Pirsec

Ulcera duodenale

Pirsec (omeprazolo / bicarbonato di sodio) è indicato per il trattamento a breve termine dell'ulcera duodenale attiva. La maggior parte dei pazienti guarisce entro quattro settimane. Alcuni pazienti possono richiedere altre quattro settimane di terapia.

Ulcera gastrica

Pirsec è indicato per il trattamento a breve termine (4-8 settimane) dell'ulcera gastrica benigna attiva.

Trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)

GERD sintomatica

Pirsec è indicato per il trattamento del bruciore di stomaco e di altri sintomi associati alla GERD per un massimo di 4 settimane.

Esofagite erosiva

Pirsec è indicato per il trattamento a breve termine (4-8 settimane) dell'esofagite erosiva che è stata diagnosticata dall'endoscopia.

L'efficacia di Pirsec utilizzata per più di 8 settimane in questi pazienti non è stata stabilita. Se un paziente non risponde a 8 settimane di trattamento, può essere utile rinunciare a ulteriori 4 settimane di trattamento. In caso di recidiva di esofagite erosiva o sintomi di GERD (ad es., bruciore di stomaco), possono essere presi in considerazione ulteriori corsi di 4-8 settimane di Pirsec.

Mantenimento della guarigione dell'esofagite erosiva

Pirsec è indicato per mantenere la guarigione dell'esofagite erosiva. Gli studi controllati non si estendono oltre i 12 mesi.

Riduzione del rischio di sanguinamento gastrointestinale superiore in pazienti con malattia critica (solo sospensione orale da 40 mg)

Pirsec Powder per sospensione orale 40 mg / 1680 mg è indicato per la riduzione del rischio di sanguinamento gastrointestinale superiore nei pazienti in condizioni critiche.

Pirsec (omeprazolo / bicarbonato di sodio) è disponibile in capsula e in polvere per sospensione orale in dosaggi di 20 mg e 40 mg di omeprazolo per uso adulto. Le istruzioni per l'uso per ciascuna indicazione sono riassunte nella Tabella 1. Tutte le dosi raccomandate durante l'etichettatura si basano sull'omeprazolo.

Poiché entrambi i pacchetti di sospensione orale da 20 mg e 40 mg contengono la stessa quantità di bicarbonato di sodio (1680 mg) due pacchetti da 20 mg non equivalgono a un pacchetto di Pirsec 40 mg; quindi, due pacchetti da 20 mg di Pirsec non devono essere sostituiti con un pacchetto di Pirsec 40 mg.

Poiché entrambe le capsule da 20 mg e 40 mg contengono la stessa quantità di bicarbonato di sodio (1100 mg) due capsule da 20 mg non equivalgono a una capsula da Pirsec 40 mg; quindi, due capsule da 20 mg di Pirsec non devono essere sostituite con una capsula di Pirsec 40 mg.

Pirsec deve essere assunto a stomaco vuoto almeno un'ora prima di un pasto.

Per i pazienti che ricevono un'alimentazione continua del tubo Nasogastric (NG) / Orogastric (OG), l'alimentazione enterale deve essere sospesa circa 3 ore prima e 1 ora dopo la somministrazione di Pirsec Powder per sospensione orale.

Tabella 1: dosi raccomandate di Pirsec per indicazione per adulti di età pari o superiore a 18 anni

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Considerare la riduzione della dose, in particolare per il mantenimento della guarigione dell'esofagite erosiva.

Amministrazione di capsule

Le capsule di Pirsec devono essere deglutite intatte con acqua. NON USARE ALTRI LIQUIDI. NON APRIRE IL CAPSULE E I CONTENUTI DI PRINCIPIO IN CIBO

Preparazione e somministrazione della sospensione

Istruzioni per l'uso: svuotare il contenuto del pacchetto in una piccola tazza contenente 1-2 cucchiai di acqua. NON USARE ALTRI LIQUIDI O ALIMENTI. Mescolare bene e bere immediatamente. Riempi la tazza con acqua e bevi.

Se Pirsec deve essere somministrato attraverso un tubo nasogastrico (GN) o orogastrico (OG), la sospensione deve essere costituita con circa 20 ml di acqua. NON USARE ALTRI LIQUIDI O ALIMENTI. Mescolare bene e somministrare immediatamente. Una siringa di dimensioni adeguate deve essere utilizzata per instillare la sospensione nel tubo. La sospensione deve essere lavata attraverso il tubo con 20 ml di acqua.

Pirsec è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi componente della formulazione. Le reazioni di ipersensibilità possono includere anafilassi, shock anafilattico, angioedema, broncospasmo, nefrite interstiziale acuta e orticaria.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Malignità gastrica concomitante

La risposta sintomatica alla terapia con omeprazolo non preclude la presenza di malignità gastrica.

Gastrite atrofica

La gastrite atrofica è stata osservata occasionalmente nelle biopsie del corpus gastrico da pazienti trattati a lungo termine con omeprazolo.

Nefrite interstiziale acuta

Nefrite interstiziale acuta è stata osservata in pazienti che assumevano PPI tra cui Pirsec. La nefrite interstiziale acuta può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con PPI ed è generalmente attribuita a una reazione di ipersensibilità idiopatica. Interrompere Pirsec se si sviluppa nefrite interstiziale acuta..

