Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 16.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Piperacillin / Tazobactam Mylan è un prodotto combinato costituito da un antibatterico di classe penicillina, piperacillina e un inibitore della β-lattamasi, tazobactam, indicato per il trattamento di pazienti con infezioni da moderate a gravi causate da isolati sensibili dei batteri designati nelle condizioni elencato di seguito.
Infezioni intra-addominali
Appendicite (complicata per rottura o ascesso) e peritonite causata dalla β-lattamasi che produce isolati di Escherichia coli o i seguenti membri del gruppo Bacteroides fragilis : B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron , o B. vulgatus I singoli membri di questo gruppo sono stati studiati in meno di 10 casi.
Infezioni della struttura della pelle e della pelle
Infezioni della struttura cutanea e della pelle semplici e complicate, tra cui cellulite, ascessi cutanei e infezioni del piede ischemico / diabetico causate da isolati che producono β-lattamasi Staphylococcus aureus.
Infezioni pelviche femminili
Endometrite postpartum o malattia infiammatoria pelvica causata dalla β-lattamasi che produce isolati di Escherichia coli.
Polmonite acquisita in comunità
Polmonite acquisita in comunità (solo gravità moderata) causata da isolati di produzione di β-lattamasi di Haemophilus influenzae.
Polmonite nosocomiale
Polmonite nosocomiale (da moderata a grave) causata da β-lattamasi che produce isolati di Staphylococcus aureus e da piperacillin / tazobactam-suscettibile Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, e Pseudomonas aeruginosa (Tummonite nosocomiale causata da P. aeruginosa deve essere trattato in associazione con un aminoglicoside).
Uso
Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di Piperacillin / Tazobactam Mylan e altri farmaci antibatterici, Piperacillina / Tazobactam Mylan deve essere usato solo per trattare o prevenire infezioni che sono comprovate o fortemente sospettate di essere causate da batteri. Quando sono disponibili informazioni sulla coltura e sulla suscettibilità, devono essere prese in considerazione nella scelta o modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati, i modelli locali di epidemiologia e suscettibilità possono contribuire alla selezione empirica della terapia.
Piperacillin / Tazobactam Mylan deve essere somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.
Pazienti adulti
La normale dose giornaliera totale di Piperacillin / Tazobactam Mylan per gli adulti è di 3.375 g ogni sei ore per un totale di 13,5 g (12,0 g di piperacillina / 1,5 g di tazobactam). La durata abituale del trattamento con Piperacillin / Tazobactam Mylan è compresa tra 7 e 10 giorni.
Piperacillin / Tazobactam Mylan deve essere somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti.
Polmonite nosocomiale
Il trattamento presuntivo iniziale di pazienti con polmonite nosocomiale deve iniziare con Piperacillin / Tazobactam Mylan ad un dosaggio di 4,5 g ogni sei ore più un aminoglicoside, per un totale di 18,0 g (16,0 g di piperacillina / 2,0 g di tazobactam). La durata raccomandata del trattamento con Piperacillin / Tazobactam Mylan per la polmonite nosocomiale è da 7 a 14 giorni. Il trattamento con aminoglicoside deve essere continuato nei pazienti da cui P. aeruginosa è isolato.
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 40 ml / min) e pazienti in dialisi (emodialisi e CAPD), la dose endovenosa di Piperacillin / Tazobactam Mylan deve essere ridotta al grado di compromissione della funzionalità renale effettiva. Le dosi giornaliere raccomandate di Piperacillin / Tazobactam Mylan per i pazienti con insufficienza renale sono le seguenti:
Tabella 1: Dosaggio raccomandato di piperacillina / tazobactam Mylan in pazienti con normale funzionalità renale e compromissione renale (come grammi totali di piperacillina / tazobactam)
Funzione renale (clearance della creatinina, mL / min) | Tutte le indicazioni (tranne la polmonite nosocomiale) | Polmonite nosocomiale |
> 40 ml / min | 3.375 q 6 h | 4,5 q 6 h |
20-40 ml / min * | 2,25 q 6 h | 3.375 q 6 h |
<20 ml / min * | 2,25 q 8 h | 2,25 q 6 h |
Emodialisi ** | 2,25 q 12 h | 2,25 q 8 h |
CAPD | 2,25 q 12 h | 2,25 q 8 h |
* Clearance della creatinina per i pazienti che non ricevono emodialisi ** 0,75 g (0,67 g di piperacillina / 0,08 g di tazobactam) devono essere somministrati dopo ogni sessione di emodialisi nei giorni di emodialisi |
Per i pazienti in emodialisi, la dose massima è di 2,25 g ogni dodici ore per tutte le indicazioni diverse dalla polmonite nosocomiale e 2,25 g ogni otto ore per la polmonite nosocomiale. Poiché l'emodialisi rimuove dal 30% al 40% della dose somministrata, una dose aggiuntiva di 0,75 g di piperacillina / tazobactam Mylan (0,67 g di piperacillina / 0,08 g di tazobactam) deve essere somministrata dopo ogni periodo di dialisi nei giorni di emodialisi. Non è necessario alcun dosaggio aggiuntivo di Piperacillin / Tazobactam Mylan per i pazienti con CAPD.
