コンポーネント：
Fedorchenko Olga Valeryevna 、薬局による医学的評価、 最終更新日：26.06.2023
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DOVATOは、抗レトロウイルス治療歴がなく、DOVATOの個々の成分に対する耐性に関連する既知の置換がない成人のヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)感染の治療のための完全なレジメンとして示されています。
Dovatoによる治療の開始前または開始時のテスト。
DOVATOの開始前または開始時に、HBV感染の患者をテストします。 .
出産の可能性のある個人でDOVATOを開始する前に妊娠検査を実施してください。 .
推奨投与量。
DOVATOは、50 mgのドルテグラビルと300 mgのラミブジンを含む固定用量の組み合わせ製品です。. 成人におけるDOVATOの推奨投与計画は、食事の有無にかかわらず、1日1回経口摂取する1錠です。 .
特定の併用薬による推奨用量。
ドルテグラビル濃度を低下させる可能性のある表1にリストされている薬物と同時投与した場合、DOVATOのドルテグラビル用量(50 mg)は不十分です。次のドルテグラビル投与計画をお勧めします。.
表1。. 併用薬とDOVATOの推奨投与量。
| 併用薬。 | 投薬推奨。 |
| カルバマゼピン、リファンピン。 | DOVATOから12時間離した追加のドルテグラビル50 mg錠剤を服用する必要があります。. |
腎障害のある患者では推奨されません。
DOVATOは固定用量の錠剤であり、用量を調整できないため、クレアチニンクリアランスが毎分50 mL未満の患者ではDOVATOは推奨されません。 .
重度の肝障害のある患者には推奨されません。
DOVATOは、重度の肝機能障害のある患者には推奨されません(Child-PughスコアC)。 .
DOVATOは患者には禁 ⁇ です:。
- ドルテグラビルまたはラミブジンに対する以前の過敏反応。.
- ドフェチリドの血漿中濃度が上昇する可能性があり、深刻なおよび/または生命を脅かす事象のリスクがあるため、ドフェチリドを受け取ること。 .
警告。
の一部として含まれています。 「注意」。 セクション。
注意。
HIV-1とHBVに同時感染した患者。
ラミブジン耐性HBVの発芽とHBVの治療後の悪化のリスク。
HIV-1のすべての患者は、DOVATOを開始する前または開始するときにHBVの存在について検査する必要があります。
ラミブジン耐性HBVの発芽。
HIV-1とHBVに二重に感染した被験者の慢性HBVの治療では、ラミブジンの安全性と有効性は確立されていません。ラミブジンへの耐性に関連するHBV変異の発現は、同時に感染している状態でラミブジン含有抗レトロウイルス療法を受けたHIV-1感染被験者で報告されています。 HBV。 HIV-1とHBVに同時感染した患者にDOVATOを投与する決定が下された場合。, 慢性HBVの適切な治療には、追加の治療を検討する必要があります。; そうでなければ。, 別のレジメンを検討してください。.
HIV-1とHBVに同時感染した患者におけるHBVの重度の急性増悪。
HIV-1とHBVに同時感染し、ラミブジンを含む製品を中止した患者では、HBVの重度の急性増悪が報告されています。, DOVATOの中止により発生する可能性があります。 DOVATOを中止するHIV-1とHBVに同時感染した患者は、DOVATOによる治療を中止してから少なくとも数か月間、臨床と検査の両方のフォローアップを注意深く監視する必要があります。適切な場合。, 抗HBV療法の開始は正当化されるかもしれません。, 特に進行した肝疾患または肝硬変の患者。, 治療後の肝炎の悪化は、肝代償不全と肝不全につながる可能性があるためです。.
過敏反応。
過敏反応は、DOVATOの成分であるドルテグラビルの使用で報告されており、発疹、体質所見、時には肝障害を含む臓器機能障害が特徴でした。. これらのイベントは、第3相臨床試験でドルテグラビルを投与された被験者の1%未満で報告されました。.
過敏反応の兆候または症状が現れた場合は、直ちにDOVATOを中止してください(発熱、全身 ⁇ 怠感、疲労、筋肉または関節の痛み、水 ⁇ または皮膚の剥離、口腔水 ⁇ または病変、結膜炎を伴う重度の発疹または発疹を含みますが、これらに限定されません) 、顔面浮腫、肝炎、好酸球増加症、血管性浮腫、呼吸困難)。. 肝アミノトランスフェラーゼを含む臨床状態を監視し、適切な治療を開始する必要があります。. 過敏症の発症後にDOVATOまたは他の疑わしい薬剤による治療の中止を遅らせると、生命にかかわる反応を引き起こす可能性があります。 .
肝毒性。
肝有害事象は、ドルテグラビル含有レジメンを受けている患者で報告されています。 . 基礎となるB型またはC型肝炎の患者は、DOVATOを使用すると、トランスアミナーゼの上昇が悪化または発症するリスクが高くなる可能性があります。 . 場合によっては、トランスアミナーゼの上昇は、特に抗肝炎療法が中止された設定で、免疫再構成症候群またはHBV再活性化と一致していました。. 血清肝生化学の上昇、肝炎、急性肝不全などの肝毒性の症例も、既存の肝疾患やその他の識別可能な危険因子がなかったドルテグラビル含有レジメンを受けた患者で報告されています。. 肝移植につながる薬物誘発性肝障害は、TRIUMEQ(アバカビル、ドルテグラビル、ラミブジン)で報告されています。. 肝毒性のモニタリングが推奨されます。.
胚胎児毒性。
観察研究の予備データは、DOVATOの成分であるドルテグラビルが、受胎時および妊娠初期に投与された場合、神経管欠損のリスクの増加と関連していることを示しました。. ドルテグラビルの使用に関連する神経管欠損の報告されたタイプの理解は限られているため、受胎日を正確に決定できない可能性があるため、妊娠の最初の学期まで受胎時にDOVATOを使用しないでください。 .
妊娠する計画がある場合、またはDOVATOの期間中に妊娠が最初の学期中に確認された場合は、可能であれば、別のレジメンに切り替えます。.
妊娠の最初の学期中にDOVATOの使用を除外する出産の可能性のある個人で、DOVATOの開始前に妊娠検査を実施します。 .
出産の可能性のある人に、効果的な避妊を一貫して使用するようにアドバイスします。 .
乳酸アシドーシスと脂肪症の重度の肝腫大。
致命的な症例を含む脂肪症の乳酸アシドーシスと重度の肝腫大は、ラミブジン(DOVATOの成分)を含むヌクレオシド類似体の使用で報告されています。. これらのケースの大部分は女性でした。. 女性の性別と肥満は、抗レトロウイルスヌクレオシド類似体で治療された患者における乳酸アシドーシスと脂肪症を伴う重度の肝腫大の発症の危険因子である可能性があります。. 肝疾患の危険因子が知られている患者にDOVATOを投与する場合は、注意深く監視してください。. DOVATOによる治療は、乳酸アシドーシスまたは顕著な肝毒性を示唆する臨床または検査所見を発症した患者では中断する必要があります。これには、顕著なトランスアミナーゼの上昇がない場合でも、肝腫大および脂肪症が含まれる場合があります。.
薬物相互作用による有害反応のリスクまたはウイルス学的反応の喪失。
DOVATOと他の薬物の同時投与は、既知の、または潜在的に重要な薬物相互作用をもたらす可能性があり、そのいくつかは以下につながる可能性があります。
- DOVATOの治療効果の喪失と耐性の発達の可能性。.
- 同時投与された薬物のより多くの暴露による臨床的に重要な副作用の可能性。.