Carenza di cianocobalamina (vitamina B-12)

Trattamento giornaliero con qualsiasi farmaco che sopprime l'acido per un lungo periodo di tempo (ad es., più di 3 anni) può portare a malassorbimento di cianocobalamina (vitamina B-12) causata da ipo o acloridria. In letteratura sono stati riportati rari casi di carenza di cianocobalamina che si verificano con terapia di soppressione degli acidi. Questa diagnosi deve essere presa in considerazione se si osservano sintomi clinici coerenti con la carenza di cianocobalamina.

Contenuto del buffer

Ogni capsula Pirsec contiene 1100 mg (13 mEq) di bicarbonato di sodio. Il contenuto totale di sodio in ogni capsula è di 304 mg.

Ogni confezione di polvere Pirsec per sospensione orale contiene 1680 mg (20 mEq) di bicarbonato di sodio (equivalenti a 460 mg di Na +).

Il contenuto di sodio dei prodotti Pirsec deve essere preso in considerazione durante la somministrazione a pazienti con una dieta a basso contenuto di sodio.

Poiché i prodotti Pirsec contengono bicarbonato di sodio, devono essere usati con cautela nei pazienti con sindrome di Bartter, ipopotassiemia, ipocalcemia e problemi con equilibrio acido-base. La somministrazione a lungo termine di bicarbonato con calcio o latte può causare la sindrome del latte-alcali.

L'uso cronico di bicarbonato di sodio può portare ad alcalosi sistemica e un aumento dell'assunzione di sodio può produrre edema e aumento di peso.

Diarrea associata a Clostridium Difficicile

Studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia PPI come Pirsec può essere associata ad un aumentato rischio di Clostridium difficile diarrea associata, specialmente nei pazienti ospedalizzati. Questa diagnosi deve essere presa in considerazione per la diarrea che non migliora.

I pazienti devono usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI in base alla condizione da trattare.

Interazione con Clopidogrel

Evitare l'uso concomitante di Pirsec con clopidogrel. Clopidogrel è un profarmaco. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica da parte di clopidogrel è interamente dovuta a un metabolita attivo. Il metabolismo di clopidogrel nel suo metabolita attivo può essere compromesso dall'uso con farmaci concomitanti, come l'omeprazolo, che interferiscono con l'attività del CYP2C19. L'uso concomitante di clopidogrel con 80 mg di omeprazolo riduce l'attività farmacologica di clopidogrel, anche se somministrato a distanza di 12 ore. Quando si utilizza Pirsec, prendere in considerazione una terapia anti-piastrinica alternativa.

Frattura ossea

Numerosi studi osservazionali pubblicati suggeriscono che la terapia con inibitori della pompa protonica (PPI) può essere associata ad un aumentato rischio di fratture dell'anca, del polso o della colonna vertebrale correlate all'osteoporosi. Il rischio di frattura è stato aumentato nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate, definite come dosi giornaliere multiple e terapia PPI a lungo termine (un anno o più). I pazienti devono usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI in base alla condizione da trattare. I pazienti a rischio di fratture correlate all'osteoporosi devono essere gestiti secondo le linee guida di trattamento stabilite.

Ipomagnesiemia

L'ipomagnesiemia, sintomatica e asintomatica, è stata segnalata raramente in pazienti trattati con PPI per almeno tre mesi, nella maggior parte dei casi dopo un anno di terapia. Eventi avversi gravi includono tetania, aritmie e convulsioni. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento dell'ipomagnesiemia ha richiesto la sostituzione del magnesio e l'interruzione del PPI

Per i pazienti che dovrebbero essere sottoposti a trattamento prolungato o che assumono PPI con farmaci come digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad es., diuretici), gli operatori sanitari possono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento PPI e periodicamente.

Uso concomitante di Pirsec con iperico o rifampicina

I farmaci che inducono CYP2C19 O CYP34A (come iperico o rifampicina) possono ridurre sostanzialmente le concentrazioni di omeprazolo. Evitare l'uso concomitante di Pirsec con iperico o rifampicina.

Interazioni con indagini per tumori neuroendocrini

I livelli sierici di cromogranina A (CgA) aumentano in modo secondario rispetto alle diminuzioni indotte da farmaci nell'acidità gastrica. L'aumento del livello di CgA può causare risultati falsi positivi nelle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini. I fornitori devono interrompere temporaneamente il trattamento con omeprazolo prima di valutare i livelli di CgA e considerare di ripetere il test se i livelli iniziali di CgA sono elevati. Se vengono eseguiti test seriali (ad es. per il monitoraggio), lo stesso laboratorio commerciale dovrebbe essere utilizzato per i test, poiché gli intervalli di riferimento tra i test possono variare..

Uso concomitante di Pirsec con metotrexato

La letteratura suggerisce che l'uso concomitante di PPI con metotrexato (principalmente ad alte dosi; vedi informazioni sulla prescrizione del metotrexato) può elevare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e / o del suo metabolita, portando probabilmente a tossicità da metotrexato. Nella somministrazione di metotrexato ad alte dosi, in alcuni pazienti può essere preso in considerazione un ritiro temporaneo del PPI..

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedere Guida ai farmaci approvata dalla FDA.

Indicare ai pazienti che Pirsec deve essere assunto a stomaco vuoto almeno un'ora prima di un pasto.

