Zegerid

Forme di dosaggio e punti di forza

Capsule ZEGERID 20 mg : Ogni opaco, duro gelatina, capsula bianca, impressa con il logo Santarus e "20", contiene 20 mg di omeprazolo e 1100 mg di bicarbonato di sodio.

Capsule ZEGERID 40 mg : Ogni opaco, duro gelatina, capsula di colore blu scuro e bianco, impressa con il logo Santarus e "40", contiene 40 mg di omeprazolo e 1100 mg di bicarbonato di sodio.

ZEGERID polvere per orale Sospensione è una polvere bianca aromatizzata confezionata in confezioni monodose. Ogni pacchetto contiene 20 mg o 40 mg di omeprazolo e 1680 mg di bicarbonato di sodio.

Conservazione e gestione

Capsule ZEGERID 20 mg : Ogni opaco, duro gelatina, capsula bianca, impressa con il logo Santarus e "20", contiene 20 mg di omeprazolo e 1100 mg di bicarbonato di sodio.

NDC 68012-102-30 Bottiglie di 30 capsule

Capsule ZEGERID 40 mg : Ogni opaco, duro gelatina, capsula di colore blu scuro e bianco, impressa con il logo Santarus e "40", contiene 40 mg di omeprazolo e 1100 mg di bicarbonato di sodio.

NDC 68012-104-30 Bottiglie di 30 capsule

ZEGERID polvere per orale Sospensione è una polvere bianca e aromatizzata confezionato in pacchetti monodose. Ogni confezione contiene 20 mg o 40 mg omeprazolo e 1680 mg di bicarbonato di sodio.

NDC 68012-052-30 Cartoni da 30: 20 mg di confezioni monodose
NDC 68012-054-30 Scatole da 30: 40 mg di confezioni monodose

Conservazione

Conservare a 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite a 15-30 ° C (59 -86 ° F)..

Tieni questo farmaco fuori dalle mani dei bambini. Mantenere contenitore ermeticamente chiuso. Proteggere dalla luce e dall'umidità.

Capsule e polvere ZEGERID® per via orale Le sospensioni sono prodotte per: Santarus, Inc., una consociata interamente controllata di Salix Pharmaceuticals, Inc., Raleigh, NC 27615. Revisionato: dicembre 2014

Ulcera duodenale

ZEGERID (omeprazolo / sodio bicarbonato) è indicato per il trattamento a breve termine dell'ulcera duodenale attiva. La maggior parte dei pazienti guarisce entro quattro settimane. Alcuni pazienti potrebbero richiedere un ulteriore quattro settimane di terapia.

Ulcera gastrica

ZEGERID è indicato per trattamento a breve termine (4-8 settimane) dell'ulcera gastrica benigna attiva.

Trattamento di gastroesofageo Malattia da reflusso (GERD)

GERD sintomatica

ZEGERID è indicato per il trattamento del bruciore di stomaco e altri sintomi associati alla GERD fino a 4 settimane.

Esofagite erosiva

ZEGERID è indicato per il trattamento a breve termine (4-8 settimane) di esofagite erosiva che è stato diagnosticato dall'endoscopia.

L'efficacia di ZEGERID utilizzato per più di 8 settimane in questi pazienti non è stato stabilito. Se un il paziente non risponde a 8 settimane di trattamento, può essere utile rinunciare ad altre 4 settimane di trattamento. Se c'è ricorrenza di erosivo esofagite o sintomi di GERD (ad es., bruciore di stomaco), ulteriori corsi di 4-8 settimane di ZEGERID può essere considerato.

Manutenzione della guarigione di erosivo Esofagite

ZEGERID è indicato per mantenere la guarigione dell'esofagite erosiva. Gli studi controllati non si estendono oltre 12 mesi.

Riduzione del rischio di tomaia Sanguinamento gastrointestinale in pazienti con malattie critiche (40 mg sospensione orale solo)

ZEGERID polvere per orale La sospensione 40 mg / 1680 mg è indicata per la riduzione del rischio di IG superiore sanguinamento in pazienti gravemente malati.

ZEGERID (omeprazolo / sodio bicarbonato) è disponibile come capsula e come polvere per sospensione orale in 20 mg e 40 mg di dosaggi di omeprazolo per uso adulto. Istruzioni per l'uso per ogni indicazione è riassunta nella Tabella 1. Tutte le dosi raccomandate durante il l'etichettatura si basa sull'omeprazolo.

Da entrambi i 20 mg e 40 mg per via orale i pacchetti di sospensione contengono la stessa quantità di bicarbonato di sodio (1680 mg), due i pacchetti da 20 mg non equivalgono a un pacchetto di ZEGERID 40 mg; quindi, due pacchetti da 20 mg di ZEGERID non devono essere sostituiti con un pacchetto di ZEGERID 40 mg.

Dalle capsule da 20 mg e 40 mg contenere la stessa quantità di bicarbonato di sodio (1100 mg), due capsule da 20 mg non equivalgono a una capsula di ZEGERID 40 mg; pertanto, due 20 mg le capsule di ZEGERID non devono essere sostituite con una capsula di ZEGERID 40 mg.

ZEGERID dovrebbe essere assunto su un stomaco vuoto almeno un'ora prima di un pasto.

Per i pazienti che ricevono alimentazione continua del tubo nasogastrico (NG) / orogastrico (OG), alimentazione enterale deve essere sospeso circa 3 ore prima e 1 ora dopo somministrazione di polvere ZEGERID per sospensione orale.

Tabella 1: dosi raccomandate di ZEGERID per indicazione per adulti di età pari o superiore a 18 anni

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Considera la riduzione della dose in particolare per il mantenimento della guarigione dell'esofagite erosiva.

Amministrazione di capsule

Le capsule ZEGERID dovrebbero essere ingerito intatto con acqua. NON USARE ALTRI LIQUIDI. NON APRIRE IL CAPSULE E CONTENUTO DI PRINCIPIO IN CIBO .

Preparazione e amministrazione di sospensione

Istruzioni per l'uso: vuoto contenuto del pacchetto in una piccola tazza contenente 1-2 cucchiai di acqua. NON FARE UTILIZZARE ALTRI LIQUIDI O ALIMENTI. Mescolare bene e bere immediatamente. Riempi la tazza con acqua e bevande.

Se ZEGERID deve essere somministrato attraverso un tubo nasogastrico (NG) o orogastrico (OG), la sospensione dovrebbe essere costituito con circa 20 ml di acqua. NON USARE ALTRO LIQUIDI O CIBO. Mescolare bene e somministrare immediatamente. Una dimensione appropriata la siringa deve essere usata per instillare la sospensione nel tubo. La sospensione deve essere lavato attraverso il tubo con 20 ml di acqua.

ZEGERID è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi componente della formulazione. Le reazioni di ipersensibilità possono includere anafilassi, shock anafilattico angioedema, broncospasmo, nefrite interstiziale acuta e orticaria.

AVVERTENZE

Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.

PRECAUZIONI

Malignità gastrica concomitante

Risposta sintomatica alla terapia con omeprazolo non preclude la presenza di malignità gastrica.

Gastrite atrofica

La gastrite atrofica è stata notato occasionalmente nelle biopsie del corpus gastrico da pazienti trattati a lungo termine con omeprazolo.

Nefrite interstiziale acuta

Nefrite interstiziale acuta è stato osservato in pazienti che assumono PPI incluso ZEGERID. Interstiziale acuto la nefrite può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con PPI ed è generalmente attribuita a una reazione di ipersensibilità idiopatica. Interrompere ZEGERID se acuto si sviluppa la nefrite interstiziale..

Cianocobalamina (vitamina B-12) Carenza

Trattamento giornaliero con qualsiasi farmaci che sopprimono gli acidi per un lungo periodo di tempo (ad es., più lungo di 3 anni) può portare a malassorbimento di cianocobalamina (vitamina B-12) causata da ipo o acloridria. Rari rapporti di carenza di cianocobalamina che si verificano con la terapia di soppressione degli acidi è stata riportata in letteratura. Questa diagnosi deve essere preso in considerazione se i sintomi clinici sono coerenti con la cianocobalamina si osserva carenza.

Contenuto del buffer

Ogni capsula ZEGERID contiene 1100 mg (13 mEq) di bicarbonato di sodio. Il contenuto totale di sodio in ciascuno la capsula è di 304 mg.

