Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 25.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Тациллин дж ist ein kombinationsprodukt, bestehend aus einem antibakteriellen Mittel der Penicillin-Klasse, Piperacillin und einem Β-Lactamase-Inhibitor, Tazobactam, das zur Behandlung von Patienten mit mittelschweren bis schweren Infektionen angezeigt ist, die durch anfällige Isolate der bezeichneten Bakterien unter den unten aufgeführten Bedingungen verursacht werden.
Intraabdominale Infektionen
Appendizitis (kompliziert durch Ruptur oder Abszess) und peritonitis, verursacht durch β - lactamase produzierende Isolate von Escherichia coli oder die folgenden Mitglieder der Bacteroides fragilis-Gruppe: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, oder B. vulgatus. Die einzelnen Mitglieder dieser Gruppe wurden in weniger als 10 Fällen untersucht.
Infektionen der Haut und Der Hautstruktur
Unkomplizierte und komplizierte Haut-und hautstrukturinfektionen, einschließlich cellulitis, hautabszesse und ischämische/diabetische Fußinfektionen, die durch β-lactamase produzierende Isolate von Staphylococcus aureusverursacht werden.
weibliche Beckeninfektionen
Postpartale endometritis oder entzündliche Erkrankungen des Beckens, verursacht durch β - lactamase produzierende Isolate von Escherichia coli.
Ambulant erworbene Lungenentzündung
Ambulant erworbene Pneumonie (nur mittelschwerer Schweregrad), verursacht durch β - lactamase produzierende Isolate von Haemophilus influenzae.
Nosokomiale Pneumonie
Nosokomiale Pneumonie (mittelschwer bis schwer) verursacht durch β-lactamase produzierende Isolate von Staphylococcus aureus und von piperacillin/tazobactam-empfänglich Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, und Pseudomonas aeruginosa (Nosokomiale Pneumonie verursacht durch P. aeruginosa sollte in Kombination mit ein Aminoglykosid).
Verwendung
Um die Entwicklung von arzneimittelresistenten Bakterien zu reduzieren und die Wirksamkeit von тациллин дж und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollte Тациллин дж nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen angewendet werden, bei denen nachgewiesen wird, dass Sie durch Bakterien verursacht werden oder stark vermutet Werden. Wenn Kultur-und empfindlichkeitsinformationen verfügbar sind, sollten Sie bei der Auswahl oder Modifikation der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale epidemiologische und anfälligkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.
Тациллин дж deve essere somministrato per infusione endovenosa per 30 minuti.
Pazienti adulti
La dose totale giornaliera abituale di тациллин дж per gli adulti è di 3.375 G. Ogni sei ore per un totale di 13,5 G (12,0 G di piperacillina / 1,5 G di tazobactam). La durata abituale del trattamento è da 7 a 10 giorni.
Тациллин дж deve essere somministrato per infusione endovenosa per 30 minuti.
Polmonite nosocomiale
Il primo trattamento sospetto di pazienti con polmonite nosocomiale deve iniziare con тацилин дж in un dosaggio di 4,5 G. Ogni sei ore più un glicoside amminico di 18,0 G (16,0 G piperacillin / 2,0 G tazobactam). La durata raccomandata del trattamento per la polmonite nosocomiale è da 7 a 14 giorni. Il trattamento con aminoglicoside deve continuare nei pazienti, di cui P. aeruginosa è isolato.
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina e 40 ml / min) e pazienti in dialisi (emodialisi e CAPD), la dose endovenosa di тацилин дж deve essere ridotta al livello di insufficienza renale effettiva. Le dosi giornaliere raccomandate di тациллин дж per i pazienti con insufficienza renale Lutes come segue :
Tabella 1: Dosaggio raccomandato di тациллин дж in pazienti con normale funzionalità renale e insufficienza renale (come dose totale di piperacillina / tazobactam)
| Funzione renale (creatinina - clearance, ml / min) | Tutte le indicazioni (tranne la polmonite nosocomiale) | Polmonite nosocomiale | |
| > | > 40 ml / min | 3.375 q 6 h | 4,5 q 6 h |
| 20-40 ml / min * | 2,25 q 6 h | 3.375 q 6 h | |
| <20 ml / min * | 2,25 q 8 h | 2,25 q 6 h | |
| Emodialisi ** | 2,25 q 12 h) | 2,25 q 8 h | |
| CAPD | 2,25 q 12 h) | 2,25 q 8 h | |
| * Clearance della creatinina per i pazienti che non ricevono emodialisi * * 0,75 g (0,67 g di piperacillina / 0,08 g di tazobactam) devono essere somministrati dopo ogni sessione di emodialisi nei giorni di emodialisi |
Nei pazienti in emodialisi, la dose massima è di 2,25 g ogni dodici ore per tutte le indicazioni tranne la polmonite nosocomiale e 2,25 g ogni otto ore per la polmonite nosocomiale. Poiché l'emodialisi rimuove dal 30% al 40% della dose somministrata, una dose aggiuntiva di 0,75 g тациллин дж (0,67 G Piperacillin / 0,08 G Tazobactam) deve essere somministrata dopo ogni periodo di dialisi su emodializzazioni. Non è richiesto alcun dosaggio aggiuntivo di тацилин дж per i pazienti CAPD.