免疫再構成症候群。
免疫再構成症候群は、DOVATOを含む抗レトロウイルス療法の併用で治療された患者で報告されています。抗レトロウイルス併用治療の初期段階では、免疫系が反応する患者は、怠惰または残存日和見感染症(例: ミコバクテリウムアビウム。 感染、サイトメガロウイルス、。 Pneumocystis jirovecii。 肺炎(PCP)、または結核)。さらなる評価と治療が必要になる場合があります。.
自己免疫疾患(グレイブス病、多発性筋炎、ギランバレー症候群など)も、免疫再構成の設定で発生すると報告されています。ただし、発症までの時間はより変動しやすく、治療開始後何ヶ月も発生する可能性があります。.
患者カウンセリング情報。
FDA承認の患者ラベル(患者情報)を読むように患者にアドバイスします。.
B型肝炎の同時感染におけるラミブジン耐性HBVの発芽。
DOVATOの開始前または開始時にHBVの存在をテストするようにHIV-1のすべての患者に助言します。ラミブジン耐性に関連するHBV変異体の出現がラミブジン含有抗レトロウイルス療法を受けたHIV-1感染被験者で報告されていることを、HIV-1およびHBVに同時感染した患者に助言する。. DOVATOで治療されているHIV-1とHBVに同時感染した患者に、慢性HBVの適切な治療のために追加の治療を検討する必要があるかどうか、医療提供者と話し合うようアドバイスします。 .
HBV同時感染患者の肝炎の重度の急性増悪。
DOVATOの開始前または開始時にHBVの存在について検査するようにHIV-1のすべての患者に助言します。 HIV-1とHBVに同時感染した患者に、ラミブジンによる治療が中止された場合に肝疾患の悪化が発生したことを助言する。. 患者にレジメンの変更について医療提供者と話し合うようにアドバイスします。 .
過敏反応。
発疹が出た場合は、すぐに医療提供者に連絡するよう患者にアドバイスします。. 以下の症状のいずれかに関連する発疹が発生した場合は、直ちにDOVATOの服用を中止し、医師の診察を受けるように患者に指示してください。, それは重度の過敏症などのより深刻な反応の兆候かもしれないので:発熱。; 一般的に気分が悪い。; 極度の疲労感。; 筋肉や関節の痛み。; 水 ⁇ または皮膚の剥離。; 口腔水 ⁇ または病変。; 目の炎症。; 顔の腫れ。; 目の腫れ。, 唇。, 舌。, または口。; 呼吸困難。; および/または肝臓の問題の兆候と症状。 (例えば.、皮膚または目の白の黄変;暗いまたは茶色の尿;淡い色の便または腸の動き;吐き気; ⁇ 吐;食欲不振;または ⁇ 骨の下の右側の痛み、痛み、または過敏症)。. 過敏症が発生した場合、それらは綿密に監視され、臨床検査が命令され、適切な治療が開始されることを患者に助言します。 .
肝毒性。
DOVATOの成分であるドルテグラビルで肝毒性が報告されていることを患者に知らせます。 . DOVATOによる治療中の肝毒性のモニタリングが推奨されることを患者に通知します。.
胚胎児毒性。
妊娠の最初の学期を通して受胎時にDOVATOの使用を避けるように出産の可能性のある個人に助言します。. 妊娠する可能性がある個人に、妊娠する予定がある場合、妊娠する予定がある場合、またはDOVATOによる治療中に妊娠が疑われる場合は、医療提供者に連絡するようにアドバイスします。 .
DOVATOを服用している出産の可能性のある人に、効果的な避妊を一貫して使用するようにアドバイスします。 .
乳酸アシドーシス/脂肪腫と脂肪症。
DOVATOを含む一部のHIV薬は、肝臓の肥大を伴う乳酸アシドーシスと呼ばれるまれではあるが深刻な状態を引き起こす可能性があることを患者に通知します(肝腫大)。 .
薬物相互作用。
DOVATOは多くの薬物と相互作用する可能性があります。したがって、St。を含む他の処方薬または非処方薬またはハーブ製品の使用を医療提供者に報告するよう患者にアドバイスします。. ジョンの麦 ⁇ 。 .
免疫再構成症候群。
DOVATOを含む抗レトロウイルス療法の併用が開始された直後に以前の感染による炎症が発生する可能性があるため、感染の兆候や症状を直ちに医療提供者に通知するよう患者にアドバイスします。 .
妊娠登録。
妊娠中のDOVATOに曝露された患者の胎児転帰を監視するための抗レトロウイルス妊娠登録があることを患者に通知します。 .
授乳。
HIV-1は母乳で赤ちゃんに渡すことができるため、HIV-1感染の母親に母乳を与えないように指示します。 .
服用し忘れた。
患者にDOVATOの服用を忘れた場合は、覚えたらすぐに服用するように指示します。. 患者に次の用量を2倍にしないか、処方された用量を超えて服用しないようにアドバイスします。 .
DOVATO、EPIVIR、TIVICAY、およびTRIUMEQは、ViiV Healthcareグループが所有またはライセンスしている商標です。.
リストされている他のブランドは、それぞれの所有者が所有またはライセンスしている商標であり、ViiV Healthcareグループの企業が所有またはライセンスしていない。. このブランドのメーカーは、ViiV Healthcareグループの企業またはその製品とは提携しておらず、これを承認していません。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
発がん性。
ドルテグラビル。
マウスとラットを用いた2年間の発がん性試験をドルテグラビルで実施した。. マウスは最大500 mg / kgの用量を投与され、ラットは最大50 mg / kgの用量を投与された。. マウスでは、薬物関連腫瘍の発生率の有意な増加は、テストされた最高用量では観察されず、推奨用量のヒトよりも約26倍高いドルテグラビルAUC曝露をもたらしました。. ラットでは、薬物関連腫瘍の発生率の増加は、テストされた最高用量では観察されず、推奨用量でのヒトよりも17倍高いドルテグラビルAUC曝露をもたらしました。.
ラミブジン。
マウスおよびラットのラミブジンを用いた長期発がん性試験では、推奨用量でのヒト暴露の最大12倍(マウス)および57倍(ラット)の暴露で発がん性の証拠は示されませんでした。.
変異原性。
ドルテグラビル。
ドルテグラビルは、細菌の逆突然変異アッセイ、マウスリンパ腫アッセイ、またはで遺伝毒性を示さなかった。 in vivo。 げっ歯類小核アッセイ。.
ラミブジン。
ラミブジンはL5178Yマウスリンパ腫アッセイで変異原性があり、培養ヒトリンパ球を使用した細胞遺伝学的アッセイで染色体異常誘発性でした。. ラミブジンは、微生物変異原性アッセイで変異原性がありませんでした。 in vitro。 細胞形質転換アッセイ、ラット小核試験、ラット骨髄細胞遺伝学的アッセイ、およびラット肝臓での予定外のDNA合成のためのアッセイ。.
不妊の障害。
ドルテグラビルまたはラミブジンは、推奨用量でのヒトの暴露よりもそれぞれ約44または112倍高い暴露に関連する用量で、ラットの男性または女性の生殖能力に影響を与えませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
妊娠暴露登録。
妊娠中のDOVATOに曝露された個人の妊娠結果を監視する妊娠曝露レジストリがあります。. 医療提供者は、抗レトロウイルス妊娠登録(APR)(1-800-258-4263)に電話して患者を登録することをお勧めします。.
