAUC。 58%または増加します。. ボリコナゾールの吸収は、胃のpHの変化の影響を受けません。

分布。

ボリコナゾールの定常状態の分布量は4.6 L / kgと推定され、組織内の広範な分布を示しています。. 血漿タンパク質結合は58%と推定されています。. 思いやりのあるプログラムの8人の患者からの脳脊髄液サンプルは、すべての患者で検出可能なボリコナゾール濃度を示しました。.

生体内変化。

in vitro。 研究によると、ボリコナゾールは肝チトクロームP450アイソザイムCYP2C19、CYP2C9およびCYP3A4によって代謝されます。.

ボリコナゾールの薬物動態の個人間の変動性は高いです。.

in vivo。 研究によると、CYP2C19はボリコナゾールの代謝に大きく関与しています。. この酵素は遺伝的多型を示しています。. たとえば、アジアの人口の15〜20%は代謝不良者であると予想できます。. 白人と黒人の場合、代謝不良者の有病率は3〜5%です。. 白人と日本の健康なボランティアでの研究は、貧しい代謝者がボリコナゾール暴露の平均4倍高いことを示しています(AUC。)あなたのホモ接合の広範な代謝対応物として。. ヘテロ接合の広範な代謝者である人々は、ホモ接合の広範な代謝者の対応物よりも平均して2倍高いボリコナゾール曝露を持っています。.

ボリコナゾールの主な代謝産物はN-OXIDであり、血漿中の循環放射性代謝産物の72%を占めます。. この代謝産物は抗真菌活性が最小限であり、ボリコナゾールの全体的な有効性には寄与しません。.

除去。

ボリコナゾールは肝臓の代謝によって排除され、用量の2%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。.

放射性標識された用量のボリコナゾールの投与後、尿中に静脈内投与を繰り返した後、放射能の約80%が回復し、経口投与後に尿中に83%が回復します。. 全放射能の大部分(> 94%)は、経口および静脈内投与後の最初の96時間で排 ⁇ されます。.

ボリコナゾールの最終半減期は用量に依存し、200 mg(経口)で約6時間です。. 非線形薬物動態のため、最終半減期はボリコナゾールの蓄積または排 ⁇ を予測するのに役立ちません。.

特別な患者グループの薬物動態。

性別。

経口複数回投与試験では、C。_{マックス。} そしてAUC。 健康な若い女性の場合、83%または. 健康な男の子の男性(18〜45歳)よりも113%高い。. 同じ研究で、Cに有意差はありませんでした。_{マックス。} そしてAUC。 健康な年配の男性と健康な年配の女性(> 65歳)の間で観察されました。.

臨床プログラムでは、性別による用量調整は行われていません。. 男性と女性の患者で観察された安全性プロファイルと血漿濃度は類似していた。. したがって、性別による線量調整は必要ありません。.

古い。

経口複数回投与試験C_{マックス。} そしてAUC。 健康な年配の男性(> 65歳)では61%または. 健康な男の子の男性(18〜45歳)よりも86%高い。. Cに有意差はありません。_{マックス。} そしてAUC。 女性(18〜45歳)は、健康な高齢女性(> 65歳)と健康な男の子の間で観察されました。.

治療研究では、年齢に基づく用量調整は行われませんでした。. 血漿中濃度と年齢の関係が観察されています。. 男の子と高齢者のボリコナゾールの安全性プロファイルは類似していたため、高齢者の用量調整は必要ありません。.

子供達。 人口。

子供および青年における推奨用量は、2歳から12歳未満の112人の免疫不全小児患者と12歳から17歳未満の26人の免疫不全青年患者のデータの薬物動態集団分析に基づいています。. 3、4、6、7、8 mg / kgの1日2回の静脈内投与と4 mg / kg、6 mg / kg、200 mgの1日2回の経口投与(摂取用の懸 ⁇ 液用粉末を使用)は、3小児の薬物動態試験。. 青年期の薬物動態試験では、1日2回6 mg / kg IVの静脈内投与、続いて1日2回4 mg / kg静脈内投与、1日2回服用する300 mg錠剤を検査しました。. 小児患者では、成人と比較して、被験者間のばらつきが大きかった。.

