Zorep

Zorep est indiqué en complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 qui sont déjà traités avec une thiazolidinedione et une sulfonylurée ou qui ont un contrôle glycémique inadéquat sur une thiazolidinedione seule ou une sulfonylurée seule.

Limitations d'utilisation importantes

La pioglitazone n'exerce son effet antihyperglycémique qu'en présence d'insuline endogène. Zorep ne doit pas être utilisé pour traiter le diabète de type 1 ou l'acidocétose diabétique, car il ne serait pas efficace dans ces contextes.

Soyez prudent chez les patients atteints d'une maladie du foie.

Recommandations pour tous les patients

Zorep doit être pris une fois par jour avec le premier repas principal.

Les comprimés de Zorep sont disponibles sous forme de pioglitazone à 30 mg plus de glimépiride à 2 mg ou de pioglitazone à 30 mg plus un comprimé de glimépiride à 4 mg. Si le traitement par un comprimé combiné contenant de la pioglitazone et du glimépiride est jugé approprié, la dose initiale recommandée est de:

• 30 mg / 2 mg ou 30 mg / 4 mg une fois par jour et graduellement titré, au besoin, après avoir évalué l'adéquation de la réponse thérapeutique et de la tolérabilité
• pour les patients insuffisamment contrôlés en monothérapie au glimépiride: 30 mg / 2 mg ou 30 mg / 4 mg une fois par jour et graduellement titré, au besoin, après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique et de la tolérabilité,
• pour les patients insuffisamment contrôlés en monothérapie par la pioglitazone: 30 mg / 2 mg une fois par jour et graduellement titré, au besoin, après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique et de la tolérabilité
• pour les patients qui passent d'une thérapie combinée de pioglitazone plus glimépiride en tant que comprimés séparés: Zorep doit être pris à des doses aussi proches que possible de la dose de pioglitazone et de glimépiride déjà prise
• pour les patients actuellement sous une autre sulfonylurée en monothérapie ou passant d'une thérapie combinée de pioglitazone plus une sulfonylurée différente (par ex., glyburide, glipizide, chlorpropamide, tolbutamide, acétohexamide): 30 mg / 2 mg une fois par jour et ajusté après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique. Observer l'hypoglycémie pendant une à deux semaines en raison de l'effet potentiel de chevauchement du médicament.
• pour les patients présentant une dysfonction systolique, la dose approuvée la plus faible de Zorep ne doit être prescrite qu'après titration de 15 mg à 30 mg de pioglitazone a été tolérée en toute sécurité.

Après l'initiation de Zorep ou avec une augmentation de la dose, surveiller attentivement les patients pour l'hypoglycémie et les effets indésirables liés à la rétention hydrique tels que la prise de poids, l'œdème et les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive.

Des tests hépatiques (alanine sérique et aspartate aminotransférases, phosphatase alcaline et bilirubine totale) doivent être obtenus avant d'initier Zorep. Une surveillance périodique de routine des tests hépatiques pendant le traitement par Zorep n'est pas recommandée chez les patients sans maladie hépatique. Les patients qui présentent des anomalies du test hépatique avant le début de Zorep ou qui se révèlent avoir des tests hépatiques anormaux pendant la prise de Zorep doivent être gérés comme décrit dans les avertissements et les précautions.

Utilisation concomitante avec un sécrétagogue à insuline ou de l'insuline

Si une hypoglycémie survient chez un patient co-administré Zorep et un sécrétagogue à insuline, la dose de la sécrétagogue à insuline doit être réduite.

Si une hypoglycémie survient chez un patient co-administré Zorep et de l'insuline, la dose d'insuline doit être diminuée de 10% à 25%. D'autres ajustements de la dose d'insuline doivent être individualisés en fonction de la réponse glycémique.

Utilisation concomitante avec de forts inhibiteurs du CYP2C8

L'administration concomitante de pioglitazone et de gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, augmente l'exposition à la pioglitazone d'environ 3 fois. Par conséquent, la dose maximale recommandée de pioglitazone est de 15 mg par jour lorsqu'elle est utilisée en association avec du gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP2C8. Si le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs du CYP2C8 doivent être co-administrés, les patients doivent passer aux composants individuels de Zorep car la dose minimale de pioglitazone dans Zorep dépasse 15 mg voir INTERACTIONS DE DROGUES et PHARMACOLOGIE CLINIQUE].

Utilisation concomitante avec Colesevelam

Lorsque le colesevelam est co-administré avec le glimépiride, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale au glimépiride sont réduites. Par conséquent, Zorep doit être administré au moins quatre heures avant le colesevelam voir INTERACTIONS DE DROGUES et PHARMACOLOGIE CLINIQUE].

• Initiation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV établie.
• Utilisation chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la pioglitazone, au glimépiride ou à tout autre composant de Zorep.
• Utilisation chez les patients ayant des antécédents connus de réaction allergique aux dérivés du sulfonamide.

Les réactions d'hypersensibilité signalées avec le glimépiride comprennent des éruptions cutanées avec ou sans prurit ainsi que des réactions plus graves (par ex., anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, dyspnée)

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Insuffisance cardiaque congestive

Pioglitazone

La pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut provoquer une rétention hydrique liée à la dose lorsqu'elle est utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques et est plus fréquente lorsque Zorep est utilisé en association avec de l'insuline. La rétention hydrique peut entraîner ou exacerber une insuffisance cardiaque congestive. Les patients doivent être observés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Si une insuffisance cardiaque congestive se développe, elle doit être gérée conformément aux normes de soins actuelles et l'arrêt ou la réduction de la dose de Zorep doit être envisagé.

Hypoglycémie

Glimépiride

Toutes les sulfonylurées, y compris le glimépiride, un composant de Zorep, peuvent provoquer une hypoglycémie sévère. La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut être altérée en raison de l'hypoglycémie. Ces déficiences peuvent présenter un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes, telles que la conduite ou l'utilisation d'autres machines. Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de conscience ou des convulsions et peut entraîner une altération temporaire ou permanente de la fonction cérébrale ou la mort.

Les patients doivent être éduqués pour reconnaître et gérer l'hypoglycémie. Soyez prudent lorsque vous initiez et augmentez des doses de Zorep chez des patients qui peuvent être prédisposés à l'hypoglycémie (par ex., les personnes âgées, les patients atteints d'insuffisance rénale, les patients sous d'autres médicaments antidiabétiques). Les patients affaiblis ou souffrant de malnutrition et ceux atteints d'insuffisance surrénale, hypophysaire ou hépatique sont particulièrement sensibles à l'action hypoglycémique des médicaments hypoglycémiants. L'hypoglycémie est également plus susceptible de se produire lorsque l'apport calorique est déficient, après un exercice sévère ou prolongé, ou lorsque l'alcool est ingéré.

Les symptômes d'alerte précoce d'hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés chez les patients atteints de neuropathie autonome, les personnes âgées et les patients qui prennent des médicaments de blocage bêta-adrénergiques ou d'autres agents sympatholytiques. Ces situations peuvent entraîner une hypoglycémie sévère avant que le patient ne soit conscient de l'hypoglycémie.