Pazienti pediatrici
Per i bambini con appendicite e / o peritonite da 9 mesi con un peso fino a 40 kg e normale funzionalità renale, il dosaggio raccomandato di тацилин дж è di 100 mg di piperacillina / 12,5 mg di tazobactam per chilogrammo di peso corporeo ogni 8 ore. Per i pazienti pediatrici tra 2 mesi e 9 mesi, il dosaggio raccomandato di тацилин дж basato sulla modellazione farmacocinetica è di 80 mg di piperacillina / 10 mg di tazobactam per chilogrammo di peso corporeo ogni 8 ore. I pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg e la normale funzionalità renale devono ricevere la dose per adulti.
Non è stato determinato come il dosaggio deve essere regolato nei pazienti pediatrici con insufficienza renale.
Ricostituzione e diluizione delle formulazioni in polvere
Farmacia Bulk Vials
La soluzione madre ricostituita deve essere trasmessa e ulteriormente diluita per infusione endovenosa.
La farmacia per flaconcini sfusi deve essere utilizzata in un servizio di miscela di farmacie ospedaliere solo sotto una cappa a flusso laminare. Dopo la ricostituzione, la fiala deve essere inserita con un transferet sterile o un altro dispositivo di dosaggio sterile e il contenuto deve essere rilasciato asetticamente come aliquote in soluzione endovenosa. Utilizzare immediatamente l'intero contenuto della farmacia delle bottiglie sfuse. Gettare la porzione non utilizzata dopo 24 ore se conservata a temperatura ambiente (da 20 ° C a 25 ° C [da 68 ° F a 77 ° F]) o dopo 48 ore a temperatura di raffreddamento (da 2 ° C a 8 ° C [da 36 ° F a 46 ° F]).
Ricostituire il flaconcino in farmacia con esattamente 152 ml di diluente di ricostituzione compatibile elencato di seguito con una concentrazione di 200 mg / ml di piperacillina e 25 mg / ml di tazobactam. Agitare bene fino a quando non si dissolve. I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima e durante la somministrazione se la soluzione e il contenitore lo consentono.
Flaconcini monodose
Ricostituire тациллин дж fiale con un diluente di ricostituzione compatibile dall'elenco seguente. 2,25 g, 3,375 ge 4,5 g тациллин дж devono essere 10 ml, 15 ml o. Agitare per sciogliersi.
Diluenti di ricostituzione compatibili per farmacie e flaconcini monodose
0,9% cloruro di sodio per iniezione
Acqua sterile per iniezione
Destrosio 5%
Salina / parabeni battericiostatici
Acqua batteriostatica / parabeni
Sale batteriostatico / alcool benzilico
Acqua batteriostatica / alcool benzilico
Le soluzioni ricostituite тациллин дж per flaconcini sfusi e monodose devono essere ulteriormente diluite (volume raccomandato per dose da 50 ml a 150 ml) in una soluzione endovenosa compatibile elencata di seguito. Somministrare per infusione per almeno 30 minuti. Durante l'infusione, è desiderabile interrompere la soluzione di infusione primaria.
Soluzioni endovenose compatibili per farmacie e flaconcini monodose
0,9% cloruro di sodio per iniezione
acqua sterile per iniezione e pugnale;
Destrano 6% in soluzione salina
Destrosio 5%
Soluzione ad anello laccato (compatibile solo con тацилин дж di nuova formulazione, che contiene EDTA ed è compatibile per la somministrazione simultanea tramite una cifra Y)
& Pugnale; il volume massimo raccomandato per dose di acqua sterile per preparazioni iniettabili è di 50 ml.
Тациллин дж non deve essere miscelato con altri medicinali in una siringa o in un flacone per infusione perché non è stata stabilita alcuna compatibilità.
Тациллин дж non è chimicamente stabile in soluzioni che contengono solo bicarbonato di sodio e soluzioni che cambiano significativamente il pH
Тациллин дж non deve essere aggiunto ai prodotti sanguigni o agli idrolizzati di albumina. I farmaci parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle o scolorimento prima della somministrazione, se la soluzione e il contenitore lo consentono.
Stabilità delle formulazioni in polvere тациллин дж dopo la ricostituzione
Тациллин дж ricostituito da flaconcini sfusi e singoli è stabile in contenitori di vetro e plastica (siringhe di plastica, I. v. Borse e tubi) se usati con diluenti compatibili. La farmacia in bottiglia sfusa non deve essere congelata dopo la ricostituzione. Gettare le porzioni non utilizzate dopo 24 ore di conservazione a temperatura ambiente o 48 ore di conservazione a temperatura fredda (da 2 ° C a 8 ° C [da 36 ° F a 46 ° F]).
I flaconi monodose o farmaceutici devono essere usati immediatamente dopo la ricostituzione. Gettare le porzioni non utilizzate dopo 24 ore se conservate a temperatura ambiente (da 20 ° C a 25 ° C [da 68 ° F a 77 ° F]) o dopo 48 ore a temperatura di raffreddamento (da 2 ° C a 8 ° C [da 36 ° F a 46 ° F]). Le bottiglie non devono essere congelate dopo la ricostituzione.
Studi di stabilità nell'I.V. i sacchetti hanno dimostrato stabilità chimica (efficacia, pH della soluzione ricostituita e chiarezza della soluzione) fino a 24 ore a temperatura ambiente e fino a una settimana a temperatura fredda. Тациллин дж non contiene conservanti. Dovrebbe essere utilizzata un'adeguata considerazione della tecnica asettica.