Ogni pacchetto di polvere ZEGERID per sospensione orale contiene 1680 mg (20 mEq) di bicarbonato di sodio (equivalente a 460 mg di Na +).

Il contenuto di sodio di ZEGERID i prodotti devono essere presi in considerazione durante la somministrazione ai pazienti su a dieta a basso contenuto di sodio.

Perché prodotti ZEGERID contenere bicarbonato di sodio, devono essere usati con cautela nei pazienti con Sindrome di Bartter, ipopotassiemia, ipocalcemia e problemi con acido-base equilibrio. Può causare la somministrazione a lungo termine di bicarbonato con calcio o latte sindrome del latte-alcali.

Uso cronico di sodio il bicarbonato può portare ad alcalosi sistemica e un aumento dell'assunzione di sodio produrre edema e aumento di peso.

Diarrea associata a Clostridium Difficicile

Studi osservazionali pubblicati suggerire che la terapia PPI come ZEGERID può essere associata ad un aumentato rischio di Clostridium difficile diarrea associata, specialmente in ospedale pazienti. Questa diagnosi deve essere presa in considerazione per la diarrea che non lo fa migliorare.

I pazienti devono usare il più basso dose e durata più breve della terapia PPI adeguata alla condizione trattato.

Interazione con Clopidogrel

Evitare l'uso concomitante di ZEGERID con clopidogrel. Clopidogrel è un profarmaco. Inibizione della piastrina l'aggregazione per clopidogrel è interamente dovuta a un metabolita attivo. Il il metabolismo di clopidogrel nel suo metabolita attivo può essere compromesso dall'uso con farmaci concomitanti, come l'omeprazolo, che interferiscono con il CYP2C19 attività. L'uso concomitante di clopidogrel con 80 mg di omeprazolo riduce il attività farmacologica di clopidogrel, anche se somministrata a distanza di 12 ore. Quando si utilizza ZEGERID, prendere in considerazione una terapia anti-piastrinica alternativa.

Frattura ossea

Diversi osservatori pubblicati gli studi suggeriscono che la terapia con inibitori della pompa protonica (PPI) può essere associata un aumentato rischio di fratture dell'anca, del polso o correlate all'osteoporosi spina dorsale. Il rischio di frattura è stato aumentato nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate definito come dosi giornaliere multiple e terapia PPI a lungo termine (un anno o più). I pazienti devono usare la dose più bassa e la durata più breve della terapia PPI appropriato alla condizione da trattare. Pazienti a rischio per le fratture correlate all'osteoporosi devono essere gestite secondo quanto stabilito linee guida per il trattamento.

Ipomagnesiemia

Ipomagnesiemia, sintomatica e asintomatico, è stato riportato raramente in pazienti trattati con PPI per at almeno tre mesi, nella maggior parte dei casi dopo un anno di terapia. Grave avverso gli eventi includono tetania, aritmie e convulsioni. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento di ipomagnesiemia ha richiesto la sostituzione del magnesio e l'interruzione del PPI .

Per i pazienti che dovrebbero essere accesi trattamento prolungato o che assumono PPI con farmaci come digossina o droghe che può causare ipomagnesiemia (ad es., diuretici), gli operatori sanitari possono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento PPI e periodicamente.

Uso concomitante di ZEGERID con Erba di San Giovanni o Rifampin

Farmaci che inducono CYP2C19 OR CYP34A (come St John's Wort o rifampicina) può sostanzialmente diminuire concentrazioni di omeprazolo. Evitare l'uso concomitante di ZEGERID con iperico o rifampicina.

Interazioni con indagini Per tumori neuroendocrini

Cromogranina sierica A (CgA) i livelli aumentano in modo secondario rispetto alle diminuzioni indotte da farmaci nell'acidità gastrica. Il un aumento del livello di CgA può causare risultati falsi positivi nella diagnostica indagini per tumori neuroendocrini. I fornitori dovrebbero fermarsi temporaneamente trattamento con omeprazolo prima di valutare i livelli di CgA e considerare di ripetere il verificare se i livelli iniziali di CgA sono elevati. Se vengono eseguiti test seriali (ad es. per monitoraggio), lo stesso laboratorio commerciale dovrebbe essere utilizzato per i test, come gli intervalli di riferimento tra i test possono variare..

Uso concomitante di ZEGERID con Metotrexato

La letteratura suggerisce che uso concomitante di PPI con metotrexato (principalmente ad alte dosi; vedi informazioni sulla prescrizione del metotrexato) può elevare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e / o del suo metabolita, che possono portare a metotrexato tossicità. Nella somministrazione di metotrexato ad alte dosi, un ritiro temporaneo di il PPI può essere preso in considerazione in alcuni pazienti..

Informazioni sulla consulenza del paziente

Vedere Guida ai farmaci approvata dalla FDA.

Indicare ai pazienti che ZEGERID deve essere assunto con un stomaco vuoto almeno un'ora prima di un pasto.

Inserire i pazienti nelle Istruzioni per l'uso come segue :

Capsule: Deglutire la capsula intatta con acqua. NON USARE ALTRI LIQUIDI. NON APRIRE IL CAPSULE E I CONTENUTI DI PRINCIPIO IN CIBO .

Polvere per sospensione orale: Svuota il contenuto del pacchetto in a piccola tazza contenente 1-2 cucchiai di acqua. NON USARE ALTRI LIQUIDI O CIBO. Mescolare bene e bere immediatamente. Riempi la tazza con acqua e bevi.

ZEGERID è disponibile in capsule da 40 mg o 20 mg con bicarbonato di sodio 1100 mg. ZEGERID è disponibile anche come 40 mg o 20 mg di confezione monodose di polvere per sospensione orale con 1680 mg di sodio bicarbonato.

I pazienti devono essere istruiti a non sostituire ZEGERID Capsule o sospensione per altre forme di dosaggio ZEGERID a causa di un dosaggio diverso le forme contengono diverse quantità di bicarbonato di sodio e idrossido di magnesio.

I pazienti devono essere informati che sia dai 20 mg che dai I pacchetti di sospensione orale da 40 mg contengono la stessa quantità di bicarbonato di sodio (1680 mg), due pacchetti da 20 mg non equivalgono a un pacchetto di ZEGERID 40 mg; pertanto, due pacchetti da 20 mg di ZEGERID non devono essere sostituiti con uno pacchetto di ZEGERID 40 mg. Al contrario, ½ di un pacchetto da 40 mg non dovrebbe essere sostituito con un pacchetto da 20 mg.

I pazienti devono essere informati che sia dai 20 mg che dai Le capsule da 40 mg contengono la stessa quantità di bicarbonato di sodio (1100 mg), due le capsule da 20 mg non equivalgono a una capsula di ZEGERID 40 mg ; pertanto, due capsule da 20 mg di ZEGERID non devono essere sostituite con una capsula di ZEGERID 40 mg. Pazienti deve essere informato che questo farmaco non è approvato per l'uso in pazienti di peso inferiore a 18 anni.

Pazienti con dieta a basso contenuto di sodio o pazienti a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia (CHF) dovrebbe essere informato del sodio contenuto di capsule ZEGERID (304 mg per capsula) e polvere ZEGERID (460 mg per pacchetto). I pazienti devono essere informati che l'uso cronico di bicarbonato di sodio può causare problemi e un aumento dell'assunzione di sodio può causare gonfiore e aumento di peso. In tal caso, devono contattare il proprio medico.

I pazienti devono essere informati che il più frequente le reazioni avverse associate a ZEGERID includono mal di testa, dolore addominale nausea, diarrea, vomito e flatulenza.

Le donne in gravidanza devono essere informate che un effetto dannoso di ZEGERID sul feto non può essere escluso e con cui il farmaco deve essere usato cautela durante la gravidanza.

I pazienti devono essere informati di usare questo farmaco con cautela se assumono regolarmente integratori di calcio.

Consigliare ai pazienti di riferire immediatamente e cercare assistenza diarrea che non migliora. Questo potrebbe essere un segno di Clostridium difficile diarrea associata.