リスクの概要。
観察研究の予備データは、DOVATOの成分であるドルテグラビルが非ドルテグラビル含有抗レトロウイルス療法と比較して受胎時に投与された場合、神経管欠損のリスクの増加の可能性を特定しています。. 神経管の閉鎖に関連する欠陥は受胎から妊娠の最初の6週間まで発生するため、受胎時から妊娠の最初の6週間までドルテグラビルに曝露された胚は潜在的なリスクにさらされます。. さらに、ドルテグラビルの使用で観察された4つの先天性欠損症(脳細胞および無脳症)のうち2つは、神経管欠損症と呼ばれることが多いですが、神経管閉鎖後が発生する可能性があり、その期間は妊娠6週間より遅い場合があります。しかし、最初の学期内。. ドルテグラビルの使用に関連して報告された神経管欠損のタイプの理解が限られているため、および受胎日を正確に決定できない可能性があるため、妊娠の最初の学期まで受胎時にDOVATOを使用しないでください。. 妊娠の最初の学期後にドルテグラビルを開始した母親から生まれた乳児では、神経管の欠陥は報告されていません。 .
妊娠する計画がある場合、または妊娠初期にDOVATOで妊娠が確認されている場合は、可能であれば、別のレジメンに切り替えます。. 受胎時から妊娠の最初の学期まで、DOVATOに曝露された胚に対する潜在的なリスクを妊娠中の個人に助言します。.
妊娠中のDOVATOの使用に関する人間のデータは不十分であり、先天性欠損症や流産に対する薬物関連のリスクを明確に評価できません。. 示された母集団の主要な先天性欠損症のバックグラウンドリスクは不明です。. 米国の一般人口では、臨床的に認められた妊娠における主要な先天性欠損症と流産の推定バックグラウンド率は、それぞれ2%から4%と15%から20%です。.
動物生殖研究では、全身曝露(AUC)で(ウサギ)未満、推奨ヒト用量(RHD)でのヒトでの曝露の50倍(ラット)で、有害な発生結果の証拠は観察されませんでした。 . 器官形成中の妊娠中のウサギへのラミブジンの経口投与は、RHDと同様の全身曝露(AUC)で胚発生をもたらしました。しかし、血漿濃度(Cmax)のRHDの35倍の器官形成中に妊娠中のラットにラミブジンを経口投与しても、有害な発生への影響は観察されませんでした。 .
データ。
個人データ。
ドルテグラビル。
2018年5月の時点で、ボツワナで進行中の出産結果監視研究では、受胎時にドルテグラビル含有レジメンに曝露された母親に426人の出産(0.94%)のうち4件の神経管欠損症が報告されています。. 比較すると、神経管欠損の有病率は、非ドルテグラビル群で0.12%(14 / 11,300)、HIV感染群で0.09%(61 / 66,057)でした。. ドルテグラビルで報告された4つの症例には、脳 ⁇ 、無脳症、骨髄髄 ⁇ 、および無脳症のそれぞれ1症例が含まれていました。. 妊娠中にドルテグラビルを始めた女性から生まれた乳児には、神経管欠損症はありませんでした(n = 2,812)。.
APR、臨床試験、市販後データを含む他の情報源からこれまでに分析されたデータは、ドルテグラビルによる神経管欠損のリスクに対処するには不十分です。.
ラミブジン。
妊娠中のラミブジンへの12,000以上の曝露がAPRへの予想される報告に基づいて、出生をもたらします。 (最初の学期に暴露された5,000人以上を含む。) MACDPの米国の参照母集団におけるバックグラウンドの先天性欠損症率2.7%と比較して、ラミブジンの先天性欠損症の全体的なリスクに違いはありませんでした。出生時の欠損症の有病率は3.0%でした。 (95%CI:2.6%から3.5%。) ラミブジン含有レジメンへの妊娠初期暴露後、2.9%。 (95%CI:2.5%。, 3.3%。) ラミブジン含有レジメンへの妊娠後期の第2/3後の曝露。.
ラミブジンの薬物動態は、南アフリカで実施された2つの臨床試験中に妊婦で研究されました。. 試験では、ジドブジンを用いて1日2回ラミブジン150 mgを使用して、妊娠36週で16人の女性の薬物動態を評価しました。, ジドブジンを1日2回ラミブジン150 mgを使用して、妊娠38週で10人の女性。, 妊娠38週で10人の女性。ラミブジン300 mgを1日2回使用し、他の抗レトロウイルス薬を使用していません。. これらの試験は、有効性情報を提供するように設計または提供されていません。. ラミブジン濃度は、母体、新生児、および ⁇ 帯の血清サンプルで一般的に類似していた。. 被験者のサブセットでは、膜の自然な破裂後に羊水標本が収集され、ラミブジンがヒトの胎盤を通過することが確認されました。. 出産時の限られたデータに基づくと、ラミブジンの羊水濃度の中央値(範囲)は、対の母体血清濃度(n = 8)と比較して3.9倍(1.2〜12.8倍)高かった。.
動物データ。
ドルテグラビル。
ドルテグラビルは、妊娠6〜17日目と6〜18日目にそれぞれ妊娠中のラットとウサギ(最大1,000 mg / kg /日)に経口投与され、6日目から授乳/産後20日目にラットにも投与されました。. 試験した最高用量まで、胚胎児(ラットおよびウサギ)または出生前/出生後(ラット)の発生に対する悪影響は観察されなかった。. 器官形成中。, 全身暴露。 (AUC。) ウサギのドルテグラビルへの曝露はRHDでのヒトの曝露よりも少なく、ラットではRHDでのヒトの曝露の約50倍でした。ラット出生前/出生後の発達研究で。, 発育中の子孫の体重の減少は、授乳中に母体毒性用量で観察された。 (RHDでの人間の曝露の約50倍。).
ラミブジン。
ラミブジンは、妊娠中のラット(90、600、4,000 mg / kg /日)とウサギ(90、300、1,000 mg / kg /日、15、40、90 mg / kg /日)に経口投与されました。器官形成中(消化日7〜16ラット). ラミブジンによる胎児奇形の証拠は、血漿濃度を生成する用量でラットとウサギで観察されなかった。 (Cmax。) RHDでの人間の曝露の約35倍。早期胚発生の証拠は、全身曝露でウサギに見られました。 (AUC。) 人間で観察されたものと同様。, しかし、血漿濃度でのラットにおけるこの影響の兆候はなかった。 (Cmax。) RHDでのヒト暴露の35倍。妊娠中のラットを用いた研究では、ラミブジンが胎盤を介して胎児に移されることが示されました。. ラットの生殖能力/出生前および出生後の発達研究では、ラミブジンは180、900、および4,000 mg / kg /日の用量で経口投与されました(交尾前から出生後の20日まで)。. この研究では、生殖能力や生殖能力を含む子孫の発達は、ラミブジンの母体投与による影響を受けませんでした。.
授乳。
リスクの概要。
Center for Disease Control and Preventionは、米国のHIV-1感染母親が乳児に母乳を与えず、出生後のHIV-1感染のリスクを回避することを推奨しています。.
DOVATOの成分であるラミブジンは母乳中に存在します。. DOVATOの成分であるドルテグラビルが母乳に存在するかどうかは不明です。. 授乳中のラットに投与すると、ドルテグラビルが乳 ⁇ 中に存在した。 . DOVATOまたはDOVATOの成分が母乳で育てられた乳児に及ぼす影響、または乳生産に対する薬物の影響に関する情報はありません。.
(1)HIV-1感染(HIV陰性乳児)、(2)ウイルス耐性の発生(HIV陽性乳児)、および(3)成人で見られるものと同様の母乳育児児の副作用、DOVATOを受けている場合は、母乳を与えないように母親に指示してください。
データ。
動物データ。
ドルテグラビルは、授乳10日目に50 mg / kgの単回経口投与後に授乳中のラットの乳 ⁇ 中に排 ⁇ される主要な薬物関連成分であり、乳 ⁇ 濃度は投与後8時間で観察された母体血漿濃度の約1.3倍まででした。.