Réactions d'hypersensibilité

Glimépiride

Des rapports d'hypersensibilité ont été signalés après commercialisation chez des patients traités par le glimépiride, un composant de Zorep, y compris des réactions graves telles que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et le syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêtez rapidement Zorep, évaluez les autres causes potentielles de la réaction et installez un traitement alternatif pour le diabète.

Risque potentiel accru de mortalité cardiovasculaire avec sulfonylurées

Glimépiride

L'administration de médicaments hypoglycémiques oraux aurait été associée à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire par rapport au traitement par régime seul ou régime alimentaire plus insuline. Cet avertissement est basé sur l'étude menée par le University Group Diabetes Program (UGDP), un essai clinique prospectif à long terme conçu pour évaluer l'efficacité des médicaments hypoglycémiants dans la prévention ou le retard des complications vasculaires chez les patients souffrant de diabète non insulino-dépendant. L'étude a impliqué 823 patients qui ont été assignés au hasard à l'un des quatre groupes de traitement.

L'UGDP a rapporté que les patients traités pendant 5 à 8 ans avec un régime plus une dose fixe de tolbutamide (1,5 gramme par jour) avaient un taux de mortalité cardiovasculaire environ 2,5 fois celui des patients traités avec un régime seul. Une augmentation significative de la mortalité totale n'a pas été observée, mais l'utilisation du tolbutamide a été interrompue en raison de l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire, limitant ainsi la possibilité pour l'étude de montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré la controverse concernant l'interprétation de ces résultats, les résultats de l'étude UGDP fournissent une base adéquate pour cet avertissement. Le patient doit être informé des risques et avantages potentiels des comprimés de glimépiride et des modes de thérapie alternatifs.

Bien qu'un seul médicament de la classe des sulfonylurées (tolbutamide) a été inclus dans cette étude, il est prudent du point de vue de la sécurité de considérer que cet avertissement peut également s'appliquer à d'autres médicaments hypoglycémiques oraux de cette classe, compte tenu de leurs similitudes étroites en mode d'action et en structure chimique.

Effets hépatiques

Pioglitazone

Des cas d'insuffisance hépatique fatale et non fatale ont été signalés après la commercialisation chez des patients prenant de la pioglitazone, bien que les rapports contiennent des informations insuffisantes nécessaires pour établir la cause probable. À ce jour, il n'y a eu aucune preuve d'hépatotoxicité induite par un médicament dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone.

Les patients atteints de diabète de type 2 peuvent avoir une maladie hépatique ou une maladie cardiaque avec une insuffisance cardiaque congestive épisodique, qui peuvent tous deux provoquer des anomalies du test hépatique, et ils peuvent également présenter d'autres formes de maladie du foie, dont beaucoup peuvent être traitées ou gérées. Par conséquent, l'obtention d'un panneau d'essai hépatique (alanine aminotransférase sérique [ALT], aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline et bilirubine totale) et l'évaluation du patient sont recommandées avant de commencer le traitement par Zorep. Chez les patients présentant des tests hépatiques anormaux, Zorep doit être initié avec prudence.

Mesurer rapidement les tests hépatiques chez les patients qui signalent des symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, notamment de la fatigue, de l'anorexie, une gêne abdominale supérieure droite, une urine foncée ou une jaunisse. Dans ce contexte clinique, s'il s'avère que le patient a des tests hépatiques anormaux (ALT supérieur à 3 fois la limite supérieure de la plage de référence), le traitement par Zorep doit être interrompu et une enquête doit être effectuée pour établir la cause probable. Zorep ne doit pas être redémarré chez ces patients sans autre explication des anomalies du test hépatique.

Les patients dont l'ALAT sérique est supérieur à trois fois la plage de référence avec une bilirubine sérique totale supérieure à deux fois la plage de référence sans étiologies alternatives sont à risque de lésions hépatiques sévères induites par des médicaments et ne doivent pas être redémarrés sur Zorep. Pour les patients présentant des élévations moindres de l'ALAT sérique ou de la bilirubine et présentant une autre cause probable, le traitement par Zorep peut être utilisé avec prudence.

Tumeurs de vessie urinaire Pioglitazone

Des tumeurs ont été observées dans la vessie des rats mâles dans l'étude de cancérogénicité de deux ans. De plus, au cours de l'essai clinique PROactif de trois ans, 14 patients sur 2605 (0,54%) randomisés en pioglitazone et 5 sur 2633 (0,19%) randomisés pour un placebo ont reçu un diagnostic de cancer de la vessie. Après avoir exclu les patients chez qui l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 6 (0,23%) cas de pioglitazone et deux (0,08%) cas de placebo. Après la fin de l'essai, un grand sous-ensemble de patients a été observé jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu d'exposition supplémentaire à la pioglitazone. Pendant les 13 années de suivi PROactif et observationnel, la survenue d'un cancer de la vessie n'a pas différé entre les patients randomisés en pioglitazone ou en placebo (HR = 1,00; [IC à 95%: 0,59–1,72]).

Les résultats concernant le risque de cancer de la vessie chez les patients exposés à la pioglitazone varient selon les études observationnelles; certains n'ont pas trouvé de risque accru de cancer de la vessie associé à la pioglitazone, tandis que d'autres l'ont fait.

Une vaste étude prospective de cohorte d'observation de 10 ans menée aux États-Unis n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque de cancer de la vessie chez les patients diabétiques jamais exposés à la pioglitazone, par rapport à ceux jamais exposés à la pioglitazone (HR = 1,06 [IC à 95% 0,89–1,26]).

Une étude de cohorte rétrospective menée avec des données du Royaume-Uni a révélé une association statistiquement significative entre l'exposition jamais enregistrée à la pioglitazone et le cancer de la vessie (HR: 1,63; [IC à 95%: 1,22-2,19]).

Des associations entre la dose cumulée ou la durée cumulée d'exposition à la pioglitazone et au cancer de la vessie n'ont pas été détectées dans certaines études, y compris l'étude observationnelle de 10 ans aux États-Unis, mais dans d'autres. Les résultats et limitations incohérents inhérents à ces études et à d'autres empêchent des interprétations concluantes des données d'observation.

La pioglitazone peut être associée à une augmentation du risque de tumeurs de la vessie. Les données sont insuffisantes pour déterminer si la pioglitazone est un promoteur tumoral pour les tumeurs de la vessie.

Par conséquent, Zorep ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un cancer de la vessie actif et les avantages du contrôle glycémique par rapport aux risques inconnus de récidive du cancer avec Zorep doivent être pris en compte chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie.

Œdème

Pioglitazone

Dans les essais cliniques contrôlés, un œdème a été signalé plus fréquemment chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients sous placebo et est lié à la dose. Dans l'expérience post-commercialisation, des rapports de nouveaux œdèmes d'apparition ou d'aggravation ont été reçus.

