Zipio-G

Zipio-G ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus zu verbessern, die bereits mit einem thiazolidindion und Sulfonylharnstoff behandelt wurden oder die eine Unzureichende Blutzuckerkontrolle haben ein thiazolidindion allein oder ein Sulfonylharnstoff allein.

Wichtige Anwendungsbeschränkungen

Pioglitazon übt seine antihyperglykämische Wirkung nur in Gegenwart von endogenem insulin aus. Zipio-G sollte nicht zur Behandlung von Typ-1-diabetes oder diabetischer Ketoazidose angewendet werden, da es in diesen Einstellungen nicht wirksam wäre.

Vorsicht Bei Patienten mit Lebererkrankungen.

Recommandations pour tous les patients

Zipio-G doit être pris une fois par jour avec le premier repas principal.

Les comprimés de Zipio-G sont disponibles sous forme de 30 mg de pioglitazone plus 2 mg de glimépiride ou sous forme de 30 mg de pioglitazone plus 4 mg de comprimé de glimépiride.max.g., glyburide, glipizide, chlorpropamide, tolbutamide, acétohexamide): 30 mg / 2 mg une fois par jour et ajusté après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique. Observer l'hypoglycémie pendant une à deux semaines en raison du possible chevauchement de l'effet médicamenteux.

Surveillez attentivement les patients pour l'hypoglycémie et les effets secondaires de rétention hydrique tels que la prise de poids, l'œdème et les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque après le début de la zipio-G ou l'augmentation des doses.

Des examens hépatiques (sérumalanine et aspartataminotransférases, phosphatase alcaline et bilirubine totale) doivent être effectués avant le début de la zipio-G. Une surveillance régulière des examens hépatiques pendant le traitement par la zipio-G n'est pas recommandée chez les patients sans maladie du foie. Les patients qui ont eu une insuffisance hépatique avant Zipio-G ou qui ont eu une insuffisance hépatique pendant la prise de Zipio-G doivent être traités comme décrit dans les avertissements et les précautions.

Voie simultanée avec une sécrétion d'insuline ou d'insuline

Si un patient co-administré avec Zipio-G et un sécrétagogue à insuline souffre d'hypoglycémie, la dose de la sécrétagogue à insuline doit être réduite.

Si un patient co-administré avec du zipio-G et de l'insuline souffre d'hypoglycémie, la dose d'insuline doit être réduite de 10% à 25%. D'autres ajustements de la dose d'insuline doivent être individualisés en fonction de la réaction glycémique.

Utilisation simultanée avec de forts inhibiteurs du CYP2C8

La co-administration de pioglitazone et de gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, augmente l'exposition à la pioglitazone 3 fois. Par conséquent, la dose maximale recommandée de pioglitazone est de 15 mg par jour en association avec le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP2C8. Si le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs du CYP2C8 doivent être administrés en même temps, les patients doivent passer aux composants individuels du Zipio-G car la dose minimale de pioglitazone dans Zipio-G dépasse 15 mg, voir EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT et PHARMACOLOGIE CLINIQUE].

Voie simultanée avec du colesevelam

Lorsque le colesevelam est co-administré avec le glimépiride, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale au glimépiride sont réduites. Par conséquent, Zipio-G doit être administré au moins quatre heures avant le colesevelam, voir EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT et PHARMACOLOGIE CLINIQUE].

• Introduction aux patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV établie.
• Utilisation chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la pioglitazone, au glimépiride ou à un autre composant du zipio-G .
• Utilisation chez les patients ayant des antécédents connus de réaction allergique aux dérivés du sulfonamide.

Les réactions d'hypersensibilité signalées avec le glimépiride comprennent des éruptions cutanées avec ou sans prurit et des réactions plus graves (par ex. anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, dyspnée)

AVERTISSEMENTS

Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Insuffisance cardiaque

Pioglitazone

Comme les autres thiazolidinedione, la pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique liée à la dose lorsqu'elle est utilisée seule ou en association avec d'autres agents antidiabétiques, et est la plus fréquente en zipio-G en association avec l'insuline. La rétention hydrique peut entraîner une insuffisance cardiaque congestive ou l'aggraver. Les patients doivent être observés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Si une insuffisance cardiaque congestive se développe, elle doit être traitée selon les normes de soins actuelles, et l'arrêt ou la réduction de la dose de Zipio-G doit être envisagé.