Consigliare ai pazienti di riferire immediatamente e cercare assistenza eventuali sintomi cardiovascolari o neurologici tra cui palpitazioni, vertigini convulsioni e tetania in quanto possono essere segni di ipomagnesiemia.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi , Insufficienza di fertilità

In due cancerogenicità di 24 mesi studi su ratti, omeprazolo a dosi giornaliere di 1,7, 3,4, 13,8, 44,0 e 140,8 mg / kg / die (da 0,4 a 34,2 volte la dose umana di 40 mg / die su un corpo base della superficie) ha prodotto carcinoidi a cellule ECL gastriche in dose correlata modo nei ratti maschi e femmine; l'incidenza di questo effetto è stata marcatamente più alto nelle femmine di ratto, che presentava livelli ematici più elevati di omeprazolo. Gastrico i carcinoidi si verificano raramente nel ratto non trattato. Inoltre, iperplasia cellulare ECL era presente in tutti i gruppi trattati di entrambi i sessi. In uno di questi studi , le femmine di ratto sono state trattate con 13,8 mg di omeprazolo / kg / die (circa 3,36 volte la dose umana di 40 mg / die su una superficie corporea) per un anno poi seguito per un altro anno senza la droga. Non sono stati visti carcinoidi in questi ratti. Una maggiore incidenza di iperplasia cellulare ECL correlata al trattamento è stato osservato alla fine di un anno (trattato al 94% rispetto ai controlli al 10%). Dal il secondo anno la differenza tra ratti trattati e di controllo era molto più piccola (46% contro 26%) ma ha comunque mostrato più iperplasia nel gruppo trattato. L'adenocarcinoma gastrico è stato osservato in un ratto (2%). Nessun tumore simile è stato visto in ratti maschi o femmine trattati per due anni. Per questo ceppo di ratto non simile il tumore è stato notato storicamente, ma è una scoperta che coinvolge un solo tumore difficile da interpretare. In uno studio di tossicità di 52 settimane su ratti Sprague-Dawley gli astrocitomi cerebrali sono stati trovati in un piccolo numero di maschi che hanno ricevuto omeprazolo a livelli di dose di 0,4, 2 e 16 mg / kg / die (da 0,1 a 3,9 volte circa la dose umana di 40 mg / die su una superficie corporea). Non c'erano astrocitomi osservato nelle femmine di ratto in questo studio. In uno studio di cancerogenicità di 2 anni in Ratti Sprague-Dawley, nessun astrocitoma è stato trovato in maschi e femmine al dose elevata di 140,8 mg / kg / die (circa 34 volte la dose umana di 40 mg / die su a base della superficie corporea). Uno studio di cancerogenicità del topo di 78 settimane sull'omeprazolo non ha mostrato un aumento della presenza tumorale, ma lo studio non è stato conclusivo. UN Lo studio di cancerogenicità del topo transgenico p53 (+/-) di 26 settimane non è stato positivo.

Omeprazolo è stato positivo per effetti clastogenici in un in vitro aberrazione cromosomica dei linfociti umani saggio, in uno dei due in vivo test del micronucleo di topo e in un in vivo osso test di aberrazione cromosomica delle cellule del midollo. Omeprazolo era negativo nell'in test Ames in vitro, an in vitro test di mutazione in avanti delle cellule del linfoma del topo e un in test del danno al DNA del fegato di ratto vivo.

In cancerogenicità di 24 mesi studi sui ratti, un aumento significativo correlato alla dose di carcinoidi gastrici tumori e iperplasia cellulare ECL sono stati osservati sia negli animali maschi che in quelli femmine. Tumori carcinoidi sono stati osservati anche nei ratti sottoposto a fundectomia o trattamento a lungo termine con altre pompe protoniche inibitori o alte dosi di antagonisti del recettore H2.

Omeprazolo a dosi orali fino a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte la dose umana di 40 mg / die su una superficie corporea area base) è risultato non avere alcun effetto sulla fertilità e sul generale prestazione riproduttiva nei ratti.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria C

Riepilogo dei rischi

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sul uso di ZEGERID in donne in gravidanza. I dati epidemiologici disponibili non riescono a dimostrare un aumentato rischio di malformazioni congenite maggiori o altro esiti avversi della gravidanza con uso di omeprazolo nel primo trimestre. Teratogenicità non è stato osservato negli studi sulla riproduzione animale con somministrazione orale esomeprazolo magnesio nei ratti e nei conigli con dosi circa 68 volte e 42 volte, rispettivamente, una dose orale nell'uomo di 40 mg (basata su una superficie corporea base per una persona di 60 kg). Tuttavia, sono stati osservati cambiamenti nella morfologia ossea prole di ratti trattati per gran parte della gravidanza e dell'allattamento a dosi uguali o superiore a circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg (vedere Animale Dati). A causa dell'effetto osservato ad alte dosi di esomeprazolo magnesio sullo sviluppo dell'osso negli studi sui ratti, ZEGERID deve essere usato durante gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Dati umani Quattro studi epidemiologici pubblicati ha confrontato la frequenza delle anomalie congenite tra i bambini nati da donne che ha usato omeprazolo durante la gravidanza con la frequenza delle anomalie tra neonati di donne esposte ad antagonisti del recettore H2 o altri controlli.

Uno studio epidemiologico di coorte retrospettiva basato sulla popolazione dal registro delle nascite mediche svedesi, che copre circa il 99% di gravidanze, dal 1995 al 1999, riportate su 955 neonati (824 esposti durante il primo trimestre con 39 di questi esposti oltre il primo trimestre e 131 esposto dopo il primo trimestre) le cui madri hanno usato omeprazolo durante gravidanza. Il numero di neonati esposti in utero all'omeprazolo che ne aveva malformazione, basso peso alla nascita, basso punteggio di Apgar o ricovero in ospedale erano simili al numero osservato in questa popolazione. Il numero di neonati nati con i difetti del setto ventricolare e il numero di neonati nati morti erano leggermente più alto nei neonati esposti all'omeprazolo rispetto al numero previsto in questo popolazione.

Uno studio di coorte retrospettiva basato sulla popolazione che copre tutte le nascite vive in Danimarca dal 1996 al 2009, riportate su 1.800 nascite vive di cui le madri hanno usato omeprazolo durante il primo trimestre di gravidanza e 837, 317 nascite vive le cui madri non hanno usato alcun inibitore della pompa protonica. Il complesso tasso di difetti alla nascita nei neonati nati da madri con esposizione al primo trimestre omeprazolo era del 2,9% e del 2,6% nei neonati nati da madri non esposte a nessuno inibitore della pompa protonica durante il primo trimestre.

Uno studio di coorte retrospettivo riportato su 689 in gravidanza donne esposte a bloccanti di H2 o omeprazolo nel primo trimestre (134 esposto all'omeprazolo) e 1.572 donne in gravidanza non esposte durante il primo trimestre. Il tasso complessivo di malformazione nella prole nata dalle madri con esposizione del primo trimestre a omeprazolo, un blocco H2 o non esposti era rispettivamente del 3,6%, 5,5% e 4,1%.

Seguì un piccolo studio di coorte osservazionale prospettico 113 donne esposte all'omeprazolo durante la gravidanza (89% primo trimestre esposizioni). Il tasso riportato di malformazioni congenite maggiori era del 4% nel gruppo omeprazolo, 2% nei controlli esposti a non teratogeni e 2,8% in controlli sui paia della malattia. Tassi di aborti spontanei ed elettivi, pretermine consegne, età gestazionale alla consegna e peso medio alla nascita erano simili tra i gruppi.

Diversi studi non hanno riportato alcun evidente avverso effetti a breve termine sul bambino quando monodose orale o endovenosa omeprazolo è stato somministrato a oltre 200 donne in gravidanza come premedicazione per taglio cesareo in anestesia generale.

Dati sugli animali

Studi sulla riproduzione condotti con omeprazolo nei ratti a dosi orali fino a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg in poi una base della superficie corporea) e nei conigli a dosi fino a 69 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea) no rivelare qualsiasi prova per un potenziale teratogeno di omeprazolo. Nei conigli , omeprazolo in un intervallo di dosi compreso tra 6,9 e 69,1 mg / kg / die (da 3,36 a 33,6 volte circa una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea) ha prodotto dose-correlata aumenti della letalità embrionale, riassorbimenti fetali e interruzioni della gravidanza. In ratti, tossicità embrionale / fetale correlata alla dose e tossicità post-natale per lo sviluppo sono stati osservati nella prole risultante da genitori trattati con omeprazolo a Da 13,8 a 138,0 mg / kg / die (da 3,36 a 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea).