Inserire i pazienti nelle Istruzioni per l'uso come segue :

Capsule: Deglutire la capsula intatta con acqua. NON USARE ALTRI LIQUIDI. NON APRIRE IL CAPSULE E I CONTENUTI DI PRINCIPIO IN CIBO

Polvere per sospensione orale: Svuota il contenuto del pacchetto in una piccola tazza contenente 1-2 cucchiai di acqua. NON USARE ALTRI LIQUIDI O ALIMENTI. Mescolare bene e bere immediatamente. Riempi la tazza con acqua e bevi.

Pirsec è disponibile in capsule da 40 mg o 20 mg con bicarbonato di sodio da 1100 mg. Pirsec è disponibile anche in confezioni monodose da 40 mg o 20 mg di polvere per sospensione orale con bicarbonato di sodio 1680 mg.

I pazienti devono essere istruiti a non sostituire le capsule di Pirsec o la sospensione con altre forme di dosaggio di Pirsec poiché diverse forme di dosaggio contengono diverse quantità di bicarbonato di sodio e idrossido di magnesio.

I pazienti devono essere informati che poiché entrambi i pacchetti di sospensione orale da 20 mg e 40 mg contengono la stessa quantità di bicarbonato di sodio (1680 mg) due pacchetti da 20 mg non equivalgono a un pacchetto di Pirsec 40 mg; quindi, due pacchetti da 20 mg di Pirsec non devono essere sostituiti con un pacchetto di Pirsec 40 mg. Al contrario, ½ di un pacchetto da 40 mg non deve essere sostituito con un pacchetto da 20 mg.

I pazienti devono essere informati che poiché entrambe le capsule da 20 mg e 40 mg contengono la stessa quantità di bicarbonato di sodio (1100 mg) due capsule da 20 mg non equivalgono a una capsula da Pirsec 40 mg; quindi, due capsule da 20 mg di Pirsec non devono essere sostituite con una capsula di Pirsec 40 mg. I pazienti devono essere informati che questo farmaco non è approvato per l'uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio o che sono a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia (CHF) devono essere informati del contenuto di sodio delle capsule di Pirsec (304 mg per capsula) e della polvere di Pirsec (460 mg per confezione). I pazienti devono essere informati che l'uso cronico di bicarbonato di sodio può causare problemi e un aumento dell'assunzione di sodio può causare gonfiore e aumento di peso. In tal caso, devono contattare il proprio medico.

I pazienti devono essere informati che le reazioni avverse più frequenti associate a Pirsec includono mal di testa, dolore addominale, nausea, diarrea, vomito e flatulenza.

Le donne in gravidanza devono essere informate che un effetto dannoso di Pirsec sul feto non può essere escluso e che il farmaco deve essere usato con cautela durante la gravidanza.

I pazienti devono essere informati di usare questo farmaco con cautela se assumono regolarmente integratori di calcio.

Consigliare ai pazienti di riferire immediatamente e cercare cure per la diarrea che non migliora. Questo potrebbe essere un segno di Clostridium difficile diarrea associata.

Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente e cercare cure per eventuali sintomi cardiovascolari o neurologici tra cui palpitazioni, vertigini, convulsioni e tetania poiché questi possono essere segni di ipomagnesiemia.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In due studi di cancerogenicità di 24 mesi nei ratti, omeprazolo a dosi giornaliere di 1,7, 3.4, 13.8, 44,0 e 140,8 mg / kg / giorno (circa da 0,4 a 34,2 volte la dose umana di 40 mg / die su una superficie corporea) ha prodotto carcinoidi a cellule ECL gastriche in modo correlato alla dose nei ratti maschi e femmine; l'incidenza di questo effetto era notevolmente più elevata nei ratti femmine, che presentava livelli ematici più elevati di omeprazolo. I carcinoidi gastrici si verificano raramente nel ratto non trattato. Inoltre, l'iperplasia cellulare ECL era presente in tutti i gruppi trattati di entrambi i sessi. In uno di questi studi, le femmine di ratto sono state trattate con 13,8 mg di omeprazolo / kg / die (circa 3,36 volte la dose umana di 40 mg / die su una superficie corporea) per un anno, quindi seguite per un altro anno senza il farmaco. Non sono stati visti carcinoidi in questi ratti. Alla fine di un anno è stata osservata una maggiore incidenza di iperplasia cellulare ECL correlata al trattamento (controllo del 94% rispetto al 10%). Entro il secondo anno la differenza tra ratti trattati e di controllo era molto più piccola (46% contro 26%) ma mostrava ancora più iperplasia nel gruppo trattato. L'adenocarcinoma gastrico è stato osservato in un ratto (2%). Nessun tumore simile è stato osservato nei ratti maschi o femmine trattati per due anni. Per questo ceppo di ratto non è stato notato alcun tumore simile storicamente, ma è difficile interpretare una scoperta che coinvolge un solo tumore. In uno studio di tossicità di 52 settimane su ratti Sprague-Dawley, sono stati trovati astrocitomi cerebrali in un piccolo numero di maschi che hanno ricevuto omeprazolo a livelli di dose di 0,4, 2 e 16 mg / kg / die (circa 0,1 a 3,9 volte l'uomo dose di 40 mg / die su una superficie corporea). In questo studio non sono stati osservati astrocitomi nei ratti femmine. In uno studio di carcinogenicità di 2 anni nei ratti Sprague-Dawley, non sono stati trovati astrocitomi in maschi e femmine alla dose elevata di 140,8 mg / kg / die (circa 34 volte la dose umana di 40 mg / die su una superficie corporea base). Uno studio di carcinogenicità del topo di 78 settimane sull'omeprazolo non ha mostrato un aumento della presenza tumorale, ma lo studio non è stato conclusivo. Uno studio di cancerogenicità del topo transgenico p53 (+/-) di 26 settimane non è stato positivo.

