コンポーネント：
作用機序：
治療オプション：
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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Mitoxantron AWD 25は、二次(慢性)進行性、進行性再発、または再発寛解型多発性硬化症の患者の神経障害および/または臨床再発の頻度を減らすために示されています(つまり、.、再発間で神経学的状態が著しく異常である患者)。. Mitoxantron AWD 25は、原発性進行性多発性硬化症の患者の治療には適応されません。.
研究における多発性硬化症の臨床パターンは次のように特徴付けられました:二次進行性および進行性再発性疾患は、重ねられた臨床再発の有無にかかわらず徐々に増加する障害によって特徴付けられ、再発寛解疾患の悪化は、段階的な障害。.
コルチコステロイドと組み合わせたミトキサントロンAWD 25は、進行したホルモン不応性前立腺癌に関連する痛みのある患者の治療のための初期化学療法として適応されます。.
Mitoxantron AWD 25を他の承認された薬物と組み合わせると、成人の急性非リンパ性白血病(ANLL)の初期治療に適応されます。. このカテゴリには、骨髄性、前骨髄性、単球性、および赤血球性急性白血病が含まれます。.
(こちらもご覧ください。 警告。)
多発性硬化症。
Mitoxantron AWD 25の推奨用量は、3か月ごとに短い(約5〜15分)静脈内注入として12 mg /m²です。. 左心室駆出率(LVEF)は、Mitoxantron AWD 25の初期用量とその後のすべての用量を投与する前に、心エコー図またはMUGAで評価する必要があります。. 加えて。, Mitoxantron AWD 25による治療中にうっ血性心不全の兆候または症状がいつでも発生する場合は、LVEF評価をお勧めします。MitoxantronAWD 25は、LVEFが50%未満の多発性硬化症患者に投与しないでください。, LVEFの臨床的に有意な減少。, または、140 mg /m²以上の累積生涯線量を受けた人。. 血小板を含む完全な血球数は、Mitoxantron AWD 25の各コースの前に、感染の兆候または症状が現れた場合に監視する必要があります。. Mitoxantron AWD 25は、好中球数が1500細胞/mm³未満の多発性硬化症患者には一般的に投与しないでください。. 肝機能検査も各コースの前に監視する必要があります。. Mitoxantron AWD 25クリアランスは肝障害により低下し、検査室の測定では薬物のクリアランスと用量調整を予測できないため、肝機能検査が異常な多発性硬化症患者におけるMitoxantron AWD 25療法は推奨されません。.
避妊を使用している場合でも、生物学的に妊娠する可能性のある多発性硬化症の女性は、妊娠検査を受け、ミトキサントロンAWD 25の各用量を受け取る前に、結果を知る必要があります(参照)。 警告。, 妊娠。).
ホルモン耐火性前立腺癌。
Mitoxantron AWD 25とコルチコステロイド対コルチコステロイドのみの2つの第3相比較試験のデータに基づくと、Mitoxantron AWD 25の推奨用量は、21日ごとに短い静脈内注入として投与される12〜14 mg /m²です。.
大人のANLLの併用初期療法。
導入の場合、推奨される投与量は、静脈内注入として投与された1〜3日目に毎日12 mg /m²のMitoxantron AWD 25、1〜7日目に連続24時間注入として7日間100 mg /m²のシタラビンです。 。.
ほとんどの完全な寛解は、導入療法の最初のコースの後に発生します。. 不完全な抗白血病反応が発生した場合は、2回目の導入コースを受講できます。. Mitoxantron AWD 25は2日間、シタラビンは5日間、同じ1日の投与量レベルを使用して投与する必要があります。.
最初の導入コースで重 ⁇ または生命にかかわる非血液毒性が観察された場合、毒性が解決するまで2番目の導入コースを差し控える必要があります。.
2つの大きな無作為化多施設試験で使用された統合療法は、Mitoxantron AWD 25、12 mg /m²を1日目と2日目に静脈内注入により毎日投与し、シタラビン(100 mg /m²)を5日間連続24時間注入として投与しました。 1〜5日目。. 最初のコースは、最終導入コースの約6週間後に与えられました。 2番目は通常、最初のコースの4週間後に投与されました。. 重度の骨髄抑制が発生しました。. (見る。 臨床薬理学。)
肝障害。
肝障害のある患者の場合、現在、用量調整の推奨を可能にする検査室測定はありません。. (見る。 臨床薬理学。, 特別な人口。, 肝障害。)
準備と管理上の注意。
Mitoxantron AWD 25濃縮物は、使用する前に希釈する必要があります。
非経口医薬品は、溶液と容器が許す限り、投与前に粒子状物質と変色がないか目視検査する必要があります。.
