コンポーネント:
治療オプション:
Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:28.03.2022
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⁇ отеллик®は、ベムラフェニブと組み合わせて、BRAF V600EまたはV600K変異を有する切除不能または転移性黒色腫の患者の治療に適応されます。.
患者の選択。
vemurafenibによる ⁇ отелликによる治療の開始前に、腫瘍検体におけるBRAF V600EまたはV600K変異の存在を確認します。. メラノーマのBRAF V600変異を検出するためのFDA承認テストに関する情報は、http://www.fda.gov/CompanionDiagnosticsで入手できます。.
推奨用量。
⁇ отелликの推奨投与計画は60 mg(3つの20 mg錠剤)で、疾患の進行または許容できない毒性まで、各28日サイクルの最初の21日間、1日1回経口摂取されます。.
食事の有無にかかわらず、 ⁇ отелликを服用してください。.
⁇ отелликの投与量を逃した場合、または投与量が取られたときに ⁇ 吐が発生した場合は、次の予定投与量で投与を再開します。.
線量変更。
同時CYP3A阻害剤。
⁇ отелликを服用している間は、強力なまたは中程度のCYP3A阻害剤を服用しないでください。.
⁇ отеллик60 mgを服用している患者が、同時(14日以下)の中程度のCYP3A阻害剤の使用が避けられない場合は、 ⁇ отеллик用量を20 mgに減らします。. 中程度のCYP3A阻害剤の中止後、以前の用量の ⁇ отеллик60 mgを再開します。.
⁇ отеллик(1日40または20 mg)の減量された用量を服用している患者では、強力なまたは中程度のCYP3A阻害剤に代わるものを使用してください。.
副作用。
推奨される用量変更については、ベムラフェニブの完全な処方情報を確認してください。.
表1: ⁇ отелликの推奨線量削減。
初回投与削減。 | 1日1回40mg経口。 |
2回目の減量。 | 1日1回20mg経口。 |
その後の変更。 | 1日1回20 mgを経口投与に耐えられない場合は、 ⁇ отелликを永久に中止してください。 |
表2:副作用のための ⁇ отелликの推奨用量変更。
有害反応の重症度。a | ⁇ отелликの用量変更。 |
新しい一次悪性腫瘍(皮膚および非皮膚)。 | 用量の変更は必要ありません。. |
出血。 | |
グレード3。 | ⁇ отелликを最大4週間保留します。.
|
グレード4。 | 永久に中止します。. |
心筋症。 | |
ベースラインからのLVEFの無症候性の絶対減少は10%を超え、通常の制度上の下限(LLN)未満です。 | ⁇ отелликを2週間保留します。 LVEFを繰り返します。以下のすべてが存在する場合は、次の低用量で再開します。
|
ベースラインからの症候性LVEFの減少。 | ⁇ отелликを最大4週間保留し、LVEFを繰り返します。次のすべてが存在する場合は、次の低用量で再開します。
|
皮膚反応。 | |
グレード2(許容できない)、グレード3または4。 | 投与量を差し控えるか減らします。. |
漿液性網膜症または網膜静脈閉塞。 | |
深刻な網膜症。 | ⁇ отелликを最大4週間保留します。.
|
網膜静脈閉塞。 | ⁇ отелликを永久に中止します。. |
肝臓検査異常と肝毒性。 | |
初回発生グレード4。 | ⁇ отелликを最大4週間保留します。.
|
定期的なグレード4。 | ⁇ отелликを永久に中止します。. |
横紋筋融解症とクレアチンホスホキナーゼ(CPK)の上昇。 | |
| ⁇ отелликを最大4週間保留します。.
|
光線過敏症。 | |
グレード2(許容できない)、グレード3またはグレード4。 | ⁇ отелликを最大4週間保留します。.
|
その他。 | |
| ⁇ отелликを最大4週間保留します。.
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グレード4の副作用が最初に発生します。 |
|
定期的なグレード4の副作用。 | ⁇ отелликを永久に中止します。. |
a National Cancer Institute有害事象の一般的な用語の基準バージョン4.0(NCI CTCAE v4.0)。 |
無し。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
ベムラフェニブの深刻なリスクに関する情報については、ベムラフェニブの完全な処方情報を確認してください。.
新しい一次悪性腫瘍。
皮膚および非皮膚の新しい一次悪性腫瘍は、 ⁇ отелликで発生する可能性があります。.