小児および成人集団の薬物動態データを比較すると、予測される総曝露量(AUC。)9 mg / kg IV負荷用量の投与後の子供では、6 mg / kg IV負荷用量の後の成人のそれと同等でした。. 4および8 mg / kgの1日2回のIV維持投与後の子供の予測総曝露量は、3または3後の成人のそれと同等でした。. 1日2回4 mg / kg IV。. 1日2回の9 mg / kg(最大350 mg)の経口維持投与後の子供の予測総曝露量は、1日2回200 mg後の成人の曝露量に匹敵しました。. 8 mg / kgの静脈内投与は、ボリコナゾール暴露につながり、これは9 mg / kgの経口投与量の約2倍です。.

成人と比較して小児患者の静脈内維持量が高いことは、肝臓の質量-体重比が高いため、小児患者の排 ⁇ 能力が高いことを反映しています。. ただし、吸収不良で非常に低い体重の小児患者では、経口バイオアベイラビリティが年齢によって制限される場合があります。. この場合、ボリコナゾールの静脈内投与が推奨されます。.

思春期の患者の大多数におけるボリコナゾール曝露は、同じ投与計画を受けた成人の曝露に匹敵しました。. しかしながら、ボリコナゾール暴露は、成人と比較して体重が少ない一部の若者で観察された。. これらの被験者は、成人よりも子供でボリコナゾールを代謝する可能性があります。. 薬物動態学的集団分析に基づいて、体重50 kg未満の12〜14歳の子供は子供の線量を受ける必要があります。.

腎障害。

フィルムコーティング錠:。

腎機能が正常で軽度(クレアチニンクリアランス41〜60 ml /分)から重度の(クレアチニンクリアランス<20 ml /分)腎機能障害のある被験者を対象とした単回経口投与試験(200 mg)では、ボリコナゾールの薬物動態は腎障害は有意な影響を受けません。. ボリコナゾール血漿タンパク質結合は、腎不全の異なる被験者で類似していた。..

輸液用粉末:。

中等度から重度の腎障害(血清クレアチニンレベル> 2.5 mg / dl)の患者では、静脈内ビヒクル、SBECDの蓄積、外観。..

肝機能障害。

単回経口投与(200 mg)後、AUCは正常な肝機能を持つ患者よりも軽度から中等度の肝硬変(Child-Pugh AおよびB)の患者で233%高くなりました。. ボリコナゾールのタンパク質結合は、肝機能障害の影響を受けませんでした。.

経口複数回投与試験では、AUC。 1日2回100 mgの維持量で中等度の肝硬変の被験者(Child-Pugh B)と1日2回200 mgの肝機能が正常な被験者でも同様でした。. 肝臓の重度の肝硬変の患者では薬物動態データはありません(Child-Pugh C)。.

一般的な薬物動態特性。

ボリコスタッドの薬物動態は、健康なボランティア、特別な集団、患者で特徴付けられました。. アスペルギルス症のリスクがある患者に、200 mgまたは300 mgを1日2回14日間経口投与します。 (主にリンパ組織または造血組織の悪性新生物を持つ患者。) 急速で一貫した吸収の観察された薬物動態特性は正しかった。, 蓄積と非線形薬物動態はそれらと一致します。, 健康なボランティアで観察されています。.

ボリコスタッドの薬物動態は、その代謝の飽和のために線形ではありません。. 線量の増加に伴い、曝露の比例以上の増加が観察されます。. 経口投与量が1日2回200 mgから1日2回300 mgに平均増加すると、曝露量が2.5倍に増加すると推定されています(AUC。)。. 200 mgの経口維持量。 (または40 kg未満の患者の場合は100 mg。) 3 mg / kg IVと同様のボリコスタッド曝露に達する。 300 mgの経口維持量。 (または40 kg未満の患者の場合は150 mg。) 4 mg / kg IVと同様の曝露に達する。推奨される静脈内または経口投与レジメンが投与された場合。, 定常状態近くの血漿濃度は、投与後最初の24時間以内に到達します。. 負荷量がないと、蓄積は1日2回の複数回投与中に発生し、ほとんどの被験者で6日目に定常状態の血漿-ボリコスタッド濃度に達します。.

ヒトにおけるHPBCDの長期的な安全性は21日間に制限されています(250 mg / kg /日)。.

吸収。

ボリコスタッドは、経口投与後に急速かつほぼ完全に吸収され、最大血漿濃度(C_{マックス。})投与後1〜2時間。. 経口投与後のボリコスタドの絶対バイオアベイラビリティは96%と推定されています。. 高脂肪食でボリコスタッドを複数回投与する場合、C。_{マックス。} そしてAUC。 34%または増加します。. ボリコスタッドの吸収は、胃のpHの変化による影響を受けません。

分布。

ボリコスタッドの定常状態での分布量は4.6 L / kgと推定され、組織での広範な分布を示しています。. 血漿タンパク質結合は58%と推定されています。.