Sono stati condotti studi sulla riproduzione con esomeprazolo magnesio nei ratti a dosi orali fino a 280 mg / kg / die (circa 68 volte una dose orale di 40 mg sulla superficie corporea) e nei conigli a dosi orali fino a 86 mg / kg / die (circa 42 volte una dose orale di 40 mg in poi una base della superficie corporea) e non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o danno al feto a causa dell'esomeprazolo magnesio.

Uno studio di tossicità per lo sviluppo pre e postnatale nei ratti con endpoint aggiuntivi per valutare lo sviluppo osseo sono stati eseguiti con il S-enantiomero, esomeprazolo magnesio a dosi orali da 14 a 280 mg / kg / die (circa 3,4 a 68 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg di esomeprazolo su un corpo base della superficie). La sopravvivenza neonatale / postnatale precoce (nascita allo svezzamento) era diminuito a dosi pari o superiori a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte al giorno dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea). Peso corporeo e corpo l'aumento di peso è stato ridotto e ritardi nello sviluppo neurocomportamentale o generale in il periodo immediatamente successivo allo svezzamento era evidente a dosi uguali o superiori di 69 mg / kg / die (circa 16,8 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg in un corpo base della superficie). Inoltre, riduzione della lunghezza, della larghezza e dello spessore del femore di osso corticale, riduzione dello spessore della piastra di crescita tibiale e minimo sono state osservate lieve ipocellularità del midollo osseo a dosi di esomeprazolo magnesio uguale o superiore a 14 mg / kg / die (circa 3,4 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea). È stata osservata displasia fiseale nel femore nella prole di ratti trattati con dosi orali di esomeprazolo magnesio a dosi uguale o superiore a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale di 40 mg su una superficie corporea).

Sono stati osservati effetti sull'osso materno in gravidanza e ratti in allattamento in uno studio di tossicità pre e postnatale quando esomeprazolo il magnesio è stato somministrato a dosi orali da 14 a 280 mg / kg / die (da circa 3,4 a 68 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea). Quando ratti sono stati dosati dal giorno gestazionale 7 attraverso lo svezzamento il giorno postnatale 21, a diminuzione statisticamente significativa del peso del femore materno fino al 14% (as rispetto al trattamento con placebo) è stato osservato a dosi di esomeprazolo magnesio uguale o superiore a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale di 40 mg su una superficie corporea).

Uno studio di sviluppo pre e post natale nei ratti con esomeprazolo stronzio (usando dosi equimolari rispetto all'esomeprazolo studio sul magnesio) ha prodotto risultati simili in dighe e cuccioli come descritto sopra.

Madri infermieristiche

Le concentrazioni di omeprazolo sono state misurate nel seno latte di una donna dopo somministrazione orale di 20 mg. La concentrazione di picco dell'omeprazolo nel latte materno era inferiore al 7% della concentrazione sierica di picco. La concentrazione corrisponderà a 0,004 mg di omeprazolo in 200 ml di latte. Perché l'omeprazolo viene escreto nel latte materno, a causa del potenziale per gravi reazioni avverse nei lattanti da omeprazolo e a causa del potenziale di tumorigenicità mostrato per omeprazolo nella cancerogenicità dei ratti studi, è necessario prendere una decisione per interrompere l'allattamento o interrompere droga, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. In inoltre, il bicarbonato di sodio deve essere usato con cautela nelle madri che allattano.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di ZEGERID non sono state stabilito in pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.

Dati sugli animali giovanili in a studio di tossicità per ratti giovanili, l'esomeprazolo è stato somministrato con entrambi i magnesio e sali di stronzio a dosi orali circa 34-68 volte una dose giornaliera nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea. Aumenti della morte sono stati osservati alla dose elevata e a tutte le dosi di esomeprazolo, ci sono state diminuzioni del peso corporeo, del corpo aumento di peso, peso del femore e lunghezza del femore e riduzione della crescita complessiva.

Uso geriatrico

L'omeprazolo è stato somministrato a oltre 2000 soggetti anziani (età ≥ 65 anni) in studi clinici su gli Stati Uniti e l'Europa. Non ci sono state differenze in sicurezza ed efficacia tra soggetti anziani e giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze di risposta tra anziani e giovani soggetti, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere governata su.

Studi di farmacocinetica con l'omeprazolo tamponato ha dimostrato che il tasso di eliminazione è stato in qualche modo ridotto gli anziani e la biodisponibilità sono stati aumentati. La clearance plasmatica di omeprazolo era di 250 ml / min (circa la metà di quello dei giovani soggetti). Il plasma l'emivita è stata in media di un'ora, circa il doppio rispetto ai soggetti sani e non anziani prendendo ZEGERID. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio negli anziani.

Insufficienza epatica

Considera la riduzione della dose in particolare per il mantenimento della guarigione dell'esofagite erosiva.

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna riduzione della dose.

Popolazione asiatica

Raccomandare la riduzione della dose in particolare per il mantenimento della guarigione dell'esofagite erosiva.

EFFETTI LATERALI

Esperienza di studi clinici

Perché lo sono gli studi clinici condotto in condizioni molto variabili, si osservano tassi di reazione avversa in gli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi nel studi clinici su un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati in pratica clinica.

Nella sperimentazione clinica degli Stati Uniti popolazione di 465 pazienti, le reazioni avverse riassunte nella Tabella 2 sono state riportato si verifica nell'1% o più dei pazienti in terapia con omeprazolo. Numeri tra parentesi indicano le percentuali delle reazioni avverse considerate da gli investigatori come forse, probabilmente o sicuramente legati al farmaco.

Tabella 2: reazioni avverse Si verifica nell'1% o più dei pazienti in terapia con omeprazolo

La tabella 3 riassume l'avverso reazioni verificatesi nell'1% o più dei pazienti trattati con omeprazolo da studi clinici internazionali in doppio cieco e in aperto in cui 2.631 pazienti e soggetti hanno ricevuto omeprazolo.

Tabella 3: incidenza di Reazioni avverse ≥ 1% Rapporto causale non valutato

Una sperimentazione clinica controllata è stata condotto in 359 pazienti in condizioni critiche, confrontando ZEGERID 40 mg / 1680 mg sospensione una volta al giorno a I.V. cimetidina 1200 mg / die per un massimo di 14 giorni. Il incidenza e numero totale di eventi avversi sperimentati ≥ 3% dei pazienti in entrambi i gruppi sono presentati nella Tabella 4 per sistema corporeo e termine preferito.

Tabella 4: numero (%) di Pazienti con malattia critica con eventi avversi frequenti (≥ 3%) per sistema corporeo e termine preferito

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono stati identificati durante l'uso post-approvazione dell'omeprazolo. Perché questi le reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, lo è non sempre è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza effettiva o stabilire a relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Corpo nel suo insieme : Reazioni di ipersensibilità , compresa l'anafilassi, lo shock anafilattico, l'angioedema, il broncospasmo , nefrite interstiziale, orticaria (vedi anche la pelle sotto), febbre, dolore, affaticamento, malessere.

Cardiovascolare: Dolore toracico o angina, tachicardia bradicardia, palpitazione, pressione sanguigna elevata ed edema periferico.

Gastrointestinale : Pancreatite (alcuni fatali) anoressia, colon irritabile, flatulenza, scolorimento fecale, esofageo candidosi, atrofia della mucosa della lingua, secchezza delle fauci, stomatite e addominale gonfiore. Durante il trattamento con omeprazolo, i polipi delle ghiandole fundiche gastriche hanno stato notato raramente. Questi polipi sono benigni e sembrano reversibili quando il trattamento è interrotto. Carcinoidi gastroduodenali sono stati riportati in pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison in trattamento a lungo termine con omeprazolo. Si ritiene che questa scoperta sia una manifestazione del sottostante condizione, che è nota per essere associata a tali tumori.

Epatico: Lievi e, raramente, marcati aumenti di test di funzionalità epatica [ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-glutamil transpeptidasi, fosfatasi alcalina e bilirubina (ittero)]. In rari casi, fegato palese si è verificata una malattia, inclusa epatocellulare, colestatica o mista epatite, necrosi epatica (alcuni fatali), insufficienza epatica (alcuni fatali) e encefalopatia epatica.

Infezioni e infestazioni : Clostridium difficile diarrea associata.

Metabolismo e disturbi nutrizionali : Iponatriemia, ipoglicemia, ipomagnesiemia e aumento di peso.