Тациллин дж ricostituito da flaconcini sfusi e singoli possono essere utilizzati in pompe per infusione endovenosa ambulatoriale. La stabilità di тациллин дж in una pompa per infusione endovenosa ambulatoriale è stata dimostrata per un periodo di 12 ore a temperatura ambiente. Ogni dose è stata ricostituita e diluita ad un volume di 37,5 ml o 25 ml. Le consegne di un giorno di soluzione di dosaggio sono state trasferite asetticamente nel serbatoio del farmaco (I). Borse o cartucce). Il serbatoio è stato collegato a una pompa per infusione endovenosa ambulatoriale preprogrammata secondo le istruzioni del produttore. La stabilità di тациллин дж non è compromessa quando somministrata con una pompa per infusione endovenosa ambulatoriale.
Istruzioni per l'uso di тациллин дж in contenitori Galaxy
Тациллин дж l'iniezione deve essere eseguita dopo lo scongelamento a temperatura ambiente con dispositivi sterili.
Тациллин дж contiene EDTA è compatibile per la co-somministrazione tramite un tubo endovenoso del sito Y con lottatore di iniezione lattato, USP .
Non aggiungere ulteriori farmaci.
Le parti non utilizzate di тациллин дж devono essere scartate.
ATTENZIONE: Non utilizzare contenitori di plastica nelle connessioni a fila. Tale uso potrebbe portare all'embolia dell'aria, poiché l'aria residua viene prelevata dal contenitore primario prima che il liquido venga somministrato dal contenitore secondario.
Scongelare il contenitore di plastica
Contenitori congelati a temperatura ambiente da 20 ° C a 25 ° C [68 ° F a 77 ° F] o a freddo (da 2 ° C a 8 ° C [da 36 ° F a 46 ° F]). Non forzare lo scongelamento immergendoti nei bagni d'acqua o dalle radiazioni a microonde.
Verificare la presenza di piccole perdite premendo saldamente il contenitore insieme. Se vengono rilevate perdite, la soluzione può essere influenzata dalla sterilità.
Il contenitore deve essere ispezionato visivamente. I componenti della soluzione possono fallire quando congelati e dissolversi quando raggiungono la temperatura ambiente con movimenti scarsi o nulli. La potenza non è influenzata. Mescolare dopo che la soluzione ha raggiunto la temperatura ambiente. Se la soluzione rimane torbida dopo l'ispezione visiva o se si riscontrano precipitazioni insolubili o se i sigilli o le aperture di uscita non sono intatti, il contenitore deve essere scartato.
Somministrare per infusione per almeno 30 minuti. Durante l'infusione, è desiderabile interrompere la soluzione di infusione primaria.
Conservazione
Conservare in un congelatore in grado di mantenere una temperatura di -20 ° C (-4 ° F).
Nel caso dei CONTENITORI DI PLASTICA, la soluzione scongelata è stabile per 14 giorni in fase di raffreddamento (Da 2 ° C a 8 ° C [Da 36 ° F a 46 ° F] o 24 ore a temperatura ambiente da 20 ° C a 25 ° C [Da 68 ° F a 77 ° F]. Non scongelare di nuovo l'acqua scongelata.
Compatibilità con gli aminoglicosidi
A causa del in vitro L'inattivazione di aminoglicosidi da parte di piperacillina, тацилин дж e aminoglicosidi è raccomandata per la somministrazione separata. Тациллин дж e aminoglicosidi devono essere ricostituiti, diluiti e somministrati separatamente se è indicata la terapia concomitante con aminoglicosidi.
Nei casi in cui è richiesta la somministrazione simultanea tramite il sito Y, le formulazioni contenenti тацилин дж EDTA per la somministrazione simultanea tramite l'infusione del sito Y sono compatibili solo con i seguenti aminoglicosidi nelle seguenti condizioni:
Tabella 2: compatibilità con gli aminoglicosidi
| Aminoglicoside | тациллин дж dose (grammo) | тациллин дж volume di diluizionea (Ml) | td> | Intervallo di concentrazione di aminoglicoside B(mg / ml) | diluente accettabile |
| Amikacin | 2.25 | 50 | 1,75 - 7,5 | 0,9% cloruro di sodio o 5% destrosio | |
| 3.375 | 100 | ||||
| 4.5 | 150 | ||||
| Ciprofloxacina | 2.25 | 50 | 0,7 - 3,32 | 0,9% cloruro di sodio o 5% destrosio | |
| 3.375c | 100 | ||||
| 4.5 | 150 | ||||
| a Le quantità di diluizione si applicano solo ai singoli flaconcini e contenitori per farmacia <br /> b gli intervalli di concentrazione nella Tabella 2 si basano sulla somministrazione dell'aminoglicoside in dosi divise (10-15 mg / kg / die in due dosi giornaliere per amikacin e 3-5 mg / kg / die in tre dosi giornaliere per gentamicina). La somministrazione di amikacin o gentamicina in una singola dose giornaliera o in dosi superiori a quanto sopra tramite il sito Y con ed contenente EDTA non è stata studiata. Vedere il foglio illustrativo per ciascun aminoglicoside per le istruzioni complete sulla dose e sulla somministrazione. c Тациллин Дж 3.375 g per 50 ml I contenitori GALAXY non sono compatibili con la gentamicina per la co-somministrazione attraverso una posizione Y a causa delle concentrazioni più elevate di piperacillina e tazobactam. |
Solo la concentrazione e il diluente per amikacin o gentamicina con le dosi di тациллин дж sopra elencate sono stati stabiliti per essere compatibili con la somministrazione simultanea tramite l'infusione del sito Y. La somministrazione simultanea simultanea tramite un'infusione del sito Y in un modo diverso da quello sopra elencato può portare all'inattivazione dell'aminoglicoside da parte di тацилин дж.