Pazienti pediatrici
Per i bambini con appendicite e / o peritonite di età pari o superiore a 9 mesi, di peso fino a 40 kg e con normale funzionalità renale, il dosaggio raccomandato di Piperacillina / Tazobactam Mylan è di 100 mg di piperacillina / 12,5 mg di tazobactam per chilogrammo di peso corporeo, ogni 8 ore. Per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 mesi e 9 mesi, il dosaggio raccomandato di Piperacillina / Tazobactam Mylan basato sulla modellazione farmacocinetica è di 80 mg di piperacillina / 10 mg di tazobactam per chilogrammo di peso corporeo, ogni 8 ore. I pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg e con normale funzionalità renale devono ricevere la dose per adulti.
Non è stato determinato come regolare il dosaggio di Piperacillin / Tazobactam Mylan in pazienti pediatrici con insufficienza renale.
Ricostituzione e diluizione delle formulazioni in polvere
Farmacia Bulk Vials
La soluzione madre ricostituita deve essere trasferita e ulteriormente diluita per infusione endovenosa.
La fiala sfusa della farmacia è destinata all'uso in un servizio di miscelazione di farmacia ospedaliera solo sotto una cappa a flusso laminare. Dopo la ricostituzione, l'ingresso nel flaconcino deve essere effettuato con un set di trasferimento sterile o altro dispositivo di erogazione sterile e il contenuto deve essere distribuito come aliquote in soluzione endovenosa usando la tecnica asettica. Utilizzare prontamente l'intero contenuto della fiala sfusa della farmacia. Gettare la porzione non utilizzata dopo 24 ore se conservata a temperatura ambiente (da 20 ° C a 25 ° C [da 68 ° F a 77 ° F]) o dopo 48 ore se conservata a temperatura refrigerata (da 2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]).
Ricostituire la fiala sfusa della farmacia con esattamente 152 ml di diluente di ricostituzione compatibile, elencato di seguito, con una concentrazione di 200 mg / ml di piperacillina e 25 mg / ml di tazobactam. Agitare bene fino a quando non si dissolve. I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima e durante la somministrazione ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.
Flaconcini monodose
Ricostituire i flaconcini di Piperacillin / Tazobactam Mylan con un diluente di ricostituzione compatibile dall'elenco fornito di seguito. 2,25 g, 3,375 g e 4,5 g Piperacillin / Tazobactam Mylan devono essere ricostituiti con 10 ml, 15 ml e 20 ml, rispettivamente. Agitare fino a quando non si dissolve.
Diluenti di ricostituzione compatibili per farmacie e flaconcini monodose
0,9% cloruro di sodio per iniezione
Acqua sterile per iniezione
Destrosio 5%
Salina / parabeni battericiostatici
Acqua batteriostatica / parabeni
Alcool salino / benzilico batteriostatico
Acqua batteriostatica / alcool benzilico
Le soluzioni ricostituite di Piperacillin / Tazobactam Mylan per flaconcini sfusi e monodose devono essere ulteriormente diluite (volume raccomandato per dose da 50 ml a 150 ml) in una soluzione endovenosa compatibile elencata di seguito. Somministrare per infusione per un periodo di almeno 30 minuti. Durante l'infusione è desiderabile interrompere la soluzione di infusione primaria.
Soluzioni endovenose compatibili per farmacie e flaconcini monodose
0,9% cloruro di sodio per iniezione
acqua sterile per iniezione ‡
Destrano 6% in soluzione salina
Destrosio 5%
Soluzione di Ringer lattata (compatibile solo con Piperacillin / Tazobactam Mylan riformulato contenente EDTA ed è compatibile per la co-somministrazione tramite un sito Y)
‡ Il volume massimo raccomandato per dose di acqua sterile per iniezione è di 50 ml
Piperacillin / Tazobactam Mylan non deve essere miscelato con altri farmaci in una siringa o in un flacone per infusione poiché non è stata stabilita la compatibilità.
Piperacillin / Tazobactam Mylan non è chimicamente stabile in soluzioni che contengono solo bicarbonato di sodio e soluzioni che alterano significativamente il pH
Piperacillin / Tazobactam Mylan non deve essere aggiunto ai prodotti sanguigni o agli idrolizzati di albumina. I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle o scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.
Stabilità delle formulazioni in polvere di Piperacillin / Tazobactam Mylan in seguito alla ricostituzione
Piperacillin / Tazobactam Mylan ricostituito da flaconcini sfusi e singoli è stabile in contenitori di vetro e plastica (siringhe di plastica, sacchetti e tubi I.V.) se utilizzato con diluenti compatibili. La fiala sfusa della farmacia NON deve essere congelata dopo la ricostituzione. Gettare le porzioni non utilizzate dopo la conservazione per 24 ore a temperatura ambiente o dopo la conservazione per 48 ore a temperatura refrigerata (da 2 ° C a 8 ° C [da 36 ° F a 46 ° F]).
Le fiale monodose o di farmacia devono essere utilizzate immediatamente dopo la ricostituzione. Gettare qualsiasi porzione non utilizzata dopo 24 ore se conservata a temperatura ambiente (da 20 ° C a 25 ° C [da 68 ° F a 77 ° F]) o dopo 48 ore se conservata a temperatura refrigerata (da 2 ° C a 8 ° C [36 ° F a 46 ° F]). Le fiale non devono essere congelate dopo la ricostituzione.