Muscoloscheletrico : Crampi muscolari, mialgia, muscoli debolezza, dolori articolari, fratture ossee e dolore alle gambe.

Sistema nervoso / psichiatrico : Disturbi psichici tra cui depressione, agitazione, aggressività, allucinazioni, confusione , insonnia, nervosismo, tremori, apatia, sonnolenza, ansia, sogno anomalie; vertigini; parestesia; e disestesia emifacciale.

Respiratorio: Epistassi, dolore faringeo.

Pelle: Gravi reazioni cutanee generalizzate tra cui necrolisi epidermica tossica (TEN; alcuni fatali), sindrome di Stevens-Johnson e eritema multiforme (alcuni severi); porpora e / o petecchie (alcune con rivallazione) ; infiammazione della pelle, orticaria, angioedema, prurito, fotosensibilità, alopecia , pelle secca e iperidrosi.

Sensi speciali : Tinnito, perversione del gusto.

Oculare: Visione offuscata, irritazione oculare, secchezza oculare sindrome, atrofia ottica, neuropatia ottica ischemica anteriore, neurite ottica e doppia visione.

Urogenitale: Nefrite interstiziale (alcuni con richallenge positiva), infezione del tratto urinario, piuria microscopica, urinaria frequenza, elevata creatinina sierica, proteinuria, ematuria, glicosuria, testicolare dolore e ginecomastia.

Ematologico: Rari casi di pancitopenia agranulocitosi (alcuni fatali), trombocitopenia, neutropenia, leucopenia , sono stati segnalati anemia, leucocitosi e anemia emolitica.

L'incidenza di esperienze avverse cliniche nei pazienti maggiore di 65 anni era simile a quello dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni meno.

Ulteriori reazioni avverse che potrebbero essere causate da il bicarbonato di sodio comprende alcalosi metabolica, convulsioni e tetania.

INTERAZIONI DI FARMACI

Farmaci per i quali il pH gastrico può influire sulla biodisponibilità

A causa dei suoi effetti sulla secrezione di acido gastrico, omeprazolo può ridurre l'assorbimento dei farmaci in cui il pH gastrico è un fattore determinante importante della loro biodisponibilità. Come con altri farmaci che riducono l'intragastrico acidità, assorbimento di farmaci come ketoconazolo, atazanavir, sali di ferro, erlotinib e micofenolato mofetile (MMF) possono diminuire, mentre l'assorbimento di farmaci come la digossina può aumentare durante il trattamento con omeprazolo.

Trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e la digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (30% in due materie). Si prevede che la somministrazione concomitante di digossina con ZEGERID aumentare l'esposizione sistemica della digossina. Pertanto, potrebbe essere necessario che i pazienti lo siano monitorato quando la digossina viene assunta in concomitanza con ZEGERID .

Co-somministrazione di omeprazolo in soggetti sani e nei pazienti trapiantati che ricevono FCM è stato segnalato per ridurre l'esposizione al metabolita attivo, acido micofenolico (MPA), probabilmente a causa di una diminuzione in solubilità in FCM ad un aumento del pH gastrico. La rilevanza clinica di ridotta L'esposizione all'MPA sul rigetto d'organo non è stata stabilita nei pazienti trapiantati ricevere ZEGERID e MMF. Utilizzare ZEGERID con cautela nei pazienti trapiantati ricevere MMF .

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450 (CYP)

L'omeprazolo può prolungare l'eliminazione del diazepam warfarin e fenitoina, farmaci metabolizzati dall'ossidazione nel fegato. Sono stati segnalati casi di aumento dell'INR e del tempo di protrombina nei pazienti ricevere inibitori della pompa protonica, incluso omeprazolo e warfarin in concomitanza. L'aumento dell'INR e del tempo di protrombina possono portare a anormali sanguinamento e persino morte. Pazienti trattati con inibitori della pompa protonica e potrebbe essere necessario monitorare il warfarin per aumentare il tempo di INR e protrombina.

Sebbene in soggetti normali nessuna interazione con è stata trovata teofillina o propranololo, ci sono stati rapporti clinici di interazione con altri farmaci metabolizzati attraverso il sistema del citocromo P-450 (ad es., ciclosporina, disulfiram, benzodiazepine). I pazienti devono essere monitorati per determinare se è necessario regolare il dosaggio di questi farmaci quando assunti in concomitanza con ZEGERID .

Somministrazione concomitante di omeprazolo e voriconazolo (un inibitore combinato di CYP2C19 e CYP3A4) ha comportato più del raddoppio di l'esposizione all'omeprazolo. L'aggiustamento della dose di omeprazolo non è normalmente richiesto. Quando voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per un giorno, quindi 200 mg per 6 giorni) è stato somministrato con omeprazolo (40 mg una volta al giorno per 7 giorni) in modo sano soggetti, ha aumentato significativamente la Cmax allo stato stazionario e l'AUC0-24 di omeprazolo, una media di 2 volte (IC al 90%: 1,8, 2,6) e 4 volte (IC al 90%: 3,3 , 4.4) rispettivamente rispetto a quando l'omeprazolo è stato somministrato senza voriconazolo.

Farmaci noti per indurre CYP2C19 o CYP3A4 (come rifampicina) può portare a una riduzione dei livelli sierici di omeprazolo. In uno studio incrociato in 12 soggetti maschi sani, iperico (300 mg tre volte al giorno per 14 giorni), un induttore del CYP3A4, ha ridotto l'esposizione sistemica dell'omeprazolo Metabolizzatori lenti del CYP2C19 (Cmax e AUC sono diminuiti del 37,5% e del 37,9% rispettivamente) e metabolizzatori estesi (Cmax e AUC sono diminuiti del 49,6% e 43,9%, rispettivamente). Evitare l'uso concomitante di St. John's Wort o rifampicina con omeprazolo.

Agenti antiretrovirali

Somministrazione concomitante di atazanavir e pompa protonica gli inibitori non sono raccomandati. Co-somministrazione di atazanavir con pompa protonica si prevede che gli inibitori diminuiranno sostanzialmente il plasma di atazanavir concentrazioni e quindi ridurre il suo effetto terapeutico.

È stato riferito che l'omeprazolo interagisce con alcuni farmaci antiretrovirali. L'importanza clinica e i meccanismi dietro questi le interazioni non sono sempre note. Aumento del pH gastrico durante l'omeprazolo il trattamento può modificare l'assorbimento del farmaco antiretrovirale. Altro possibile i meccanismi di interazione sono tramite CYP2C19. Per alcuni farmaci antiretrovirali, come atazanavir e nelfinavir, sono stati riportati livelli sierici ridotti quando somministrati insieme a omeprazolo. Dopo dosi multiple di nelfinavir (1250 mg, due volte al giorno) e omeprazolo (40 mg, al giorno), l'AUC è stata ridotta del 36% e del 92% Cmax del 37% e 89% e Cmin rispettivamente del 39% e del 75% per nelfinavir e M8. Dopo dosi multiple di atazanavir (400 mg, al giorno) e omeprazolo (40 mg, ogni giorno, 2 ore prima di atazanavir), l'AUC è stata ridotta del 94%, la Cmax del 96% e Cmin del 95%. Somministrazione concomitante di omeprazolo e farmaci come atazanavir e nelfinavir non sono pertanto raccomandati.

Aumento della concentrazione di Saquinavir

Per altri farmaci antiretrovirali, come saquinavir, livelli sierici elevati sono stati riportati con un aumento dell'AUC dell'82%, in Cmax del 75% e in Cmin del 106% a seguito di somministrazione multipla di saquinavir / ritonavir (1000/100 mg) due volte al giorno per 15 giorni con omeprazolo 40 mg al giorno giorni somministrati in concomitanza da 11 a 15. La riduzione della dose di saquinavir deve essere considerato dal punto di vista della sicurezza per i singoli pazienti. Ci sono anche sono stati segnalati alcuni farmaci antiretrovirali di cui livelli sierici invariati quando somministrato con omeprazolo.

Terapia combinata con claritromicina

Somministrazione concomitante di claritromicina con altri i farmaci possono portare a gravi reazioni avverse dovute all'interazione con i farmaci. A causa di queste interazioni farmacologiche, la claritromicina è controindicata co-somministrazione con alcuni farmaci.