Mitoxantron AWD 25の用量は、0.9%塩化ナトリウム注射(USP)または5%デキストロース注射(USP)のいずれかで少なくとも50 mLに希釈する必要があります。. Mitoxantron AWD 25は、水中のデキストロース5%、通常の生理食塩水または通常の生理食塩水を含むデキストロース5%にさらに希釈して、すぐに使用できます。. フリーズしないでください。
Mitoxantron AWD 25は、沈殿物が形成される可能性があるため、ヘパリンと同じ注入で混合しないでください。. 特定の互換性データが利用できないため、Mitoxantron AWD 25を他の薬剤と同じ注入で混合しないことをお勧めします。. 希釈した溶液は、0.9%塩化ナトリウム注射(USP)または5%デキストロース注射(USP)の3分以上の自由に動く静脈内注入として、ゆっくりとチューブに導入する必要があります。. 未使用の輸液は、適切な方法で直ちに廃棄する必要があります。. 複数回投与の場合、ストッパーの浸透後、希釈されていないMitoxantron AWD 25濃縮物の残りの部分は、15°-25°C(59°-77°F)または14日の間に7日以内に保管する必要があります。冷蔵。. 凍結しないでください。保存料は含まれていません。
Mitoxantron AWD 25の投与に注意すると、血管外漏出の可能性が低くなります。. Mitoxantron AWD 25は、0.9%塩化ナトリウム注射、USPまたは5%デキストロース注射、USPの自由に動く静脈内注入のチューブに投与する必要があります。チューブはバタフライ針または他の適切な装置に取り付け、できれば大きな静脈に挿入する必要があります。. 可能であれば、関節や静脈やリンパ排液が損なわれている四肢の静脈を避けてください。. 輸液部位での血管外漏出を避け、Mitoxantron AWD 25が皮膚、粘膜、または目と接触しないように注意する必要があります。. Mitoxantron AWD 25は、SUBCUTANEOUSで投与しないでください。 ⁇ 熱感、痛み、そう ⁇ 症、紅斑、腫れ、青色の変色、 ⁇ 瘍など、血管外漏出の兆候や症状が発生した場合は、注射または注入を直ちに中止し、別の静脈で再開する必要があります。. Mitoxantron AWD 25の静脈内投与中に、輸液針の吸引で血液が正常に戻ったとしても、付随する刺痛または ⁇ 熱感の有無にかかわらず、血管外漏出が発生することがあります。. 皮下血管外漏出が発生したことがわかっているか疑われる場合は、間欠的なアイスパックを血管外漏出の領域に配置し、影響を受ける四肢を持ち上げることをお勧めします。. 血管外漏出反応の進行性のため、局所反応の兆候がある場合は、注射の領域を頻繁に検査し、手術の診察を早期に取得する必要があります。.
誤ってMitoxantron AWD 25に曝された皮膚は、温水で大量に洗浄する必要があります。目が含まれている場合は、標準の ⁇ 技術をすぐに使用する必要があります。. 薬物の準備と投与中は、ゴーグル、手袋、保護ガウンの使用をお勧めします。.
抗がん剤の適切な取り扱いと廃棄の手順を検討する必要があります。. この主題に関するいくつかのガイドラインが公開されています。.1-4。 ガイドラインで推奨されているすべての手順が必要または適切であるという一般的な合意はありません。.
Mitoxantron AWD 25は、以前に過敏症を示した患者には禁 ⁇ です。.
警告。
Mitoxantron AWD 25が高用量で使用されている場合。 ( > 14 mg /m²/ d x 3日。) ルケミアの治療のために示されるように。, 重度の筋抑制が起こります。したがって。, Mitoxantron AWD 25は、この疾患の化学療法で経験された医師によってのみ投与されることをお勧めします。実験室および支援サービスは、血液学および化学モニタリングと調整療法に利用できる必要があります。, 抗生物質を含む。血液および血液製剤は、髄質低形成および重度の骨髄抑制の予想される期間中、患者をサポートするために利用可能でなければなりません。特定のケアは、完全な血液検査効果を評価するために提供する必要があります (この治療が使用されている場合。) そして、患者はこのフェーズの間、綿密に監視されるべきです。 Mitoxantron AWD 25は、任意の用量で投与すると、骨髄抑制を引き起こす可能性があります。
一般的な。
以前の薬物療法の結果として既存の骨髄抑制を有する患者は、そのような治療からの可能な利益がさらなる髄抑制のリスクを保証すると感じられない限り、Mitoxantron AWD 25を受けるべきではありません。.
肝不全患者におけるミトキサントロンAWD 25(注射濃縮液用ミトキサントロン)の安全性は確立されていません(参照)。 臨床薬理学。).
静脈内投与以外の経路での使用の安全性は確立されていません。.
Mitoxantron AWD 25は、皮下、筋肉内、または動脈内注射には適応されません。. 動脈内注射後の局所/地域の神経障害の報告があり、一部は不可逆的です。.
Mitoxantron AWD 25は髄腔内注射によって投与してはなりません。. 髄腔内注射後の中枢および末 ⁇ の両方の神経障害および神経毒性の報告があります。. これらの報告には、 ⁇ 睡および重度の神経性後遺症につながる発作、および腸と ⁇ の機能不全を伴う麻痺が含まれています。.
Mitoxantron AWD 25を含むトポイソメラーゼII阻害剤は、二次急性骨髄性白血病および骨髄抑制の発生と関連しています。.
心臓への影響。
以前にダウノルビシンまたはドキソルビシンで治療された患者では心臓への影響の危険性が高い可能性があるため、そのような患者におけるミトキサントロンAWD 25療法の利益とリスクの比率は、治療を開始する前に決定する必要があります。.
左心室駆出率(LVEF)の減少や不可逆的なうっ血性心不全などの機能的心不全は、Mitoxantron AWD 25で発生する可能性があります。. 心臓毒性は、アントラサイクリンによる以前の治療、以前の縦隔放射線療法、または既存の心血管疾患のある患者でより一般的です。. そのような患者は、治療の開始からLVEFの定期的な心臓モニタリングを受ける必要があります。. 単独で、または他の化学療法剤と組み合わせて140 mg /m²の累積投与を受けた癌患者は、臨床的うっ血性心不全の累積確率が2.6%でした。. 比較腫瘍学試験では、この用量でのLVEFの中程度または重度の減少の全体的な累積確率率は13%でした。.