Studi di stabilità nell'I.V. i sacchetti hanno dimostrato stabilità chimica (potenza, pH della soluzione ricostituita e chiarezza della soluzione) fino a 24 ore a temperatura ambiente e fino a una settimana a temperatura refrigerata. Piperacillin / Tazobactam Mylan non contiene conservanti. Dovrebbe essere utilizzata un'adeguata considerazione della tecnica asettica.
Piperacillin / Tazobactam Mylan ricostituito da flaconcini sfusi e singoli può essere utilizzato in pompe per infusione endovenosa ambulatoriale. La stabilità di Piperacillin / Tazobactam Mylan in una pompa per infusione endovenosa ambulatoriale è stata dimostrata per un periodo di 12 ore a temperatura ambiente. Ogni dose è stata ricostituita e diluita ad un volume di 37,5 ml o 25 ml. Le forniture di un giorno di soluzione di dosaggio sono state trasferite asetticamente nel serbatoio del farmaco (sacchetti I.V. o cartuccia). Il serbatoio è stato montato su una pompa per infusione endovenosa ambulatoriale preprogrammata secondo le istruzioni del produttore. Stabilità di Piperacillin / Tazobactam Mylan non è influenzato quando somministrato utilizzando una pompa per infusione endovenosa ambulatoriale.
Istruzioni per l'uso di Piperacillin / Tazobactam Mylan in contenitori GALAXY
Piperacillin / Tazobactam Mylan Injection deve essere somministrato utilizzando apparecchiature sterili, dopo lo scongelamento a temperatura ambiente.
Piperacillin / Tazobactam Mylan contenente EDTA è compatibile per la co-somministrazione tramite un tubo endovenoso del sito Y con iniezione di Ringer lattato, USP .
Non aggiungere farmaci supplementari.
Le porzioni inutilizzate di Piperacillin / Tazobactam Mylan devono essere scartate.
ATTENZIONE: Non utilizzare contenitori di plastica in connessioni serie. Tale uso potrebbe provocare l'embolia dell'aria dovuta all'aria residua prelevata dal contenitore primario prima che la somministrazione del fluido dal contenitore secondario sia completa.
Scongelamento del contenitore di plastica
Scongelare il contenitore congelato a temperatura ambiente da 20 ° C a 25 ° C [da 68 ° F a 77 ° F] o in frigorifero (da 2 ° C a 8 ° C [da 36 ° F a 46 ° F]). Non forzare lo scongelamento per immersione nei bagni d'acqua o per irradiazione a microonde.
Controllare le perdite di minuti premendo saldamente il contenitore. Se vengono rilevate perdite, scartare la soluzione poiché la sterilità può essere compromessa.
Il contenitore deve essere ispezionato visivamente. I componenti della soluzione possono precipitare allo stato congelato e si dissolveranno al raggiungimento della temperatura ambiente con poca o nessuna agitazione. La potenza non è influenzata. L'agitazione dopo soluzione ha raggiunto la temperatura ambiente. Se dopo un'ispezione visiva, la soluzione rimane torbida o se si nota un precipitato insolubile o se eventuali sigilli o porte di uscita non sono intatti, il contenitore deve essere scartato.
Somministrare per infusione per un periodo di almeno 30 minuti. Durante l'infusione è desiderabile interrompere la soluzione di infusione primaria.
Conservazione
Conservare in un congelatore in grado di mantenere una temperatura di -20 ° C (-4 ° F).
Per i contenitori GALAXY, la soluzione scongelata è stabile per 14 giorni in frigorifero (da 2 ° C a 8 ° C [da 36 ° F a 46 ° F]) o 24 ore a temperatura ambiente da 20 ° C a 25 ° C [da 68 ° F a 77 ° F]. Non ricongelare Piperacillin / Tazobactam Mylan scongelati.
Compatibilità con aminoglicosidi
A causa del in vitro l'inattivazione di aminoglicosidi da parte di piperacillina, piperacillina / tazobactam Mylan e aminoglicosidi sono raccomandate per la somministrazione separata. Piperacillin / Tazobactam Mylan e aminoglicosidi devono essere ricostituiti, diluiti e somministrati separatamente quando è indicata la terapia concomitante con aminoglicosidi.