Clopidogrel

L'omeprazolo è un inibitore dell'enzima CYP2C19. Clopidogrel viene metabolizzato in parte nel suo metabolita attivo dal CYP2C19. Uso concomitante di omeprazolo 80 mg determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell'attivo metabolita di clopidogrel e riduzione dell'inibizione piastrinica. Evitare somministrazione concomitante di ZEGERID con clopidogrel. Quando si utilizza ZEGERID , prendere in considerazione l'uso di una terapia anti-piastrinica alternativa.

Tacrolimus

Somministrazione concomitante di omeprazolo e tacrolimus può aumentare i livelli sierici di tacrolimus.

Interazioni con indagini sui tumori neuroendocrini

La riduzione indotta da farmaci nell'acidità gastrica provoca iperplasia cellulare simile all'enterocromaffina e aumento dei livelli di cromogranina A che può interferire con le indagini sui tumori neuroendocrini..

Metotrexato

Casi clinici, studi di farmacocinetica di popolazione pubblicati , e analisi retrospettive suggeriscono che la somministrazione concomitante di PPI e metotrexato (principalmente ad alte dosi; vedi prescrizione di metotrexato informazione) può elevare e prolungare i livelli sierici di metotrexato e / o il suo metabolita idrossimetotrexato. Tuttavia, nessuno studio formale di interazione farmacologica di metotrexato con PPI sono stati condotti..

Gravidanza Categoria C

Riepilogo dei rischi

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sul uso di ZEGERID in donne in gravidanza. I dati epidemiologici disponibili non riescono a dimostrare un aumentato rischio di malformazioni congenite maggiori o altro esiti avversi della gravidanza con uso di omeprazolo nel primo trimestre. Teratogenicità non è stato osservato negli studi sulla riproduzione animale con somministrazione orale esomeprazolo magnesio nei ratti e nei conigli con dosi circa 68 volte e 42 volte, rispettivamente, una dose orale nell'uomo di 40 mg (basata su una superficie corporea base per una persona di 60 kg). Tuttavia, sono stati osservati cambiamenti nella morfologia ossea prole di ratti trattati per gran parte della gravidanza e dell'allattamento a dosi uguali o superiore a circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg (vedere Animale Dati). A causa dell'effetto osservato ad alte dosi di esomeprazolo magnesio sullo sviluppo dell'osso negli studi sui ratti, ZEGERID deve essere usato durante gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Dati umani Quattro studi epidemiologici pubblicati ha confrontato la frequenza delle anomalie congenite tra i bambini nati da donne che ha usato omeprazolo durante la gravidanza con la frequenza delle anomalie tra neonati di donne esposte ad antagonisti del recettore H2 o altri controlli.

Uno studio epidemiologico di coorte retrospettiva basato sulla popolazione dal registro delle nascite mediche svedesi, che copre circa il 99% di gravidanze, dal 1995 al 1999, riportate su 955 neonati (824 esposti durante il primo trimestre con 39 di questi esposti oltre il primo trimestre e 131 esposto dopo il primo trimestre) le cui madri hanno usato omeprazolo durante gravidanza. Il numero di neonati esposti in utero all'omeprazolo che ne aveva malformazione, basso peso alla nascita, basso punteggio di Apgar o ricovero in ospedale erano simili al numero osservato in questa popolazione. Il numero di neonati nati con i difetti del setto ventricolare e il numero di neonati nati morti erano leggermente più alto nei neonati esposti all'omeprazolo rispetto al numero previsto in questo popolazione.

Uno studio di coorte retrospettiva basato sulla popolazione che copre tutte le nascite vive in Danimarca dal 1996 al 2009, riportate su 1.800 nascite vive di cui le madri hanno usato omeprazolo durante il primo trimestre di gravidanza e 837, 317 nascite vive le cui madri non hanno usato alcun inibitore della pompa protonica. Il complesso tasso di difetti alla nascita nei neonati nati da madri con esposizione al primo trimestre omeprazolo era del 2,9% e del 2,6% nei neonati nati da madri non esposte a nessuno inibitore della pompa protonica durante il primo trimestre.

Uno studio di coorte retrospettivo riportato su 689 in gravidanza donne esposte a bloccanti di H2 o omeprazolo nel primo trimestre (134 esposto all'omeprazolo) e 1.572 donne in gravidanza non esposte durante il primo trimestre. Il tasso complessivo di malformazione nella prole nata dalle madri con esposizione del primo trimestre a omeprazolo, un blocco H2 o non esposti era rispettivamente del 3,6%, 5,5% e 4,1%.

Seguì un piccolo studio di coorte osservazionale prospettico 113 donne esposte all'omeprazolo durante la gravidanza (89% primo trimestre esposizioni). Il tasso riportato di malformazioni congenite maggiori era del 4% nel gruppo omeprazolo, 2% nei controlli esposti a non teratogeni e 2,8% in controlli sui paia della malattia. Tassi di aborti spontanei ed elettivi, pretermine consegne, età gestazionale alla consegna e peso medio alla nascita erano simili tra i gruppi.

Diversi studi non hanno riportato alcun evidente avverso effetti a breve termine sul bambino quando monodose orale o endovenosa omeprazolo è stato somministrato a oltre 200 donne in gravidanza come premedicazione per taglio cesareo in anestesia generale.

Dati sugli animali

Studi sulla riproduzione condotti con omeprazolo nei ratti a dosi orali fino a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg in poi una base della superficie corporea) e nei conigli a dosi fino a 69 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea) no rivelare qualsiasi prova per un potenziale teratogeno di omeprazolo. Nei conigli , omeprazolo in un intervallo di dosi compreso tra 6,9 e 69,1 mg / kg / die (da 3,36 a 33,6 volte circa una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea) ha prodotto dose-correlata aumenti della letalità embrionale, riassorbimenti fetali e interruzioni della gravidanza. In ratti, tossicità embrionale / fetale correlata alla dose e tossicità post-natale per lo sviluppo sono stati osservati nella prole risultante da genitori trattati con omeprazolo a Da 13,8 a 138,0 mg / kg / die (da 3,36 a 33,6 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea).

Sono stati condotti studi sulla riproduzione con esomeprazolo magnesio nei ratti a dosi orali fino a 280 mg / kg / die (circa 68 volte una dose orale di 40 mg sulla superficie corporea) e nei conigli a dosi orali fino a 86 mg / kg / die (circa 42 volte una dose orale di 40 mg in poi una base della superficie corporea) e non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità o danno al feto a causa dell'esomeprazolo magnesio.

Uno studio di tossicità per lo sviluppo pre e postnatale nei ratti con endpoint aggiuntivi per valutare lo sviluppo osseo sono stati eseguiti con il S-enantiomero, esomeprazolo magnesio a dosi orali da 14 a 280 mg / kg / die (circa 3,4 a 68 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg di esomeprazolo su un corpo base della superficie). La sopravvivenza neonatale / postnatale precoce (nascita allo svezzamento) era diminuito a dosi pari o superiori a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte al giorno dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea). Peso corporeo e corpo l'aumento di peso è stato ridotto e ritardi nello sviluppo neurocomportamentale o generale in il periodo immediatamente successivo allo svezzamento era evidente a dosi uguali o superiori di 69 mg / kg / die (circa 16,8 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg in un corpo base della superficie). Inoltre, riduzione della lunghezza, della larghezza e dello spessore del femore di osso corticale, riduzione dello spessore della piastra di crescita tibiale e minimo sono state osservate lieve ipocellularità del midollo osseo a dosi di esomeprazolo magnesio uguale o superiore a 14 mg / kg / die (circa 3,4 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea). È stata osservata displasia fiseale nel femore nella prole di ratti trattati con dosi orali di esomeprazolo magnesio a dosi uguale o superiore a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale di 40 mg su una superficie corporea).

Sono stati osservati effetti sull'osso materno in gravidanza e ratti in allattamento in uno studio di tossicità pre e postnatale quando esomeprazolo il magnesio è stato somministrato a dosi orali da 14 a 280 mg / kg / die (da circa 3,4 a 68 volte una dose orale nell'uomo di 40 mg su una superficie corporea). Quando ratti sono stati dosati dal giorno gestazionale 7 attraverso lo svezzamento il giorno postnatale 21, a diminuzione statisticamente significativa del peso del femore materno fino al 14% (as rispetto al trattamento con placebo) è stato osservato a dosi di esomeprazolo magnesio uguale o superiore a 138 mg / kg / die (circa 33,6 volte una dose orale di 40 mg su una superficie corporea).