生殖能力の女性と男性。
妊娠検査。
DOVATOの開始前に、出産の可能性のある個人で妊娠検査を実施します。
避妊。
出産の可能性のある個人は、神経管欠損の潜在的なリスクがあるため、妊娠の最初の学期まで受胎時にDOVATOの使用を避ける必要があります。 .
DOVATOを服用している出産の可能性のある人に、効果的な避妊を一貫して使用するようアドバイスします。.
小児用。
DOVATOの安全性と有効性は、小児患者では確立されていません。.
老人用。
DOVATOの臨床試験には、65歳以上の被験者が若い被験者とは異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の被験者は含まれていませんでした。. 一般に、肝機能、腎機能、または心機能の低下の頻度が高く、付随する疾患やその他の薬物療法の頻度が高いことを反映して、高齢患者にDOVATOを投与する場合は注意が必要です。 .
腎障害。
DOVATOは固定用量の組み合わせであり、個々のコンポーネントの用量を調整できないため、クレアチニンクリアランスが50 mL / min未満の患者にはDOVATOは推奨されません。. クレアチニンクリアランスが50 mL / min未満の患者にDOVATOの成分であるラミブジンの減量が必要な場合は、個々の成分を使用する必要があります。.
肝障害。
軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、DOVATOの用量調整は必要ありません(Child-PughスコアAまたはB)。. ドルテグラビルは、重度の肝機能障害のある患者では研究されていません(Child-PughスコアC)。したがって、重度の肝機能障害のある患者にはDOVATOは推奨されません。.
他の抗レトロウイルス薬との同時投与。
DOVATOは、HIV-1感染症の治療のための完全なレジメンです。したがって、HIV-1感染症の治療のための他の抗レトロウイルス薬との同時投与は推奨されません。 . 他の抗レトロウイルス薬との潜在的な薬物相互作用に関する情報は提供されていません。 .
ドバトが他の薬物に影響を与える可能性。
DOVATOの成分であるドルテグラビルは、腎有機カチオン輸送体(OCT)2と多剤および毒素押出輸送体(MATE)1を阻害します。したがって、ドフェチリドやメトホルミンなどのOCT2またはMATE1を介して排除される薬物の血漿濃度を増加させる可能性があります。 .
他の薬物がドバトの成分に影響を与える可能性。
ドルテグラビルは、チトクロームP450(CYP)3Aからの寄与がある、二リン酸ウリジン(UDP)-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)1A1によって代謝されます。ドルテグラビルは、UGT1A3、UGT1A9、乳がん耐性タンパク質(BCRP)、およびP糖タンパク質(P)の基質でもあります。 in vitro。.
これらの酵素と輸送体を誘導する薬物は、ドルテグラビルの血漿中濃度を低下させ、DOVATOの治療効果を低下させる可能性があります。 . これらの酵素を阻害するDOVATOと他の薬物の同時投与は、ドルテグラビルの血漿中濃度を増加させる可能性があります。.
ドルテグラビルと多価カチオン含有製品の同時投与は、ドルテグラビルの吸収の低下につながる可能性があります。 .
確立されたおよびその他の潜在的に重要な薬物相互作用。
DOVATOを使用した薬物相互作用研究は行われていません。記載されている薬物相互作用は、単独で投与した場合にドルテグラビルまたはラミブジンを用いて行われた研究に基づいています。 . DOVATOとの潜在的な薬物相互作用に関する情報を表5に示します。. これらの推奨事項は、薬物相互作用試験または相互作用の予想される大きさおよび深刻な有害事象または有効性の喪失の可能性による予測された相互作用のいずれかに基づいています。 .
表5。. DOVATOの確立されたその他の潜在的に重要な薬物相互作用:薬物相互作用試験または予測された相互作用に基づいて、用量の変更が推奨される場合があります。
| 同時薬物クラス:。 薬物名。 |
濃度への影響。 | 臨床コメント。 |
| 不整脈:。 ドフェチリド。 |
⁇ ドフェチリド。 | 同時投与はDOVATOとは禁 ⁇ です。 . |
| Anticonvulsant:。 カルバマゼピン。a |
⁇ ドルテグラビル。 | DOVATOから12時間離して、追加のドルテグラビル50 mgを服用する必要があります。 . |
| 抗けいれん薬:。 オックスカルバゼピン。 フェニトイン。 フェノバルビタール。 |
⁇ ドルテグラビル。 | 推奨投与を行うにはデータが不十分なため、DOVATOとの同時投与は避けてください。 |
| 抗糖尿病薬:。 メトホルミン。a |
⁇ メトホルミン。 | DOVATOとメトホルミンの併用による利点とリスクを評価するには、メトホルミンの処方情報を参照してください。. |
| 抗マイコバクテリア:。 リファンピン。a |
⁇ ドルテグラビル。 | DOVATOから12時間離して、さらに50 mgの用量のドルテグラビルを服用する必要があります。 . |
| ハーブ製品:。 聖. ジョンの麦 ⁇ (。Hypericum perforatum。) |
⁇ ドルテグラビル。 | 推奨投与を行うにはデータが不十分なため、DOVATOとの同時投与は避けてください。. |
| 多価カチオンを含む薬。 (例:.、MgまたはAl):。 カチオン含有制酸剤。a または下剤。 スクラルファート。 緩衝薬。 |
⁇ ドルテグラビル。 | 多価カチオンを含む薬を服用する2時間前または6時間後にDOVATOを投与します。. |
| 経口カルシウムと鉄サプリメント、。 カルシウムまたは鉄を含むマルチビタミンを含む。a | ⁇ ドルテグラビル。 | 食品と一緒に摂取する場合、DOVATOとサプリメント、またはカルシウムまたは鉄を含むマルチビタミンを同時に摂取できます。. 空腹時の条件下では、カルシウムまたは鉄を含むサプリメントを服用する2時間前または6時間後にDOVATOを服用する必要があります。. |
| ソルビトール。a | ⁇ ラミブジン。 | 可能であれば、DOVATOでソルビトール含有薬の使用を避けてください。 |
| ⁇ =増加、 ⁇ =減少。. a | ||
以下の副作用については、ラベル表示の他のセクションで説明します。
- HIV-1とHBVに同時感染した患者。 .
- 過敏反応。 .
- 肝毒性。 .
- 乳酸アシドーシスと脂肪症を伴う重度の肝腫大。 .
- 免疫再構成症候群。 .
臨床試験の経験。
臨床試験はさまざまな条件下で行われるため、薬物の臨床試験で観察された副作用率は、他の薬物の臨床試験の率と直接比較することはできず、臨床診療で観察された率を反映しない場合があります。.
抗レトロウイルス治療歴がなく、スクリーニング訪問時の血漿ウイルス量が500,000 HIV-1 RNAコピー/ mL以下のHIV-1感染成人におけるDOVATOの安全性評価は、2つのデータのプールされた第1週48分析に基づいています。同一、多施設、二重盲検、対照試験、GEMINI-1およびGEMINI-2。. 抗レトロウイルス治療歴のない合計1,433人のHIV-1感染成人が、1日1回の完全なレジメンとして、ドルテグラビル(TIVICAY)50 mgとラミブジン(EPIVIR)300 mgに無作為に投与されました。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(TDF).
プールされた分析の中止につながる有害事象の発生率は、両方の治療群の被験者の2%でした。. 中止につながる最も一般的な有害事象は精神障害でした:両方の治療群の被験者の1%未満。.