Zorep doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'œdème. Étant donné que les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, peuvent provoquer une rétention hydrique, qui peut exacerber ou conduire à une insuffisance cardiaque congestive, Zorep doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque congestive. Les patients traités par Zorep doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'insuffisance cardiaque congestive.

Fractures

Pioglitazone

Dans PROactive (l'essai clinique prospectif de pioglitazone dans les événements macrovasculaires), 5238 patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés en pioglitazone (N = 2605), titrés en force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (N = 2633) en plus du standard de soins. Au cours d'un suivi moyen de 34,5 mois, l'incidence de la fracture osseuse chez les femelles était de 5,1% (44/870) pour la pioglitazone contre 2,5% (23/905) pour le placebo. Cette différence a été notée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'étude. La majorité des fractures observées chez les patientes étaient des fractures non vertébrales, y compris le membre inférieur et le membre supérieur distal. Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) par rapport au placebo (2,1%). Le risque de fracture doit être pris en compte dans les soins des patients, en particulier des patientes, traités par Zorep et une attention particulière doit être accordée à l'évaluation et au maintien de la santé osseuse conformément aux normes de soins actuelles.

Anémie hémolytique

Glimépiride

Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant une carence en glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Étant donné que Zorep contient du glimépiride, qui appartient à la classe des agents sulfonylurées, faites preuve de prudence chez les patients présentant une carence en G6PD et envisagez l'utilisation d'une alternative non sulfonylurée. Il existe également des rapports post-commercialisation d'anémie hémolytique chez des patients recevant du glimépiride qui n'avaient pas connu de carence en G6PD.

Oedème maculaire

Pioglitazone

Un œdème maculaire a été rapporté dans l'expérience post-commercialisation chez des patients diabétiques qui prenaient de la pioglitazone ou une autre thiazolidinedione. Certains patients ont présenté une vision floue ou une acuité visuelle réduite, mais d'autres ont été diagnostiqués lors d'un examen ophtalmologique de routine.

La plupart des patients présentaient un œdème périphérique au moment du diagnostic d'œdème maculaire. Certains patients ont présenté une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt de la thiazolidinedione.

Les patients diabétiques doivent subir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste conformément aux normes de soins actuelles. Les patients diabétiques qui signalent des symptômes visuels doivent être rapidement référés à un ophtalmologiste, quels que soient les médicaments sous-jacents du patient ou d'autres résultats physiques.

Résultats macrovasculaires

Il n'y a eu aucune étude clinique établissant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec Zorep.

Information sur le conseil aux patients

Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).

• Informez les patients que Zorep n'est pas recommandé chez les patients présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque.
• Informez les patients que les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe III ou IV) ne peuvent pas démarrer Zorep car les risques dépassent les avantages chez ces patients.
• Il est important d'instruire les patients à respecter les instructions alimentaires et à faire tester régulièrement la glycémie et l'hémoglobine glycosylée. Pendant les périodes de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, les exigences en matière de médicaments peuvent changer et il faut rappeler aux patients de consulter rapidement un médecin. Les patients doivent également être informés des risques et avantages potentiels de Zorep et des modes de thérapie alternatifs.
• Dites aux patients de signaler rapidement tout signe d'hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que dysurie ou urgence urinaire qui se développent ou augmentent pendant le traitement car ils peuvent être dus au cancer de la vessie.
• Avant l'initiation du traitement par Zorep, les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement, ainsi que les conditions prédisposées à son développement doivent être expliqués aux patients et aux membres de la famille responsables. La thérapie combinée de Zorep avec d'autres agents antihyperglycémiques peut également provoquer une hypoglycémie.
• Les patients qui présentent une augmentation inhabituellement rapide du poids ou de l'œdème ou qui développent un essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque pendant leur séjour à Zorep doivent immédiatement signaler ces symptômes à un médecin.
• Dites aux patients d'arrêter rapidement de prendre Zorep et de consulter immédiatement un médecin s'il y a des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie ou des urines foncées inexpliquées, car ces symptômes peuvent être dus à l'hépatotoxicité.
• Informez les patientes que le traitement par la pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut entraîner une grossesse non désirée chez certaines femelles anovulatoires préménopausiques en raison de son effet sur l'ovulation.
• Les patients doivent être informés de prendre une dose unique de Zorep une fois par jour avec le premier repas principal et informés que tout changement de dosage ne doit être effectué que s'il est dirigé par leur médecin.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude animale n'a été menée avec Zorep. Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées individuellement avec la pioglitazone ou le glimépiride.

Pioglitazone

Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 63 mg / kg (environ 14 fois la dose orale humaine maximale recommandée de 45 mg à base de mg / m²). Aucune tumeur induite par la drogue n'a été observée dans aucun organe, à l'exception de la vessie de rats mâles. Des néoplasmes bénins et / ou malins à cellules transitoires ont été observés chez des rats mâles à 4 mg / kg / jour et plus (environ égal à la dose orale humaine maximale recommandée en fonction de mg / m²). Les calculs urinaires avec irritation et hyperplasie ultérieures ont été postulés comme mécanisme pour les tumeurs de la vessie observées chez les rats mâles. Une étude mécanistique de deux ans chez des rats mâles utilisant l'acidification alimentaire pour réduire la formation de calculs a été achevée en 2009. L'acidification alimentaire a diminué mais n'a pas aboli les changements hyperplasiques de la vessie. La présence de calculs a exacerbé la réponse hyperplastique à la pioglitazone mais n'a pas été considérée comme la principale cause des changements hyperplasiques.

La pertinence pour l'homme des résultats de la vessie chez le rat mâle ne peut être exclue.

Une étude de cancérogénicité de deux ans a également été menée chez des souris mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (environ 11 fois la dose orale humaine maximale recommandée en mg / m²). Aucune tumeur induite par la drogue n'a été observée dans aucun organe.

Le chlorhydrate de pioglitazone n'était pas mutagène dans une batterie d'études toxicologiques génétiques, y compris le test bactérien d'Ames, un test de mutation du gène avancé des cellules de mammifères (CHO / HPRT et AS52 / XPRT), an in vitro test de cytogénétique utilisant des cellules de la LCH, un test de synthèse d'ADN imprévu et un in vivo test du micronoyau.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 40 mg / kg de chlorhydrate de pioglitazone par jour avant et pendant l'accouplement et la gestation (environ neuf fois la dose orale humaine maximale recommandée en mg / m²).

Glimépiride

Des études chez le rat à des doses allant jusqu'à 5000 parties par million (ppm) dans l'alimentation complète (environ 340 fois la dose humaine maximale recommandée, en fonction de la surface) pendant 30 mois n'ont montré aucun signe de cancérogenèse. Chez la souris, l'administration de glimépiride pendant 24 mois a entraîné une augmentation de la formation d'adénome pancréatique bénin qui était liée à la dose et était le résultat d'une stimulation pancréatique chronique. Aucune formation d'adénome chez la souris n'a été observée à une dose de 320 ppm dans l'aliment complet, ou de 46 à 54 mg / kg de poids corporel / jour. Il s'agit d'environ 35 fois la dose maximale recommandée par l'homme de 8 mg une fois par jour en fonction de la surface.