Тациллин дж non è compatibile con Tobramycin per la co-somministrazione simultanea tramite infusione del sito Y. La compatibilità di тациллин дж con altri aminoglicosidi non è stata stabilita.
I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione, se la soluzione e il contenitore lo consentono.
тациллин дж è controindicato nei pazienti con anamnesi di reazioni allergiche a penicilline, cefalosporine o inibitori della Β-lattamasi.
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
effetti collaterali di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattica / anafilattoide) (incluso shock) sono state riportate in pazienti in terapia con тацилин дж. Queste reazioni sono più comuni nelle persone con una storia di ipersensibilità o sensibilità alla penicillina, alla cefalosporina o al carbapenema nei confronti di diversi allergeni. Prima di iniziare la terapia con тациллин дж, deve essere effettuato un attento esame delle precedenti reazioni di ipersensibilità. Se si verifica una reazione allergica, тациллин дж deve essere sospeso e deve essere iniziata la terapia appropriata.
Gravi effetti collaterali cutanei
Тациллин дж può causare gravi effetti collaterali cutanei come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici e la pustolosa esantematica generalizzata acuta. Se i pazienti sviluppano un'eruzione cutanea, è necessario essere attentamente monitorati e interrotti man mano che la lesione progredisce.
Effetti collaterali ematologici
In alcuni pazienti in trattamento con farmaci β-lattamici si sono verificate manifestazioni sanguinanti, inclusa la piperacillina. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test di coagulazione come la coagulazione, l'aggregazione piastrinica e il tempo di protrombina e sono più comuni nei pazienti con insufficienza renale. In caso di sanguinamento, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata la terapia appropriata.
La leucopenia / neutropenia associata alla somministrazione di тациллин дж sembra essere reversibile e molto spesso associata a somministrazione prolungata.
La valutazione periodica della funzione ematopoietica deve essere effettuata, specialmente per una terapia più lunga, cioè ≥ 21 giorni.
Effetti collaterali del sistema nervoso centrale
Come con altre penicilline, nei pazienti possono verificarsi eccitabilità neuromuscolare o crampi quando somministrati per via endovenosa superiori alle dosi raccomandate (specialmente per insufficienza renale).
Nefrotossicità Nei pazienti in condizioni critiche
L'uso di Тациллин Дж è risultato essere un fattore di rischio indipendente per l'insufficienza renale ed è stato associato al ritardo nel recupero della funzionalità renale rispetto ad altri farmaci antibatterici beta-lattamici in uno studio randomizzato, multicentrico e controllato su pazienti in condizioni critiche. Sulla base di questo studio, dovrebbero essere prese in considerazione opzioni di trattamento alternative nella popolazione gravemente malata. Se le opzioni di trattamento alternative sono inadeguate o non disponibili, monitorare la funzione renale durante il trattamento con тацилин дж.
L'uso combinato di piperacillina / tazobactam e vancomicina può essere associato ad una maggiore incidenza di danno renale acuto.
Effetti elettrolitici
Тациллин дж contiene un totale di 2,84 meq (65 mg) na + (sodio) per grammo di piperacillina nel prodotto combinato. Questo deve essere preso in considerazione nel trattamento di pazienti che richiedono un'assunzione di sale limitata. Determinazioni elettrolitiche regolari devono essere eseguite in pazienti con basse riserve di potassio e la possibilità di ipopotassiemia deve essere presa in considerazione nei pazienti con riserve di potassio potenzialmente basse e nei pazienti in terapia citotossica o diuretici.
Diarrea associata a Clostridium Difficicile
Clostridium difficile La diarrea associata (CDAD) è stata segnalata utilizzando quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso тациллин дж, e può variare dalla diarrea lieve alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici modifica la normale flora intestinale e porta a un eccesso di crescita C. difficile.
C. difficile produce tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo del CDAD. Varietà di produzione di ipertossina C. difficile causare aumento della morbilità e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere colectomia. CDAD deve essere preso in considerazione in tutti i pazienti con diarrea dopo l'uso di farmaci antibatterici. È necessaria un'attenta storia medica perché è stato riportato che il CDAD si verifica oltre due mesi dopo la somministrazione antibatterica.
Se si sospetta o conferma CDAD, l'uso di farmaci antibatterici in corso non è contrario C. difficile è diretto, può essere cancellato. Adeguata gestione di fluidi ed elettroliti, integrazione di proteine, trattamento antibatterico di C. difficile e una valutazione chirurgica deve essere iniziata clinicamente indicata.
Sviluppo di batteri resistenti ai farmaci
È improbabile che la prescrizione тациллин дж in assenza di un'infezione batterica comprovata o fortemente sospetta porti benefici al paziente e aumenti il rischio di sviluppare batteri resistenti ai farmaci.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su animali con piperacillina / tazobactam, piperacillina o tazobactam.