In circostanze in cui è necessaria la co-somministrazione tramite il sito Y, le formulazioni Piperacillin / Tazobactam Mylan contenenti EDTA sono compatibili per la co-somministrazione simultanea tramite infusione del sito Y solo con i seguenti aminoglicosidi nelle seguenti condizioni:
Tabella 2: compatibilità con aminoglicosidi
Aminoglicoside | Piperacillin / Tazobactam Mylan Dose (grammi) | Volume di diluente Mylan di Piperacillin / Tazobactama (ML) | Gamma di concentrazione di aminoglicosideb (mg / mL) | Diluenti accettabili |
Amikacin | 2.25 | 50 | 1,75 - 7,5 | 0,9% cloruro di sodio o 5% destrosio |
3.375 | 100 | |||
4.5 | 150 | |||
Gentamicina | 2.25 | 50 | 0,7 - 3,32 | 0,9% cloruro di sodio o 5% destrosio |
3.375c | 100 | |||
4.5 | 150 | |||
a I volumi di diluenti si applicano solo ai flaconcini singoli e ai contenitori per farmacie sfuse b Gli intervalli di concentrazione nella Tabella 2 si basano sulla somministrazione dell'aminoglicoside in dosi divise (10-15 mg / kg / die in due dosi giornaliere per amikacin e 3-5 mg / kg / die in tre dosi giornaliere per gentamicina). La somministrazione di amikacina o gentamicina in una singola dose giornaliera o in dosi superiori a quelle sopra indicate tramite il sito Y con Piperacillin / Tazobactam Mylan contenente EDTA non è stata valutata. Vedere il foglietto illustrativo per ciascun aminoglicoside per le istruzioni complete sul dosaggio e l'amministrazione. c Piperacillin / Tazobactam Mylan 3.375 g per 50 ml I contenitori GALAXY NON sono compatibili con la gentamicina per la co-somministrazione attraverso un sito Y a causa delle maggiori concentrazioni di piperacillina e tazobactam. |
Solo la concentrazione e i diluenti per amikacina o gentamicina con i dosaggi di Piperacillin / Tazobactam Mylan sopra elencati sono stati stabiliti come compatibili per la co-somministrazione tramite infusione del sito Y. La co-somministrazione simultanea tramite infusione del sito Y in qualsiasi modo diverso da quello sopra elencato può provocare l'inattivazione dell'aminoglicoside da parte di Piperacillina / Tazobactam Mylan.
Piperacillin / Tazobactam Mylan non è compatibile con tobramicina per la co-somministrazione simultanea tramite infusione del sito Y. La compatibilità di Piperacillin / Tazobactam Mylan con altri aminoglicosidi non è stata stabilita.
I prodotti farmaceutici parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.
Piperacillin / Tazobactam Mylan è controindicato nei pazienti con anamnesi di reazioni allergiche a una qualsiasi delle penicilline, cefalosporine o inibitori della β-lattamasi.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Reazioni avverse di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità grave e occasionalmente fatale (anafilattica / anafilattoide) (incluso shock) sono state riportate in pazienti in terapia con Piperacillina / Tazobactam Mylan. È più probabile che queste reazioni si verifichino in soggetti con una storia di ipersensibilità alla penicillina, alla cefalosporina o al carbapenema o una storia di sensibilità agli allergeni multipli. Prima di iniziare la terapia con Piperacillin / Tazobactam Mylan, è necessario effettuare un'attenta indagine sulle precedenti reazioni di ipersensibilità. Se si verifica una reazione allergica, Piperacillin / Tazobactam Mylan deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia appropriata.
Reazioni avverse cutanee gravi
Piperacillin / Tazobactam Mylan può causare gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici e la pustolosi esantematica generalizzata acuta. Se i pazienti sviluppano un'eruzione cutanea, devono essere attentamente monitorati e Piperacillin / Tazobactam Mylan interrompe se le lesioni progrediscono.
Reazioni avverse ematologiche
In alcuni pazienti in trattamento con farmaci β-lattamici si sono verificate manifestazioni sanguinanti, inclusa la piperacillina. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test di coagulazione come tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina e hanno maggiori probabilità di verificarsi in pazienti con insufficienza renale. Se si verificano manifestazioni emorragiche, Piperacillin / Tazobactam Mylan deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia appropriata.
La leucopenia / neutropenia associata alla somministrazione di Piperacillin / Tazobactam Mylan sembra essere reversibile e più frequentemente associata a somministrazione prolungata.
La valutazione periodica della funzione ematopoietica deve essere eseguita, specialmente con una terapia prolungata, cioè ≥ 21 giorni.
Reazioni avverse al sistema nervoso centrale
Come con altre penicilline, i pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni se dosi superiori a quelle raccomandate vengono somministrate per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale).
Nefrotossicità nei pazienti con malattie critiche
L'uso di Piperacillin / Tazobactam Mylan è risultato essere un fattore di rischio indipendente per l'insufficienza renale ed è stato associato a un ritardo nel recupero della funzionalità renale rispetto ad altri farmaci antibatterici beta-lattamici in uno studio randomizzato, multicentrico, controllato in pazienti in condizioni critiche. Sulla base di questo studio, le opzioni di trattamento alternative dovrebbero essere prese in considerazione nella popolazione gravemente malata. Se le opzioni di trattamento alternative sono inadeguate o non disponibili, monitorare la funzionalità renale durante il trattamento con Piperacillina / Tazobactam Mylan.
L'uso combinato di piperacillina / tazobactam e vancomicina può essere associato ad una maggiore incidenza di danno renale acuto.
Effetti elettrolitici
Piperacillin / Tazobactam Mylan contiene un totale di 2,84 mEq (65 mg) di Na + (sodio) per grammo di piperacillina nel prodotto combinato. Questo deve essere preso in considerazione nel trattamento di pazienti che richiedono un'assunzione di sale limitata. Determinazioni periodiche di elettroliti devono essere eseguite in pazienti con basse riserve di potassio e la possibilità di ipopotassiemia deve essere tenuta presente con pazienti che hanno riserve di potassio potenzialmente basse e che stanno ricevendo terapia citotossica o diuretici.
Diarrea associata a Clostridium Difficicile
Clostridium difficile la diarrea associata (CDAD) è stata segnalata con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, tra cui Piperacillin / Tazobactam Mylan, e può variare in gravità dalla lieve diarrea alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon portando alla crescita eccessiva di C. difficile.