Le glimépiride n'était pas mutagène dans une batterie de in vitro et in vivo études de mutagénicité (test d'Ames, mutation cellulaire somatique, aberration chromosomique, synthèse d'ADN imprévue et test du micronoyau de souris).

Il n'y a eu aucun effet du glimépiride sur la fertilité masculine chez les animaux exposés jusqu'à 2500 mg / kg de poids corporel (> 1 700 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface). Le glimépiride n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles ayant reçu jusqu'à 4000 mg / kg de poids corporel (environ 4000 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données limitées avec Zorep ou pioglitazone chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Il existe des considérations cliniques liées aux effets indésirables fœtaux et néonataux et à l'arrêt du médicament si le glimépiride est utilisé pendant la grossesse. La mère et le fœtus présentent des risques de diabète mal contrôlé pendant la grossesse.

Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque la pioglitazone a été administrée à des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse à des expositions allant jusqu'à 5 et 35 fois la dose clinique de 45 mg, respectivement, en fonction de la surface corporelle. L'administration de glimépiride à des rates et des lapines gravides pendant l'hypoglycémie maternelle induite par l'organogenèse et a également augmenté la mortalité fœtale aux doses 50 (rats) et 0,1 fois (lapins), la dose clinique de 8 mg, respectivement, en fonction de la surface corporelle.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'un HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie

Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie, d'avortements spontanés, d'accouchement prématuré, de complications d'accouchement et d'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, d'accouchement et de morbidité liée à la macrosomie.

Réaction indésirable fœtale / néonatale

Les nouveau-nés de femmes atteintes de diabète gestationnel, qui sont traités avec des sulfonylurées pendant la grossesse, peuvent présenter un risque accru d'admission dans une unité de soins intensifs néonatals et peuvent développer une détresse respiratoire, une hypoglycémie, une blessure à la naissance et être importants pour l'âge gestationnel. Une hypoglycémie sévère prolongée, d'une durée de 4 à 10 jours, a été rapportée chez des nouveau-nés nés de mères recevant une sulfonylurée au moment de l'accouchement et a été rapportée avec l'utilisation d'agents ayant une demi-vie prolongée. Observer les nouveau-nés pour les symptômes d'hypoglycémie et de détresse respiratoire et gérer en conséquence.

Ajustements posologiques pendant la grossesse et la période post-partum

En raison de rapports d'hypoglycémie sévère prolongée chez les nouveau-nés nés de mères recevant une sulfonylurée au moment de l'accouchement, Zorep doit être arrêté au moins deux semaines avant l'accouchement prévu.

Données

Données animales

Pioglitazone et Glimépiride

Aucune étude de reproduction animale n'a été menée avec les produits combinés de Zorep. Les données suivantes sont basées sur des études menées avec les composants individuels de Zorep.

Pioglitazone

La pioglitazone administrée à des rates gravides pendant l'organogenèse n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement à une dose de 20 mg / kg (~ 5 fois la dose clinique de 45 mg), mais une mise bas retardée et une viabilité embryofœtale réduite à 40 et 80 mg / kg, ou ≥9 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle. Chez les lapines gravides ayant reçu de la pioglitazone pendant l'organogenèse, aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé à 80 mg / kg (~ 35 fois la dose clinique de 45 mg), mais a réduit la viabilité embryofœtale à 160 mg / kg, ou ~ 69 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle. Lorsque des rates gravides ont reçu de la pioglitazone en fin de gestation et de lactation, un retard du développement postnatal, attribué à une diminution du poids corporel, s'est produit chez la progéniture à des doses maternelles de 10 mg / kg et plus ou ≥2 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle.

Glimépiride

Des décès fœtaux sont survenus chez le rat et le lapin ayant reçu du glimépiride pendant la période d'organogenèse à des doses 50 fois (rats) et 0,1 fois (lapins) la dose clinique de 8 mg, en fonction de la surface corporelle. Cette fetotoxicité, observée uniquement à des doses induisant une hypoglycémie maternelle, serait directement liée à l'action pharmacologique (hypoglycémique) du glimépiride et a été également notée avec d'autres sulfonylurées.

Allaitement

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de pioglitazone ou de glimépiride dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. La pioglitazone et le glimépiride sont présents dans le lait de rat; cependant, en raison des différences spécifiques aux espèces dans la physiologie de la lactation, les données animales peuvent ne pas prédire de manière fiable les niveaux de médicament dans le lait maternel.

Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour Zorep et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Zorep ou de l'état maternel sous-jacent.

Données

Pendant les études pré et postnatales chez le rat, le glimépiride était présent dans le lait lacté et dans le sérum des chiots allaitants. Les descendants exposés à des niveaux élevés de glimépiride pendant la lactation ont développé des anomalies squelettiques (courtage, épaississement et flexion de l'humérus) pendant la période postnatale.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Discutez du potentiel de grossesse non désirée chez les femmes préménopausées car un traitement par la pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Zorep chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Zorep n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques en fonction des effets indésirables observés chez les adultes, y compris la rétention hydrique et l'insuffisance cardiaque congestive, les fractures et les tumeurs de la vessie.

Glimépiride

La pharmacocinétique, l'efficacité et l'innocuité du glimépiride ont été évaluées chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 comme décrit ci-dessous. Le glimépiride n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques en raison de ses effets indésirables sur le poids corporel et l'hypoglycémie.

La pharmacocinétique d'une dose unique de 1 mg de glimépiride a été évaluée chez 30 patients atteints de diabète de type 2 (hommes = 7; femmes = 23) âgés de 10 à 17 ans. AUC moyenne (± ET) (0-dernière) (339 ± 203 ng • h / ml), Cmax (102 ± 48 ng / ml) et t_1/2 (3,1 ± 1,7 heures) pour le glimépiride étaient comparables aux données historiques des adultes (ASC (0-dernière) 315 ± 96 ng • h / ml, Cmax 103 ± 34 ng / ml et t_1/2 5,3 ± 4,1 heures).

L'innocuité et l'efficacité du glimépiride chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans un essai en une seule aveugle de 24 semaines qui a randomisé 272 patients (âgés de 8 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 en glimépiride (n = 135) ou en metformine (n = 137). Les patients naïfs de traitement (ceux traités avec un régime alimentaire et de l'exercice uniquement pendant au moins deux semaines avant la randomisation) et les patients précédemment traités (ceux qui ont été traités précédemment ou actuellement traités avec d'autres médicaments antidiabétiques oraux pendant au moins trois mois) étaient éligibles pour participer. Les patients qui recevaient des antidiabétiques oraux au moment de l'entrée dans l'étude ont arrêté ces médicaments avant la randomisation sans période de lavage. Le glimépiride a été initié à 1 mg, puis titré jusqu'à 2, 4 ou 8 mg (dernière dose moyenne 4 mg) jusqu'à la semaine 12, ciblant une glycémie à jeun autosurcie à jeun <126 mg / dL. La metformine a été initiée à 500 mg deux fois par jour et titrée à la semaine 12 jusqu'à 1000 mg deux fois par jour (dernière dose moyenne 1365 mg).