Hypoglycémie

Glimépiride

Toutes les sulfonylurées, y compris le glimépiride, un composant du zipio-G, peuvent provoquer une hypoglycémie sévère. La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut être affectée par l'hypoglycémie. Ces déficiences peuvent poser un risque dans des situations où ces compétences sont particulièrement importantes, par ex. lors de la conduite ou de l'utilisation d'autres machines. Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de conscience ou des crampes et peut entraîner une altération temporaire ou permanente de la fonction cérébrale ou la mort.

Les patients doivent être élevés pour reconnaître et traiter l'hypoglycémie. Soyez prudent lors de l'initiation et de l'augmentation des doses de zipio-G chez les patients qui peuvent être prédisposés à l'hypoglycémie (par ex. les personnes âgées, les patients atteints d'insuffisance rénale, les patients avec d'autres médicaments antidiabétiques). Les patients affaiblis ou mal nourris et les patients atteints de glandes surrénales, de dysfonction hypophysaire ou hépatique sont particulièrement sensibles aux effets hypoglycémiques des médicaments hypoglycémiants. L'hypoglycémie est également plus fréquente lorsque l'apport calorique est faible, après un entraînement intensif ou prolongé, ou lorsque de l'alcool est pris.

Les symptômes d'alerte précoce d'hypoglycémie peuvent varier ou être moins prononcés chez les patients atteints de neuropathie autonome, les personnes âgées et les patients prenant des médicaments de blocage bêta-adrénergiques ou d'autres sympatholytiques. Ces situations peuvent entraîner une hypoglycémie sévère avant que le patient ne soit conscient d'hypoglycémie.

Réactions d'hypersensibilité

Glimépiride

Des rapports d'hypersensibilité ont été signalés après commercialisation chez des patients traités par le glimépiride, un composant de Zipio-G, y compris des réactions graves telles que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et le syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêtez immédiatement Zipio-G, recherchez d'autres causes possibles de la réaction et introduisez un traitement alternatif pour le diabète.

Risque potentiellement accru de mortalité cardiovasculaire avec les sulfonylurées

Glimépiride

Des hypoglycémiants oraux auraient été associés à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire par rapport au régime seul ou au régime alimentaire plus l'insuline. Cet avertissement est basé sur l'étude du University Group Diabetes Program (UGDP), une étude clinique prospective à long terme pour évaluer l'efficacité des médicaments hypoglycémiants pour prévenir ou retarder les complications vasculaires chez les patients atteints de diabète non insulino-dépendant. L'étude a inclus 823 patients qui se trouvaient être affectés à l'un des quatre groupes de traitement.

L'UGDP a rapporté que les patients traités par un régime alimentaire plus une dose fixe de tolbutamide pendant 5 à 8 ans (1,5 gramme par jour) avaient un taux de mortalité cardiovasculaire environ 2,5 fois plus de patients traités par un régime seul. Aucune augmentation significative de la mortalité globale n'a été observée, mais l'utilisation du tolbutamide a été interrompue en raison de l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire, ce qui a limité la possibilité pour l'étude de montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré une interprétation controversée de ces résultats, les résultats de l'étude UGDP fournissent une base appropriée pour cet avertissement. Le patient doit être informé des risques et avantages potentiels des comprimés de glimépiride et des options thérapeutiques alternatives.

Bien qu'un seul médicament de la classe des sulfonylurées (tolbutamide) ait été inclus dans cette étude, il est conseillé pour des raisons de sécurité que cet avertissement puisse également s'appliquer à d'autres médicaments hypoglycémiques oraux de cette classe en raison de sa similitude étroite en mode d'action et en structure chimique.

Effets hépatiques

Pioglitazone

Des cas d'insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont été signalés après la commercialisation chez des patients recevant de la pioglitazone, bien que les rapports contiennent des informations insuffisantes nécessaires pour déterminer la cause probable. Jusqu'à présent, il n'y a eu aucune preuve d'hépatotoxicité induite par un médicament dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone.