L'omeprazolo è risultato positivo agli effetti clastogenici in un in vitro test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani, in uno dei due in vivo test del micronucleo di topo e in un in vivo test di aberrazione cromosomica cellulare del midollo osseo. L'omeprazolo è stato negativo nel test in vitro di Ames, an in vitro test di mutazione in avanti delle cellule del linfoma del topo e test del danno al DNA del fegato del ratto in vivo.

Negli studi di carcinogenicità di 24 mesi nei ratti, è stato osservato un aumento significativo correlato alla dose di tumori carcinoidi gastrici e iperplasia cellulare ECL sia negli animali maschi che nelle femmine. Tumori carcinoidi sono stati osservati anche nei ratti sottoposti a fundectomia o trattamento a lungo termine con altri inibitori della pompa protonica o alte dosi di antagonisti del recettore H2.

È stato scoperto che l'omeprazolo a dosi orali fino a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte la dose umana di 40 mg / die su una superficie corporea) non ha alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive generali nei ratti.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria C

Riepilogo dei rischi

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Pirsec nelle donne in gravidanza. I dati epidemiologici disponibili non dimostrano un aumentato rischio di malformazioni congenite maggiori o altri esiti avversi della gravidanza con l'uso di omeprazolo nel primo trimestre. La teratogenicità non è stata osservata negli studi sulla riproduzione animale con somministrazione di esomeprazolo magnesio orale in ratti e conigli con dosi rispettivamente di circa 68 volte e 42 volte, una dose orale nell'uomo di 40 mg (basata su una superficie corporea per una persona di 60 kg). Tuttavia, sono stati osservati cambiamenti nella morfologia ossea nella prole dei ratti trattati con la maggior parte della gravidanza e dell'allattamento a dosi pari o superiori a circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg (vedere Dati sugli animali). A causa dell'effetto osservato ad alte dosi di esomeprazolo magnesio sullo sviluppo dell'osso negli studi sui ratti, Pirsec deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Dati umani Quattro studi epidemiologici pubblicati hanno confrontato la frequenza delle anomalie congenite tra i neonati nati da donne che hanno usato omeprazolo durante la gravidanza con la frequenza delle anomalie tra i neonati di donne esposte ad antagonisti del recettore H2 o altri controlli.

Uno studio epidemiologico di coorte retrospettiva basato sulla popolazione del registro delle nascite mediche svedese, che copre circa il 99% delle gravidanze, dal 1995-99, riportato su 955 neonati (824 esposti durante il primo trimestre con 39 di questi esposti oltre il primo trimestre, e 131 esposti dopo il primo trimestre) le cui madri hanno usato omeprazolo durante la gravidanza. Il numero di neonati esposti in utero a omeprazolo che presentavano malformazione, basso peso alla nascita, basso punteggio di Apgar o ricovero era simile al numero osservato in questa popolazione. Il numero di neonati nati con difetti del setto ventricolare e il numero di neonati nati morti era leggermente più alto nei neonati esposti all'omeprazolo rispetto al numero previsto in questa popolazione.

Uno studio di coorte retrospettiva basato sulla popolazione che copre tutte le nascite vive in Danimarca dal 1996 al 2009, ha riferito di 1.800 nascite vive le cui madri hanno usato l'omeprazolo durante il primo trimestre di gravidanza e 837, 317 nascite vive le cui madri non hanno usato alcun inibitore della pompa protonica. Il tasso complessivo di difetti alla nascita nei neonati nati da madri con esposizione al primo trimestre all'omeprazolo è stato del 2,9% e del 2,6% nei neonati nati da madri non esposte ad alcun inibitore della pompa protonica durante il primo trimestre.

Uno studio di coorte retrospettivo ha riportato su 689 donne in gravidanza esposte a bloccanti H2 o omeprazolo nel primo trimestre (134 esposte a omeprazolo) e 1.572 donne in gravidanza non esposte durante il primo trimestre. Il tasso complessivo di malformazione nella prole nata da madri con esposizione del primo trimestre a omeprazolo, un H2-bloccante o non esposto era rispettivamente del 3,6%, 5,5% e 4,1%.

Un piccolo studio prospettico di coorte osservazionale ha seguito 113 donne esposte all'omeprazolo durante la gravidanza (89% di esposizioni del primo trimestre). Il tasso riportato di malformazioni congenite maggiori era del 4% nel gruppo omeprazolo, del 2% nei controlli esposti a non teratogeni e del 2,8% nei controlli accoppiati alla malattia. I tassi di aborti spontanei ed elettivi, consegne pretermine, età gestazionale alla consegna e peso medio alla nascita erano simili tra i gruppi.

Diversi studi non hanno riportato effetti avversi a breve termine evidenti sul bambino quando l'omeprazolo orale o endovenoso a dose singola è stato somministrato a oltre 200 donne in gravidanza come premedicazione per taglio cesareo in anestesia generale.