Après 24 semaines, la différence de traitement moyenne globale de l'HbA1c entre le glimépiride et la metformine était de 0,2%, favorisant la metformine (intervalle de confiance à 95% -0,3% à + 0,6%).

Sur la base de ces résultats, l'essai n'a pas atteint son objectif principal de montrer une réduction similaire de l'HbA1c avec le glimépiride par rapport à la metformine.

Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques traités par le glimépiride était similaire à celui observé chez l'adulte.

Des événements hypoglycémiques documentés par des valeurs de glycémie <36 mg / dL ont été observés chez 4% des patients pédiatriques traités par le glimépiride et chez 1% des patients pédiatriques traités par la metformine. Un patient de chaque groupe de traitement a connu un épisode hypoglycémique sévère (la gravité a été déterminée par l'investigateur en fonction des signes et symptômes observés).

Utilisation gériatrique

Pour minimiser le risque d'hypoglycémie, le dosage initial, les augmentations de dose et la posologie d'entretien de Zorep doivent être conservateurs. Au début du traitement par Zorep et de tout ajustement posologique ultérieur, les patients gériatriques doivent être surveillés attentivement pour l'hypoglycémie.

Pioglitazone

Au total, 92 patients (15,2%) traités par pioglitazone dans les trois essais en monothérapie en double aveugle de 16 à 26 semaines regroupés avaient ≥65 ans et deux patients (0,3%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais groupés de 16 à 24 semaines sur la sulfonylurée, 201 patients (18,7%) traités par la pioglitazone avaient ≥65 ans et 19 (1,8%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais groupés de 16 à 24 semaines sur la metformine, 155 patients (15,5%) traités par la pioglitazone avaient ≥65 ans et 19 (1,9%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais groupés de 16 à 24 semaines sur l'insuline, 272 patients (25,4%) traités par la pioglitazone avaient ≥65 ans et 22 (2,1%) avaient ≥75 ans. Dans PROactive, 1068 patients (41,0%) traités par pioglitazone avaient ≥65 ans et 42 (1,6%) avaient ≥75 ans.

Dans les études pharmacocinétiques avec la pioglitazone, aucune différence significative n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Bien que les expériences cliniques n'aient pas identifié de différences d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes, ces conclusions sont limitées par de petites tailles d'échantillon pour les patients ≥75 ans.

Glimépiride

Dans les essais cliniques sur le glimépiride, 1053 des 3491 patients (30%) avaient ≥ 65 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Il n'y avait pas de différences significatives dans la pharmacocinétique du glimépiride entre les patients atteints de diabète de type 2 ≤ 65 ans (n = 49) et ceux> 65 ans (n = 42).

Le glimépiride est considérablement excrété par le rein. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une insuffisance rénale. De plus, l'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées. Soyez prudent lorsque vous initiez Zorep et augmentez la dose de Zorep dans cette population de patients.

Insuffisance rénale

Pour minimiser le risque d'hypoglycémie, le dosage initial, les augmentations de dose et la posologie d'entretien de Zorep doivent être conservateurs. Au début du traitement par Zorep et de tout ajustement posologique ultérieur, ces patients doivent être surveillés attentivement pour l'hypoglycémie.

Une étude de titration à doses multiples a été menée chez 16 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale à l'aide de doses allant de 1 mg à 8 mg par jour pendant trois mois. La clairance de la créatinine de base variait de 10 à 60 ml / min. La pharmacocinétique du glimépiride a été évaluée dans l'étude de titration à doses multiples et les résultats ont été cohérents avec ceux observés chez les patients inscrits dans une étude à dose unique. Dans les deux études, la clairance totale relative du glimépiride a augmenté lorsque la fonction rénale était altérée. Les deux études ont également démontré que l'élimination des deux principaux métabolites a été réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:

• Congestive Heart Failure
• Hypoglycemia
• Edema
• Fractures
• Hemolytic Anemia

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The adverse events reported in at least 5% of patients in the controlled 16-week clinical studies between placebo plus a sulfonylurea and pioglitazone (15 mg and 30 mg combined) plus sulfonylurea treatment arms were upper respiratory tract infection (15.5% and 16.6%), accidental injury (8.6% and 3.5%), and combined edema/peripheral edema (2.1% and 7.2%), respectively.

The incidence and type of adverse events reported in at least 5% of patients in any combined treatment group from the 24-week study comparing pioglitazone 30 mg plus a sulfonylurea and pioglitazone 45 mg plus a sulfonylurea are shown in Table 1; the rate of adverse events resulting in study discontinuation between the two treatment groups was 6% and 9.7%, respectively.

Table 1. Adverse Events that Occurred in ≥5% of Patients in Any Treatment Group During the 24-Week Study

In US double-blind studies, anemia was reported in ≤2% of patients treated with pioglitazone plus a sulfonylurea.

Pioglitazone

Over 8500 patients with type 2 diabetes have been treated with pioglitazone in randomized, double-blind, controlled clinical trials, including 2605 patients with type 2 diabetes and macrovascular disease treated with pioglitazone in the PROactive clinical trial. In these trials, over 6000 patients have been treated with pioglitazone for six months or longer, over 4500 patients have been treated with pioglitazone for one year or longer, and over 3000 patients have been treated with pioglitazone for at least two years.

In six pooled 16-to 26-week placebo-controlled monotherapy and 16-to 24-week add-on combination therapy trials, the incidence of withdrawals due to adverse events was 4.5% for patients treated with pioglitazone and 5.8% for comparator-treated patients. The most common adverse events leading to withdrawal were related to inadequate glycemic control, although the incidence of these events was lower (1.5%) with pioglitazone than with placebo (3.0%).

In the PROactive trial, the incidence of withdrawals due to adverse events was 9.0% for patients treated with pioglitazone and 7.7% for placebo-treated patients. Congestive heart failure was the most common serious adverse event leading to withdrawal occurring in 1.3% of patients treated with pioglitazone and 0.6% of patients treated with placebo.

Common Adverse Events: 16-to 26-Week Monotherapy Trials

A summary of the incidence and type of common adverse events reported in three pooled 16to 26-week placebo-controlled monotherapy trials of pioglitazone is provided in Table 2. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo. None of these adverse events were related to the pioglitazone dose.

Table 2. Three Pooled 16-to 26-Week Placebo-Controlled Clinical Trials of Pioglitazone Monotherapy: Adverse Events Reported at an Incidence >5% and More Commonly in Patients Treated with Pioglitazone than in Patients Treated with Placebo

A summary of the overall incidence and types of common adverse events reported in the PROactive trial is provided in Table 3. Terms that are reported represent those that occurred at an incidence of >5% and more commonly in patients treated with pioglitazone than in patients who received placebo.