C. difficile produce tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. Ceppi di produzione di ipertossina di C. difficile causare aumento della morbilità e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. Il CDAD deve essere preso in considerazione in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito dell'uso di farmaci antibatterici. È necessaria un'attenta storia medica poiché è stato riportato che il CDAD si verifica oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.
Se si sospetta o conferma CDAD, l'uso di farmaci antibatterici in corso non è diretto contro C. difficile potrebbe essere necessario interrompere. Gestione appropriata di fluidi ed elettroliti, integrazione di proteine, trattamento antibatterico di C. difficilee la valutazione chirurgica deve essere istituita come clinicamente indicato.
Sviluppo di batteri resistenti alla droga
Prescrivere Piperacillina / Tazobactam Mylan in assenza di un'infezione batterica comprovata o fortemente sospetta non è suscettibile di fornire benefici al paziente e aumenta il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su animali con piperacillina / tazobactam, piperacillina o tazobactam.
Piperacillin / Tazobactam
Piperacillin / tazobactam è stato negativo nei test di mutagenicità microbica, nel test di sintesi del DNA non programmato (UDS), in un test di mutazione del punto di mammifero (cellula ovarica di criceto cinese HPRT) e in un test di trasformazione delle cellule di mammifero (BALB / c-3T3). In vivo, piperacillina / tazobactam non ha indotto aberrazioni cromosomiche nei ratti.
Piperacillin / tazobactam
Sono stati condotti studi sulla riproduzione nei ratti e non hanno rivelato alcuna evidenza di ridotta fertilità quando piperacillina / tazobactam viene somministrato per via endovenosa fino a una dose di 1280/320 mg / kg di piperacillina / tazobactam, che è simile alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo basata su superficie corporea (mg / m²).
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
Piperacillin e tazobactam attraversano la placenta nell'uomo. Tuttavia, non vi sono dati sufficienti con piperacillina e / o tazobactam nelle donne in gravidanza per informare un rischio associato al farmaco per i principali difetti alla nascita e l'aborto. Non sono state osservate anomalie strutturali fetali nei ratti o nei topi quando piperacillina / tazobactam è stato somministrato per via endovenosa durante l'organogenesi a dosi da 1 a 2 volte e da 2 a 3 volte la dose umana di piperacillina e tazobactam, rispettivamente, in base all'area della superficie corporea (mg / m²). Però, fetotossicità in presenza di tossicità materna è stata osservata in tossicità per lo sviluppo e studi peri / postnatali condotti su ratti (somministrazione intraperitoneale prima dell'accoppiamento e durante la gestazione o dal giorno della gestazione 17 al giorno dell'allattamento 21) a dosi inferiori alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie corporea (mg / m²).
Il rischio di fondo di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Dati
Dati sugli animali
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su topi e ratti, gli animali in gravidanza hanno ricevuto dosi endovenose di piperacillina / tazobactam fino a 3000/750 mg / kg / die durante il periodo di organogenesi. Non sono state evidenziate teratogenicità fino alla dose massima valutata, che è da 1 a 2 volte e da 2 a 3 volte la dose umana di piperacillina e tazobactam, rispettivamente nei topi e nei ratti, in base alla superficie corporea (mg / m²). I pesi fetali del corpo sono stati ridotti nei ratti a dosi tossiche per la madre pari o superiori a 500 / 62,5 mg / kg / die, rappresentando minimamente 0,4 volte la dose umana di piperacillina e tazobactam in base alla superficie corporea (mg / m²).
Uno studio sulla fertilità e la riproduzione generale nei ratti che usano la somministrazione intraperitoneale di tazobactam o la combinazione piperacillina / tazobactam prima dell'accoppiamento e fino alla fine della gestazione, ha riportato una riduzione della dimensione della figliata in presenza di tossicità materna a 640 mg / kg / die di tazobactam (4 volte la dose umana di tazobactam in base alla superficie corporea) e diminuzione della dimensione della figliata e aumento dei feti con ritardi di ossificazione e variazioni delle costole, concomitante con tossicità materna a ≥ 640/160 mg / kg / die di piperacillina / tazobactam (0,5 volte e 1 volta la dose umana di piperacillina e tazobactam, rispettivamente, basato sulla superficie corporea).
Lo sviluppo peri / postnatale nei ratti è stato compromesso con pesi ridotti dei cuccioli, aumento dei nati morti, e aumento della mortalità dei cuccioli in concomitanza con tossicità materna dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam da solo a dosi ≥ 320 mg / kg / die (2 volte la dose umana in base alla superficie corporea) o della combinazione piperacillina / tazobactam a dosi ≥ 640/160 mg / kg / die (0,5 volte e 1 volta la dose umana di piperacillina e tazobactam, rispettivamente, basato sulla superficie corporea) dal giorno della gestazione 17 al giorno dell'allattamento 21.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
La piperacillina viene escreta nel latte materno; le concentrazioni di tazobactam nel latte materno non sono state studiate. Non sono disponibili informazioni sugli effetti della piperacillina e del tazobactam sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di Piperacillin / Tazobactam Mylan e di eventuali effetti avversi sul bambino allattato al seno da Piperacillin / Tazobactam Mylan o dalla condizione materna sottostante.