GEMINI-1およびGEMINI-2試験の48週目のプールされた分析のいずれかの治療群で被験者の少なくとも2%で観察された副作用(すべてのグレード)を表2に示します。.
GEMINI-1およびGEMINI-2からのプールされたデータの48週目の分析でTIVICAYとEPIVIRで観察された副作用は、他の抗レトロウイルス薬と一緒に投与した場合の個々の成分の副作用プロファイルと重症度と概ね一致していました。.
表2。. GEMINI-1およびGEMINI-2で抗レトロウイルス治療歴のない成人の治療グループの被験者の2%以上で報告されている有害反応(すべてのグレード)(第48週のプール分析)。
| 副作用。 | TIVICAYとEPIVIR。 (n = 716)。 |
TIVICAYとTRUVADA。 (n = 717)。 |
| 頭痛。a | 3% | 4% |
| 吐き気。 | 2% | 5% |
| 下 ⁇ 。 | 2% | 3% |
| 不眠症。 | 2% | 3% |
| 疲労。b | 2% | 2% |
| めまい。 | 1% | 2% |
| a TIVICAYとEPIVIRで治療された被験者の1%以上で発生したグレード2以上の唯一の副作用は頭痛(1%)でした。. b 疲労:疲労、無力症、 ⁇ 怠感が含まれます。. |
||
あまり一般的ではない副作用。
以下の副作用は、ドルテグラビルとラミブジンを投与された被験者の2%未満で発生したか、個々の成分の処方情報、TIVICAY(ドルテグラビル)とEPIVIR(ラミブジン)に記載されている研究からのものです。. それらの深刻さと潜在的な因果関係の評価のために、いくつかのイベントが含まれています。.
血液およびリンパ系障害:。 貧血、好中球減少症、血小板減少症。.
胃腸障害:。 腹部不快感、腹痛、 ⁇ 腸、上腹部痛、 ⁇ 吐。.
一般:。 発熱。.
肝胆道疾患:。 肝炎。.
免疫系障害:。 過敏症、免疫再構成症候群。.
筋骨格障害:。 筋炎。.
神経系障害:。 傾眠。.
精神障害:。 不安、異常な夢、うつ病。. 自殺念慮、試み、行動、または完了。これらのイベントは、主にうつ病または他の精神疾患の既存の病歴を持つ被験者で観察されました。.
腎および尿路障害:。 腎障害。.
皮膚および皮下組織障害:。 ⁇ 、発疹。.
実験室の異常。
ベースラインからのグレードが悪化し、被験者の2%以上で最悪のグレードの毒性を表す選択された検査異常を表3に示します。. 選択した脂質値で観察されたベースラインからの平均変化を表4に示します。.
表3。. GEMINI-1およびGEMINI-2試験における選択された検査異常(グレード2〜4、第48週のプールされた分析)。
| 実験パラメータ。 優先用語。 |
TIVICAYとEPIVIR。 (n = 716)。 |
TIVICAYとTRUVADA。 (n = 717)。 |
| ALT。 | ||
| グレード2(> 2.5-5.0 x ULN)。 | 2% | 3% |
| グレード3〜4(> 5.0 x ULN)。 | 3% | 3% |
| AST。 | ||
| グレード2(> 2.5-5.0 x ULN)。 | 3% | 3% |
| グレード3〜4(> 5.0 x ULN)。 | 2% | 3% |
| 合計ビリルビン。 | ||
| グレード2(1.6-2.5 x ULN)。 | 1% | 2% |
| グレード3〜4(> 2.5 x ULN)。 | <1%。 | <1%。 |
| クレアチンキナーゼ。 | ||
| グレード2(6.0-9.9 x ULN)。 | 4% | 3% |
| グレード3〜4(≥10.0x ULN)。 | 4% | 5% |
| 高血糖。 | ||
| グレード2(126-250 mg / dL)。 | 7% | 4% |
| グレード3〜4(> 250 mg / dL)。 | <1%。 | <1%。 |
| 低リン血症(リン酸塩)。 | ||
| グレード2(1.4〜<2.0 mg / dL)。 | 7% | 8% |
| グレード3〜4(<1.4 mg / dL)。 | <1%。 | <1%。 |
| リパーゼ。 | ||
| グレード2(> 1.5-3.0 x ULN)。 | 5% | 5% |
| グレード3〜4(> 3.0 x ULN)。 | <1%。 | 3% |
| ULN =通常の上限。. | ||
表4。. 断食された脂質値のベースラインからの平均変化(48週目のプールされた分析。a)GEMINI-1およびGEMINI-2トライアル。
| 実験パラメータ。 優先用語。 |
TIVICAYとEPIVIR。 (n = 716)。 |
TIVICAYとTRUVADA。 (n = 717)。 |
| コレステロール(mg / dL)。 | 13.3。 | -6.9。 |
| HDLコレステロール(mg / dL)。 | 5.6。 | 0.8。 |
| LDLコレステロール(mg / dL)。 | 7.5。 | -6.3。 |
| トリグリセリド(mg / dL)。 | 3.7。 | -6.9。 |
| 総コレステロール/ HDLコレステロール比。 | -0.1。 | -0.3。 |
| a ベースラインで脂質低下剤の被験者は除外されます(TIVICAYとEPIVIR、n = 29、TIVICAYとTRUVADA、n = 23)。. 脂質低下剤の開始前に利用可能な最後の空腹時治療中の脂質値が将来の観測値の代わりに使用されるように、脂質最終観測データが使用されました。. TIVICAYとEPIVIR、TIVICAYとTRUVADAをそれぞれ投与された合計23人と13人の被験者が、ベースライン後に脂質低下剤を開始しました。. | ||
血清クレアチニンの変化。
ドルテグラビルは、腎糸球体機能に影響を与えることなく、クレアチニンの尿細管分 ⁇ を阻害することにより、血清クレアチニンを増加させることが示されています。 . 血清クレアチニンの増加は、両腕の治療の最初の4週間以内に発生し、48週間まで安定していた。. TIVICAYとEPIVIRおよびTIVICAYとTRUVADAをそれぞれ48週間治療した後、ベースラインからの平均0.116 mg / dLおよび0.154 mg / dLの変化が観察されました。. これらの変更は臨床的に関連があるとは見なされていません。.
市販後の経験。
以下の副作用は、ドルテグラビルまたはラミブジン含有レジメンを受けている患者の市販後の経験中に確認されています。. 市販後の反応は不確実なサイズの集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません。.
全体としての体。
体脂肪の再分布/蓄積。.
内分 ⁇ と代謝。
高血糖。.
一般的な。
弱点。.
貧血とリンパ。
貧血(純粋な赤血球無形成症および治療中に進行する重度の貧血を含む)。.
肝臓と ⁇ 臓。
乳酸アシドーシスと肝脂肪症、 ⁇ 炎、HBVの治療後の悪化。 .
肝胆道疾患。
急性肝不全、肝毒性。.
過敏症。
アナフィラキシー、じんま疹。.
調査。
体重が増加した。.
筋骨格。
関節痛、CPK上昇、筋力低下、筋肉痛、横紋筋融解症。.
神経系。
感覚異常、末 ⁇ 神経障害。.
皮膚。
脱毛症。.
DOVATOによる過剰摂取に対する既知の特定の治療法はありません。過剰摂取が発生した場合、患者を監視し、必要に応じて標準的な支持療法を適用する必要があります。.
ドルテグラビル。
ドルテグラビルは血漿タンパク質に高度に結合しているため、透析によって大幅に除去される可能性は低いです。.