Piperacillin / tazobactam
Piperacillin / tazobactam è stato negativo nei test di mutagenicità microbica, nel test di sintesi del DNA non programmato (UDS), in un test di mutazione del punto di mammifero (cellula ovarica cinese del criceto HPRT) e in un test di trasformazione delle cellule di mammifero (BALB / c-3T3). piperacillin / tazobactam indotto in vivo nessuna aberrazione cromosomica nei ratti.
Piperacillin / tazobactam
Sono stati condotti studi sulla riproduzione su ratti e non hanno mostrato evidenza di compromissione della fertilità quando piperacillina / tazobactam viene somministrato per via endovenosa fino a una dose di 1280/320 mg / kg di piperacillina / tazobactam, che è la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo in base alla superficie corporea (mg / m²) è simile.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Panoramica dei rischi
Piperacillin e tazobactam attraversano la placenta nell'uomo. Tuttavia, non ci sono abbastanza dati con piperacillina e / o tazobactam nelle donne in gravidanza per determinare un rischio correlato al farmaco di gravi difetti alla nascita e aborti spontanei. Non sono state osservate anomalie strutturali fetali nei ratti o nei topi quando piperacillina / tazobactam per via endovenosa a dosi da 1 a 2 volte e da 2 a 3 volte la dose umana di piperacillina o durante l'organogenesi.;). Con tossicità per lo sviluppo e studi peri / postnatali, che sono stati effettuati su ratti (somministrazione intraperitoneale prima dell'accoppiamento e durante l'intera gravidanza o dal giorno della gravidanza 17 al giorno dell'allattamento 21) comunque, fetotossicità è stata osservata in presenza di tossicità materna a dosi, al di sotto della dose massima giornaliera umana raccomandata in base alla superficie corporea (mg / m & # 38; sup2;.
Il rischio di fondo per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei per la popolazione specificata non è noto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% o.
Dati
Dati sugli animali
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su topi e ratti, gli animali in gravidanza hanno ricevuto dosi endovenose di piperacillina / tazobactam fino a 3000/750 mg / kg / die durante l'organogenesi. Non ci sono prove di teratogenicità fino alla dose nominale più alta, che è da 1 a 2 volte e da 2 a 3 volte la dose umana di piperacillina e tazobactam, nei topi o. Ratti basati sulla superficie corporea (mg / m & sup2;). I pesi fetali del corpo sono stati ridotti nei ratti a dosi tossiche materne pari o superiori a 500/62, 5 mg / kg / die, che è almeno 0,4 volte la dose umana di piperacillina e tazobactam in base alla superficie corporea (mg / m²) .
Uno studio sulla fertilità e la riproduzione generale nei ratti, in cui la somministrazione intraperitoneale di tazobactam o la combinazione piperacillina / tazobactam è stata utilizzata prima dell'accoppiamento e fino alla fine della gravidanza, ha riportato una riduzione delle dimensioni dei rifiuti quando era presente tossicità materna a 640 mg / kg / die di tazobactam (4 volte la dose umana di tazobactam in base alla superficie corporea) e ha ridotto la dimensione della figliata e un aumento dei feti con ritardi di ossificazione e fluttuazioni delle costole contemporaneamente alla tossicità materna a ≥ 640/160 mg / die di tazobactam (Piperacillin / tazobactam 4 volte kg / giorno (0,5 volte e 1 volta la dose umana di piperacillina e tazobactam, basato sulla superficie corporea).
Lo sviluppo peri / postnatale nei ratti è stato ridotto con il peso del cucciolo, aumento dei nati morti e aumento della mortalità dei cuccioli contemporaneamente alla tossicità materna dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam da solo in dosi ≥ 320 mg / kg / die (2 volte la dose umana in base alla superficie corporea) o la combinazione piperacillina / tazobactam in dosi ≥ 640/160 mg / kg / giorno (0,5 volte e 1 volte la dose umana di piperacillina o. giorno di gravidanza 17 al giorno di allattamento 21.
Allattamento
Panoramica dei rischi
La piperacillina viene escreta nel latte materno; Le concentrazioni di tazobactam nel latte materno non sono state studiate. Non ci sono informazioni sugli effetti della piperacillina e del tazobactam sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme alla necessità clinica della madre di тациллин дж e ai possibili effetti avversi sul bambino allattato al seno di тацилин дж o sulla malattia materna sottostante.
Uso pediatrico
L'uso di тациллин дж in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 mesi con appendicite e / o peritonite è supportato da prove di studi ben controllati e studi di farmacocinetica negli adulti e nei pazienti pediatrici. Ciò include uno studio clinico aperto prospettico, randomizzato, comparativo, di 542 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 12 anni con infezioni intra-addominali complicate, in cui 273 pazienti pediatrici hanno ricevuto piperacillina / tazobactam. La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 mesi non sono state stabilite.
Non è stato determinato come il dosaggio deve essere regolato nei pazienti pediatrici con insufficienza renale.
Applicazione geriatrica
I pazienti di età superiore ai 65 anni non hanno un rischio maggiore di sviluppare effetti collaterali in base all'età. Tuttavia, il dosaggio deve essere aggiustato per disfunzione renale.
In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere attenta, di solito a partire dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosi, riflettendo l'aumentata frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e una malattia compagna o altra terapia farmacologica.