皮膚悪性腫瘍。
試験1では、ベムラフェニブ群とベムラフェニブ群でそれぞれ ⁇ отелликで次の皮膚悪性腫瘍または前悪性状態が発生しました:皮膚 ⁇ 平上皮癌(cuSCC)または角膜癌(KA)(6%および20%)、基底細胞癌(4.5%および2。. vemurafenibで ⁇ отелликを投与された患者のうち、最初のcuSCC / KAの検出までの時間の中央値は4か月(範囲:2〜11か月)、基底細胞癌の検出までの時間の中央値は4か月(範囲:27〜13か月)でした。 )。. 2番目の原発性黒色腫の2人の患者の発症までの時間は9か月と12か月でした。.
治療開始前および治療中は2か月ごとに皮膚科の評価を行います。. 切除および皮膚病理学的評価により、疑わしい皮膚病変を管理します。. ⁇ отелликの用量変更は推奨されません。. ベムラフェニブと一緒に投与した場合、 ⁇ отелликの中止後6か月間皮膚モニタリングを実施します。.
非皮膚悪性腫瘍。
その作用機序に基づいて、ベムラフェニブは悪性腫瘍の成長と発達を促進する可能性があります[ベムラフェニブの完全な処方情報を参照]。. 試験1では、ベムラフェニブ群の ⁇ отелликの患者の0.8%とベムラフェニブ群の患者の1.2%が非皮膚悪性腫瘍を発症しました。.
非皮膚悪性腫瘍の兆候または症状がないか、ベムラフェニブと一緒に投与した場合、 ⁇ отелликを受けている患者を監視します。.
出血。
臨界領域または臓器での症候性出血として定義される主要な出血を含む出血は、 ⁇ отелликで発生する可能性があります。.
試験1では、グレード3〜4の出血の発生率は、ベムラフェニブで ⁇ отелликを投与された患者では1.2%、ベムラフェニブを投与された患者では0.8%でした。. 出血(すべてのグレード)は、ベムラフェニブで ⁇ отелликを投与された患者では13%、ベムラフェニブを投与された患者では7%でした。. 脳出血は、ベムラフェニブを投与された患者の0.8%で発生し、ベムラフェニブを投与された患者はいずれも発生しませんでした。. 消化管出血(3.6%対1.2%)、生殖器出血(2.0%対0.4%)、および血尿(2.4%対0.8%)も、ベムラフェニブで ⁇ отелликを投与された患者で、ベムラフェニブを投与された患者と比較して発生率が高い患者で発生しましたベムラフェニブ。.
グレード3の出血イベントの場合は、 ⁇ отелликを差し控えます。. 4週間以内にグレード0または1に改善した場合は、低用量レベルで ⁇ отелликを再開します。. グレード4の出血イベントと改善しないグレード3の出血イベントの ⁇ отелликを中止します。.
心筋症。
左心室駆出率(LVEF)の症候性および無症候性の低下として定義される心筋症は、 ⁇ отелликで発生する可能性があります。. ⁇ отелликの安全性は、ベースラインLVEFが施設下限(LLN)を下回るか、50%を下回る患者では確立されていません。.
試験1では、ベースライン、5週目、17週目、29週目、43週目、およびその後4〜6か月ごとに治療を受けている間に、心エコー図またはMUGAによってLVEFの減少が評価されました。. LVEFのグレード2または3の減少は、ベムラフェニブで ⁇ отелликを投与された患者の26%、およびベムラフェニブを投与された患者の19%で発生しました。. LVEF減少の最初の発症までの期間の中央値は4か月でした(23日から13か月の範囲)。. LVEFが減少した患者のうち、22%が投与の中断および/または減少を示し、14%が永久的な中止を必要としました。. LLNを超えるか、ベースラインの10%以内に解決されたLVEFの減少。解決までの時間の中央値が3か月(範囲:4日から12か月)の ⁇ отелликを投与された患者の62%で。.
開始前、開始後1か月、およびその後3か月ごとに ⁇ отелликの中止までLVEFを評価します。. 治療の中断、軽減、または中止により、左心室機能障害のイベントを管理します。. 減量または中断後に ⁇ отелликを再開した患者では、約2週間、4週間、10週間、16週間でLVEFを評価し、その後臨床的に適応とするようにします。.
重度の皮膚反応。
重度の発疹やその他の皮膚反応は、 ⁇ отелликで発生する可能性があります。.