Table 3. PROactive Trial: Incidence and Types of Adverse Events Reported in >5% of Patients Treated with Pioglitazone and More Commonly than Placebo

Congestive Heart Failure

A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure is provided in Table 4 for the 16-to 24-week add-on to sulfonylurea trials, for the 16-to 24-week add-on to insulin trials, and for the 16-to 24-week add-on to metformin trials. None of the events were fatal.

Table 4. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF)

Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either pioglitazone at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 5.

Table 5. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in Patients with NYHA Class II or IIICongestive Heart Failure Treated with Pioglitazone or Glyburide

Congestive heart failure events leading to hospitalization that occurred during the PROactive trial are summarized in Table 6.

Table 6. Treatment-Emergent Adverse Events of Congestive Heart Failure (CHF) in PROactiveTrial

Cardiovascular Safety

In the PROactive trial, 5238 patients with type 2 diabetes and a history of macrovascular disease were randomized to pioglitazone (N=2605), force-titrated up to 45 mg daily or placebo (N=2633) in addition to standard of care. Almost all patients (95%) were receiving cardiovascular medications (beta blockers, ACE inhibitors, angiotensin II receptor blockers, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, aspirin, statins, and fibrates). At baseline, patients had a mean age of 62 years, mean duration of diabetes of 9.5 years, and mean HbA1c of 8.1%. Mean duration of follow-up was 34.5 months.

The primary objective of this trial was to examine the effect of pioglitazone on mortality and macrovascular morbidity in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for macrovascular events. The primary efficacy variable was the time to the first occurrence of any event in a cardiovascular composite endpoint that included all-cause mortality, nonfatal myocardial infarction (MI) including silent MI, stroke, acute coronary syndrome, cardiac intervention including coronary artery bypass grafting or percutaneous intervention, major leg amputation above the ankle, and bypass surgery or revascularization in the leg. A total of 514 (19.7%) patients treated with pioglitazone and 572 (21.7%) placebo-treated patients experienced at least one event from the primary composite endpoint (hazard ratio 0.90; 95% Confidence Interval: 0.80, 1.02; p=0.10).

Although there was no statistically significant difference between pioglitazone and placebo for the three-year incidence of a first event within this composite, there was no increase in mortality or in total macrovascular events with pioglitazone. The number of first occurrences and total individual events contributing to the primary composite endpoint is shown in Table 7.

Table 7. PROactive: Number of First and Total Events for Each Component within theCardiovascular Composite Endpoint

Weight Gain

Dose-related weight gain occurs when pioglitazone is used alone or in combination with other antidiabetic medications. The mechanism of weight gain is unclear but probably involves a combination of fluid retention and fat accumulation.

Tables 8 and 9 summarize the changes in body weight with pioglitazone and placebo in the 16-to 26-week randomized, double-blind monotherapy and 16-to 24-week combination add-on therapy trials and in the PROactive trial.

Table 8. Weight Changes (kg) from Baseline during Randomized, Double-Blind Clinical Trials

Table 9. Median Change in Body Weight in Patients Treated with Pioglitazone vsPatients Treated with Placebo During the Double-Blind Treatment Period in the PROactive Trial

Edema

Edema induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is coexisting congestive heart failure. A summary of the frequency and types of edema adverse events occurring in clinical investigations of pioglitazone is provided in Table 10.

Table 10. Adverse Events of Edema in Patients Treated with Pioglitazone

Table 11. Adverse Events of Edema in Patients in the PROactive Trial

Hepatic Effects

There has been no evidence of pioglitazone-induced hepatotoxicity in the pioglitazonecontrolled clinical trial database to date. One randomized, double-blind, 3-year trial comparing pioglitazone to glyburide as add-on to metformin and insulin therapy was specifically designed to evaluate the incidence of serum ALT elevation to greater than three times the upper limit of the reference range, measured every eight weeks for the first 48 weeks of the trial then every 12 weeks thereafter. A total of 3/1051 (0.3%) patients treated with pioglitazone and 9/1046 (0.9%) patients treated with glyburide developed ALT values greater than three times the upper limit of the reference range. None of the patients treated with pioglitazone in the pioglitazone-controlled clinical trial database to date have had a serum ALT greater than three times the upper limit of the reference range and a corresponding total bilirubin greater than two times the upper limit of the reference range, a combination predictive of the potential for severe drug-induced liver injury.

Hypoglycemia

In the pioglitazone clinical trials, adverse events of hypoglycemia were reported based on clinical judgment of the investigators and did not require confirmation with fingerstick glucose testing.

In the 16-week add-on to sulfonylurea trial, the incidence of reported hypoglycemia was 3.7% with pioglitazone 30 mg and 0.5% with placebo. In the 16-week add-on to insulin trial, the incidence of reported hypoglycemia was 7.9% with pioglitazone 15 mg, 15.4% with pioglitazone 30 mg, and 4.8% with placebo.

The incidence of reported hypoglycemia was higher with pioglitazone 45 mg compared to pioglitazone 30 mg in both the 24-week add-on to sulfonylurea trial (15.7% versus 13.4%) and in the 24-week add-on to insulin trial (47.8% versus 43.5%).

Three patients in these four trials were hospitalized due to hypoglycemia. All three patients were receiving pioglitazone 30 mg (0.9%) in the 24-week add-on to insulin trial. An additional 14 patients reported severe hypoglycemia (defined as causing considerable interference with patient’s usual activities) that did not require hospitalization. These patients were receiving pioglitazone 45 mg in combination with sulfonylurea (N=2) or pioglitazone 30 mg or 45 mg in combination with insulin (N=12).

Urinary Bladder Tumors

Tumors were observed in the urinary bladder of male rats in the two-year carcinogenicity study. During the three year PROactive clinical trial, 14 patients out of 2605 (0.54%) randomized to pioglitazone and 5 out of 2633 (0.19%) randomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer, there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone and two (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial, a large subset of patients was observed for up to 10 additional years, with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive and observational follow-up, the occurrence of bladder cancer did not differ between patients randomized to pioglitazone or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).

Glimepiride

Adverse events that occurred in controlled clinical trials with placebo and glimepiride monotherapy, other than hypoglycemia, included: headache (7.8% and 8.2%), accidental injury (3.4% and 5.8%), flu syndrome (4.4% and 5.4%), nausea (3.4% and 5.0%) and dizziness (2.4% and 5.0%), respectively.

Hypoglycemia

In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 14 weeks duration, patients already on sulfonylurea therapy underwent a 3-week washout period then were randomized to glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg or placebo. Patients randomized to glimepiride 4 mg or 8 mg underwent forced-titration from an initial dose of 1 mg to these final doses, as tolerated. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for glimepiride 1 mg, 17% for glimepiride 4 mg, 16% for glimepiride 8 mg and 0% for placebo. All of these events were self-treated.

In a randomized, double-blind, placebo-controlled monotherapy trial of 22 weeks duration, patients received a starting dose of either 1 mg glimepiride or placebo daily. The dose of glimepiride was titrated to a target fasting plasma glucose of 90 −150 mg/dL. Final daily doses of glimepiride were 1, 2, 3, 4, 6 or 8 mg. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for glimepiride versus placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were self-treated.