多発性硬化症。
心機能の変化は、ミトキサントロンAWD 25で治療された多発性硬化症の患者で発生する可能性があります。. 1つの対照試験(研究1、参照。 臨床試験。, 多発性硬化症。)、Mitoxantron AWD 25を投与された127人の2人の患者(2%)は、5 mg /m²の投与を受けた患者と12 mg /m²の投与を受けた患者のLVEF値が50%未満に減少しました。. LVEFを測定していなかった12 mg /m²を投与された追加の患者は、心室機能の別の心エコー測定(フラクショナルショートニング)が減少し、試験の中止につながりました(参照)。 逆の反応。, 多発性硬化症。)。. どちらの対照試験でもうっ血性心不全の報告はありませんでした。.
MS患者は、病歴、身体検査、ECG、および適切な方法論を使用した定量的LVEF評価によって、心臓の兆候と症状について評価する必要があります(例:. 心エコー図、MUGA、MRIなど.)Mitoxantron AWD 25療法を開始する前。. ベースラインLVEFが正常の下限を下回っているMS患者は、Mitoxantron AWD 25で治療しないでください。. うっ血性心不全の兆候または症状が発症した場合、およびMS患者に投与されるすべての投与の前に、その後のLVEFおよびECG評価が推奨されます。. Mitoxantron AWD 25は、LVEFが正常の下限を下回る低下を経験したMS患者、LVEFが臨床的に有意に低下した患者、または累積生涯投与量が140 mg /m²の患者に投与しないでください。 。. MS患者は、発生が遅れている心毒性を監視するためにMitoxantron AWD 25を停止した後、毎年定量的なLVEF評価を受ける必要があります。.
白血病。
ANLLのMitoxantron AWD 25で治療された患者では、急性うっ血性心不全が時折発生することがあります。以前に未治療のANLLの成人患者におけるMitoxantron AWD 25 +シタラビンvsダウノルビシン+シタラビンの第一選択比較試験。, 治療は、各腕の患者の6.5%でうっ血性心不全と関連していた。. 心筋機能は、貧血、発熱、感染症、および基礎疾患に伴うことが多い出血によってしばしば抑制されるため、薬物療法と心臓への影響の因果関係を確立することは困難です。.
ホルモン耐火性前立腺癌。
LVEFの減少やうっ血性心不全などの機能的心疾患の変化は、Mitoxantron AWD 25で治療されたホルモン不応性前立腺癌の患者で発生する可能性があります。. Mitoxantron AWD 25と低用量プレドニゾン対低用量プレドニゾンの無作為化比較試験で。, 128人の患者のうち7人。 (5.5%。) Mitoxantron AWD 25で治療したところ、心臓イベントは、LVEFが正常範囲を下回ると定義されたものでした。, うっ血性心不全。 (n = 3。) または心筋虚血。. 2人の患者は心臓病の既往歴がありました。. 心臓効果のある患者に投与された総ミトキサントロンAWD 25用量は、> 48〜212 mg /m²の範囲でした。.
CALGB試験のMitoxantron AWD 25 +ヒドロコルチゾン群で安全性が評価できる112人の患者のうち、18人の患者(19%)が心機能が低下し、5人の患者(5%)が心虚血、2人の患者(2%)が経験しました肺水腫。. これらの患者に投与される総ミトキサントロンAWD 25用量の範囲は利用できません。.
妊娠。
Mitoxantron AWD 25は、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 妊娠の可能性のある女性は、妊娠しないようにアドバイスする必要があります。. ミトキサントロンは、その作用機序と関連物質によって示される発達効果のため、潜在的なヒト催奇形物質と見なされます。. 妊娠の器官形成期間中の妊娠中のラットの治療は、0.1 mg / kg /日を超える用量での胎児成長遅延と関連していた(mg /m²ベースで推奨されるヒト用量の0.01倍)。. 妊娠中のウサギが器官形成中に治療された場合、0.1 mg / kg /日を超える用量(mg /m²ベースで推奨されるヒト用量の0.01倍)で早産の発生率の増加が観察されました。. これらの研究では催奇形性の影響は観察されませんでしたが、テストされた最大用量は推奨されるヒト用量をはるかに下回っていました(mg /m²ベースで、ラットとウサギでそれぞれ0.02回と0.05回)。. 妊娠中の女性を対象とした適切で適切に管理された研究はありません。. 生物学的に妊娠する可能性のある多発性硬化症の女性は、各投与の前に妊娠検査を受ける必要があり、結果は薬物の投与前に知っておく必要があります。. この薬が妊娠中に使用された場合、または患者がこの薬を服用している間に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的なリスクについて知らされるべきです。.
二次白血病。
Mitoxantron AWD25®療法は、がん患者および多発性硬化症の患者で二次白血病を発症するリスクを高めます。.
前立腺癌患者の研究では、急性骨髄性白血病はミトキサントロン治療患者の1%(5/487)で発生しましたが、対照群(0/496)では4.7年の追跡でミトキサントロンを投与されなかった症例はありませんでした。.
Mitoxantron AWD25®治療を受けたMS患者の前向きオープンラベル、忍容性、安全性モニタリング研究では、最長5年間(中央値2.8年)追跡され、白血病は患者の0.6%(3/509)で発生しました。. 出版物では、Mitoxantron AWD25®で治療され、さまざまな期間追跡されたMS患者のコホートにおける0.25%から2.8%の白血病リスクについて説明しています。. この白血病リスクは、一般集団における白血病のリスクを超えています。. 最も一般的に報告されたタイプは、急性前骨髄性白血病と急性骨髄性白血病でした。.
他の細胞毒性薬および放射線療法と同時にミトキサントロンAWD 25を投与された乳がんの1774人の患者では、治療関連の急性骨髄性白血病を発症する累積リスクは、それぞれ5年および10年で1.1%および1.6%と推定されました。. 2番目に大きいレポートは、通常、放射線療法および/または他の細胞毒性薬と組み合わせて、Mitoxantron AWD 25で治療された乳がんの患者449人を対象としています。. この研究では、二次白血病を発症する累積確率は4年間で2.2%と推定されました。.