試験1では、グレード3から4の発疹が、ベムラフェニブで ⁇ отелликを投与された患者の16%、およびベムラフェニブを投与された患者の17%で発生しました。ベムラフェニブで ⁇ отелликを投与された患者の1.6%でグレード4の発疹を含み、0.8%ベムラフェン. 入院につながる発疹の発生率は、ベムラフェニブで ⁇ отелликを投与された患者では3.2%、ベムラフェニブを投与された患者では2.0%でした。. ⁇ отелликを投与された患者では、グレード3または4の発疹イベントの発症までの時間の中央値は11日でした(範囲:3日から2.8か月)。. グレード3または4の発疹イベントのある患者の95%は、解決までの時間の中央値が21日(4日から17か月の範囲)の完全な解決を経験しました。.
割り込み、線量を減らすか、 ⁇ отелликを中止します。.
漿液性網膜症と網膜静脈閉塞。
眼の毒性は、漿液性網膜症(網膜の層の下の体液の蓄積)を含む ⁇ отеликで発生する可能性があります。.
試験1では、網膜評価を含む眼科検査が前処理され、治療中に定期的に行われました。. 症候性および無症候性の漿液性網膜症は、ベムラフェニブを使用して ⁇ отелликを投与された患者の26%で確認されました。. これらのイベントの大部分は、 ⁇ 毛網膜症(13%)または網膜剥離(12%)として報告されました。. 漿液性網膜症イベントの最初の発症までの時間は、2日から9か月の範囲でした。. 報告された漿液性網膜症の期間は1日から15か月の範囲でした。. 各腕の1人の患者が網膜静脈閉塞を発症しました。.
定期的に眼科の評価を行い、患者が新しいまたは悪化する視覚障害を報告するたびに。. 漿液性網膜症が診断された場合は、視覚症状が改善するまで ⁇ отелликを中断します。. 治療の中断、減量、または治療の中止により、漿液性網膜症を管理します。.
肝毒性。
肝毒性は ⁇ отелликで発生する可能性があります。.
ベムラフェニブを投与された患者と比較して、ベムラフェニブを投与された患者の間で、試験1でグレード3または4の肝検査異常の発生率は、11%対. アラニンアミノトランスフェラーゼの5%、8%対. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの2.1%、1.6%vs. 総ビリルビンに対して1.2%、対比7%. アルカリホスファターゼの3.3%。. 有意なアルカリホスファターゼがない場合、ALTの同時上昇が正常(ULN)およびビリルビン> 2 X ULNの上限の3倍を超える> 2 X ULNは、ベムラフェニブを含む ⁇ отелликを投与された1人の患者(0.4%)で発生し、患者はいません単剤ベムラフェニブ。.
⁇ отелликの開始前、および治療中の月間、または臨床的に示される頻度が高い肝臓検査を監視します。. ⁇ отелликの投与中断、減少、または中止を伴うグレード3および4の肝検査異常を管理します。.
横紋筋融解症。
横紋筋融解症は、 ⁇ отелликで発生する可能性があります。.
試験1では、ベースラインを超える無症候性の上昇を含むグレード3または4のCPK上昇が、ベムラフェニブによる ⁇ отелликを投与された患者の14%、およびベムラフェニブを投与された患者の0.5%で発生しました。. グレード3または4のCPK上昇が最初に発生するまでの時間の中央値は、ベムラフェニブを使用して ⁇ отелликを投与された患者では16日(範囲:12日から11か月)でした。解決を完了するための中央値は15日(範囲:9日から11か月)でした。. ベースラインと比較して血清クレアチニンが1.5倍以上同時に増加し、ベースラインと比較して血清CPK増加がベースライン値の10倍以上上昇したのは、ベムラフェニブで ⁇ отеликを投与された患者の3.6%、およびベムラフェニブを投与された患者の0.4%でした。.
⁇ отелликを開始する前に、治療中に定期的に、臨床的に適応されるように、ベースラインの血清CPKおよびクレアチニンレベルを取得します。. CPKが上昇している場合は、横紋筋融解症の兆候や症状、またはその他の原因を評価してください。. 症状の重症度またはCPKの上昇に応じて、 ⁇ отелликの投与中断または中止が必要になる場合があります。.
重度の光線過敏症。
重症の場合を含む光線過敏症は、 ⁇ отелликで発生する可能性があります。.