Uno studio di sviluppo pre e post natale nei ratti con esomeprazolo stronzio (usando dosi equimolari rispetto all'esomeprazolo studio sul magnesio) ha prodotto risultati simili in dighe e cuccioli come descritto sopra.

Esperienza di studi clinici

Perché lo sono gli studi clinici condotto in condizioni molto variabili, si osservano tassi di reazione avversa in gli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi nel studi clinici su un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati in pratica clinica.

Nella sperimentazione clinica degli Stati Uniti popolazione di 465 pazienti, le reazioni avverse riassunte nella Tabella 2 sono state riportato si verifica nell'1% o più dei pazienti in terapia con omeprazolo. Numeri tra parentesi indicano le percentuali delle reazioni avverse considerate da gli investigatori come forse, probabilmente o sicuramente legati al farmaco.

Tabella 2: reazioni avverse Si verifica nell'1% o più dei pazienti in terapia con omeprazolo

La tabella 3 riassume l'avverso reazioni verificatesi nell'1% o più dei pazienti trattati con omeprazolo da studi clinici internazionali in doppio cieco e in aperto in cui 2.631 pazienti e soggetti hanno ricevuto omeprazolo.

Tabella 3: incidenza di Reazioni avverse ≥ 1% Rapporto causale non valutato

Una sperimentazione clinica controllata è stata condotto in 359 pazienti in condizioni critiche, confrontando ZEGERID 40 mg / 1680 mg sospensione una volta al giorno a I.V. cimetidina 1200 mg / die per un massimo di 14 giorni. Il incidenza e numero totale di eventi avversi sperimentati ≥ 3% dei pazienti in entrambi i gruppi sono presentati nella Tabella 4 per sistema corporeo e termine preferito.

Tabella 4: numero (%) di Pazienti con malattia critica con eventi avversi frequenti (≥ 3%) per sistema corporeo e termine preferito

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono stati identificati durante l'uso post-approvazione dell'omeprazolo. Perché questi le reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, lo è non sempre è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza effettiva o stabilire a relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Corpo nel suo insieme : Reazioni di ipersensibilità , compresa l'anafilassi, lo shock anafilattico, l'angioedema, il broncospasmo , nefrite interstiziale, orticaria (vedi anche la pelle sotto), febbre, dolore, affaticamento, malessere.

Cardiovascolare: Dolore toracico o angina, tachicardia bradicardia, palpitazione, pressione sanguigna elevata ed edema periferico.

Gastrointestinale : Pancreatite (alcuni fatali) anoressia, colon irritabile, flatulenza, scolorimento fecale, esofageo candidosi, atrofia della mucosa della lingua, secchezza delle fauci, stomatite e addominale gonfiore. Durante il trattamento con omeprazolo, i polipi delle ghiandole fundiche gastriche hanno stato notato raramente. Questi polipi sono benigni e sembrano reversibili quando il trattamento è interrotto. Carcinoidi gastroduodenali sono stati riportati in pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison in trattamento a lungo termine con omeprazolo. Si ritiene che questa scoperta sia una manifestazione del sottostante condizione, che è nota per essere associata a tali tumori.

Epatico: Lievi e, raramente, marcati aumenti di test di funzionalità epatica [ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-glutamil transpeptidasi, fosfatasi alcalina e bilirubina (ittero)]. In rari casi, fegato palese si è verificata una malattia, inclusa epatocellulare, colestatica o mista epatite, necrosi epatica (alcuni fatali), insufficienza epatica (alcuni fatali) e encefalopatia epatica.

Infezioni e infestazioni : Clostridium difficile diarrea associata.

Metabolismo e disturbi nutrizionali : Iponatriemia, ipoglicemia, ipomagnesiemia e aumento di peso.

Muscoloscheletrico : Crampi muscolari, mialgia, muscoli debolezza, dolori articolari, fratture ossee e dolore alle gambe.

Sistema nervoso / psichiatrico : Disturbi psichici tra cui depressione, agitazione, aggressività, allucinazioni, confusione , insonnia, nervosismo, tremori, apatia, sonnolenza, ansia, sogno anomalie; vertigini; parestesia; e disestesia emifacciale.

Respiratorio: Epistassi, dolore faringeo.

Pelle: Gravi reazioni cutanee generalizzate tra cui necrolisi epidermica tossica (TEN; alcuni fatali), sindrome di Stevens-Johnson e eritema multiforme (alcuni severi); porpora e / o petecchie (alcune con rivallazione) ; infiammazione della pelle, orticaria, angioedema, prurito, fotosensibilità, alopecia , pelle secca e iperidrosi.

Sensi speciali : Tinnito, perversione del gusto.

Oculare: Visione offuscata, irritazione oculare, secchezza oculare sindrome, atrofia ottica, neuropatia ottica ischemica anteriore, neurite ottica e doppia visione.

Urogenitale: Nefrite interstiziale (alcuni con richallenge positiva), infezione del tratto urinario, piuria microscopica, urinaria frequenza, elevata creatinina sierica, proteinuria, ematuria, glicosuria, testicolare dolore e ginecomastia.

Ematologico: Rari casi di pancitopenia agranulocitosi (alcuni fatali), trombocitopenia, neutropenia, leucopenia , sono stati segnalati anemia, leucocitosi e anemia emolitica.

L'incidenza di esperienze avverse cliniche nei pazienti maggiore di 65 anni era simile a quello dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni meno.

Ulteriori reazioni avverse che potrebbero essere causate da il bicarbonato di sodio comprende alcalosi metabolica, convulsioni e tetania.

Sono stati ricevuti rapporti di sovradosaggio con omeprazolo nell'uomo. Le dosi variavano fino a 2400 mg (120 volte il dose clinica raccomandata abituale). Le manifestazioni erano variabili, ma incluse confusione, sonnolenza, visione offuscata, tachicardia, nausea, vomito, diaforesi, rossore, mal di testa, secchezza delle fauci e altre reazioni avverse simili a quelli osservati nella normale esperienza clinica. Sintomi erano transitori e non sono stati riportati risultati clinici gravi quando omeprazolo è stato preso da solo. Nessun antidoto specifico per il sovradosaggio di omeprazolo è conosciuto. L'omeprazolo è ampiamente legato alle proteine e, pertanto, non è prontamente dializzabile. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e solidale.

Come con la gestione di qualsiasi sovradosaggio, deve essere presa in considerazione la possibilità di ingestione di più farmaci. Per informazioni attuali sul trattamento di qualsiasi sovradosaggio di droga, un Regionale certificato Il Centro antiveleni dovrebbe essere contattato. I numeri di telefono sono elencati nel Physicians 'Desk Reference (PDR) o rubrica locale.

Dosi singole orali di omeprazolo a 1350, 1339 e 1200 mg / kg erano letali per topi, ratti e cani rispettivamente. Gli animali trattati con queste dosi hanno mostrato sedazione, ptosi, tremori , convulsioni e riduzione dell'attività, della temperatura corporea e della frequenza respiratoria e maggiore profondità di respirazione.

Inoltre, un sodio il sovradosaggio di bicarbonato può causare ipocalcemia, ipopotassiemia, ipernatremia e convulsioni.

Attività antisecretoria

Risultati di uno studio PK / PD di l'effetto antisecretorio di dosi ripetute una volta al giorno di 40 mg e 20 mg di La sospensione orale di ZEGERID in soggetti sani è mostrata nella Tabella 5 di seguito.

Tabella 5: effetto di ZEGERID Sospensione orale su pH intragastrico, giorno 7

Risultati da un PK / PD separato studio dell'effetto antisecretorio sulla somministrazione ripetuta una volta al giorno di 40 mg / 1100 mg e 20 mg / 1100 mg di capsule ZEGERID in soggetti sani mostrano effetti simili in generale sui tre parametri PD di cui sopra come quelli per ZEGERID 40 mg / 1680 mg e 20 mg / 1680 mg di sospensione orale, rispettivamente.

L'effetto antisecretorio dura più lungo di quanto ci si aspetterebbe dall'emivita plasmatica molto breve (1 ora) apparentemente a causa del legame irreversibile con l'enzima parietale H + / K + ATPase.