二次急性骨髄性白血病は、アントラサイクリンで治療された癌患者でも報告されています。. Mitoxantron AWD 25は、関連薬物であるアントラセンジオンです。. 二次白血病の発生は、アントラサイクリンがDNA損傷抗腫瘍薬と組み合わせて投与された場合、患者が細胞毒性薬で大量に前処理された場合、またはアントラサイクリンの投与量が増加した場合に、より一般的です。.
急性白血病の症状には、過度のあざ、出血、再発性感染症などがあります。.
注意。
一般的な。
Mitoxantron AWD 25による治療には、血液学的および化学的検査パラメーターの綿密かつ頻繁なモニタリングと、頻繁な患者の観察が伴う必要があります。.
全身感染症は、Mitoxantron AWD 25による治療を開始する前または直後に併用する必要があります。.
患者さんのための情報。
見る。 FDA承認の患者表示(薬ガイド)。.
薬ガイドの入手可能性を患者に通知し、Mitoxantron AWD 25による治療を開始する前に、各注入の前に薬ガイドを読むように指示します。. Mitoxantron AWD 25薬ガイドを、治療開始前と治療中に定期的にすべての患者と一緒に確認してください。. Mitoxantron AWD 25は処方されたとおりに服用する必要があることを患者に指示します。.
Mitoxantron AWD 25が骨髄抑制を引き起こす可能性があることを患者に助言し、骨髄抑制の兆候と症状を患者に通知します。. Mitoxantron AWD 25はうっ血性心不全を引き起こし、これまでに心臓に問題があったことがない人でも死に至る可能性があることを患者に助言し、うっ血性心不全の兆候と症状を患者に通知します。. Mitoxantron AWD 25を投与されている患者に、Mitoxantron AWD 25の各投与前に、毎年Mitoxantron AWD 25を中止した後、心臓モニタリングを受ける必要がある多発性硬化症を治療するようアドバイスします。.
Mitoxantron AWD 25は、投与後24時間、尿に青緑色を与える可能性があり、患者は治療中にこれを期待するようにアドバイスされるべきです。. 強膜の青みがかった変色も発生する可能性があります。.
実験室試験。
血小板を含む完全な血球数は、Mitoxantron AWD 25の各コースの前に、感染の兆候と症状が現れた場合に取得する必要があります。. 肝機能検査は、各治療コースの前にも実施する必要があります。. Mitoxantron AWD 25クリアランスは肝障害により低下し、検査室の測定では薬物のクリアランスと用量調整を予測できないため、肝機能検査が異常な多発性硬化症患者におけるMitoxantron AWD 25療法は推奨されません。.
白血病治療では、Mitoxantron AWD 25による腫瘍細胞の急速な溶解の結果として高尿酸血症が発生する可能性があります。. 血清尿酸レベルを監視し、抗白血病治療の開始前に低血糖療法を開始する必要があります。.
避妊を使用している場合でも、生物学的に妊娠する可能性のある多発性硬化症の女性は、妊娠検査を受け、ミトキサントロンAWD 25の各用量を受け取る前に、結果を知る必要があります(参照)。 警告。, 妊娠。).
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん。
ラットとマウスの静脈内治療。, 24か月間、21日ごとに1回。, Mitoxantron AWD 25を使用すると、0.03 mg / kgの用量でラットの線維腫および外耳道腫瘍の発生率が増加しました。 (0.02推奨ヒト用量を折りたたみます。, mg /m²ベース。) 0.1 mg / kgの用量の雄マウスの肝細胞腺腫。 (0.03推奨ヒト用量を折りたたみます。, mg /m²ベース。). Mitoxantron AWD 25を使用して21日ごとに12か月間ラットを静脈内治療すると、0.3 mg / kgの用量でラットの外部聴覚管腫瘍の発生率が増加しました(mg /m²ベースで推奨されるヒト用量の0.15倍) )。.
変異誘発。
Mitoxantron AWD 25は、in vivoラット骨髄アッセイで染色体異常誘発性でした。. Mitoxantron AWD 25も2つで染色体異常誘発性でした。 in vitro。 アッセイ;それは、チャイニーズハムスターの卵巣細胞における一次ラット肝細胞と姉妹染色分体交換にDNA損傷を引き起こしました。. Mitoxantron AWD 25は、細菌および哺乳類の試験システム(Ames / SalmonellaおよびE. coliおよびL5178Y TK +/マウスリンパ腫)で変異原性がありました。.
特別な人口。
肝障害。
多発性硬化症の肝機能障害のある患者は、通常、Mitoxantron AWD 25で治療すべきではありません。. Mitoxantron AWD 25は、肝障害のある他の患者に注意して投与する必要があります。. 重度の肝機能障害のある患者では、AUCは肝機能が正常な患者で観察された値の3倍以上です。.
妊娠。
妊娠カテゴリーD(参照。 警告。).
授乳中の母親。
Mitoxantron AWD 25は母乳中に排 ⁇ され、最後の投与後28日間、有意な濃度(18 ng / mL)が報告されています。. Mitoxantron AWD 25の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、治療を開始する前に母乳育児を中止する必要があります。.
小児用。
小児患者の安全性と有効性は確立されていません。.
老人用。
多発性硬化症。: Mitoxantron AWD 25の臨床試験には、65歳以上の患者が若い患者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数が含まれていませんでした。. 他の報告された臨床経験は、高齢者と若い患者の間の反応の違いを特定していません。.