試験1では、ベムラフェニブで ⁇ отелликを投与された患者の47%で光線過敏症が報告されました。グレード1または2の光線過敏症の患者の43%、グレード3の光線過敏症の残りの4%です。. vemurafenibで ⁇ отелликを投与された患者では、あらゆるグレードの光線過敏症の最初の発症までの時間の中央値は2か月(範囲:1日から14か月)であり、光線過敏症期間の中央値は3か月(範囲:2日から14か月)でした。. vemurafenibを使用した ⁇ отелликでの光線過敏反応の患者の47%のうち、63%が光線過敏反応の解決を経験しました。.
日光への露出を避け、防護服を着用し、屋外では広域スペクトルのUVA / UVB日焼け止めとリップバーム(SPF≥30)を使用するように患者にアドバイスします。. 用量変更により、耐えられないグレード2以上の光線過敏症を管理します。.
胚胎児毒性。
その作用機序と動物生殖研究からの発見に基づいて、 ⁇ отелликは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 動物生殖研究では、器官形成の期間中の妊娠中のラットへのコビメチニブの経口投与は催奇形性と胚毒性であり、その結果、推奨されるヒトでヒトで観察されたものの0.9〜1.4倍の曝露[曲線下面積(AUC)]が生じた。 60 mgのヒト用量。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクを助言します。. 生殖の可能性のある女性に、 ⁇ отелликによる治療中、および ⁇ отелликの最終投与後2週間、効果的な避妊を使用するようアドバイスします。.
患者カウンセリング情報。
見る。 FDA承認の患者表示(患者情報)。.
患者に次のことを知らせます。
新しい一次皮膚悪性腫瘍。
新しい皮膚病変の変化または発症については、直ちに医療提供者に連絡するよう患者に助言してください。.
出血。
異常な重度の出血または出血の兆候または症状について直ちに医師の診察を受けるように患者に医療提供者に連絡するように指示します。.
心筋症。
心臓病の病歴と、 ⁇ отеллик投与前および投与中の心臓モニタリングの要件を報告するよう患者に助言します。. 左心室機能障害の兆候や症状があればすぐに医療提供者に報告するよう患者に指示します。.
深刻な皮膚反応。
患者に医療提供者に連絡して、重度の皮膚の変化を直ちに報告するように指示します。.
深刻な網膜症と網膜静脈 ⁇ 塞。
ビジョンに変化があった場合は、すぐに医療提供者に連絡するように患者に指示します。.
肝毒性。
⁇ отелликによる治療には肝機能のモニタリングが必要であることを患者に助言します。. 肝機能障害の兆候や症状を報告するよう患者に指示します。.
横紋筋融解症。
筋肉の痛みや衰弱の兆候や症状を医療提供者に報告するよう患者に指示します。.
重度の光線過敏症。
日光への露出を避け、防護服を着用し、屋外では広域UVA / UVB日焼け止めとリップバーム(SPF≥30)を使用するように患者にアドバイスします。.
胚胎児毒性。
胎児への潜在的なリスクの生殖の可能性について女性に助言します。. 妊娠した場合、または妊娠が疑われる場合は、 ⁇ отелликによる治療中に医療提供者に連絡するように女性に助言します。.
生殖能力の女性。
生殖の可能性のある女性に、 ⁇ отелликによる治療中、および ⁇ отелликの最終投与後少なくとも2週間は効果的な避妊を使用するようにアドバイスします。.
授乳。
⁇ отелликによる治療中および最終投与後2週間は母乳を与えないように女性に助言します。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
コビメチニブによる発がん性試験は実施されていません。. コビメチニブは、細菌の逆変異、哺乳動物細胞の染色体異常、ラットの骨髄の小核を評価する研究では遺伝毒性がなかった。.