ラミブジン。
(4時間)血液透析、継続的な外来腹膜透析、および自動腹膜透析によって無視できる量のラミブジンが除去されたため、継続的な血液透析がラミブジンの過剰摂取イベントで臨床的利益をもたらすかどうかは不明です。.
Mechanism Of Action
DOVATO is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents, dolutegravir and lamivudine .
Pharmacodynamics
Cardiac Electrophysiology
The effect of combination therapy as DOVATO or lamivudine given alone on the QT interval has not been studied. At a 250-mg suspension dose (exposures approximately 3–fold that of the 50-mg once-daily dose at steady state), dolutegravir given alone did not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.
Effects Of Dolutegravir On Renal Function
No clinically significant dolutegravir exposure-response relationship on the glomerular filtration rate or effective renal plasma flow was observed. The effect of dolutegravir on renal function was evaluated in an open-label, randomized, 3-arm, parallel, placebo-controlled trial in healthy subjects (n = 37) who received dolutegravir 50 mg once daily (n = 12), dolutegravir 50 mg twice daily (n = 13), or placebo once daily (n = 12) for 14 days.
Pharmacokinetics
The Cmax, Ctrough, and AUCtau parameters of the components of DOVATO are provided in Table 6.
Table 6. Multiple-Dose Pharmacokinetic Parameters of the Components of DOVATO
| Parameter Mean (%CV) | Dolutegravira | Lamivudineb |
| Cmax (mcg/mL) | 3.67 (20%) | 2.04 (26%) |
| Ctrough (mcg/mL) | 1.11 (46%) | 0.042 (38%) |
| AUCtau (mcg/h/mL) | 53.6 (27%) | 8.87 (21%) |
|
a Based on dolutegravir 50-mg once-daily dosage administered to antiretroviral (ART) treatment-naive adults. b Based on lamivudine 300-mg once-daily dosage administered to healthy subjects. Cmax = Maximum concentration; Ctrough = Lowest concentration before administration of the next dose; AUCtau = Area under the concentration-time curve integrated across the dosing interval. |
||
The absorption, distribution, and elimination pharmacokinetic parameters of the components of DOVATO are provided in Table 7.
Table 7. Pharmacokinetic Properties of the Components of DOVATO
| Pharmacokinetic Parameters | Dolutegravir | Lamivudine |
| Absorption | ||
| Tmax (h), mediana | 2.5 | 1 |
| Effect of Food | ||
| High-fat mealb (relative to fasting) | No clinically significant differences in the pharmacokinetics of either component (after administration of DOVATO) were observedc | |
| Distribution | ||
| Plasma protein bindingd | Approximately 99% | 36% |
| Blood-to-plasma ratio | 0.44 - 0.54 | 1.1 - 1.2 |
| Elimination | ||
| t½ (h) | Approximately 14 | 13 - 19 |
| Metabolism | ||
| Metabolic pathways | UGT1A1 (primary) CYP3A (minor) |
Not significantly metabolized |
| Excretion | ||
| Major route of elimination | Metabolism | Renal, by OCT system |
| Urine (unchanged) | 31% (<1%)e | Approximately 70%f |
| Feces (unchanged) | 64% (53%)e | − |
|
a After administration of DOVATO (fasted state). b High-fat meal is approximately 900 kcal, 56% fat. c The geometric mean (90% confidence interval) AUC ratio (fed/fasted) of dolutegravir and lamivudine is 1.33 (1.18, 1.48) and 0.91 (0.87, 0.96), respectively. d Based on in vitro data. e Based on single-dose, mass balance study of radiolabeled dolutegravir. f Based on 24-hour urine collection obtained after oral or IV administration. Tmax = Time to maximum concentration (Cmax); t½ = Elimination half-life. |
||
Specific Populations
No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the components of DOVATO were observed based on age, sex, or race. Pharmacokinetic data for dolutegravir and lamivudine in subjects aged 65 years and older are limited. The effect of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of DOVATO is unknown.
Drug Interaction Studies
Clinical Studies
No drug interaction studies were conducted with DOVATO. The drug interaction studies described below were conducted with dolutegravir or lamivudine when used alone. Table 8 summarizes the effects of dolutegravir on the pharmacokinetics of coadministered drugs. Table 9 summarizes the effect of other drugs on the pharmacokinetics of dolutegravir when used alone and Table 10 summarizes the effect of sorbitol on the pharmacokinetics of lamivudine when used alone.
Table 8. Effect of Dolutegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs
| Coadministered Drug(s) and Dose(s) |
Dose of Dolutegravir | Geometric Mean Ratio (90% CI) of Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug with/without Dolutegravir No Effect = 1.00 |
||
| Cmax | AUC | Ctau or C24 | ||
| Daclatasvir 60 mg once daily |
50 mg once daily |
1.03 (0.84 to 1.25) |
0.98 (0.83 to 1.15) |
1.06 (0.88 to 1.29) |
| Ethinyl estradiol 0.035 mg |
50 mg twice daily |
0.99 (0.91 to 1.08) |
1.03 (0.96 to 1.11) |
1.02 (0.93 to 1.11) |
| Grazoprevir 200 mg once daily |
50 mg single dose |
0.64 (0.44, 0.93) |
0.81 (0.67, 0.97) |
0.86 (0.79, 0.93) |
| Metformina 500 mg twice daily |
50 mg once daily |
1.66 (1.53 to 1.81) |
1.79 (1.65 to 1.93) |
_ |
| Metformina 500 mg twice daily |
50 mg twice daily |
2.11 (1.91 to 2.33) |
2.45 (2.25 to 2.66) |
_ |
| Methadone 16 to 150 mg |
50 mg twice daily |
1.00 (0. 94 to 1.06) |
0.98 (0.91 to 1.06) |
0.99 (0.91 to 1.07) |
| Midazolam 3 mg |
25 mg once daily |
_ | 0.95 (0.79 to 1.15) |
_ |
| Norelgestrominb 0.25 mg |
50 mg twice daily |
0.89 (0.82 to 0.97) |
0.98 (0.91 to 1.04) |
0.93 (0.85 to 1.03) |
| Sofosbuvir 400 mg once daily Metabolite (GS-331007) |
50 mg once daily |
0.88 (0.80, 0.98) |
0.92 (0.85, 0.99) |
NA |
| 1.01 (0.93, 1.10) |
0.99 (0.97, 1.01) |
0.99 (0.97, 1.01) |
||
| Velpatasvir 100 mg once daily |
50 mg once daily |
0.94 (0.86, 1.02) |
0.91 (0.84, 0.98) |
0.88 (0.82, 0.94) |
| a OCT2 or MATE1 substrate. b Norelgestromin is the active metabolite of norgestimate. |
||||
No clinically significant differences in the pharmacokinetics of tenofovir (organic anion transporter (OAT)1 and OAT3 substrates) or para-amino hippurate (OAT1 and OAT3 substrates) were observed when coadministered with dolutegravir.
No clinically significant differences in the pharmacokinetics of trimethoprim/sulfamethoxazole were observed when coadministered with lamivudine.