Weight Gain

Glimepiride, like all sulfonylureas, can cause weight gain.

Allergic Reactions

In clinical trials, allergic reactions, such as pruritus, erythema, urticaria, and morbilliform or maculopapular eruptions, occurred in less than 1% of glimepiride-treated patients. These may resolve despite continued treatment with glimepiride. There are postmarketing reports of more serious allergic reactions (e.g., dyspnea, hypotension, shock).

Laboratory Tests

Elevated Serum Alanine Aminotransferase (ALT)

In 11 pooled placebo-controlled trials of glimepiride, 1.9% of glimepiride-treated patients and 0.8% of placebo-treated patients developed serum ALT greater than two times the upper limit of the reference range.

Laboratory Abnormalities

Pioglitazone

Hematologic Effects

Pioglitazone may cause decreases in hemoglobin and hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials, mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first 4 to 12 weeks of therapy and remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy and are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Creatine Phosphokinase

During protocol-specified measurement of serum creatine phosphokinase (CPK) in pioglitazone clinical trials, an isolated elevation in CPK to greater than 10 times the upper limit of the reference range was noted in nine (0.2%) patients treated with pioglitazone (values of 2150 to 11400 IU/L) and in no comparator-treated patients. Six of these nine patients continued to receive pioglitazone, two patients were noted to have the CPK elevation on the last day of dosing and one patient discontinued pioglitazone due to the elevation. These elevations resolved without any apparent clinical sequelae. The relationship of these events to pioglitazone therapy is unknown.

Postmarketing Experience

Pioglitazone

• Oedème maculaire diabétique nouveau ou aggravant avec une acuité visuelle réduite.
• Insuffisance hépatique fatale et non mortelle.

Des rapports post-commercialisation d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés chez des patients traités par pioglitazone, avec et sans maladie cardiaque précédemment connue et avec et sans administration concomitante d'insuline.

Dans l'expérience post-commercialisation, des augmentations de poids inhabituellement rapides ont été signalées et des augmentations supérieures à celles généralement observées dans les essais cliniques. Les patients qui subissent de telles augmentations doivent être évalués pour l'accumulation de liquide et les événements liés au volume tels que l'œdème excessif et l'insuffisance cardiaque congestive.

Glimépiride

• Réactions d'hypersensibilité graves, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et syndrome de Stevens-Johnson
• Anémie hémolytique chez les patients avec et sans déficit en G6PD
• Insuffisance de la fonction hépatique (par ex. avec cholestase et jaunisse), ainsi que l'hépatite, qui peut évoluer vers une insuffisance hépatique.
• Porphyrie cutanea tarda, réactions de photosensibilité et vascularite allergique
• Leucopénie, agranulocytose, anémie aplasique et pancytopénie
• Thrombocytopénie (y compris les cas graves avec un nombre de plaquettes inférieur à 10 000 / mcL) et purpura thrombocytopénique
• Réactions hépatiques en porphyrie et réactions de type disulfirame
• Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH), le plus souvent chez les patients qui prennent d'autres médicaments ou qui ont des conditions médicales connues pour provoquer une hyponatrémie ou augmenter la libération d'hormones antidiurétiques

Pioglitazone

Au cours d'essais cliniques contrôlés, un cas de surdosage de pioglitazone a été signalé. Un patient de sexe masculin a pris 120 mg par jour pendant quatre jours, puis 180 mg par jour pendant sept jours. Le patient a nié tout symptôme clinique au cours de cette période.

En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré en fonction des signes et symptômes cliniques du patient.

Glimépiride

Un surdosage de glimépiride, comme avec d'autres sulfonylurées, peut produire une hypoglycémie sévère. De légers épisodes d'hypoglycémie peuvent être traités avec du glucose oral. Les réactions hypoglycémiques sévères constituent des urgences médicales nécessitant un traitement immédiat. Une hypoglycémie sévère avec coma, convulsions ou troubles neurologiques peut être traitée avec du glucagon ou du glucose intraveineux. Une observation continue et un apport supplémentaire en glucides peuvent être nécessaires car l'hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique apparente.

Absorption And Bioavailability:

Zorep

Bioequivalence studies were conducted following a single dose of the Zorep 30 mg/2 mg and 30 mg/4 mg tablets and concomitant administration of pioglitazone (30 mg) and glimepiride (2 mg or 4 mg) under fasting conditions in healthy subjects.

Based on the area under the curve (AUC) and maximum concentration (Cmax) of both pioglitazone and glimepiride, Zorep 30 mg/2 mg and 30 mg/4 mg were bioequivalent to pioglitazone 30 mg concomitantly administered with glimepiride (2 mg or 4 mg, respectively).

Food did not change the systemic exposures of glimepiride or pioglitazone following administration of Zorep. The presence of food did not significantly alter the time to peak serum concentration (Tmax) of glimepiride or pioglitazone and Cmax of pioglitazone. However, for glimepiride, there was a 22% increase in Cmax when Zorep was administered with food.

Pioglitazone

Following once-daily administration of pioglitazone, steady-state serum concentrations of both pioglitazone and its major active metabolites, M-III (keto derivative of pioglitazone) and M-IV (hydroxyl derivative of pioglitazone), are achieved within seven days. At steady-state, M-III and M-IV reach serum concentrations equal to or greater than that of pioglitazone. At steady-state, in both healthy volunteers and patients with type 2 diabetes, pioglitazone comprises approximately 30% to 50% of the peak total pioglitazone serum concentrations (pioglitazone plus active metabolites) and 20% to 25% of the total AUC.

Cmax, AUC, and trough serum concentrations (Cmin) for pioglitazone and M-III and M-IV, increased proportionally with administered doses of 15 mg and 30 mg per day.

Following oral administration of pioglitazone, Tmax of pioglitazone was within two hours. Food delays Tmax to three to four hours but does not alter the extent of absorption (AUC).

Glimepiride

Studies with single oral doses of glimepiride in healthy subjects and with multiple oral doses in patients with type 2 diabetes showed peak drug concentrations (Cmax) two to three hours post-dose. When glimepiride was given with meals, the mean Cmax and AUC were decreased by 8% and 9%, respectively.

Glimepiride does not accumulate in serum following multiple dosing. The pharmacokinetics of glimepiride does not differ between healthy subjects and patients with type 2 diabetes. Clearance (CL/F) of glimepiride after oral administration does not change over the 1 mg to 8 mg dose range, indicating linear pharmacokinetics.

In healthy subjects, the intra-and inter-individual variabilities of glimepiride pharmacokinetic parameters were 15% to 23% and 24% to 29%, respectively.

Distribution

Pioglitazone

The mean apparent volume of distribution (Vd/F) of pioglitazone following single-dose administration is 0.63 ± 0.41 (mean ± SD) L/kg of body weight. Pioglitazone is extensively protein bound (>99%) in human serum, principally to serum albumin. Pioglitazone also binds to other serum proteins, but with lower affinity. M-III and M-IV are also extensively bound (>98%) to serum albumin.