動物におけるコビメチニブを使用した専用の生殖能力研究は行われていません。しかし、動物で行われた一般的な毒物学研究で観察された生殖組織への影響は、コビメチニブが生殖能力を損なう可能性があることを示唆しています。. 雌ラットでは、変性変化には、体表面積に基づく臨床的に推奨される60 mgの用量でのヒトの約2倍のコビメチニブ用量での黄体および ⁇ 上皮細胞のアポトーシス/壊死の増加が含まれました。. オスの犬では、臨床的に推奨される60 mgの用量で、ヒトの曝露の約0.1倍もの低い曝露で精巣変性が発生しました。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
リスクの概要。
動物生殖研究とその作用機序からの発見に基づいて、 ⁇ отелликは妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 妊娠中の ⁇ отелликの使用に関する利用可能なデータはありません。. 動物生殖研究では、器官形成中の妊娠中のラットにおけるコビメチニブの経口投与は催奇形性であり、暴露時の胚毒性(AUC)は、推奨されるヒト用量60 mgでヒトで観察されたものの0.9〜1.4倍でした。. 妊娠中の女性に胎児への潜在的なリスクを助言します。.
米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2〜4%と15〜20%です。.
データ。
動物データ。
器官形成の期間中に妊娠中のラットにコビメチニブを投与すると、推奨される用量60 mgのヒトの曝露量(AUC)が0.9〜1.4倍になると、総同腹 ⁇ 損失を含む着床後の損失が増加しました。. 着床後の損失は、主に早期吸収によるものでした。. 偉大な血管と頭蓋骨(眼 ⁇ )の胎児奇形は、同じ曝露で発生しました。.
授乳。
リスクの概要。
母乳中のコビメチニブの存在、母乳で育てられた乳児への影響、または乳生産への影響に関する情報はありません。. 授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、授乳中の女性に、 ⁇ отелликによる治療中および最終投与後2週間は母乳を与えないようにアドバイスしてください。.
生殖能力の女性と男性。
避妊。
女性。
⁇ отелликは、妊娠中の女性に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。. 生殖の可能性のある女性に、 ⁇ отелликによる治療中および ⁇ отелликの最終投与後2週間、効果的な避妊を使用するようアドバイスします。.
不妊。
女性と男性。
動物での発見に基づいて、 ⁇ отелликは生殖の可能性のある女性と男性の生殖能力を低下させる可能性があります。.
小児用。
小児患者では、 ⁇ отелликの安全性と有効性は確立されていません。.
幼年期の動物データ。
4週間の幼若ラット毒物学研究。, 3 mg / kgの毎日の経口投与。 (推奨用量60 mgでの成人のAUCの約0.13〜0.5倍。) 出産後10〜17日の間。 (人間の1〜2歳とほぼ同じです。) 死亡率と関連していた。, その原因は定義されていません。.
老人用。
コビメチニブの臨床試験には、65歳以上の患者が若い患者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の患者は含まれていませんでした。.
肝障害。
軽度(Child-PughスコアA)、中等度(Child-Pugh B)、または重度(Child-Pugh C)の肝機能障害のある患者では、 ⁇ отелликの開始用量の調整は必要ありません。.
腎障害。
腎障害のある患者を対象とした専用の薬物動態試験は実施されていません。. 母集団薬物動態分析の結果に基づく軽度から中等度の腎障害(CLcr 30〜89 mL / min)には、用量調整は推奨されません。. 重度の腎機能障害のある患者には推奨用量は確立されていません。.
以下の副作用については、ラベルの他のセクションで詳しく説明します。
- 新しい一次皮膚悪性腫瘍。
- 出血。
- 心筋症。
- 深刻な皮膚反応。
- 漿液性網膜症および網膜静脈閉塞。
- 肝毒性。
- 横紋筋融解症。
- 重度の光線過敏症。
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映しない場合があります。.
⁇ отелликの安全性は、BRAF V600変異陽性、切除不能、または転移性黒色腫の未治療の患者を対象とした無作為化(1:1)二重盲検アクティブコントロール試験である試験1で評価されました。. すべての患者は、1〜28日目に1日2回ベムラフェニブ960 mgを投与され、疾患の進行までの各28日間の治療サイクルの1〜21日目に、1日1回 ⁇ отеллик60 mg(n = 247)またはプラセボ(n = 246)を投与されました。許容できない毒性。. ⁇ отелликとベムラフェニブ群では、患者の66%が6か月以上曝露され、患者の24%が1年以上曝露されました。. 肝機能検査が異常、6か月以内の急性冠症候群の病歴、クラスII以上のうっ血性心不全の証拠(ニューヨーク心臓協会)、活動性中枢神経系病変、または網膜病理の証拠がある患者は、試験1から除外されました。. 試験1に登録された患者の人口統計とベースライン腫瘍特性は、臨床試験に要約されています。.