思いやりのあるプログラムの8人の患者からの脳脊髄液サンプルは、すべての患者で検出可能なボリコスタッド濃度を示しました。.

生体内変化。

in vitro。 研究によると、ボリコスタッドは肝チトクロームP450アイソザイムCYP2C19、CYP2C9およびCYP3A4によって代謝されます。.

ボリコスタッドの薬物動態の個人間の変動性は高いです。.

in vivo。 研究によると、CYP2C19はボリコスタドの代謝に大きく関与しています。. この酵素は遺伝的多型を示しています。. たとえば、アジアの人口の15〜20%は代謝不良者であると予想できます。. 白人と黒人の場合、代謝不良者の有病率は3〜5%です。. 健康な白人と日本人の被験者を対象に実施された研究では、代謝不良者の平均がボリコスタッド曝露の4倍であることを示しています(AUC。)ホモ接合の広範な代謝物として。. ヘテロ接合の広範な代謝者である被験者は、ホモ接合の広範な代謝者の対応物よりも平均して2倍高いボリコスタッド曝露を持っています。.

ボリコスタドの主な代謝産物はN-OXIDであり、血漿中の循環放射性標識代謝産物の72%を占めます。. この代謝産物は抗真菌活性が最小限であり、ボリコスタドの全体的な有効性には寄与しません。.

除去。

ボリコスタッドは肝臓の代謝によって排除され、用量の2%未満が変化せずに尿中に排 ⁇ されます。.

放射性標識ボリコスタッド用量の投与後、尿中に静脈内投与を繰り返した後、放射能の約80%が回復し、経口投与後に尿中に83%が回復します。. 全放射能の大部分(> 94%)は、経口および静脈内投与後の最初の96時間で排 ⁇ されます。.

ボリコスタッドの最終的な半減期は用量に依存し、200 mg(経口)で約6時間です。. 非線形薬物動態のため、最終半減期はボリコスタドの蓄積または排 ⁇ を予測するのに役立ちません。.

補助剤に関しては、ヒドロキシプロピルIS2シクロデキストリン(HPBCD)、IVコーティングされたCD(シクロデキストリン)が体循環からすぐに消えて、腎臓から排 ⁇ されます。.. テストされたすべての動物種におけるCD2-CDおよびその化学修飾誘導体のほとんどの定常状態の分布体積(Vdss)は、それぞれの細胞外液量によく対応しています。. これは、体系的に吸収されたCDが主に細胞外の被験者に配布され、深いコンパートメントやストレージプールが関与していないことを示しています。. テストしたすべての種のHP- ⁇ 2-CDおよびSBE- ⁇ 2-CDの総血漿クリアランスは、個々の種の糸球体 ⁇ 過率と同様であり、所定の用量の本質的に100%が、投与後6〜12時間以内に尿中に回収されます。 IV。.

特別な患者グループの薬物動態。

性別。

経口複数回投与試験では、C。_{マックス。} そしてAUC。 健康な若い女性の場合、83%または. 健康な男の子の男性(18〜45歳)よりも113%高い。. 同じ研究で、Cに有意差はありませんでした。_{マックス。} そしてAUC。 健康な年配の男性と健康な年配の女性(> 65歳)の間で観察されました。.

臨床プログラムでは、性別による用量調整は行われていません。. 男性と女性の患者で観察された安全性プロファイルと血漿濃度は類似していた。. したがって、性別による線量調整は必要ありません。.

古い。

経口複数回投与試験C_{マックス。} そしてAUC。 健康な年配の男性(> 65歳)では61%または. 健康な男の子の男性(18〜45歳)よりも86%高い。. Cに有意差はありません。_{マックス。} そしてAUC。 女性(18〜45歳)は、健康な高齢女性(> 65歳)と健康な男の子の間で観察されました。.

治療研究では、年齢に基づく用量調整は行われませんでした。. 血漿中濃度と年齢の関係が観察されています。. 男の子と高齢者のボリコスタドの安全性プロファイルは類似していたため、高齢者の用量調整は必要ありません。.