Uso pediatrico
L'uso di Piperacillin / Tazobactam Mylan in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 mesi con appendicite e / o peritonite è supportato da prove di studi ben controllati e studi di farmacocinetica negli adulti e nei pazienti pediatrici. Ciò include uno studio clinico prospettico, randomizzato, comparativo, in aperto con 542 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni con infezioni intra-addominali complicate, in cui 273 pazienti pediatrici hanno ricevuto piperacillina / tazobactam. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 mesi non sono state stabilite.
Non è stato determinato come regolare il dosaggio di Piperacillin / Tazobactam Mylan in pazienti pediatrici con insufficienza renale.
Uso geriatrico
I pazienti di età superiore ai 65 anni non hanno un rischio maggiore di sviluppare effetti avversi solo a causa dell'età. Tuttavia, il dosaggio deve essere aggiustato in presenza di insufficienza renale.
In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di concomitante malattia o altra terapia farmacologica.
Piperacillin / Tazobactam Mylan contiene 65 mg (2,84 mEq) di sodio per grammo di piperacillina nel prodotto combinato. Alle consuete dosi raccomandate, i pazienti riceveranno tra 780 e 1040 mg / die (34,1 e 45,5 mEq) di sodio. La popolazione geriatrica può rispondere con una natriuresi smussata al carico di sale. Ciò può essere clinicamente importante per quanto riguarda malattie come l'insufficienza cardiaca congestizia.
È noto che questo farmaco viene sostanzialmente escreto dal rene e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale, è necessario prestare attenzione nella selezione della dose e può essere utile monitorare la funzionalità renale.
Insufficienza renale
Nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 40 ml / min e pazienti in dialisi (emodialisi e CAPD), la dose endovenosa di Piperacillin / Tazobactam Mylan deve essere ridotta al grado di compromissione della funzionalità renale.
Insufficienza epatica
L'aggiustamento del dosaggio di Piperacillin / Tazobactam Mylan non è garantito nei pazienti con cirrosi epatica.
Pazienti con fibrosi cistica
Come con altre penicilline semisintetiche, la terapia con piperacillina è stata associata ad una maggiore incidenza di febbre ed eruzione cutanea nei pazienti con fibrosi cistica.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Durante le prime indagini cliniche, 2621 pazienti in tutto il mondo sono stati trattati con Piperacillin / Tazobactam Mylan negli studi di fase 3. Negli studi clinici chiave in monoterapia nordamericana (n = 830 pazienti), il 90% degli eventi avversi riportati sono stati di gravità da lieve a moderata e di natura transitoria. Tuttavia, nel 3,2% dei pazienti trattati in tutto il mondo, Piperacillin / Tazobactam Mylan è stato sospeso a causa di eventi avversi che coinvolgono principalmente la pelle (1,3%), inclusi eruzione cutanea e prurito; il sistema gastrointestinale (0,9%), inclusi diarrea, nausea e vomito; e reazioni allergiche (0,5%).
Tabella 3: Reazioni avverse da studi clinici sulla monoterapia con piperacillina / tazobactam Mylan
Classe organo di sistema / reazione avversa | |
Disturbi gastrointestinali | |
Diarrea | (11,3%) |
Costipazione | (7,7%) |
Nausea | (6,9%) |
Vomito | (3,3%) |
Dispepsia | (3,3%) |
Dolore addominale | (1,3%) |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
Febbre | (2,4%) |
Reazione al sito di iniezione | (≤ 1%) |
Rigori | (≤ 1%) |
Disturbi del sistema immunitario | |
Anafilassi | (≤ 1%) |
Infezioni e infestazioni | |
Candidosi | (1,6%) |
Colite pseudomembranosa | (≤ 1%) |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
Ipoglicemia | (≤ 1%) |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
Mialgia | (≤ 1%) |
Artralgia | (≤ 1%) |
Disturbi del sistema nervoso | |
Mal di testa | (7,7%) |
Disturbi psichiatrici | |
Insonnia | (6,6%) |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
Eruzione cutanea comprendente maculopapolari, bollosi e orticari | (4,2%) |
Prurito | (3,1%) |
Porpora | (≤ 1%) |
Disturbi vascolari | |
Flebite | (1,3%) |
Tromboflebite | (≤ 1%) |
Ipotensione | (≤ 1%) |
Rossore | (≤ 1%) |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
Epistassi | (≤ 1%) |
Prove di polmonite nosocomiale
Sono stati condotti due studi sulle infezioni del tratto respiratorio inferiore nosocomiale. In uno studio, 222 pazienti sono stati trattati con Piperacillin / Tazobactam Mylan in un regime posologico di 4,5 g ogni 6 ore in associazione con un aminoglicoside e 215 pazienti sono stati trattati con imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) in associazione con un aminoglicoside. In questo studio, sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento da 402 pazienti, 204 (91,9%) nel gruppo piperacillin / tazobactam e 198 (92,1%) nel gruppo imipenem / cilastatina. Venticinque (11,0%) pazienti nel gruppo piperacillina / tazobactam e 14 (6,5%) nel gruppo imipenem / cilastatina (p> 0,05) hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso.
Il secondo studio ha utilizzato un regime posologico di 3.375 g somministrato ogni 4 ore con un aminoglicoside.