ホルモン耐火性前立腺癌。: 65歳以上の146人の患者と52人の若い患者(65歳未満)は、対照臨床試験でMitoxantron AWD 25で治療されています。. これらの研究には、高齢の患者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の若い患者が含まれていませんでした。. ただし、一部の高齢者の感度が高いことは否定できません。.
急性非リンパ性白血病。: Mitoxantron AWD 25を使用した決定的な研究はANLLの老人患者では行われていませんが、高齢者では毒性がより頻繁になる可能性があります。. 高齢患者は、疾患または疾患療法により、加齢に伴う併存症を起こす可能性が高くなります。.
多発性硬化症。
Mitoxantron AWD 25は、コルチコステロイドと組み合わせてMitoxantron AWD 25を投与された2人の患者を含む2つのランダム化臨床試験で多発性硬化症の149人の患者に投与されました。.
研究1。, 有害事象のために治療を中止した患者の割合は9.7%でした。 (n = 6。) 12 mg /m²のMitoxantron AWD 25アーム。 (白血球減少症。, うつ病。, LV関数の減少。, 骨の痛みと ⁇ 吐。, 腎不全。, 尿路感染症の繰り返しによる将来の合併症を防ぐための1つの中止。) 3.1%と比較。 (n = 2。) プラセボ群で。 (肝炎と心筋 ⁇ 塞。). Mitoxantron AWD 25グループでは、次の臨床的有害経験が有意に多かった:吐き気、脱毛症、尿路感染症、無月経を含む月経障害。.
表4aは、Mitoxantron AWD 25のいずれかの用量群の患者の5%以上で発生し、研究1のプラセボよりも薬物で数値的に多かったすべての強度の臨床有害事象をまとめたものです。. これらのイベントの大部分は軽度から中程度の強度であり、吐き気は複数の患者(12 mg /m²グループの3人の患者[5%])で重度の強度で発生した唯一の有害イベントでした。. 注目すべきことに、脱毛症は穏やかな髪の薄化で構成されていました。.
研究1でMitoxantron AWD 25で治療された127人の患者のうち2人は、2年間の治療中のある時点でLVEFを50%未満に減少させました。. 12 mg /m²を投与された追加の患者はLVEFを測定していませんでしたが、研究の中止につながった心室機能(フラクショナルショートニング)の別の心エコー測定がありました。.
表4a:Mitoxantron AWD 25の任意の用量で患者の5%以上で発生するあらゆる強度の有害事象であり、プラセボ群研究1よりも数値的に大きかった。
| 優先用語。 | 患者の割合。 | ||
| プラセボ。 (N = 64)。 | 5 mg /m²Mitoxantron AWD 25。 (N = 65)。 | 12 mg /m²Mitoxantron AWD 25。 (N = 62)。 | |
| 吐き気。 | 20 | 55 | 76 |
| 脱毛症。 | 31 | 38 | 61 |
| 月経障害*。 | 26 | 51 | 61 |
| 無月経*。 | 3 | 28 | 43 |
| 上気道感染症。 | 52 | 51 | 53 |
| 尿路感染症。 | 13 | 29 | 32 |
| 口内炎。 | 8 | 15 | 19 |
| 不整脈。 | 8 | 6 | 18 |
| 下 ⁇ 。 | 11 | 25 | 16 |
| 尿異常。 | 6 | 5 | 11 |
| ECG異常。 | 3 | 5 | 11 |
| 便秘。 | 6 | 14 | 10 |
| 腰痛。 | 5 | 6 | 8 |
| 副鼻腔炎。 | 2 | 3 | 6 |
| 頭痛。 | 5 | 6 | 6 |
| *女性患者の割合。. |
研究1中に感染を経験した患者の割合は、プラセボ群で67%、5 mg /m²群で85%、12 mg /m²群で81%でした。. ただし、これらの感染症のいくつかは入院を必要としました:1人のプラセボ患者( ⁇ 炎)、3人の5 mg /m²患者(腸炎、尿路感染症、ウイルス感染症)、および4人の12 mg /m²患者( ⁇ 炎、尿路感染症[2]、子宮内膜炎)。.
表4bは、いずれかのMitoxantron AWD 25用量群の患者の5%以上で発生し、プラセボ群よりも数値的に頻度の高い検査異常をまとめたものです。.
表4b:ミトキサントロンAWD 25のいずれかの用量で患者の5%以上で発生する検査異常と、プラセボグループ研究1よりも頻度が高かった。
| イベント。 | 患者の割合。 | ||
| プラセボ。 (N = 64)。 | 5 mg /m²Mitoxantron AWD 25。 (N = 65)。 | 12 mg /m²Mitoxantron AWD 25。 (N = 62)。 | |
| ロイコペニア。 a | 0 | 9 | 19 |
| ガンマGTが増加しました。 | 3 | 3 | 15 |
| SGOTが増加しました。 | 8 | 9 | 8 |
| ⁇ 粒球減少症。 b | 2 | 6 | 6 |
| 貧血。 | 2 | 9 | 6 |
| SGPTが増加しました。 | 3 | 6 | 5 |
| *世界保健機関(WHO)の毒性基準を使用して評価。. <4000セル/mm³。 <2000セル/mm³。 |
出血事象の発生率または重症度には、治療グループ間に違いはありませんでした。.
研究2では、Mitoxantron AWD 25が月に1回投与されました。. Mitoxantron AWD 25グループで最も頻繁に報告された臨床的有害事象には、無月経(女性患者の53%)、脱毛症(患者の33%)、吐き気(患者の29%)、無力症(患者の24%)が含まれていました。. 表5aと5bはそれぞれ、Mitoxantron AWD 25グループの患者の5%以上で発生し、対照グループよりも数値的に多い有害事象と検査異常を要約しています。.