試験1では、 ⁇ отелликを投与された患者の15%が副作用を経験し、 ⁇ отелликが永久に中止されました。. 永久的な中止をもたらす最も一般的な副作用は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の増加(2.4%)、ガンマグルタミルトランスフェラーゼの増加(GGT)(1.6%)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の増加(1.6%)として定義される肝臓検査異常でした。 ;発疹(1.6%);発熱%(2). ⁇ отелликを投与された247人の患者のうち、副作用により投与が中断または55%減少しました。. 用量の中断または ⁇ отелликの減少の最も一般的な理由は、発疹(11%)、下 ⁇ (9%)、 ⁇ 毛網膜症(7%)、発熱(6%)、 ⁇ 吐(6%)、吐き気(5%)、およびクレアチンホスホキナーゼ(CPK)(4.9%)。. ⁇ отелликの最も一般的な(≥20%)副作用は、下 ⁇ 、光線過敏症反応、吐き気、発熱、 ⁇ 吐でした。.
表3:試験1でベムラフェニブを投与された患者よりもベムラフェニブを投与された患者よりも、ベムラフェニブで ⁇ отелликを投与された患者の10%以上(全グレード)で発生した有害薬物反応の発生率。
副作用。 | ⁇ отеллик+ Vemurafenib(n = 247)。 | プラセボ+ベムラフェニブ(n = 246)。 | ||
すべてのグレード。a (%)。 | 3〜4年生(%)。 | すべてのグレード(%)。 | 3〜4年生(%)。 | |
ガストロイントスティナル障害。 | ||||
下 ⁇ 。 | 60 | 6 | 31 | 1 |
吐き気。 | 41 | 1 | 25 | 1 |
⁇ 吐。 | 24 | 1 | 13 | 1 |
口内炎。b | 14 | 1 | 8 | 0 |
皮膚および皮下 ⁇ 性障害。 | ||||
光線過敏症反応。c | 46 | 4 | 35 | 0 |
⁇ 状皮膚炎。 | 16 | 2 | 11 | 1 |
一般的な障害と投与サイトの条件。 | ||||
発熱。 | 28 | 2 | 23 | 0 |
悪寒。 | 10 | 0 | 5 | 0 |
血管障害。 | ||||
高血圧。 | 15 | 4 | 8 | 2 |
出血。d | 13 | 1 | 7 | <1。 |
アイ・ディザーズ。 | ||||
視力障害。e | 15 | <1。 | 4 | 0 |
⁇ 毛虫症。 | 13 | <1。 | <1。 | 0 |
網膜剥離。f | 12 | 2 | <1。 | 0 |
*ベムラフェニブを単剤として投与されている患者と比較して、ベムラフェニブで ⁇ отелликを投与されている患者では、全グレードで5%以上、グレード3〜4で2%以上の発生率。 a NCI CTCAE、v4.0。. b 口内炎、アフタ性口内炎、口内 ⁇ 瘍、粘膜の炎症が含まれます。 c 太陽皮膚炎、日焼け、光線過敏症反応が含まれます。 d 出血、直腸出血、メレナ、 ⁇ 出血、胃腸出血、血腫、血便減少、子宮出血、出血、出血性卵巣 ⁇ 胞、月経困難症、月経出血、 ⁇ 出血、爪 ⁇ 、 ⁇ e 視力障害、視力低下、視覚障害が含まれます。 f 網膜剥離、網膜色素上皮の剥離、黄斑網膜色素上皮の剥離が含まれます。 |
⁇ отелликとベムラフェニブを投与された患者でより低い率で発生したベムラフェニブの副作用は、脱毛症(15%)、角質増殖症(11%)、および紅斑(10%)でした。.