Table 9. Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Dolutegravir
| Coadministered Drug(s) and Dose(s) |
Dose of Dolutegravir | Geometric Mean Ratio (90% CI) of Dolutegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drugs No Effect = 1.00 |
||
| Cmax | AUC | Cτau or C24 | ||
| Antacid (MAALOX) simultaneous administration |
50-mg single dose |
0.28 (0.23 to 0.33) |
0.26 (0.22 to 0.32) |
0.26 (0.21 to 0.31) |
| Antacid (MAALOX) 2 h after dolutegravir |
50-mg single dose |
0.82 (0.69 to 0.98) |
0.74 (0.62 to 0.90) |
0.70 (0.58 to 0.85) |
| Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fasted) |
50-mg single dose |
0.63 (0.50 to 0.81) |
0.61 (0.47 to 0.80) |
0.61 (0.47 to 0.80) |
| Calcium carbonate 1,200 mg simultaneous administration (fed) |
50-mg single dose |
1.07 (0.83 to 1.38) |
1.09 (0.84 to 1.43) |
1.08 (0.81 to 1.42) |
| Calcium carbonate 1,200 mg 2 h after dolutegravir |
50-mg single dose |
1.00 (0.78 to 1.29) |
0.94 (0.72 to 1.23) |
0.90 (0.68 to 1.19) |
| Carbamazepine 300 mg twice daily |
50 mg once daily |
0.67 (0.61 to 0.73) |
0.51 (0.48 to 0.55) |
0.27 (0.24 to 0.31) |
| Daclatasvir 60 mg once daily |
50 mg once daily |
1.29 (1.07 to 1.57) |
1.33 (1.11 to 1.59) |
1.45 (1.25 to 1.68) |
| Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fasted) |
50-mg single dose |
0.43 (0.35 to 0.52) |
0.46 (0.38 to 0.56) |
0.44 (0.36 to 0.54) |
| Ferrous fumarate 324 mg simultaneous administration (fed) |
50-mg single dose |
1.03 (0.84 to 1.26) |
0.98 (0.81 to 1.20) |
1.00 (0.81 to 1.23) |
| Ferrous fumarate 324 mg 2 h after dolutegravir |
50-mg single dose |
0.99 (0.81 to 1.21) |
0.95 (0.77 to 1.15) |
0.92 (0.74 to 1.13) |
| Multivitamin (One-A-Day) simultaneous administration |
50-mg single dose |
0.65 (0.54 to 0.77) |
0.67 (0.55 to 0.81) |
0.68 (0.56 to 0.82) |
| Omeprazole 40 mg once daily |
50-mg single dose |
0.92 (0.75 to 1.11) |
0.97 (0.78 to 1.20) |
0.95 (0.75 to 1.21) |
| Prednisone 60 mg once daily with taper |
50 mg once daily |
1.06 (0.99 to 1.14) |
1.11 (1.03 to 1.20) |
1.17 (1.06 to 1.28) |
| Rifampina 600 mg once daily |
50 mg twice daily |
0.57 (0.49 to 0.65) |
0.46 (0.38 to 0.55) |
0.28 (0.23 to 0.34) |
| Rifampinb 600 mg once daily |
50 mg twice daily |
1.18 (1.03 to 1.37) |
1.33 (1.15 to 1.53) |
1.22 (1.01 to 1.48) |
| Rifabutin 300 mg once daily |
50 mg once daily |
1.16 (0.98 to 1.37) |
0.95 (0.82 to 1.10) |
0.70 (0.57 to 0.87) |
| a Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg twice daily. b Comparison is rifampin taken with dolutegravir 50 mg twice daily compared with dolutegravir 50 mg once daily. |
||||
Table 10. Effect of Sorbitol on the Pharmacokinetics of Lamivudine
| Coadministered Drug and Dosea | Lamivudine Pharmacokinetic Parameters (% Decreased) |
|||
| Cmax | AUC0-24 | AUCinf | ||
| Sorbitol (Excipient) |
3.2 grams | 28% | 20% | 14% |
| 10.2 grams | 52% | 39% | 32% | |
| 13.4 grams | 55% | 44% | 36% | |
| a Coadministered with a single dose of lamivudine 300 mg. Cmax = Maximum concentration; AUC(0-24) = Area under the concentration-time curve integrated from time of administration to 24 hours; AUC(inf) = Area under the concentration-time curve from the time of administration to infinity. |
||||
No clinically significant differences in the pharmacokinetics of lamivudine were observed when coadministered with trimethoprim (MATE1, MATE2-K, and OCT2 inhibitor)/sulfamethoxazole, interferon alfa, or ribavirin.
In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential Was Not Further Evaluated Clinically
Dolutegravir
Dolutegravir does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A. Dolutegravir does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4.
Dolutegravir is a substrate of UGT1A3 and UGT1A9. Dolutegravir does not inhibit UGT1A1 or UGT2B7.
Dolutegravir is a substrate of BCRP and P-gp. Dolutegravir does not inhibit P-gp, BCRP, bile salt export pump (BSEP), organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, multidrug resistance protein (MRP)2, or MRP4. Dolutegravir is not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.
Lamivudine
Lamivudine is a substrate of P-gp and BCRP. Lamivudine does not inhibit OATP1B1/3, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2, or OCT3.
Microbiology
Mechanism Of Action
Dolutegravir
Dolutegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. Strand transfer biochemical assays using purified recombinant HIV-1 integrase and pre-processed substrate DNA resulted in IC50 values of 2.7 nM and 12.6 nM.
Lamivudine
Lamivudine is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5’-triphosphate metabolite, lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.
Antiviral Activity In Cell Culture
Dolutegravir
Dolutegravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean concentrations of drug necessary to effect viral replication by 50 percent (EC50) values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and MT-4 cells.
Dolutegravir exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Dolutegravir demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M (clades A-G), and 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM for HIV-1. Dolutegravir EC50 values against three HIV-2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM.
Lamivudine
The antiviral activity of lamivudine against HIV-1 was assessed in a number of cell lines including monocytes and PBMCs using standard susceptibility assays. EC50 values were in the range of 3 to 15,000 nM (1 nM = 230 ng/mL). The EC50 values of lamivudine against different HIV-1 clades (A-G) and group O viruses ranged from 1 to 120 nM, and against HIV-2 isolates from 3 to 120 nM in PBMCs.
Antiviral Activity In Combination With Other Antiviral Agents
Neither dolutegravir nor lamivudine were antagonistic to all tested anti-HIV agents.
Resistance
Cell Culture
Dolutegravir
Dolutegravir-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains and clades. Amino acid substitutions emerged in different passages; the substitution G118R emergence conferred decreased susceptibility to dolutegravir of 10-fold, while substitutions E92Q, S153F or Y, G193E, or R263K conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.
Lamivudine
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V or M184I amino acid change close to the active site of the viral RT. This variant arises both in cell culture and in HIV-1–infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy. Substitutions M184V or I confer high-level resistance to lamivudine.
Clinical Subjects
At Week 48, none of the 6 subjects in the dolutegravir plus lamivudine group or the 4 subjects in the dolutegravir plus TDF/FTC group who met the protocol-defined confirmed virologic withdrawal criteria across the pooled GEMINI-1 and GEMINI-2 trials had emergent INSTI- or NRTI-resistance substitutions.
Cross-Resistance
Dolutegravir
The susceptibility of dolutegravir was tested against 60 INSTI-resistant site-directed mutant HIV-1 viruses (28 with single substitutions and 32 with 2 or more substitutions). The single INSTI-resistance substitutions T66K, I151L, and S153Y conferred a >2-fold decrease in dolutegravir susceptibility (range: 2.3-fold to 3.6-fold from reference). Combinations of multiple substitutions T66K/L74M; E92Q/N155H; G140C/Q148R; G140S/Q148H, R or K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148, and substitutions at E138/G140/Q148 showed a >2-fold decrease in dolutegravir susceptibility (range: 2.5-fold to 21-fold from reference).
Lamivudine
Cross-resistance conferred by the M184V or I RT has been observed within the NRTI class of antiretroviral agents. The M184V or I substitution confers resistance to emtricitabine and to abacavir, which selects M184V or I plus additional RT substitutions K65R, L74V, and Y115F. Zidovudine maintains its antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1. Abacavir and tenofovir maintain antiretroviral activity against lamivudine-resistant HIV-1 harboring only the M184V or I substitution.