Les patients atteints de diabète de type 2 peuvent avoir une maladie hépatique ou une maladie cardiaque avec insuffisance cardiaque épisodique, qui peut provoquer à la fois une dysfonction hépatique, et vous pouvez également avoir d'autres formes de maladie du foie, dont beaucoup peuvent être traitées ou gérées. Il est donc recommandé de maintenir un panneau d'essai hépatique (sérumalaninaminotransférase [ALT], aspartataminotransférase [AST], phosphatase alcaline et bilirubine totale) avant de commencer le traitement par zipio-G et d'évaluer le patient. Zipio-G doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des examens hépatiques anormaux.

Mesurer immédiatement les tests hépatiques chez les patients qui signalent des symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, notamment de la fatigue, de l'anorexie, une gêne abdominale supérieure droite, une urine foncée ou une jaunisse. Dans ce contexte clinique, le traitement par zipio-G doit être interrompu et un examen doit être effectué pour déterminer la cause probable si des tests hépatiques anormaux sont trouvés chez le patient (ALT supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage de référence). Zipio-G ne doit pas être redémarré chez ces patients sans explication supplémentaire des anomalies du test hépatique.

Les patients dont la VALEUR ALAT sérique est supérieure à trois fois la plage de référence avec une valeur totale de bilirubine sérique supérieure au double de la plage de référence sans étiologies alternatives sont à risque de lésions hépatiques graves induites par les médicaments et ne doivent pas être redémarrés à Zipio-G Be commencé chez les patients avec élévations sériques d'ALAT ou de bilirubine plus faibles et avec une cause probable alternative, Le traitement par Zipio-G peut être utilisé avec prudence.

Pioglitazone de la vessie urinaire

Dans l'étude de cancérogénicité de deux ans, des tumeurs de la vessie de rats mâles ont été observées. De plus, alors que l'essai clinique proactif de trois ans a randomisé 14 patients de 2605 (0,54%) à la pioglitazone et 5 sur 2633 (0,19%) à un placebo ont été diagnostiqués avec un cancer de la vessie. Après avoir exclu les patients qui ont été exposés au médicament pendant moins d'un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y a eu 6 (0,23%) cas de pioglitazone et deux (0,08%) cas de placebo. Une fois l'étude terminée, un grand sous-ensemble de patients a été observé jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu d'exposition supplémentaire à la pioglitazone. Pendant les 13 années de suivi proactif et d'observation, la différence de cancer de la vessie ne se produit pas entre les patients randomisés en pioglitazone ou en placebo (HR = 1,00; [95%]: 0,59–1,72]).

Les résultats concernant le risque de cancer de la vessie chez les patients exposés à la pioglitazone varient selon les études observationnelles; certains n'ont constaté aucun risque accru de cancer de la vessie associé à la pioglitazone, tandis que d'autres l'ont fait.

Une vaste étude prospective de cohorte d'observation de 10 ans menée aux États-Unis n'a pas montré d'augmentation statistiquement significative du risque de cancer de la vessie chez les diabétiques qui ont déjà été exposés à la pioglitazone par rapport à ceux qui n'ont jamais été exposés à la pioglitazone (HR = 1, 06 [IC à 95% 0, 89-1.26].

Une étude de cohorte rétrospective menée avec des données du Royaume-Uni a montré une relation statistiquement significative entre l'exposition à la pioglitazone et le cancer de la vessie (HR: 1, 63; [IC à 95%: 1, 22-2,19]).

Aucune association entre la dose cumulée ou la durée d'exposition à la pioglitazone et au cancer de la vessie n'a été établie dans certaines études, y compris l'étude d'observation de 10 ans aux États-Unis, mais dans d'autres. Les résultats et limitations incohérents inhérents à ces études et à d'autres empêchent une interprétation concluante des données d'observation.

La pioglitazone peut être associée à une augmentation du risque de tumeurs de la vessie. Il n'y a pas suffisamment de données pour déterminer si la pioglitazone est un promoteur tumoral pour les tumeurs de la vessie.

Par conséquent, Zipio-G ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un cancer de la vessie actif, et les avantages du contrôle de la glycémie sur les risques inconnus de récidive du cancer avec Zipio-G doivent être pris en compte chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie.

Œdème

Pioglitazone

Dans les essais cliniques contrôlés, un œdème a été signalé plus fréquemment chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients traités par placebo et dépend de la dose. Dans l'expérience post-commercialisation, des rapports d'œdème émergent ou se détériorant ont été reçus.