表5a:Mitoxantron AWD 25グループの患者*の5%以上で発生するあらゆる強度の有害事象、および対照グループの研究よりも数値的に頻度が高い2。
| イベント。 | 患者の割合。 | |
| MP (n = 21)。 | N + MP。 (n = 21)。 | |
| 無月経。 a | 0 | 53 |
| 脱毛症。 | 0 | 33 |
| 吐き気。 | 0 | 29 |
| 無力症。 | 0 | 24 |
| ⁇ 頭炎/喉の感染症。 | 5 | 19 |
| 胃痛/胃火傷/心 ⁇ 部痛。 | 5 | 14 |
| 眼 ⁇ 下垂。 | 0 | 10 |
| 皮膚真菌症。 | 0 | 10 |
| 鼻炎。 | 0 | 10 |
| 月経過多。 a | 0 | 7 |
| N = Mitoxantron AWD 25、MP =メチルプレドニゾロン。 * National Cancer Institute(NCI)の一般的な毒性基準を使用して評価。. a 女性患者の割合。. |
表5b:Mitoxantron AWD 25グループの患者*の5%以上で発生する検査異常と、対照グループの研究よりも数値的に頻度が高い2。
| イベント。 | 患者の割合。 | |
| MP (n = 21)。 | N + MP。 (n = 21)。 | |
| WBC低。 a | 14 | 100。 |
| ANC低。 b | 10 | 100。 |
| リンパ球が少ない。 | 43 | 95 |
| ヘモグロビン低。 | 48 | 43 |
| 小板低。 c | 0 | 33 |
| SGOT高。 | 5 | 15 |
| SGPT高。 | 10 | 15 |
| ブドウ糖高。 | 5 | 10 |
| 低カリウム。 | 0 | 10 |
| N = Mitoxantron AWD 25、MP =メチルプレドニゾロン。. * National Cancer Institute(NCI)の一般的な毒性基準を使用して評価。. a <4000セル/ mm。3 b <1500セル/ mm。3 c <100,000セル/ mm。3 |
白血球減少症と好中球減少症はN + MPグループで報告されました(表5bを参照)。.
好中球減少症は、Mitoxantron AWD 25投与後3週間以内に発生し、常に可逆的でした。. N + MPグループの21人の患者のうち9人とMPグループの21人の患者のうち3人で報告されたのは、軽度から中程度の強度の感染症だけでした。これらのどれも入院を必要としませんでした。. 出血事象の発生率または重症度には、治療グループ間に違いはありませんでした。. 安全上の理由から、調査2からの撤退はありませんでした。.
白血病。
Mitoxantron AWD 25は、急性非リンパ性白血病(ANLL)の約600人の患者で研究されています。. 表6は、ミトキサントロン+シタラビン対ダウノルビシン+シタラビンの米国の大規模比較研究における副作用経験を表しています。. 大規模な国際研究の経験は同様でした。. 他のさまざまな腫瘍タイプでのはるかに幅広い経験により、心筋症以外の追加の重要な反応は明らかになりませんでした(参照。 警告。)。. リストされた副作用カテゴリには、同じ状態に関連する重複する臨床症状が含まれていることを認識してください。.、呼吸困難、咳、肺炎。. さらに、薬物の影響と基礎疾患の影響を区別することがしばしば不可能であるため、リストされた副作用は必ずしも化学療法に起因するものではありません。. しかし、ミトキサントロンAWD 25 +シタラビンの組み合わせが、吐き気と ⁇ 吐、脱毛症、粘膜炎/口内炎、骨髄抑制の原因であったことは明らかです。.
表6は、大規模な多施設無作為化前向き米国試験でANLLの治療のためにダウノルビシン+シタラビンを受けた患者と比較して、ミトキサントロンAWD 25 +シタラビンで治療された患者で発生した副作用をまとめたものです。.
副作用は主要なカテゴリーとして提示され、臨床的に重要なサブカテゴリーの選択された例が示されます。.
表6:Mitoxantron AWD 25またはDaunorubicinを投与されているANLL患者で発生する有害事象。
| イベント。 | 誘導[誘導に入る%pts]。 | 統合[%ptsが誘導に入る]。 | ||
| 11月 N = 102。 | DAUN。 N = 102。 | 11月 N = 55。 | DAUN。 N = 49。 | |
| 心血管。 | 26 | 28 | 11 | 24 |
| CHF。 | 5 | 6 | 0 | 0 |
| 不整脈。 | 3 | 3 | 4 | 4 |
| 出血。 | 37 | 41 | 20 | 6 |
| GI。 | 16 | 12 | 2 | 2 |
| Petechiae / ecchymoses。 | 7 | 9 | 11 | 2 |
| 消化器。 | 88 | 85 | 58 | 51 |
| 吐き気/ ⁇ 吐。 | 72 | 67 | 31 | 31 |
| 下 ⁇ 。 | 47 | 47 | 18 | 8 |
| 腹痛。 | 15 | 9 | 9 | 4 |
| 粘膜炎/口内炎。 | 29 | 33 | 18 | 8 |
| 肝臓。 | 10 | 11 | 14 | 2 |
| 黄 ⁇ 。 | 3 | 8 | 7 | 0 |
| 感染症。 | 66 | 73 | 60 | 43 |
| UTI。 | 7 | 2 | 7 | 2 |
| 肺炎。 | 9 | 7 | 9 | 0 |
| 敗血症。 | 34 | 36 | 31 | 18 |
| 真菌感染症。 | 15 | 13 | 9 | 6 |
| 腎不全。 | 8 | 6 | 0 | 2 |
| 発熱。 | 78 | 71 | 24 | 18 |
| 脱毛症。 | 37 | 40 | 22 | 16 |
| 肺。 | 43 | 43 | 24 | 14 |
| 咳。 | 13 | 9 | 9 | 2 |
| 呼吸困難。 | 18 | 20 | 6 | 0 |
| CNS。 | 30 | 30 | 34 | 35 |
| 発作。 | 4 | 4 | 2 | 8 |
| 頭痛。 | 10 | 9 | 13 | 8 |
| 目。 | 7 | 6 | 2 | 4 |
| 結膜炎。 | 5 | 1 | 0 | 0 |
| NOV = Mitoxantron AWD 25、DAUN =ダウノルビシン。. |
ホルモン耐火性前立腺癌。
詳細な安全性情報は、ミトキサントロンAWD 25をコルチコステロイドと組み合わせて投与された274人の患者を含む、ミトキサントロンAWD 25で治療されたホルモン不応性前立腺癌の合計353人の患者について入手できます。.