小児集団。

子供および青年における推奨用量は、2歳から12歳未満の112人の免疫不全小児患者と12歳から17歳未満の26人の免疫不全青年患者のデータの薬物動態集団分析に基づいています。. 3、4、6、7、8 mg / kgの1日2回の静脈内投与と4 mg / kg、6 mg / kg、200 mgの1日2回の経口投与(摂取用の懸 ⁇ 液用粉末を使用)は、3小児の薬物動態試験。. 青年期の薬物動態試験では、1日2回6 mg / kg IVの静脈内投与、続いて1日2回4 mg / kg静脈内投与、1日2回服用する300 mg錠剤を検査しました。. 小児患者では、成人と比較して、被験者間のばらつきが大きかった。.

小児および成人集団の薬物動態データを比較すると、予測される総曝露量(AUC。)9 mg / kg IV負荷用量の投与後の子供では、6 mg / kg IV負荷用量の後の成人のそれと同等でした。. 4および8 mg / kgの1日2回のIV維持投与後の子供の予測総曝露量は、3または3後の成人のそれと同等でした。. 1日2回4 mg / kg IV。. 1日2回の9 mg / kg(最大350 mg)の経口維持投与後の子供の予測総曝露量は、1日2回200 mg後の成人の曝露量に匹敵しました。. 8 mg / kgの静脈内投与は、9 mg / kgの経口投与よりも約2倍高いボリコスタッド曝露につながります。.

成人と比較して小児患者の静脈内維持量が高いことは、肝臓の質量-体重比が高いため、小児患者の排 ⁇ 能力が高いことを反映しています。. ただし、吸収不良で非常に低い体重の小児患者では、経口バイオアベイラビリティが年齢によって制限される場合があります。. この場合、ボリコスタドの静脈内投与が推奨されます。.

思春期の患者の大多数におけるボリコスタッド暴露は、同じ投与計画を受けた成人のそれと同等でした。. しかし、成人と比較して体重の少ない一部の若者では、ボリコスタッドへの曝露が低かったことが観察されました。. これらの被験者は、青年/成人よりも同様に子供のボリコスタッドを代謝する可能性があります。. 薬物動態学的集団分析に基づいて、体重50 kg未満の12〜14歳の子供は子供の線量を受ける必要があります。.

腎障害。

腎機能が正常な患者では、ヒドロキシプロピル- ⁇ -シクロデキストリンの薬物動態プロファイルは、静脈内ボリコスタッド200 mg製剤の成分であり、半減期は1〜2時間で、1日1回投与しても蓄積しません。. 健康なボランティアと軽度から重度の腎不全の患者では、8 g用量のヒドロキシプロピル ⁇ シクロデキストリンの大部分(> 85%)が尿中に排 ⁇ されています。.

軽度、中等度、重度の腎機能障害のある被験者では、半値は約2、4、またはでした。. 6倍に増加しました。. これらの患者では、連続注入により、定常状態に達するまでヒドロキシプロピル ⁇ シクロデキストリンが蓄積する可能性があります。. ヒドロキシプロピル ⁇ シクロデキストリンは、37.5±24 ml /分のクリアランスで血液透析により除去されます。.

肝機能障害。

単回経口投与(200 mg)後、AUCは正常な肝機能を持つ患者よりも軽度から中等度の肝硬変(Child-Pugh AおよびB)の患者で233%高くなりました。. ボリコスタッドのタンパク質結合は、肝機能障害の影響を受けませんでした。.

経口複数回投与試験では、AUC。 1日2回100 mgの維持量を受けた肝臓の中程度の肝硬変の被験者(Child-Pugh B)と1日2回200 mgを投与された正常な肝機能の被験者でも同様でした。. 肝臓の重度の肝硬変の患者では薬物動態データはありません(Child-Pugh C)。.

ボリコナゾールを使用した反復投与毒性試験では、肝臓が標的臓器であることが示されました。. 肝毒性は、他の抗真菌薬と同様に、ヒトの治療用量で得られたものと同様の血漿曝露で発生した。. ボリコナゾールはまた、ラット、マウスおよびイヌに最小限の副腎変化を誘発した。. 安全性薬理学、遺伝毒性または発がん性に関する従来の研究では、ヒトに特別なリスクはありませんでした。.