Dati sugli animali

Studi sulla riproduzione condotti con omeprazolo nei ratti a dosi orali fino a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea) e nei conigli a dosi fino a 69 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea) non ha rivelato alcuna prova per un potenziale teratogeno di omeprazolo. Nei conigli, l'omeprazolo in un intervallo di dosi compreso tra 6,9 e 69,1 mg / kg / die (circa 3,36-33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea) ha prodotto aumenti dose-dipendenti della letalità embrionale, riassorbimenti fetali e interruzioni della gravidanza. Nei ratti sono state osservate tossicità embrionale / fetale correlata alla dose e tossicità post-natale per lo sviluppo nella prole risultante da genitori trattati con omeprazolo da 13,8 a 138,0 mg / kg / giorno (circa 3,36 a 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea base).

Sono stati condotti studi sulla riproduzione con esomeprazolo magnesio nei ratti a dosi orali fino a 280 mg / kg / die (circa 68 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea) e nei conigli a dosi orali fino a 86 mg / kg / die (circa 42 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea) e non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o danno al feto a causa dell'esomeprazolo magnesio.

Uno studio di tossicità sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti con endpoint aggiuntivi per valutare lo sviluppo osseo è stato condotto con l'enantiomero S, esomeprazolo magnesio a dosi orali da 14 a 280 mg / kg / die (circa 3,4 a 68 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg di esomeprazolo su una superficie corporea). La sopravvivenza neonatale / postnatale precoce (dalla nascita allo svezzamento) è stata ridotta a dosi pari o superiori a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea). Il peso corporeo e l'aumento di peso corporeo sono stati ridotti e sono stati evidenti ritardi nello sviluppo neurocomportamentale o generale nell'immediato periodo post-svezzamento a dosi pari o superiori a 69 mg / kg / giorno (circa 16,8 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su un base della superficie corporea). Inoltre, diminuzione della lunghezza del femore, larghezza e spessore dell'osso corticale, a dosi di esomeprazolo magnesio pari o superiori a 14 mg / kg / giorno sono stati osservati spessore ridotto della piastra di crescita tibiale e ipocellularità del midollo osseo da minima a lieve (circa 3,4 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea). Displasia fiseale nel femore è stata osservata nella prole di ratti trattati con dosi orali di esomeprazolo magnesio a dosi pari o superiori a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea).

Effetti sull'osso materno sono stati osservati nei ratti in gravidanza e in allattamento in uno studio di tossicità pre e postnatale quando l'esomeprazolo magnesio è stato somministrato a dosi orali da 14 a 280 mg / kg / die (circa 3,4 a 68 volte una dose orale di 40 mg su un base della superficie corporea). Quando i ratti sono stati dosati dal giorno gestazionale 7 allo svezzamento il giorno postnatale 21, una riduzione statisticamente significativa del peso del femore materno fino al 14% (rispetto al trattamento con placebo) è stato osservato a dosi di esomeprazolo magnesio pari o superiori a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea).

Uno studio di sviluppo pre e post natale su ratti con esomeprazolo stronzio (usando dosi equimolari rispetto allo studio sull'esomeprazolo magnesio) ha prodotto risultati simili in dighe e cuccioli come descritto sopra.

Madri infermieristiche

Le concentrazioni di omeprazolo sono state misurate nel latte materno di una donna dopo somministrazione orale di 20 mg. La concentrazione massima di omeprazolo nel latte materno era inferiore al 7% della concentrazione sierica di picco. La concentrazione corrisponderà a 0,004 mg di omeprazolo in 200 ml di latte. Perché l'omeprazolo viene escreto nel latte materno, a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti da omeprazolo, e a causa del potenziale di tumorigenicità mostrato per l'omeprazolo negli studi di cancerogenicità dei ratti, è necessario prendere una decisione per interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Inoltre, il bicarbonato di sodio deve essere usato con cautela nelle madri che allattano.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Pirsec non sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.

Dati sugli animali giovanili In uno studio di tossicità per ratti giovanili, l'esomeprazolo è stato somministrato con sali di magnesio e stronzio a dosi orali circa 34-68 volte una dose giornaliera di 40 mg su una superficie corporea. Sono stati osservati aumenti della morte alla dose elevata e, a tutte le dosi di esomeprazolo, si sono verificate riduzioni del peso corporeo, aumento del peso corporeo, peso del femore e lunghezza del femore e diminuzioni della crescita complessiva.

Uso geriatrico

Omeprazolo è stato somministrato a oltre 2000 individui anziani (età ≥ 65 anni) in studi clinici negli Stati Uniti e in Europa. Non ci sono state differenze di sicurezza ed efficacia tra soggetti anziani e giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze di risposta tra soggetti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Gli studi di farmacocinetica con omeprazolo tamponato hanno dimostrato che il tasso di eliminazione era in qualche modo ridotto negli anziani e la biodisponibilità era aumentata. La clearance plasmatica dell'omeprazolo era di 250 ml / min (circa la metà di quella dei soggetti giovani). L'emivita plasmatica è stata in media di un'ora, circa il doppio rispetto ai soggetti sani e non anziani che assumevano Pirsec. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Insufficienza epatica

Considerare la riduzione della dose, in particolare per il mantenimento della guarigione dell'esofagite erosiva.

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna riduzione della dose.