Tabella 4: Reazioni avverse da studi clinici su piperacillina / tazobactam Mylan Plus Aminoglycosidea
Reazione avversa di classe di organi di sistema | |
Patologie del sistema emolinfopoietico | |
Trombocitemia | (1,4%) |
Anemia | (≤ 1%) |
Trombocitopenia | (≤ 1%) |
Eosinofilia | (≤ 1%) |
Disturbi gastrointestinali | |
Diarrea | (20%) |
Costipazione | (8,4%) |
Nausea | (5,8%) |
Vomito | (2,7%) |
Dispepsia | (1,9%) |
Dolore addominale | (1,8%) |
Stomatite | (≤ 1%) |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
Febbre | (3,2%) |
Reazione al sito di iniezione | (≤ 1%) |
Infezioni e infestazioni | |
Candidosi orale | (3,9%) |
Candidosi | (1,8%) |
Indagini | |
BUN aumentato | (1,8%) |
Creatinina ematica aumentata | (1,8%) |
Test di funzionalità epatica anormale | (1,4%) |
Fosfatasi alcalina aumentata | (<1%) |
Aumento dell'aspartato aminotransferasi | (≤ 1%) |
Alanina aminotransferasi aumentata | (≤ 1%) |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
Ipoglicemia | (≤ 1%) |
Ipokaliemia | (≤ 1%) |
Disturbi del sistema nervoso | |
Mal di testa | (4,5%) |
Disturbi psichiatrici | |
Insonnia | (4,5%) |
Disturbi renali e urinari | |
Insufficienza renale | (≤ 1%) |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
Eruzione cutanea | (3,9%) |
Prurito | (3,2%) |
Disturbi vascolari | |
Tromboflebite | (1,3%) |
Ipotensione | (1,3%) |
a Per le reazioni avverse al farmaco che sono apparse in entrambi gli studi viene presentata la frequenza più alta. |
Altre prove: nefrotossicità
In uno studio randomizzato, multicentrico e controllato su 1200 pazienti adulti in condizioni critiche, la piperacillina / tazobactam è risultata essere un fattore di rischio per insufficienza renale (rapporto delle probabilità 1,7, IC 95% da 1,18 a 2,43) e associato al recupero ritardato della funzionalità renale rispetto ad altri farmaci antibatterici betalattamici.
Pediatria
Gli studi di Piperacillin / Tazobactam Mylan in pazienti pediatrici suggeriscono un profilo di sicurezza simile a quello osservato negli adulti. In uno studio clinico prospettico, randomizzato, comparativo, in aperto su pazienti pediatrici con gravi infezioni intra-addominali (inclusa appendicite e / o peritonite), 273 pazienti sono stati trattati con Piperacillin / Tazobactam Mylan (112,5 mg / kg ogni 8 ore) e 269 pazienti sono stati trattati con cefotaxima (5 mg / kg). In questo studio, sono stati segnalati eventi avversi emergenti dal trattamento da 146 pazienti, 73 (26,7%) nel gruppo Piperacillin / Tazobactam Mylan e 73 (27,1%) nel gruppo cefotaxima / metronidazolo. Sei pazienti (2,2%) nel gruppo Piperacillin / Tazobactam Mylan e 5 pazienti (1,9%) nel gruppo cefotaxima / metronidazolo hanno interrotto a causa di un evento avverso.
Eventi avversi di laboratorio (osservati durante studi clinici)
Degli studi riportati, incluso quello delle infezioni del tratto respiratorio inferiore nosocomiale in cui è stata utilizzata una dose più elevata di Piperacillin / Tazobactam Mylan in combinazione con un aminoglicoside, i cambiamenti nei parametri di laboratorio includono:
Ematologico - diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito, trombocitopenia, aumento della conta piastrinica, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Questi pazienti sono stati ritirati dalla terapia; alcuni presentavano sintomi sistemici di accompagnamento (ad es., febbre, rigori, brividi)
Coagulazione - test di Coombs diretto positivo, tempo di protrombina prolungato, tempo di tromboplastina parziale prolungato
Epatico - elevazioni transitorie di AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasi alcalina, bilirubina
Renal - aumenti della creatinina sierica, azoto ureico nel sangue
Ulteriori eventi di laboratorio includono anomalie negli elettroliti (ad es., aumenta e diminuisce di sodio, potassio e calcio), iperglicemia, diminuzione della proteina totale o dell'albumina, diminuzione della glicemia, aumento della gamma-glutamiltransferasi, ipopotassiemia e tempo di sanguinamento prolungato.
Esperienza post-marketing
Oltre alle reazioni avverse al farmaco identificate negli studi clinici nella Tabella 3 e nella Tabella 4, durante l'uso post-approvazione di Piperacillin / Tazobactam Mylan sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Epatobiliare - epatite, ittero
Ematologico - anemia emolitica, agranulocitosi, pancitopenia
Immune - reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche / anafilattoidi (incluso shock)
Renal - nefrite interstiziale
Respiratorio - polmonite eosinofila
Pelle e appendici - eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici, (DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), dermatite esfoliativa
Esperienza aggiuntiva con piperacillina
La seguente reazione avversa è stata segnalata anche per piperacillina iniettabile :
Scheletrico - rilassamento muscolare prolungato.
L'esperienza post-marketing con Piperacillin / Tazobactam Mylan in pazienti pediatrici suggerisce un profilo di sicurezza simile a quello osservato negli adulti.