生殖研究は、ボリコナゾールがラットで催奇形性であり、治療用量のヒトのそれらに対応する全身曝露でウサギに胚毒性があることを示しています。. 治療用量のヒトよりも曝露が少ないラットの出生前および出生後の発達研究では、ボリコナゾールは妊娠と分 ⁇ の期間を延長し、その結果として妊産婦死亡率が低下し、子犬の周産期生存率が低下するジストシアにつながりました。. 出産への影響は、エストラジオールレベルを低下させる種固有のメカニズムによって媒介される可能性が高く、他のアゾール系抗真菌剤で観察されたものと一致しています。. ボリコナゾールの投与は、治療用量でのヒトの暴露と同様の暴露でのラットの男性または女性の生殖能力に影響を与えませんでした。.

輸液用粉末:。

静脈内ビヒクルSBECDの前臨床データは、主な影響が尿路の上皮の空胞化および反復投与毒性試験における肝臓と肺のマクロファージの活性化であることを示した。. GPMT(モルモット最大化テスト)の結果は陽性であったため、処方医師は静脈内製剤の過敏症の可能性を認識する必要があります。. 補助SBECDを使用した標準的な遺伝毒性と生殖の研究は、人間に特に危険を示していません。. SBECDでは発がん性試験は実施されていません。 SBECDに存在する不純物は、げっ歯類の発がん性を示すアルキル化変異原性物質であることが示されています。. この汚染は、ヒトに発がん性のある物質と見なされるべきです。. このデータを考えると、静脈内製剤による治療期間は6か月を超えてはなりません。.

ボリコスタッドを用いた反復投与毒性試験では、肝臓が標的臓器であることが示されました。. 肝毒性は、他の抗真菌薬と同様に、ヒトの治療用量で得られたものと同様の血漿曝露で発生した。. ボリコスタードはまた、ラット、マウスおよびイヌに最小限の副腎変化を誘発した。. 安全性薬理学、遺伝毒性または発がん性に関する従来の研究では、ヒトに特別なリスクはありませんでした。.

生殖研究は、ボリコスタドがラットで催奇形性であり、治療用量のヒトのそれらに対応する全身曝露でウサギに胚毒性があることを示しています。. 治療用量のヒトよりも曝露が少ないラットの出生前および出生後の発達研究では、ボリコスタッドは妊娠と分 ⁇ の期間を延長し、その結果として妊産婦死亡率が低下し、子犬の周産期生存率が低下するジストシアにつながりました。. 出産への影響は、エストラジオールレベルを低下させる種固有のメカニズムによって媒介される可能性が高く、他のアゾール系抗真菌剤で観察されたものと一致しています。. ボリコスタドの投与は、治療用量でのヒトの暴露と同様の暴露でのラットの男性または女性の生殖能力に影響を与えなかった。.

ヒドロキシプロピル ⁇ 2シクロデキストリン。

非臨床データは、反復投与での生殖および発生に対する毒性、遺伝毒性および毒性の従来の研究に基づいて、人間に特別なリスクを示していません。. ラットの発がん性試験では、ヒドロキシプロピル-メチル2-シクロデキストリンが結腸および外分 ⁇ 性 ⁇ 癌に腺癌を産生した。. これらの結果は、同様のマウス発がん性試験では観察されなかった。. 厚いダルマデノカルシノーマの臨床的関連性は低く、外分 ⁇ 性 ⁇ 臓癌のメカニズムはヒトに関連するとは見なされていません。.

フィルムコーティング錠:。

該当なし。

輸液用粉末:。

ボリコスタッドは、他の静脈内製品と同じラインまたはカニューレに同時に注入しないでください。. 輸液が完了していることを確認するには、バッグをチェックする必要があります。. ボリコスタッド注入が完了すると、ラインを使用して他の静脈内製品を投与できます。使用する。.

輸液用粉末と溶剤:。

ボリコスタッドは、他の静脈内製品と同じラインまたはカニューレに同時に注入しないでください。. 輸液が完了していることを確認するには、バッグをチェックする必要があります。. ボリコスタッド注入が完了すると、ラインを使用して他の静脈内製品を投与できます。使用する。.

輸液用粉末および輸液用溶剤:。

血液製剤および濃縮電解質溶液の短期注入:。

低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症などの電解質障害は、ボリコナゾール療法を開始する前に修正する必要があります。. 2つの注入が別々の行にある場合でも、ボリコスタッドは、血液製剤または濃縮電解質溶液の短期注入と同時に投与しないでください。.