以下の ⁇ отелликの副作用(すべてのグレード)が報告され、試験1の発生率は10%未満でした。
呼吸器、胸部および縦隔障害:。 肺炎。
表4:試験1の患者の10%以上(すべてのグレード)または2%以上(グレード3〜4)で発生する検査異常の発生率*。
実験室。 | ⁇ отеллик+ Vemurafenib。 | プラセボ+ベムラフェニブ。 | ||
すべてのグレード。a % | 3〜4年生。a % | すべてのグレード。a % | 3〜4年生。a % | |
化学。 | ||||
クレアチニンの増加。 | 99.6。 | 3.3。 | 99.6。 | 0.4。 |
ASTの増加。 | 73 | 8 | 44 | 2.1。 |
ALTの増加。 | 68 | 11 | 55 | 5 |
アルカリホスファターゼの増加。 | 71 | 7 | 56 | 3.3。 |
クレアチンホスホキナーゼの増加。b | 79 | 14 | 16 | 0.5。 |
低リン血症。 | 68 | 12 | 38 | 6 |
GGTの増加。 | 65 | 21 | 61 | 17 |
低ナトリウム血症。 | 38 | 6 | 33 | 2.1。 |
低アルブミン血症。 | 42 | 0.8。 | 20 | 0.4。 |
低カリウム血症。 | 25 | 4.5。 | 17 | 3.3。 |
高カリウム血症。 | 26 | 2.9。 | 15 | 0.4。 |
低カルシウム血症。 | 24 | 0.4。 | 10 | 1.7。 |
血液学。 | ||||
貧血。 | 69 | 2.5。 | 57 | 3.3。 |
リンパ球減少症。c | 73 | 10 | 55 | 8 |
血小板減少症。 | 18 | 0 | 10 | 0 |
AST-アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ALT-アラニンアミノトランスフェラーゼ、GGT-ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ*すべてのパーセンテージは、ベースライン結果と少なくとも1つの研究室試験を受けた患者の数に基づいています。. 実験室の結果は、 ⁇ отелликの合計233〜244人の患者、およびベムラフェニブの232〜243人の患者(示されている場合を除く)で利用できます。. a NCI CTCAE v4.0。. b クレアチンホスホキナーゼを増加させます。 ⁇ отелликの場合はn = 213、ベムラフェニブの場合は217です。. c リンパ球減少症、n = 185は ⁇ отеллик、181はベムラフェニブ。. |
⁇ отелликの過剰摂取に関する情報はありません。.
心臓電気生理学。
臨床的に関連するQT延長がベムラフェニブで報告されており、コビメチニブ60 mgを毎日ベムラフェニブと同時投与した場合、さらなるQTc延長は観察されませんでした。. ベムラフェニブで投与した場合、治療を開始する前に、およびコビメチニブによる治療中に定期的にECGと電解質を監視します。. 詳細については、ベムラフェニブの完全な処方情報を確認してください。.
コビメチニブの薬物動態は、健康な被験者と癌患者で研究されました。. コビメチニブは、3.5〜100 mgの用量範囲で線形の薬物動態を示します(つまり、.、推奨用量の0.06〜1.7倍)。. 1日1回 ⁇ отеллик60 mgを経口投与した後、定常状態が9日間に達し、平均蓄積率は2.4倍(44%CV)でした。.
吸収。
がん患者に1日1回60 mgを経口投与した後、ピーク血漿レベル(Tmax)を達成するための中央値は2.4(範囲:1〜24)時間、幾何平均定常状態AUC0-24hは4340 ng・h/ mLでした( 61%CV)およびCmaxは273 ng / mL(60%CV)でした。. ⁇ отелликの絶対バイオアベイラビリティは、健康な被験者で46%(90%CI:40%、53%)でした。. 高脂肪食(タンパク質からの約150カロリー、炭水化物からの250カロリー、脂肪からの500〜600カロリーで構成される)は、健康な被験者に20 mgの ⁇ отелликを1回投与した後、コビメチニブAUCとCmaxに影響を与えませんでした。.
分布。
コビメチニブは、95%がヒト血漿タンパク質に結合しています。 in vitro。、薬物濃度とは無関係。. ヒトの赤血球への優先的な結合は観察されなかった(血漿対血漿比0.93)。. 集団PK分析に基づくと、癌患者の推定分布量は806 Lでした。.
除去。
がん患者に1日1回 ⁇ отеллик60 mgを経口投与した後、平均排出半減期(t½)は44(範囲:23–70)時間で、平均見かけのクリアランス(CL / F)は13.8 L / h(61% CV)。.
代謝。
CYP3A酸化とUGT2B7グルクロン酸抱合は、コビメチニブ代謝の主要な経路でした。 in vitro。 20 mgの放射性標識コビメチニブ単回投与の経口投与後、総循環放射能の10%を超える酸化代謝物は観察されませんでした。.
排 ⁇ 。
20 mgの放射性標識コビメチニブ単回投与の経口投与後、用量の76%が ⁇ 便で回収され(6.6%が未変化の薬物)、用量の17.8%が尿中に回収されました(1.6%は未変化の薬物)。.