Glimepiride

After intravenous (IV) dosing in healthy subjects, Vd/F was 8.8 L (113 mL/kg), and the total body clearance (CL) was 47.8 mL/min. Protein binding was greater than 99.5%.

Metabolism

Pioglitazone

Pioglitazone is extensively metabolized by hydroxylation and oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III and M-IV are the major circulating active metabolites in humans.

In vitro data demonstrate that multiple CYP isoforms are involved in the metabolism of pioglitazone which include CYP2C8 and, to a lesser degree, CYP3A4 with additional contributions from a variety of other isoforms including the mainly extrahepatic CYP1A1. In vivo study of pioglitazone in combination with gemfibrozil, a strong CYP2C8 inhibitor, showed that pioglitazone is a CYP2C8 substrate. Urinary 6ß-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer.

Glimepiride

Glimepiride is completely metabolized by oxidative biotransformation after either an IV or oral dose. The major metabolites are the cyclohexyl hydroxy methyl derivative (M1) and the carboxyl derivative (M2). CYP2C9 is involved in the biotransformation of glimepiride to M1. M1 is further metabolized to M2 by one or several cytosolic enzymes. In animals, M1 possesses about one-third of the pharmacological activity of glimepiride, but it is unclear whether M1 results in clinically meaningful effects on blood glucose in humans. M2 is inactive.

Excretion And Elimination

Pioglitazone

Following oral administration, approximately 15% to 30% of the pioglitazone dose is recovered in the urine. Renal elimination of pioglitazone is negligible and the drug is excreted primarily as metabolites and their conjugates. It is presumed that most of the oral dose is excreted into the bile either unchanged or as metabolites and eliminated in the feces.

The mean serum half-life (t_1/2) of pioglitazone and its metabolites (M-III and M-IV) range from three to seven hours and 16 to 24 hours, respectively. Pioglitazone has an apparent clearance, CL/F, calculated to be five to seven L/hr.

Glimepiride

When ¹⁴C-glimepiride was given orally to three healthy male subjects, approximately 60% of the total radioactivity was recovered in the urine in seven days. M1 and M2 accounted for 80% to 90% of the radioactivity recovered in the urine. The ratio of M1 to M2 in the urine was approximately 3:2 in two subjects and 4:1 in one subject. Approximately 40% of the total radioactivity was recovered in feces. M1 and M2 accounted for approximately 70% (ratio of M1 to M2 was 1:3) of the radioactivity recovered in feces. No parent drug was recovered from urine or feces. After IV dosing in patients, no significant biliary excretion of glimepiride or its M1 metabolite was observed.

Renal Impairment

Pioglitazone

The serum elimination half-life of pioglitazone, M-III, and M-IV remains unchanged in patients with moderate [creatinine clearance (CLcr) 30 to 50 mL/min] and severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore, no dose adjustment in patients with renal impairment is required.

Glimepiride

In a single-dose, open-label study glimepiride 3 mg was administered to patients with mild, moderate and severe renal impairment as estimated by CLcr: Group I consisted of five patients with mild renal impairment (CLcr >50 mL/min), Group II consisted of 3 patients with moderate renal impairment (CLcr = 20 to 50 mL/min) and Group III consisted of seven patients with severe renal impairment (CLcr <20 mL/min). Although, glimepiride serum concentrations decreased with decreasing renal function, Group III had a 2.3-fold higher mean AUC for M1 and an 8.6-fold higher mean AUC for M2 compared to corresponding mean AUCs in Group I. The t_½ for glimepiride did not change, while the t_½ for M1 and M2 increased as renal function decreased. Mean urinary excretion of M1 plus M2 as a percentage of dose decreased from 44.4% for Group I to 21.9% for Group II and 9.3% for Group III.

Hepatic Impairment

Pioglitazone

Compared with healthy controls, subjects with impaired hepatic function (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) have an approximate 45% reduction in pioglitazone and total pioglitazone (pioglitazone, M-III, and M-IV) mean Cmax but no change in the mean AUC values. Therefore, no dose adjustment in patients with hepatic impairment is required.

There are postmarketing reports of liver failure with pioglitazone and clinical trials have generally excluded patients with serum ALT >2.5 times the upper limit of the reference range.

Use Zorep with caution in patients with liver disease.

Glimepiride

It is unknown whether there is an effect of hepatic impairment on glimepiride pharmacokinetics because the pharmacokinetics of glimepiride has not been adequately evaluated in patients with hepatic impairment.

Geriatric Patients

Pioglitazone

In healthy elderly subjects, Cmax of pioglitazone was not significantly different, but AUC values were approximately 21% higher than those achieved in younger subjects. The mean t_½ of pioglitazone was also prolonged in elderly subjects (about 10 hours) as compared to younger subjects (about seven hours). These changes were not of a magnitude that would be considered clinically relevant.

Glimepiride

A comparison of glimepiride pharmacokinetics in patients with type 2 diabetes ≤65 years and those >65 years was evaluated in a multiple-dose study using 6 mg daily dose. There were no significant differences in glimepiride pharmacokinetics between the two age groups. The mean AUC at steady state for the older patients was approximately 13% lower than that for the younger patients; the mean weight-adjusted clearance for the older patients was approximately 11% higher than that for the younger patients.

Pediatric Patients

No pharmacokinetic studies of Zorep were performed in pediatric patients.

Pioglitazone

Safety and efficacy of pioglitazone in pediatric patients have not been established. Zorep is not recommended for use in pediatric patients.

Gender

Pioglitazone

The mean Cmax and AUC values of pioglitazone were increased 20% to 60% in women compared to men. In controlled clinical trials, HbA1c decreases from baseline were generally greater for females than for males (average mean difference in HbA1c 0.5%). Because therapy should be individualized for each patient to achieve glycemic control, no dose adjustment is recommended based on gender alone.

Glimepiride

There were no differences between males and females in the pharmacokinetics of glimepiride when adjustment was made for differences in body weight.

Ethnicity

Pioglitazone

Pharmacokinetic data among various ethnic groups are not available.

Glimepiride

No studies have been conducted to assess the effects of race on glimepiride pharmacokinetics but in placebo-controlled trials of glimepiride in patients with type 2 diabetes, the reduction in HbA1c was comparable in Caucasians (n=536), blacks (n=63), and Hispanics (n=63).

Obese Patients

The pharmacokinetics of glimepiride and its metabolites were measured in a single-dose study involving 28 patients with type 2 diabetes who either had normal body weight or were morbidly obese. While the Tmax, CL/F, and Vd/F of glimepiride in the morbidly obese patients were similar to those in the normal weight group, the morbidly obese had lower Cmax and AUC than those of normal body weight. The mean Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ values of glimepiride in normal vs. morbidly obese patients were 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 hours·ng/mL vs. 2820 ± 1110 hours·ng/mL and 4000 ± 1320 hours·ng/mL versus 3280 ± 1360 hours·ng/mL, respectively.