非経口栄養合計:。

総非経口栄養(TPN)の必要性。 ない。 必要に応じてボリコスタッドで設定しますが、別のラインから注入する必要があります。. TPNにカテーテルを介して複数のルーメンが注入されている場合は、ボリコスタッドに使用されるポート以外のポートを介して投与する必要があります。. ボリコスタッドは、4.2%重炭酸ナトリウム注入で希釈しないでください。. 他の濃度との適合性は不明です。.

服用用懸 ⁇ 液用粉末:。

ボリコスタッドは、他の静脈内製品と同じラインまたはカニューレに同時に注入しないでください。. ボリコスタッド注入が完了すると、ラインを使用して他の静脈内製品を投与できます。使用する。.

血液製剤と濃縮電解質溶液の短期注入。:低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症などの電解質障害は、ボリコスタッド療法を開始する前に修正する必要があります。. 2つの注入が別々の行にある場合でも、ボリコスタッドは、血液製剤または濃縮電解質溶液の短期注入と同時に投与しないでください。.

総非経口食:。 総非経口栄養(TPN)の必要性。 ない。 必要に応じてボリコスタッドで設定しますが、別のラインから注入する必要があります。. TPNにカテーテルを介して複数のルーメンが注入されている場合は、ボリコスタッドに使用されるポート以外のポートを介して投与する必要があります。. ボリコスタッドは、4.2%重炭酸ナトリウム注入で希釈しないでください。. 他の濃度との適合性は不明です。.

フィルムコーティング錠:。

未使用の薬物または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

輸液用粉末:。

未使用の薬物または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

粉末は、注射用の水19 mlまたは9 mg / ml(0)19 mlで再構成されます。. 9%)10 mg / mlボリコナゾールを含む20 mlの透明な濃縮物の抽出可能な容量を得るための注入用の塩化ナトリウム。. 真空が希釈液をバイアルに引き込まない場合は、ボリコスタッドバイアルを廃棄します。. 注射用の正確な量(19.0 ml)または注入用の塩化ナトリウム(9 mg / ml [0.9%])を確実に放出するには、20 ml(自動ではない)の標準シリンジを使用することをお勧めします。. この薬は使い捨てで、未使用の溶液は廃棄してください。. 粒子のない透明な溶液のみを使用してください。.

投与の場合、0.5〜5 mg / mlの最終ボリコナゾール溶液を得るために、必要な量の再構成濃縮液が推奨される互換性のある輸液(下の表を参照)に追加されます。.

再構成した溶液は以下で希釈できます。

注射用塩化ナトリウム9 mg / ml(0.9%)溶液。

複合乳酸ナトリウム静脈内注入。

5%グルコースと授乳中のリンガー静脈内注入。

5%グルコースと0.45%塩化ナトリウムの静脈内注入。

5%グルコース静脈内注入。

20 mEq塩化カリウムの静脈内注入で5%のグルコース。

0.45%塩化ナトリウム静脈内注入。

5%グルコースと0.9%塩化ナトリウムの静脈内注入。

輸液用の粉末と溶剤。:

輸液を製造するときは、ボリコスタッドパウダーと輸液用の溶剤が入った箱に入っているアイテムのみを使用してください。.

未使用の薬物または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

再構成と使用方法:。

-この薬は使い捨てで、未使用の溶液は廃棄してください。.

-再構成用にボリコスタッドバイアルを準備するには、バイアルからプラスチックキャップを取り外し、消毒綿棒で上部を拭きます。. バイアルアダプターをバイアルにかざし、バイアルが所定の位置に収まるまでしっかりと押し下げます。. ボトルアダプターの先端がボトルに浸透します。.

-フィルムのオーバーターンから注入用の溶液用のボリコスタッド溶媒のバッグを取り外します(はさみやその他の鋭利な道具は使用しないでください)。. 注入バッグの青いポートをスナップします。.

-特別にラベルが付けられたシリンジを使用してボリコスタッドパウダーを再構成し、輸液用溶液(塩化ナトリウム(0、9%))用の19 mlボリコスタッド溶媒を輸液バッグの青いポートから取り外します。.

-輸液用のボリコスタッド溶媒は、シリンジをバッグから外し、それを表面アダプターに接続してから、シリンジからバイアルに内容物を空にして、バイアルに入れます。.

-これは、10 mg / mlボリコナゾールを含む20 mlの透明な濃縮物の抽出可能な容量を提供します。. 次に、接続されたシリンジとバイアルを注意深く回転させて、ボリコスタッドパウダーが完全に溶解し、粒子が見えないようにします(振らないでください)。.