Popolazione asiatica

Raccomandare la riduzione della dose, in particolare per il mantenimento della guarigione dell'esofagite erosiva.

Esperienza di studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

Nella popolazione di studi clinici statunitensi di 465 pazienti, le reazioni avverse riassunte nella Tabella 2 sono state riportate nell'1% o più dei pazienti in terapia con omeprazolo. I numeri tra parentesi indicano le percentuali delle reazioni avverse considerate dagli investigatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al farmaco.

Tabella 2: reazioni avverse che si verificano nell'1% o più dei pazienti in terapia con omeprazolo

La tabella 3 riassume le reazioni avverse verificatesi nell'1% o più dei pazienti trattati con omeprazolo da studi clinici internazionali in doppio cieco e in aperto in cui 2.631 pazienti e soggetti hanno ricevuto omeprazolo.

Tabella 3: Incidenza di reazioni avverse ≥ 1% Rapporto causale non valutato

Uno studio clinico controllato è stato condotto su 359 pazienti in condizioni critiche, confrontando Pirsec 40 mg / 1680 mg sospensione una volta al giorno con I.V. cimetidina 1200 mg / die per un massimo di 14 giorni. L'incidenza e il numero totale di eventi avversi sperimentati ≥ 3% dei pazienti in entrambi i gruppi sono presentati nella Tabella 4 per sistema corporeo e termine preferito.

Tabella 4: Numero (%) di pazienti con malattia critica con eventi avversi frequenti (≥ 3%) per sistema corporeo e termine preferito

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione dell'omeprazolo. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza effettiva o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Corpo nel suo insieme : Reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, shock anafilattico, angioedema, broncospasmo, nefrite interstiziale, orticaria (vedi anche la pelle sotto), febbre, dolore, affaticamento, malessere.

Cardiovascolare: Dolore toracico o angina, tachicardia, bradicardia, palpitazione, pressione sanguigna elevata ed edema periferico.

Gastrointestinale : Pancreatite (un po 'fatale), anoressia, colon irritabile, flatulenza, scolorimento fecale, candidosi esofagea, atrofia della mucosa della lingua, secchezza delle fauci, stomatite e gonfiore addominale. Durante il trattamento con omeprazolo, raramente sono stati notati polipi gastrici di ghiandole fundiche. Questi polipi sono benigni e sembrano essere reversibili quando il trattamento viene interrotto. Carcinoidi gastroduodenali sono stati riportati in pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison in trattamento a lungo termine con omeprazolo. Si ritiene che questa scoperta sia una manifestazione della condizione sottostante, che è nota per essere associata a tali tumori.

Epatico: Aumenti lievi e, raramente, marcati dei test di funzionalità epatica [ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-glutamil transpeptidasi, fosfatasi alcalina e bilirubina (ittero)]. In rari casi, si è verificata una malattia epatica manifesta, tra cui epatite epatocellulare, colestatica o mista, necrosi epatica (alcuni fatali), insufficienza epatica (alcuni fatali) ed encefalopatia epatica.

Infezioni e infestazioni : Clostridium difficile diarrea associata.

Metabolismo e disturbi nutrizionali : Iponatriemia, ipoglicemia, ipomagnesiemia e aumento di peso.

Muscoloscheletrico : Crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare, dolori articolari, fratture ossee e dolore alle gambe.

Sistema nervoso / psichiatrico : Disturbi psichici tra cui depressione, agitazione, aggressività, allucinazioni, confusione, insonnia, nervosismo, tremori, apatia, sonnolenza, ansia, anomalie dei sogni; vertigini; parestesia; e disestesia emifacciale.

Respiratorio: Epistassi, dolore faringeo.

Pelle: Gravi reazioni cutanee generalizzate tra cui necrolisi epidermica tossica (TEN; alcune fatali), sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme (alcune gravi); porpora e / o petecchie (alcune con richallenge); infiammazione della pelle, orticaria, angioedema, prurito, fotosensibilità, alopecia, pelle secca e iperidrosi.

Sensi speciali : Tinnito, perversione del gusto.

Oculare: Visione offuscata, irritazione oculare, sindrome dell'occhio secco, atrofia ottica, neuropatia ottica ischemica anteriore, neurite ottica e visione doppia.

Urogenitale: Nefrite interstiziale (alcune con rivallazione positiva), infezione del tratto urinario, piuria microscopica, frequenza urinaria, elevata creatinina sierica, proteinuria, ematuria, glicosuria, dolore testicolare e ginecomastia.

Ematologico: Sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, agranulocitosi (alcuni fatali), trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia, leucocitosi e anemia emolitica.

L'incidenza di esperienze avverse cliniche in pazienti di età superiore ai 65 anni era simile a quella nei pazienti di età pari o inferiore a 65 anni.

Ulteriori reazioni avverse che potrebbero essere causate dal bicarbonato di sodio includono alcalosi metabolica, convulsioni e tetania.