Тациллин дж contiene 65 mg (2,84 meq) di sodio per grammo di piperacillina nel prodotto combinato. Alle consuete dosi raccomandate, i pazienti hanno ricevuto tra 780 e 1040 mg / die (34, 1 e 45, 5 mEq) di sodio. La popolazione geriatrica può reagire all'inquinamento salino con una natriuresi smussata. Questo può essere clinicamente importante per malattie come l'insufficienza cardiaca congestizia.
È noto che questo medicinale viene escreto essenzialmente attraverso il rene e il rischio di reazioni tossiche a questo medicinale può essere maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una ridotta funzionalità renale, è necessario prestare attenzione quando si seleziona la dose e può essere utile monitorare la funzionalità renale.
Insufficienza renale
In pazienti con clearance della creatinina e le; 40 ml / min e pazienti in dialisi (emodialisi e CAPD), la dose endovenosa di тацилин дж deve essere ridotta al livello di insufficienza renale.
Compromissione epatica
Un aggiustamento della dose di тациллин дж non è giustificato nei pazienti con cirrosi epatica.
Pazienti con fibrosi cistica
Come con altre penicilline semisintetiche, la terapia con piperacillina è stata associata ad una maggiore incidenza di febbre ed eruzione cutanea nei pazienti con fibrosi cistica.
Esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Durante i primi studi clinici, 2621 pazienti negli studi di fase 3 in tutto il mondo sono stati trattati con Тацилин дж. Nei principali studi clinici sulla monoterapia in Nord America (n = 830 pazienti), il 90% degli effetti indesiderati riportati sono stati da lievi a moderati e temporanei. Tuttavia, nel 3,2% dei pazienti trattati in tutto il mondo, тацилин дж è stato sospeso (1,3%) a causa di eventi avversi che hanno colpito principalmente la pelle, tra cui eruzione cutanea e prurito; il sistema gastrointestinale (0,9%), inclusi diarrea, nausea e vomito e reazioni allergiche (0,5%).
Tabella 3: effetti collaterali di studi clinici con monoterapia тациллин дж <Br />
| Classe organo di sistema / reazione avversa | |
| disturbi gastrointestinali | |
| Diarrea | (11,3%) |
| Costipazione | (7,7%) |
| Nausea | (6,9%) |
| Vomito | (3,3%) |
| Dispepsia | (3,3%) |
| Dolore addominale | (1,3%) |
| Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione | |
| Febbre | (2,4%) |
| Reazione al sito Web di iniezione | (≤ 1%) |
| Requisiti | (≤ 1%) |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Anafilassi | (≤ 1%) |
| Infezioni e malattie parassitarie | |
| Candidosi | (1,6%) |
| Colite pseudomembranosa | (≤ 1%) |
| Metabolismo e disturbi nutrizionali | |
| Ipoglicemia | (≤ 1%) |
| Malattie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Mialgia | (≤ 1%) |
| Artralgia | (≤ 1%) |
| Disturbi del sistema nervoso | |
| Mal di testa | (7,7%) |
| Disturbi psichiatrici | |
| Insonnia | (6,6%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Eruzione cutanea incluso maculopapolare, bolloso e orticario | (4,2%) |
| Prurito | (3,1%) |
| Porpora | (≤ 1%) |
| Malattie circolatorie | |
| Flebite | (1,3%) |
| Tromboflebite | (≤ 1%) |
| Ipotensione | (≤ 1%) |
| Risciacquo | (≤ 1%) |
| Disturbi respiratori, mammari e mediastinici | |
| Epistassi | (≤ 1%) |
Studi di polmonite nosocomiale
Sono stati condotti due studi con infezioni nosocomiali respiratorie inferiori. In uno studio, 222 pazienti con тациллин дж sono stati trattati in un programma di dosaggio di 4,5 g ogni 6 ore in combinazione con un aminoglicoside e 215 pazienti trattati con imipenem / cilastatina (500 mg / 500 mg q6h) in associazione con un aminoglicoside. In questo studio, sono stati segnalati eventi avversi durante il trattamento da 402 pazienti, 204 (91,9%) nel gruppo piperacillin / tazobactam e 198 (92,1%) nel gruppo imipenem / cilastatina. Venticinque (11,0%) pazienti nel gruppo piperacillin / tazobactam e 14 (6,5%) nel gruppo imipenem / cilastatina (p> 0,05) interrompono il trattamento a causa di un evento avverso.
Il secondo studio ha utilizzato un programma di dosaggio di 3.375 g ogni 4 ore con un aminoglicoside.