Sono stati segnalati casi post-marketing di sovradosaggio con piperacillina / tazobactam. La maggior parte di quegli eventi vissuti, tra cui nausea, vomito e diarrea, sono stati riportati anche con i soliti dosaggi raccomandati. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni se dosi superiori a quelle raccomandate vengono somministrate per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale).
Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico in base alla presentazione clinica del paziente. Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi. Dopo una singola dose di 3,375 g di piperacillina / tazobactam, la percentuale della dose di piperacillina e tazobactam rimossa dall'emodialisi era rispettivamente di circa il 31% e il 39%.
Il parametro farmacodinamico per piperacillina / tazobactam che è più predittivo dell'efficacia clinica e microbiologica è il tempo al di sopra del MIC
La media e i coefficienti di variazione (CV%) per i parametri farmacocinetici di piperacillina e tazobactam dopo dosi endovenose multiple sono riassunti nella Tabella 6.
Tabella 6: parametri medi (CV%) di piperacillina e tazobactam PK
Piperacillin | ||||||
Piperacillin / Tazobactam Dosea | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½h | CLR mL / min |
2,25 g | 134 | 131 (14) | 257 | 17.4 | 0,79 | -- |
3.375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
4,5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15.4 | 0,84 | -- |
Tazobactam | ||||||
Piperacillin / Tazobactam Dosea | Cmax mcg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½ | CLR% mL / min |
2,25 g | 15 | 16.0 (21) | 258 | 17.0 | 0,77 | -- |
3.375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14.8 | 0.68 | 166 |
4,5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14.7 | 0,82 | -- |
a Piperacillin e tazobactam sono stati somministrati in combinazione, infusi per oltre 30 minuti. b I numeri tra parentesi sono coefficienti di variazione (CV%). |
Le concentrazioni plasmatiche di picco di piperacillina e tazobactam vengono raggiunte immediatamente dopo il completamento di un'infusione endovenosa di Piperacillina / Tazobactam Mylan. Le concentrazioni plasmatiche di piperacillina, a seguito di un'infusione di 30 minuti di Piperacillina / Tazobactam Mylan, erano simili a quelle raggiunte quando dosi equivalenti di piperacillina venivano somministrate da sole. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di piperacillina e tazobactam erano simili a quelle raggiunte dopo la prima dose a causa delle brevi emivite di piperacillina e tazobactam.
Distribuzione
Sia la piperacillina che il tazobactam sono legati per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è influenzato dalla presenza dell'altro composto. Il legame proteico del metabolita tazobactam è trascurabile.
Piperacillin e tazobactam sono ampiamente distribuiti nei tessuti e nei fluidi corporei tra cui mucosa intestinale, cistifellea, polmone, tessuti riproduttivi femminili (utero, ovaio e tuba di Falloppio), liquido interstiziale e bile. Le concentrazioni medie di tessuto sono generalmente dal 50% al 100% di quelle nel plasma. La distribuzione di piperacillina e tazobactam nel liquido cerebrospinale è bassa nei soggetti con meningi non infiammate, come con altre penicilline (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Concentrazioni di piperacillina / tazobattame in tessuti e fluidi selezionati dopo singola infusione di piperacillina / tazobactam Mylan da 4 g / 0,5 g 30 minuti IV
Tessuto o fluido | Na | Periodo di campionamentob (H) | Intervallo di concentrazione PIP medio (mg / L) | Tessuto: gamma al plasma | Tazo Concentration Range (mg / L) | Tessuto Tazo: gamma al plasma |
Pelle | 35 | 0,5 - 4,5 | 34,8 - 94,2 | 0,60 - 1,1 | 4.0 - 7.7 | 0,49 - 0,93 |
Tessuto grasso | 37 | 0,5 - 4,5 | 4.0 - 10.1 | 0,097 - 0,115 | 0,7 - 1,5 | 0,10 - 0,13 |
Muscolo | 36 | 0,5 - 4,5 | 9.4 - 23.3 | 0,29 - 0,18 | 1.4 - 2.7 | 0,18 - 0,30 |
Mucosa intestinale prossimale | 7 | 1,5 - 2,5 | 31.4 | 0,55 | 10.3 | 1.15 |
Mucosa intestinale distale | 7 | 1,5 - 2,5 | 31.2 | 0,59 | 14.5 | 2.1 |
Appendice | 22 | 0,5 - 2,5 | 26,5 - 64,1 | 0,43 - 0,53 | 9.1 - 18.6 | 0,80 - 1,35 |
a Ogni soggetto ha fornito un singolo campione. b Tempo dall'inizio dell'infusione |
Metabolismo
La piperacillina viene metabolizzata in un metabolita desetilico microbiologicamente attivo minore. Tazobactam è metabolizzato in un singolo metabolita privo di attività farmacologiche e antibatteriche.
Escrezione
Dopo dosi singole o multiple di Piperacillin / Tazobactam Mylan in soggetti sani, l'emivita plasmatica di piperacillina e di tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non era influenzata dalla dose o dalla durata dell'infusione.
Sia la piperacillina che il tazobactam vengono eliminati attraverso il rene mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene escreta rapidamente come farmaco immodificato con il 68% della dose somministrata escreta nelle urine. Tazobactam e il suo metabolita vengono eliminati principalmente per escrezione renale con l'80% della dose somministrata escreta come farmaco immodificato e il resto come singolo metabolita. Anche la piperacillina, il tazobactam e la desetil piperacillina sono secrete nella bile.