Sono state ricevute segnalazioni di sovradosaggio con omeprazolo nell'uomo. Le dosi variavano fino a 2400 mg (120 volte la normale dose clinica raccomandata). Le manifestazioni erano variabili, ma includevano confusione, sonnolenza, visione offuscata, tachicardia, nausea, vomito, diaforesi, rossore, mal di testa, secchezza delle fauci e altre reazioni avverse simili a quelle osservate nella normale esperienza clinica. I sintomi erano transitori e non sono stati riportati risultati clinici gravi quando l'omeprazolo è stato assunto da solo. Non è noto alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di omeprazolo. L'omeprazolo è ampiamente legato alle proteine e, pertanto, non è facilmente dializzabile. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Come per la gestione di qualsiasi sovradosaggio, dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di ingestione di più farmaci. Per le informazioni attuali sul trattamento di qualsiasi sovradosaggio di droga, è necessario contattare un Centro regionale di controllo del veleno certificato. I numeri di telefono sono elencati nella cartella di riferimento dei medici (PDR) o nella rubrica locale.

Le dosi singole orali di omeprazolo a 1350, 1339 e 1200 mg / kg erano letali rispettivamente per topi, ratti e cani. Gli animali a cui sono state somministrate queste dosi hanno mostrato sedazione, ptosi, tremori, convulsioni e diminuzione dell'attività, della temperatura corporea e della frequenza respiratoria e aumento della profondità della respirazione.

Inoltre, un sovradosaggio di bicarbonato di sodio può causare ipocalcemia, ipopotassiemia, ipernatremia e convulsioni.

Attività antisecretoria

I risultati di uno studio PK / PD sull'effetto antisecretorio della somministrazione ripetuta una volta al giorno di 40 mg e 20 mg di Pirsec Oral Suspension in soggetti sani sono riportati nella Tabella 5 di seguito.

Tabella 5: Effetto della sospensione orale di Pirsec sul pH intragastrico, giorno 7

I risultati di uno studio separato PK / PD sull'effetto antisecretorio sulla somministrazione ripetuta una volta al giorno di 40 mg / 1100 mg e 20 mg / 1100 mg di capsule Pirsec in soggetti sani mostrano effetti simili in generale sui tre parametri PD sopra indicati come quelli per Pirsec 40 mg / 1680 mg e 20 mg / 1680 mg orale Sospensione, rispettivamente.

L'effetto antisecretorio dura più a lungo di quanto ci si aspetterebbe dall'emivita plasmatica molto breve (1 ora), apparentemente a causa del legame irreversibile con l'enzima H + / K + ATPase parietale.

Effetti cellulari simili a enterocromaffina (ECL)

Negli studi di carcinogenicità di 24 mesi nei ratti, è stato osservato un aumento significativo correlato alla dose di tumori carcinoidi gastrici e iperplasia cellulare ECL sia negli animali maschi che nelle femmine. Tumori carcinoidi sono stati osservati anche nei ratti sottoposti a fundectomia o trattamento a lungo termine con altri inibitori della pompa protonica o alte dosi di antagonisti del recettore H2. I campioni di biopsia gastrica umana sono stati ottenuti da oltre 3000 pazienti trattati con omeprazolo in studi clinici a lungo termine. L'incidenza dell'iperplasia cellulare ECL in questi studi è aumentata nel tempo; tuttavia, in questi pazienti non è stato trovato nessun caso di carcinoidi, displasia o neoplasia delle cellule ECL. Questi studi hanno una durata e dimensioni insufficienti per escludere la possibile influenza della somministrazione a lungo termine di omeprazolo sullo sviluppo di eventuali condizioni premaligne o maligne.

Effetti di gastrina sierica

Negli studi condotti su oltre 200 pazienti, i livelli sierici di gastrina sono aumentati durante le prime 1-2 settimane di somministrazione una volta al giorno di dosi terapeutiche di omeprazolo in parallelo con l'inibizione della secrezione acida. Nessun ulteriore aumento della gastrina sierica si è verificato con il proseguimento del trattamento. Rispetto agli antagonisti del recettore H2 dell'istamina, gli aumenti mediani prodotti dalle dosi di 20 mg di omeprazolo erano più alti (da 1,3 a 3,6 volte rispetto a. Aumento da 1,1 a 1,8 volte). I valori di gastrina sono tornati ai livelli di pretrattamento, di solito entro 1-2 settimane dall'interruzione della terapia.

L'aumento della gastrina provoca iperplasia cellulare simile all'enterocromaffina e un aumento dei livelli sierici di cromogranina A (CgA). L'aumento dei livelli di CgA può causare risultati falsi positivi nelle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini.

Altri effetti

Finora non sono stati riscontrati effetti sistemici dell'omeprazolo nel sistema nervoso centrale, nei sistemi cardiovascolare e respiratorio. L'omeprazolo, somministrato in dosi orali di 30 o 40 mg per 2-4 settimane, non ha avuto effetti sulla funzione tiroidea, sul metabolismo dei carboidrati o sui livelli circolanti di ormone paratiroideo, cortisolo, estradiolo, testosterone, prolattina, colecistokinina o secretina. Nessun effetto sullo svuotamento gastrico dei componenti solidi e liquidi di un pasto di prova è stato dimostrato dopo una singola dose di omeprazolo 90 mg. In soggetti sani, un singolo I.V. la dose di omeprazolo (0,35 mg / kg) non ha avuto alcun effetto sulla secrezione del fattore intrinseco. Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente sistematico sulla produzione di pepsina basale o stimolata nell'uomo. Tuttavia, quando il pH intragastrico viene mantenuto a 4,0 o più, la produzione di pepsina basale è bassa e l'attività della pepsina viene ridotta.