Tabella 4: effetti collaterali di studi clinici con тацилин дж Plus Aminoglycoside UN
| effetti collaterali di classe di organi di sistema | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Trombocitemia | (1,4%) |
| Anemia | (≤ 1%) |
| Trombocitopenia | (≤ 1%) |
| Eosinofilia | (≤ 1%) |
| Disturbi gastrointestinali | |
| Diarrea | (20%) |
| Costipazione | (8,4%) |
| Nausea | (5,8%) |
| Vomito | (2,7%) |
| Dispepsia | (1,9%) |
| Dolore addominale | (1,8%) |
| Stomatite | (≤ 1%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Febbre | (3,2%) |
| Reazione al sito Web di iniezione | (≤ 1%) |
| Infezioni e malattie parassitarie | |
| Candidosi orale | (3,9%) |
| Candidosi | (1,8%) |
| Indagini | |
| BRÖTCHEN aumentato | (1,8%) |
| Creatinina ematica aumentata | (1,8%) |
| Test di funzionalità epatica anormale | (1,4%) |
| Fosfatasi alcalina aumentata | (<1%) |
| Aumento dell'aspartato aminotransferasi | (≤ 1%) |
| Alanina aminotransferasi aumentata | (≤ 1%) |
| Metabolismo e disturbi nutrizionali | |
| Ipoglicemia | (≤ 1%) |
| Ipokaliemia | (≤ 1%) |
| Disturbi del sistema nervoso | |
| Mal di testa | (4,5%) |
| Disturbi psichiatrici | |
| Insonnia | (4,5%) |
| Disturbi renali e urinari | |
| Insufficienza renale | (≤ 1%) |
| la pelle e il tessuto sottocutaneo | |
| Eruzione cutanea | (3,9%) |
| Prurito | (3,2%) |
| Malattie vascolari | |
| Tromboflebite | (1,3%) |
| Ipotensione | (1,3%) |
| a per gli effetti collaterali verificatisi in entrambi gli studi, viene mostrata la frequenza più alta. | |
Altri studi: nefrotossicità
In uno studio randomizzato, multicentrico e controllato su 1200 pazienti adulti in condizioni critiche, è stato scoperto che la piperacillina / tazobactam è un fattore di rischio per l'insufficienza renale (odds ratio 1,7, IC 95% da 1,18 a 2,43) e in relazione a un ritardo ripristino della funzionalità renale rispetto ad altri beta-actamantib.
Pediatria
Gli studi su тациллин дж nei pazienti pediatrici hanno un profilo di sicurezza simile a quello negli adulti. In uno studio clinico aperto prospettico, randomizzato, comparabile, aperto su pazienti pediatrici con gravi infezioni intra-addominali (inclusi appendicite e / o peritonite) 273 pazienti con тациллин дж (112) trattati. 5 mg / kg ogni 8 ore) e 269 pazienti sono stati trattati con cefotaxima (50 mg / kg) più metronidazolo (7,5 mg / kg) ogni 8 ore. In questo studio, sono stati segnalati eventi avversi durante il trattamento da 146 pazienti, 73 (26,7%) nel gruppo тациллин дж e 73 (27,1%) nel gruppo cefotaxima / metronidazolo. Sei pazienti (2,2%) nel gruppo тациллин дж e 5 pazienti (1,9%) nel gruppo cefotaxima / metronidazolo sono stati interrotti a causa di un evento avverso.
Eventi avversi di laboratorio (osservati negli studi clinici)
I cambiamenti nei parametri di laboratorio includono cambiamenti negli studi riportati, comprese le infezioni nosocomiali respiratorie inferiori, in cui è stata utilizzata una dose più elevata di тацилин дж in combinazione con un aminoglicoside
Ematologico - Diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito, trombocitopenia, aumento della conta piastrinica, eosinofilia, leucopenia, neutropenia. Questi pazienti sono stati ritirati dalla terapia; alcuni presentavano sintomi sistemici di accompagnamento (ad es. febbre, grave, brividi)
Coagulazione- test delle pannocchie dirette positive, tempo di protrombina prolungato, tempo di tromboplastina parziale prolungato
Fegato - aumenti temporanei di AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasi alcalina, bilirubina
Renal - aumenta la creatinina sierica, l'azoto ipourea
Ulteriori eventi di laboratorio includono anomalie negli elettroliti (aumento e diminuzione di D.H. di sodio, potassio e calcio), iperglicemia, diminuzione delle proteine totali o dell'albumina, riduzione dei livelli di zucchero nel sangue, aumento della gamma-glutamiltransferasi, ipopotassiemia e tempo di sanguinamento prolungato.
Esperienza di marketing
Oltre agli effetti collaterali riscontrati negli studi clinici nella Tabella 3 e nella Tabella 4, sono stati riscontrati i seguenti effetti indesiderati durante l'uso di тацилин дж dopo l'approvazione. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Epatobiliare - epatite, ittero
Ematologico - anemia emolitica, agranulocitosi, pancitopenia
Immune - reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche / anafilattoidi (incluso shock)
Reni - nefrite interstiziale
Respiratorio - polmonite eosinofila
Pelle e arti - eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione farmacologica con eosinofilia e sintomi sistemici, (DRESS), pustolosa esantematica generalizzata acuta (AGEP), dermatite esfoliativa
Esperienza aggiuntiva con piperacillina
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati anche con piperacillina per iniezione :
Scheletro - rilassamento muscolare prolungato.
L'esperienza dopo l'immissione sul mercato con тациллин дж nei pazienti pediatrici indica un profilo di sicurezza simile a quello degli adulti.
Sono stati segnalati casi post-marketing di un sovradosaggio con piperacillina / tazobactam. La maggior parte di questi eventi, tra cui nausea, vomito e diarrea, sono stati riportati anche con le consuete dosi raccomandate. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o crampi quando somministrati per via endovenosa superiore alle dosi raccomandate (specialmente per insufficienza renale).
Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico dell'aspetto clinico del paziente. Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi. Dopo una singola dose di 3.375 g di piperacillina / tazobactam, la percentuale della dose di piperacillina e tazobactam rimossa dall'emodialisi era di circa il 31% e.
il parametro farmacodinamico per piperacillina / tazobactam, che prevede meglio l'efficacia clinica e microbiologica, è al di sopra del MIC .
La media e i coefficienti di variazione (CV%) per i parametri farmacocinetici di piperacillina e tazobactam dopo diverse dosi endovenose sono riassunti nella Tabella 6.
Tabella 6: parametri medi (CV%) di piperacillina e tazobactam PK
| Piperacillin | ||||||
| Piperacillin / dose di tazobactama | Cmax µg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½h | CLR mL / min |
| 2,25 g | 134 | 131 (14) | 257 | 17 aprile | 0,79 | -- |
| 3.375 g | 242 | 242 (10) | 207 | 15.1 | 0,84 | 140 |
| 4,5 g | 298 | 322 (16) | 210 | 15 aprile | 0,84 | -- |
| Tazobactam | ||||||
| Piperacillin / dose di tazobactama | Cmax µg / mL | AUCb mcg • h / mL | CL mL / min | VL | T½ | CLR -% mL / min |
| 2,25 g | 15 | 16,0 (21) | 258 | 17.0 | 0,77 | -- |
| 3.375 g | 24 | 25,0 (8) | 251 | 14.8 | 0.68 | 166 |
| 4,5 g | 34 | 39,8 (15) | 206 | 14.7 | 0,82 | -- |
| a Piperacillin e tazobactam hanno ricevuto in combinazione, infuso per oltre 30 minuti. b I numeri tra parentesi sono coefficienti di variazione (CV%). | ||||||
Le concentrazioni plasmatiche di picco di piperacillina e tazobactam vengono raggiunte immediatamente dopo il completamento di un'infusione endovenosa di тацилин дж. Le concentrazioni plasmatiche di piperacillina, dopo un'infusione di 30 minuti di тациллин дж, erano simili a quelle raggiunte quando dosi equivalenti di piperacillina venivano somministrate da sole. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di piperacillina e tazobactam erano simili a quelle raggiunte dopo la prima dose a causa della breve emivita di piperacillina e tazobactam.
Distribuzione
Sia la piperacillina che il tazobactam sono legati per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è influenzato dalla presenza dell'altro composto. Il legame proteico del metabolita tazobactam è trascurabile.
Piperacillin e tazobactam sono ampiamente utilizzati nei tessuti e nei fluidi corporei come mucosa intestinale, cistifellea, polmoni, tessuto riproduttivo femminile (utero, ovaio e tuba di Falloppio), liquido interstiziale e bile. Le concentrazioni medie di tessuto sono generalmente dal 50% al 100% di quelle nel plasma. La distribuzione di piperacillina e tazobactam nel liquido cerebrospinale è bassa nei pazienti con meningi non infiammate come nelle altre penicilline (vedere Tabella 7).
Tabella 7: concentrazioni di piperacillina / tazobactam in tessuti e liquidi selezionati dopo una singola infusione endovenosa di 4 g / 0,5 g di 30 minuti di тацилин дж
| Tessuto o liquido | Na | Tempo di campionamentoB (H) | intervallo medio di concentrazione di pip (mg / L) | Tessuto: area del plasma | Intervallo di concentrazione di Tazo (mg / L) | Tessuto Tazo: area del plasma | Intervallo di concentrazione di Tazo (mg / L) | |
| Pelle | 35 | 0,5 - 4,5 | 34,8 - 94,2 | 0,60 - 1,1 | 4.0 - 7.7 | 0,49 - 0,93 | ||
| Tessuto adiposo | 37 | 0,5 - 4,5 | 4.0 - 10.1 | 0,097 - 0,115 | 0,7 - 1,5 | 0,10 - 0,13 | ||
| 13 | 36 | 0,5 - 4,5 | 9.4 - 23.3 | 0,29 - 0,18 | 1.4 - 2.7 | 0,18 - 0,30 | ||
| Mucosa intestinale prossimale | 7 | 1,5 - 2,5 | 31 aprile | 0,55 | 10.3 | 1.15 | ||
| Mucosa intestinale distale | 7 | 1,5 - 2,5 | 31.2 | 0,59 | 14.5 | 2.1 | ||
| Appendice | 22 | 0,5 - 2,5 | 26,5 - 64,1 | 0,43 - 0,53 | 9.1 - 18.6 | 0,80 - 1,35 | ||
| a Ogni soggetto ha fornito un singolo campione. b Tempo dall'inizio dell'infusione |
Metabolismo
La piperacillina viene metabolizzata in un metabolita desetilico microbiologicamente attivo minore. Tazobactam è metabolizzato in un singolo metabolita privo di attività farmacologiche e antibatteriche.
Eliminazione
Dopo dosi singole o multiple in volontari sani, l'emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam era compresa tra 0, 7 e 1, 2 ore e non era influenzata dalla dose o dalla durata dell'infusione.
Sia la piperacillina che il tazobactam vengono eliminati attraverso il rene mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene rapidamente escreta come medicinale immodificato, con il 68% della dose somministrata escreta nelle urine. Tazobactam e il suo metabolita vengono principalmente eliminati per escrezione renale, con l'80% della dose somministrata escreta come farmaco immodificato e il resto come singolo metabolita. Piperacillin, tazobactam e desethylpiperacillina vengono anche escreti nella bile.