-バイアル、バイアルアダプター、シリンジの配置を慎重に希釈します。 必要な容量。 シリンジ内の再構成された濃縮物の(下の表を参照)。. 粒子のない透明な溶液のみを使用してください。. ボーラス注射として患者に与えないでください。.

-シリンジが注入バッグの青い接続に再び接続されるとすぐに、内容物がシリンジから注入バッグに空になり、0.5〜5 mg / mlの最終プレコナゾール溶液が提供されます。.

-その後、シリンジを取り外し、輸液バッグの内容物を数回回して慎重に混合できます。. 粒子がないことを確認するために、バッグを注意深くチェックする必要があります。. 次に、シリンジ、バイアル、表面アダプターを廃棄できます。.

次の表に示すように、必要な量のボリコスタッド濃縮物で、特定の体重に適切な用量を提供するために複数のバイアルを使用する必要がある場合は、複数の輸液キットを使用する必要があります。. 各キットの再構成、希釈、投与については、指示に従ってください。. 各キットは使い捨てです。.

複数のバイアルが必要な場合は、使用する各バイアルを個別の滅菌塩化ナトリウムバッグで投与する必要があります。.

投与するには、輸液バッグの下部にあるツイスト接続を開き、輸液ラインを接続して準備する必要があります。. 輸液バッグの内容物は、患者に輸液する準備が整いました。.

特に同じ静脈ラインを他の薬の連続注入に使用する場合は、バッグの内容物がすべて注入されていることを確認するために、注入バッグを確認する必要があります。. 他の添加物は輸液バッグに含めるべきではありません。.

10 mg / mlボリコスタッド濃縮液の必要量。

医師または医療専門家は、パッケージのリーフレットの最後に詳細情報を受け取ります。.

服用用懸 ⁇ 液用粉末:。

未使用の薬物または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

憲法の指示:。

1。. ボトルをタップして粉末を放出します。.

2番目。. 2カップの水を加え、総容量46 mlを加える。.

3日。. 閉じたボトルを約1分間激しく振ります。.

4日。. チャイルドプルーフキャップを取り外します。. ボトルアダプターをボトルネックに押し込みます。.

5。. キャップを交換してください。.

6。. 構成されたサスペンションの有効期限をボトルラベルに記入します(構成されたサスペンションの耐久性は14日です)。.

構成によると、懸 ⁇ 液の容量は75 mlで、使用可能な容量は70 mlになります。.

使用説明書:。

使用する前に、構成されたサスペンションの閉じたボトルを約10秒間振ってください。.

製造後、Voricostadを服用するための懸 ⁇ 液は、服用する各パックに付属のシリンジでのみ投与する必要があります。. 使用に関する詳細な説明は、患者のパッケージの挿入物にあります。.

未使用の製品または廃棄物は、地域の要件に従って廃棄する必要があります。.

粉末は、注射用の水19 mlまたは9 mg / ml(0)19 mlで再構成されます。. 9%)10 mg / mlボリコスタッドを含む20 mlの透明な濃縮液の抽出可能な容量を得るための注入用の塩化ナトリウム。. 真空が希釈液をバイアルに引き込まない場合は、ボリコスタッドバイアルを廃棄します。. 注射用の正確な量(19.0 ml)または注入用の塩化ナトリウム(9 mg / ml [0.9%])を確実に放出するには、20 ml(自動ではない)の標準シリンジを使用することをお勧めします。. この薬は使い捨てで、未使用の溶液は廃棄してください。. 粒子のない透明な溶液のみを使用してください。.

投与の場合、0.5〜5 mg / mlの最終ボリコスタッド溶液を得るために、必要な量の再構成濃縮液を推奨互換の輸液(下記参照)に追加します。.

10 mg / mlボリコスタッド濃縮液の必要量。

再構成した溶液は以下で希釈できます。

注射化合物乳酸ナトリウム静脈内注入用の塩化ナトリウム9 mg / ml(0.9%)溶液。

5%グルコースと授乳中のリンガー静脈内注入。

5%グルコースと0.45%塩化ナトリウムの静脈内注入。

5%グルコース静脈内注入。

20 mEq塩化カリウムの静脈内注入で5%のグルコース。

0.45%塩化ナトリウム静脈内注入。

5%グルコースと0.9%塩化ナトリウムの静脈内注入。