Clinical Studies
Clinical Trials In Adult Subjects
The efficacy of DOVATO is supported by data from 2 randomized, double-blind, controlled trials (GEMINI-1 (NCT02831673) and GEMINI-2 (NCT02831764)) in HIV–1-infected adults with no antiretroviral treatment history.
GEMINI-1 and GEMINI-2 are identical 148-week, Phase 3, randomized, multicenter, parallel-group, non-inferiority trials. A total of 1,433 HIV-1–infected adults with no antiretroviral treatment history received treatment in the trials. Subjects were enrolled with a screening plasma HIV-1 RNA of 1,000 to ≤500,000 copies/mL and without evidence of major resistance-associated mutations or evidence of HBV infection. Subjects were randomized to receive a 2-drug regimen of TIVICAY 50 mg plus EPIVIR 300 mg administered once daily or TIVICAY 50 mg plus fixed-dose TRUVADA administered once daily. The primary efficacy endpoint for each GEMINI trial was the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 (Snapshot algorithm) who were randomized and treated.
At baseline, in the pooled analysis, the median age of subjects was 33 years, 15% female, 68% white, 9% were CDC Stage 3 (AIDS), the median plasma HIV-1 RNA was 4.4 log10 copies/mL, 20% had HIV-1 RNA >100,000 copies/mL, the median CD4+ cell count was 432 cells/mm3, and 8% had CD4+ cell count ≤200 cells/mm3; these characteristics were similar between trials and treatment arms within each trial.
The primary endpoint and other outcomes (including outcomes by key baseline covariates) for the pooled GEMINI-1 and GEMINI-2 trials are shown in Table 11. The results of the pooled analysis are consistent with the results from the individual trials, for which the primary endpoint (difference in proportion <50 copies/mL plasma HIV-1 RNA at Week 48 based on the Snapshot algorithm for TIVICAY plus EPIVIR versus TIVICAY plus TRUVADA) was met. The adjusted difference was -2.6 (95% CI: -6.7; 1.5) for GEMINI-1 and -0.7 (95% CI: -4.3; 2.9) for GEMINI-2 with a prespecified non-inferiority margin of 10%. At Week 48, no subjects had any detectable treatment-emergent substitutions associated with resistance to dolutegravir or NRTIs.
Table 11. Pooled Virologic Outcomes of Randomized Treatment of HIV-1–Infected Adults with No Antiretroviral Treatment History in GEMINI-1 and GEMINI-2 Trials at Week 48 (Snapshot Algorithm)
| Virologic Outcomes | GEMINI-1 and GEMINI-2 Pooled Data | |
| TIVICAY plus EPIVIR (n = 716) |
TIVICAY plus TRUVADA (n = 717) |
|
| HIV-1 RNA <50 copies/mL | 91% | 93% |
| Treatment Differencea | -1.7% (95% CI: -4.4%, 1.1%) |
|
| Virologic nonresponse | 3% | 2% |
| Reasons | ||
| Data in window not <50 copies/mL | 1% | <1% |
| Discontinued for lack of efficacy | <1% | <1% |
| Discontinued for other reasons and ≥50 copies/mL | <1% | <1% |
| Change in ART | <1% | <1% |
| No virologic data at Week 48 window | 6% | 5% |
| Reasons | ||
| Discontinued trial due to adverse event or death | 1% | 2% |
| Discontinued trial for other reasons | 4% | 3% |
| Missing data during window but on trial | <1% | 0% |
| Proportion (%) of Subjects with HIV-1 RNA <50 copies/mL by Baseline Category | ||
| % (n/N) | % (n/N) | |
| Plasma Viral Load (copies/mL) | ||
| ≤100,000 | 91% (526/576) | 94% (531/564) |
| >100,000 | 92% (129/140) | 90% (138/153) |
| CD4+ (cells/mm3) | ||
| ≤200 | 79% (50/63) | 93% (51/55) |
| >200 | 93% (605/653) | 93% (618/662) |
| Gender | ||
| Male | 92% (555/603) | 94% (580/619) |
| Female | 88% (100/113) | 91% (89/98) |
| Race | ||
| White | 93% (447/480) | 95% (471/497) |
| African-American/African Heritage | 84% (83/99) | 84% (64/76) |
| Asian | 94% (67/71) | 94% (68/72) |
| Other | 88% (58/66) | 92% (66/72) |
| Ethnicity | ||
| Hispanic or Latino | 90% (193/215) | 93% (216/232) |
| Not Hispanic or Latino | 92% (462/501) | 93% (453/485) |
| Age (years) | ||
| <50 | 92% (597/651) | 94% (597/637) |
| ≥50 | 89% (58/65) | 90% (72/80) |
| a Based on Cochran–Mantel–Haenszel-stratified analysis adjusting for the following baseline stratification factors: plasma HIV-1 RNA (≤100,000 copies/mL versus >100,000 copies/mL) and CD4+ cell count (≤200 cells/mm3 versus >200 cells/mm3). Pooled analysis also stratified by trial. Assessed using a non-inferiority margin of 10%. | ||
Virologic outcomes by baseline CD4+ (cells/mm3) in GEMINI-1 and GEMINI-2 are shown in Table 12. In both trials, lower response rates (HIV-1 RNA <50 copies/mL) were observed in subjects with baseline CD4+ ≤200 cells/mm3. These findings were seen irrespective of baseline plasma HIV-1 RNA.
Table 12. Virologic Outcomes by Baseline CD4+ in GEMINI-1 and GEMINI-2 Trials at Week 48 (Snapshot Algorithm)
| GEMINI-1 | GEMINI-2 | |||
| TIVICAY plus EPIVIR (n = 356) |
TIVICAY plus TRUVADA (n = 358) |
TIVICAY plus EPIVIR (n = 360) |
TIVICAY plus TRUVADA (n = 359) |
|
| Proportion (%) of Subjects with HIV-1 RNA <50 copies/mL | ||||
| Baseline CD4+ (cells/mm3) ≤200 |
81% (25/31)a | 90% (26/29) | 78% (25/32)a | 96% (25/26) |
| >200 | 91% (295/325) | 93% (306/329) | 95% (310/328) | 94% (312/333) |
| a With the exception of one subject treated with TIVICAY plus EPIVIR in GEMINI-1 who was withdrawn due to confirmed loss of virologic response, none of the subjects treated with TIVICAY plus EPIVIR who did not have HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 (based on Snapshot Algorithm) were discontinued for treatment-related reasons by Week 48. A subject in GEMINI-1 whose last HIV-1 RNA was 64,366 copies/mL was lost to follow-up. | ||||
3 TIVICAYとEPIVIRおよび217セル/ mmを受け取るグループ。3 TIVICAYとTRUVADAを受け取るグループ向け。
投薬形態と強さ。
DOVATOタブレットは ⁇ 円形、両 ⁇ 、白色、フィルムコーティングされたタブレットで、片面に「SV 137」がデボス加工されています。. 各タブレットには、50 mgのドルテグラビルと300 mgのラミブジンが含まれています。.
保管と取り扱い。
各DOVATOタブレットには、ドルテグラビルナトリウムとして50 mgのドルテグラビルと300 mgのラミブジンが含まれており、片面に「SV 137」がデボス加工された ⁇ 円形の両 ⁇ の白いフィルムコーティングタブレットです。.
子供に安全なクロージャー付きの30錠のボトル。 NDC。 49702-246-13。.
30°C(86°F)未満で保管してください。.
製造元:gsk、GlaxoSmithKline、Research Triangle Park、NC 27709。. 改訂:2019年4月。