Enterocromaffina-simile (ECL) Effetti cellulari

In cancerogenicità di 24 mesi studi sui ratti, un aumento significativo correlato alla dose di carcinoidi gastrici tumori e iperplasia cellulare ECL sono stati osservati sia negli animali maschi che in quelli femmine. Sono stati osservati anche tumori carcinoidi ratti sottoposti a fundectomia o trattamento a lungo termine con altre pompe di protone inibitori o alte dosi di antagonisti del recettore H2. Biopsia gastrica umana campioni sono stati ottenuti da oltre 3000 pazienti trattati con omeprazolo in studi clinici a lungo termine. L'incidenza dell'iperplasia cellulare ECL in questi gli studi sono aumentati nel tempo; tuttavia, nessun caso di carcinoidi a cellule ECL , displasia o neoplasia sono state trovate in questi pazienti. Questi studi sono di durata e dimensioni insufficienti per escludere la possibile influenza di amministrazione a lungo termine di omeprazolo sullo sviluppo di qualsiasi premaligno o condizioni maligne.

Effetti di gastrina sierica

In studi condotti su oltre 200 pazienti, siero i livelli di gastrina sono aumentati durante le prime 1-2 settimane di una volta al giorno somministrazione di dosi terapeutiche di omeprazolo in parallelo con l'inibizione di secrezione acida. Nessun ulteriore aumento della gastrina sierica si è verificato con il proseguimento trattamento. In confronto agli antagonisti del recettore H2 dell'istamina, la mediana gli aumenti prodotti da dosi di 20 mg di omeprazolo erano più alti (da 1,3 a 3,6 volte vs. Aumento da 1,1 a 1,8 volte). I valori di Gastrin sono tornati ai livelli di pretrattamento di solito entro 1-2 settimane dall'interruzione della terapia.

L'aumento della gastrina provoca cellule simili all'enterocromaffina iperplasia e aumento dei livelli sierici di cromogranina A (CgA). L'aumento di CgA i livelli possono causare risultati falsi positivi nelle indagini diagnostiche per tumori neuroendocrini.

Altri effetti

Effetti sistemici dell'omeprazolo nel SNC, cardiovascolare e i sistemi respiratori non sono stati trovati fino ad oggi. Omeprazolo, somministrato per via orale dosi di 30 o 40 mg per 2-4 settimane, non hanno avuto alcun effetto sulla funzione tiroidea metabolismo dei carboidrati o livelli circolanti di ormone paratiroideo cortisolo, estradiolo, testosterone, prolattina, colecistokinina o secretina. No effetto sullo svuotamento gastrico dei componenti solidi e liquidi di un pasto di prova è stato dimostrato dopo una singola dose di omeprazolo 90 mg. In soggetti sani , un singolo I.V. la dose di omeprazolo (0,35 mg / kg) non ha avuto alcun effetto sul fattore intrinseco secrezione. Non è stato osservato alcun effetto dose-dipendente sistematico sul basale o produzione di pepsina stimolata nell'uomo. Tuttavia, quando viene mantenuto il pH intragastrico a 4.0 o più, la produzione di pepsina basale è bassa e l'attività della pepsina è ridotta.

Come altri agenti che elevano il pH intragastrico l'omeprazolo somministrato per 14 giorni in soggetti sani ha prodotto un significativo aumento delle concentrazioni intragastriche di batteri vitali. Il modello di la specie batterica è rimasta invariata rispetto a quella comunemente trovata nella saliva. Tutti cambiamenti risolti entro tre giorni dall'interruzione del trattamento.

Il corso dell'esofago di Barrett in 106 pazienti era valutato in uno studio controllato in doppio cieco statunitense di omeprazolo 40 mg b.i.d. per 12 mesi seguito da 20 mg b.i.d. per 12 mesi o ranitidina 300 mg b.i.d. per 24 mesi. Nessun impatto clinicamente significativo sulla mucosa di Barrett da parte di è stata osservata una terapia antisecretoria. Sebbene si sia sviluppato epitelio neosquamo durante la terapia antisecretoria, l'eliminazione completa della mucosa di Barrett non lo era raggiunto. Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento in sviluppo di displasia nella mucosa di Barrett e nessun paziente sviluppato carcinoma esofageo durante il trattamento. Nessuna differenza significativa tra sono stati osservati gruppi di trattamento nello sviluppo dell'iperplasia cellulare ECL, corpus gastrite atrofica, metaplasia intestinale del corpus o polipi del colon superiori a 3 mm di diametro.

Assorbimento

In separato in vivo studi di biodisponibilità, quando ZEGERID Sospensione orale e capsule vengono somministrate a stomaco vuoto 1 ora prima per un pasto, l'assorbimento dell'omeprazolo è rapido, con livelli plasmatici di picco medi (% CV) di omeprazolo rispettivamente 1954 ng / mL (33%) e 1526 ng / mL (49%) e tempo di picco di circa 30 minuti (intervallo 10-90 min) dopo a somministrazione a dose singola o a dose ripetuta. Biodisponibilità assoluta di La polvere ZEGERID per sospensione orale (rispetto alla somministrazione di I.V.) è circa 30-40% a dosi di 20 - 40 mg, dovute in gran parte al metabolismo presistemico. Quando ZEGERID Oral Suspension 40 mg / 1680 mg è stato somministrato in due dosi regime di carico, l'omeprazolo AUC (0-inf) (ng • ora / ml) era 1665 dopo la dose 1 e 3356 dopo la dose 2, mentre la Tmax era di circa 30 minuti per la dose 1 e la dose 2.

Dopo somministrazione singola o ripetuta una volta al giorno, picco le concentrazioni plasmatiche di omeprazolo da ZEGERID sono approssimativamente proporzionali da 20 a 40 mg di dosi, ma un'AUC media superiore a quella lineare (tre volte aumento) si osserva quando si raddoppia la dose a 40 mg. La biodisponibilità di l'omeprazolo da ZEGERID aumenta dopo somministrazione ripetuta.

Quando ZEGERID viene somministrato 1 ora dopo un pasto, il L'AUC dell'omeprazolo è ridotta di circa il 24% rispetto alla somministrazione 1 ora prima di un pasto.

Distribuzione

L'omeprazolo è legato alle proteine plasmatiche. Legame proteico è di circa il 95%.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale monodose di omeprazolo la maggior parte della dose (circa il 77%) viene eliminata nelle urine come almeno sei metaboliti. Sono stati identificati due metaboliti come idrossiomeprazolo e il corrispondente acido carbossilico. Il resto della dose è stato recuperabile in feci. Ciò implica una significativa escrezione biliare dei metaboliti di omeprazolo. Nel plasma sono stati identificati tre metaboliti: il solfuro e derivati del solfone di omeprazolo e idrossiomeprazolo. Questi metaboliti avere un'attività antisecretoria molto scarsa o nulla.

Escrezione

Dopo somministrazione orale monodose di omeprazolo poco o nessun farmaco immodificato viene escreto nelle urine. L'omeprazolo plasmatico medio l'emivita in soggetti sani è di circa 1 ora (intervallo da 0,4 a 3,2 ore) e la clearance corporea totale è di 500-600 ml / min.

Uso concomitante con Clopidogrel

In uno studio clinico crossover, 72 soggetti sani erano clopidogrel somministrato (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg al giorno) da solo e con omeprazolo (80 mg contemporaneamente a clopidogrel) per 5 giorni. Il l'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel è stata ridotta del 46% (giorno 1) e il 42% (giorno 5) quando clopidogrel e omeprazolo sono stati somministrati insieme. I risultati di un altro studio crossover su soggetti sani hanno mostrato un simile interazione farmacocinetica tra clopidogrel (dose di carico di 300 mg / 75 mg dose giornaliera di mantenimento) e omeprazolo 80 mg al giorno in caso di co-somministrazione per 30 giorni. L'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel è stata ridotta del 41% a 46% in questo periodo di tempo.

In un altro studio, 72 soggetti sani hanno ricevuto lo stesso dosi di clopidogrel e 80 mg di omeprazolo ma i farmaci sono stati somministrati 12 a distanza di ore; i risultati erano simili, indicando quella amministrazione clopidogrel e omeprazolo in momenti diversi non ne impediscono interazione.

Uso concomitante con Micofenolato Mofetile

Somministrazione di omeprazolo 20 mg due volte al giorno per 4 giorni e una singola dose da 1000 mg di FCM circa un'ora dopo l'ultima dose di l'omeprazolo in 12 soggetti sani in uno studio incrociato ha prodotto un 52% riduzione della Cmax e riduzione del 23% dell'AUC dell'MPA