表7は、試験CCI-NOV22の患者の5%以上で発生するすべてのグレードの副作用をまとめたものです。.
表7:患者の5%以上で発生するあらゆる強度の有害事象CCI-NOV22。
| イベント。 | N + P (n = 80)。 %。 | P (n = 81)。 %。 |
| 吐き気。 | 61 | 35 |
| 疲労。 | 39 | 14 |
| 脱毛症。 | 29 | 0 |
| 拒食症。 | 25 | 6 |
| 便秘。 | 16 | 14 |
| 呼吸困難。 | 11 | 5 |
| 爪床が変わります。 | 11 | 0 |
| 浮腫。 | 10 | 4 |
| 全身感染。 | 10 | 7 |
| 粘膜炎。 | 10 | 0 |
| UTI。 | 9 | 4 |
| エメシス。 | 9 | 5 |
| 痛み。 | 8 | 9 |
| 発熱。 | 6 | 3 |
| 出血/あざ。 | 6 | 1 |
| 貧血。 | 5 | 3 |
| 咳。 | 5 | 0 |
| LVEFが減少しました。 | 5 | 0 |
| 不安/うつ病。 | 5 | 3 |
| 消化不良。 | 5 | 6 |
| 皮膚感染症。 | 5 | 3 |
| ぼやけたビジョン。 | 3 | 5 |
| N = Mitoxantron AWD 25、P =プレドニゾン。. |
グレード3/4の非血液学的有害事象は、患者の5%以上で見られませんでした。.
表8は、試験CALGB 9182の患者の5%以上で発生したすべてのグレードの有害事象をまとめたものです。.
表8:患者の5%以上で発生するあらゆる強度の有害事象CALGB 9182。
| イベント。 | N + H (n = 112)。 | H (n = 113)。 | ||
| n | % | n | % | |
| WBCの減少。 | 96 | 87 | 4 | 4 |
| 異常な ⁇ 粒球/バンド。 | 88 | 79 | 3 | 3 |
| ヘモグロビンの減少。 | 83 | 75 | 42 | 39 |
| 異常なリンパ球数。 | 78 | 72 | 27 | 25 |
| 痛み。 | 45 | 41 | 44 | 39 |
| 異常な血小板数。 | 43 | 39 | 8 | 7 |
| 異常なアルカリホスファターゼ。 | 41 | 37 | 42 | 38 |
| ⁇ 怠感/疲労。 | 37 | 34 | 16 | 14 |
| 高血糖。 | 33 | 31 | 32 | 30 |
| 浮腫。 | 31 | 30 | 15 | 14 |
| 吐き気。 | 28 | 26 | 9 | 8 |
| 拒食症。 | 24 | 22 | 16 | 14 |
| 異常なBUN。 | 24 | 22 | 22 | 20 |
| 異常なトランスアミナーゼ。 | 22 | 20 | 16 | 14 |
| 脱毛症。 | 20 | 20 | 1 | 1 |
| 異常な心臓機能。 | 19 | 18 | 0 | 0 |
| 感染。 | 18 | 17 | 4 | 4 |
| 減量。 | 18 | 17 | 13 | 12 |
| 呼吸困難。 | 16 | 15 | 9 | 8 |
| 下 ⁇ 。 | 16 | 14 | 4 | 4 |
| 感染のない発熱。 | 15 | 14 | 7 | 6 |
| 体重増加。 | 15 | 14 | 16 | 15 |
| 異常なクレアチニン。 | 14 | 13 | 11 | 10 |
| その他の消化器。 | 13 | 14 | 11 | 11 |
| ⁇ 吐。 | 12 | 11 | 6 | 5 |
| その他の神経学。 | 11 | 11 | 5 | 5 |
| 低カルシウム血症。 | 10 | 10 | 5 | 5 |
| 血尿。 | 9 | 11 | 5 | 6 |
| 低ナトリウム血症。 | 9 | 9 | 3 | 3 |
| スウェット。 | 9 | 9 | 2 | 2 |
| その他の肝臓。 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| 口内炎。 | 8 | 8 | 1 | 1 |
| 心臓不整脈。 | 7 | 7 | 3 | 3 |
| 低カリウム血症。 | 7 | 7 | 4 | 4 |
| 神経/便秘。 | 7 | 7 | 2 | 2 |
| 神経/運動障害。 | 7 | 7 | 3 | 3 |
| 神経/気分障害。 | 6 | 6 | 2 | 2 |
| 皮膚障害。 | 6 | 6 | 4 | 4 |
| 心臓虚血。 | 5 | 5 | 1 | 1 |
| 悪寒。 | 5 | 5 | 0 | 0 |
| 出血。 | 5 | 5 | 3 | 3 |
| 筋肉痛/関節痛。 | 5 | 5 | 3 | 3 |
| その他の腎臓/ ⁇ 。 | 5 | 5 | 3 | 3 |
| その他の内分 ⁇ 。 | 5 | 6 | 3 | 4 |
| その他の肺。 | 5 | 5 | 3 | 3 |
| 高血圧。 | 4 | 4 | 5 | 5 |
| インポテンツ/リビドー。 | 4 | 7 | 2 | 3 |
| タンパク尿。 | 4 | 6 | 2 | 3 |
| 無菌。 | 3 | 5 | 2 | 3 |
| N = Mitoxantron AWD 25、H =ヒドロコルチゾン。 |
一般的な。
アレルギー反応。
低血圧、じんま疹、呼吸困難、発疹が時折報告されています。. アナフィラキシー/アナフィラキシー様反応はめったに報告されていません。.