Come altri agenti che elevano il pH intragastrico, l'omeprazolo somministrato per 14 giorni in soggetti sani ha prodotto un aumento significativo delle concentrazioni intragastriche di batteri vitali. Il modello delle specie batteriche è rimasto invariato rispetto a quello comunemente trovato nella saliva. Tutte le modifiche si sono risolte entro tre giorni dall'interruzione del trattamento.

Il corso dell'esofago di Barrett in 106 pazienti è stato valutato in uno studio controllato in doppio cieco statunitense su omeprazolo 40 mg b.i.d. per 12 mesi seguito da 20 mg b.i.d. per 12 mesi o ranitidina 300 mg b.i.d. per 24 mesi. Non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo sulla mucosa di Barrett mediante terapia antisecretoria. Sebbene l'epitelio neosquamo si sia sviluppato durante la terapia antisecretoria, non è stata raggiunta la completa eliminazione della mucosa di Barrett. Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento nello sviluppo di displasia nella mucosa di Barrett e nessun paziente ha sviluppato carcinoma esofageo durante il trattamento. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento nello sviluppo di iperplasia cellulare ECL, gastrite atrofica del corpus, metaplasia intestinale del corpus o polipi del colon di diametro superiore a 3 mm.

Assorbimento

In separato in vivo studi di biodisponibilità, quando la sospensione orale e le capsule di Pirsec vengono somministrate a stomaco vuoto 1 ora prima di un pasto, l'assorbimento dell'omeprazolo è rapido, con livelli plasmatici di picco medi (% CV) di omeprazolo essendo 1954 ng / mL (33%) e 1526 ng / mL (49%) rispettivamente, e tempo di picco di circa 30 minuti (intervallo 10-90 min) dopo una somministrazione a dose singola o ripetuta. La biodisponibilità assoluta di Pirsec Powder per sospensione orale (rispetto alla somministrazione di I.V.) è di circa il 30-40% a dosi di 20 - 40 mg, dovute in gran parte al metabolismo pressistemico. Quando Pirsec Oral Suspension 40 mg / 1680 mg è stato somministrato in un regime di carico a due dosi, l'omeprazolo AUC (0-inf) (ng • ora / ml) era 1665 dopo la dose 1 e 3356 dopo la dose 2, mentre la Tmax era di circa 30 minuti per entrambe le dosi 1 e Dose 2.

Dopo somministrazione singola o ripetuta una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche di picco di omeprazolo da Pirsec sono approssimativamente proporzionali dalle dosi da 20 a 40 mg, ma si osserva un'AUC media maggiore della lineare (aumento di tre volte) quando si raddoppia la dose a 40 mg. La biodisponibilità dell'omeprazolo da Pirsec aumenta dopo somministrazione ripetuta.

Quando Pirsec viene somministrato 1 ora dopo un pasto, l'AUC dell'omeprazolo viene ridotta di circa il 24% rispetto alla somministrazione 1 ora prima di un pasto.

Distribuzione

L'omeprazolo è legato alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine è di circa il 95%.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale di omeprazolo a dose singola, la maggior parte della dose (circa il 77%) viene eliminata nelle urine come almeno sei metaboliti. Sono stati identificati due metaboliti come idrossiomeprazolo e acido carbossilico corrispondente. Il resto della dose era recuperabile nelle feci. Ciò implica una significativa escrezione biliare dei metaboliti dell'omeprazolo. Nel plasma sono stati identificati tre metaboliti: i derivati del solfuro e del solfone dell'omeprazolo e dell'idrossiomeprazolo. Questi metaboliti hanno un'attività antisecretoria molto scarsa o nulla.

Escrezione

Dopo somministrazione orale monodose di omeprazolo, un farmaco immodificato viene escreto nelle urine. L'emivita media di omeprazolo plasmatico in soggetti sani è di circa 1 ora (intervallo da 0,4 a 3,2 ore) e la clearance corporea totale è di 500-600 mL / min.

Uso concomitante con Clopidogrel

In uno studio clinico incrociato, 72 soggetti sani sono stati somministrati clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg al giorno) da solo e con omeprazolo (80 mg contemporaneamente a clopidogrel) per 5 giorni. L'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel è stata ridotta del 46% (giorno 1) e del 42% (giorno 5) quando clopidogrel e omeprazolo sono stati somministrati insieme. I risultati di un altro studio crossover su soggetti sani hanno mostrato una simile interazione farmacocinetica tra clopidogrel (dose di carico 300 mg / dose di mantenimento giornaliera di 75 mg) e omeprazolo 80 mg al giorno quando somministrato per 30 giorni. L'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel è stata ridotta dal 41% al 46% in questo periodo di tempo.

In un altro studio, a 72 soggetti sani sono state somministrate le stesse dosi di clopidogrel e 80 mg di omeprazolo, ma i farmaci sono stati somministrati a distanza di 12 ore; i risultati sono stati simili, indicando che la somministrazione di clopidogrel e omeprazolo in momenti diversi non impedisce la loro interazione.

Uso concomitante con Micofenolato Mofetile

La somministrazione di omeprazolo 20 mg due volte al giorno per 4 giorni e una singola dose da 1000 mg di MMF circa un'ora dopo l'ultima dose di omeprazolo in 12 soggetti sani in uno studio incrociato ha determinato una riduzione del 52% della Cmax e del 23% riduzione dell'AUC di MPA .