皮膚。
注入部位の血管外漏出が報告されており、紅斑、腫れ、痛み、 ⁇ 熱感、および/または皮膚の青色の変色を引き起こす可能性があります。. 血管外漏出は組織壊死を引き起こし、その結果、デブリードメントと皮膚移植が必要になります。. 静脈炎は注入部位でも報告されています。.
血液学。
Mitoxantron AWD 25を含むトポイソメラーゼII阻害剤は、他の抗腫瘍剤と組み合わせて、または単独で、急性白血病の発生と関連しています(参照)。 警告。).
白血病。
骨髄抑制は発症が急速であり、急性白血病で反応を達成するために重大な骨髄低形成を引き起こすという要件と一致しています。. 米国の試験で見られた感染と出血の発生率は、他の標準的な誘導レジメンで報告されたものと一致しています。.
ホルモン耐火性前立腺癌。
好中球数が1000 /mm³を超える場合は用量 ⁇ 増が必要であった無作為化試験では、グレード4好中球減少症(ANC <500 /mm³)がMitoxantron AWD 25 +低用量プレドニゾンで治療された患者の54%で観察されました。. 患者が14 mg /m²で治療された別のランダム化試験では、Mitoxantron AWD 25 +ヒドロコルチゾンで治療された患者の23%でグレード4の好中球減少症が観察されました。. 好中球減少症/感染は、2つの試験でミトキサントロンAWD 25 +コルチコステロイドをそれぞれ投与された患者の11%と10%で発生しました。. 血小板<50,000 /mm³は、これらの試験でミトキサントロンAWD 25 +コルチコステロイドを投与された患者の4%と3%で記録され、ミトキサントロンAWD 25 +ヒドロコルチゾンで、転倒後の頭蓋内出血により1人の患者が死亡しました。.
消化器。
吐き気と ⁇ 吐はほとんどの患者で急性発生しており、脱水症の報告に貢献した可能性がありますが、一般的には軽度から中等度であり、制吐薬の使用によって制御できました。. 口内炎/粘膜炎は治療後1週間以内に発生しました。.
心血管。
うっ血性心不全、頻脈、不整脈、胸痛、左心室駆出率の無症候性の減少などのEKGの変化が発生しました。. (見る。 警告。)
肺。
間質性肺炎は、ミトキサントロンAWD 25を含む併用化学療法を受けている癌患者で報告されています。.
Mitoxantron AWD 25には既知の特定の解毒剤はありません。. 偶発的な過剰摂取が報告されています。. 1回のボーラス注射で140〜180 mg /m²を投与された4人の患者は、重度の白血球減少症の結果として死亡しました。. 重度の骨髄抑制が長期間続くと、血液学的サポートと抗菌療法が必要になることがあります。.
重度の腎不全の患者は研究されていませんが、Mitoxantron AWD 25は広範囲に組織結合しており、治療効果または毒性が腹膜または血液透析によって軽減される可能性は低いです。.
Mitoxantron AWD25®の単回静脈内投与後の患者におけるミトキサントロンの薬物動態は、3コンパートメントモデルによって特徴付けられます。. ミトキサントロンの平均アルファ半減期は6〜12分、平均ベータ半減期は1.1〜3.1時間、平均ガンマ(終末または消失)半減期は23〜215時間(中央値約75時間)です。. 薬物動態研究は、複数の毎日の投与を受けているヒトでは行われていません。. 組織への分布は広範囲です。分布の定常状態の体積は1,000 L /m²を超えます。. ミトキサントロンの組織濃度は、末期排 ⁇ 期の血中濃度を超えているようです。. 健康なサルでは、脳、脊髄、目、脊髄液への分布が低いです。.
15-90 mg /m²のMitoxantron AWD 25を静脈内投与された患者では、用量と濃度-時間曲線下面積(AUC)との間に線形関係があります。.
ミトキサントロンは、26455 ng / mLの観察された濃度範囲で血漿タンパク質に78%結合しています。この結合は濃度に依存せず、フェニトイン、ドキソルビシン、メトトレキサート、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヘパリン、またはアスピリンの存在による影響を受けません。.
代謝と排除。
ミトキサントロンは、未変化の薬物または非活性代謝物として尿および ⁇ 中に排 ⁇ されます。. ヒト研究では、投与後5日間、用量の11%と25%がそれぞれ親薬物または代謝物として尿と ⁇ 便で回収されました。. 尿中に回収された物質のうち、65%は未変化の薬物でした。. 残りの35%は、モノカルボン酸とジカルボン酸の誘導体、およびそれらのグルクロニド抱合体で構成されていました。. Mitoxantron AWD 25の代謝につながる経路は解明されていません。.