Zipio-G doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'œdème. Étant donné que la thiazolidinedione, y compris la pioglitazone, peut provoquer une rétention hydrique qui peut aggraver ou entraîner une insuffisance cardiaque, Zipio-G doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque. Les patients traités par Zipio-G doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'insuffisance cardiaque.

Fractures

Pioglitazone

Dans l'étude proactive (étude clinique prospective sur la pioglitazone dans les événements macrovasculaires), 5238 patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents de maladies macrovasculaires ont été randomisés en pioglitazone (N = 2605), jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (N = 2633) en plus à la norme de soins. Au cours d'un suivi moyen de 34,5 mois, l'incidence des fractures osseuses chez les femmes fraude 5,1% (44/870) pour la pioglitazone contre 2,5% (23/905) pour le placebo. Cette différence a été constatée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'étude. La majorité des fractures observées chez les patientes étaient des fractures non vertébrales, y compris l'extrémité inférieure et l'extrémité supérieure distale. Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) par rapport au placebo (2,1%). Le risque de fracture doit être pris en compte lors de la prise en charge des patients, en particulier des patientes traitées par Zipio-G, et des précautions doivent être prises pour évaluer et maintenir la santé osseuse conformément aux normes de soins actuelles.

Anémie hémolytique

Glimépiride

Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant une carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Étant donné que le zipio-G contient du glimépiride, qui appartient à la classe des sulfonylurées, vous devez faire preuve de prudence chez les patients présentant une carence en G6PD et envisager d'utiliser une alternative non sulfonylurée. Il existe également des rapports post-commercialisation d'anémie hémolytique chez les patients qui ont reçu du glimépiride et n'avaient aucune carence en G6PD.

Œdème maculaire

Pioglitazone

Un œdème maculaire a été signalé dans l'expérience post-commercialisation avec des diabétiques qui ont des gains de pioglitazone ou d'autres thiazolidinedione. Certains patients ont montré une vision floue ou une acuité visuelle réduite, mais d'autres ont reçu un diagnostic d'examen ophtalmologique de routine.

La plupart des patients présentaient un œdème périphérique au moment du diagnostic d'œdème maculaire. Certains patients ont présenté une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt du thiazolidinedion.

Les patients diabétiques doivent subir des examens oculaires réguliers effectués par un ophtalmologiste conformément aux normes de soins actuelles. Les patients diabétiques qui signalent des symptômes visuels doivent être référés immédiatement à un ophtalmologiste, quel que soit le patient, pour des médicaments sous-jacents ou d'autres connaissances physiques.

Résultats macrovasculaires

Aucune étude clinique n'a fourni de preuve concluante d'atténuation du risque macrovasculaire avec Zipio-G

Informations sur les conseils aux patients

Voir l'étiquette du patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES ).

• Dites aux patients que Zipio-G n'est pas recommandé chez les patients présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque.
• Dites aux patients que les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe III ou IV) ne peuvent pas démarrer Zipio-G car les risques dépassent ceux utilisés chez ces patients.
• il est important d'instruire les patients à suivre les instructions alimentaires et à faire tester régulièrement la glycémie et l'hémoglobine glycosylée. En période de stress tel que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, les besoins en médicaments peuvent changer et il faut rappeler aux patients de consulter immédiatement un médecin. Les patients doivent également être informés des risques et avantages potentiels du zipio-G et des options thérapeutiques alternatives.
• Demandez aux patients de signaler immédiatement les signes d'hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que la dysurie ou des problèmes urinaires qui se développent ou s'intensifient pendant le traitement, car ils peuvent être dus au cancer de la vessie.
• Avant de commencer le traitement par Zipio-G, les patients et les membres de la famille responsables doivent s'expliquer par les risques d'hypoglycémie, leurs symptômes et leur traitement, ainsi que les conditions qui les prédisposent à leur développement. La thérapie combinée de Zipio-G avec d'autres agents antihyperglycémiques peut également provoquer une hypoglycémie.
• Les patients qui présentent une prise de poids inhabituellement rapide ou une apparence stérile sous Zipio-G ou qui présentent un essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque doivent signaler immédiatement ces symptômes à un médecin.
• Demandez au patient d'arrêter de prendre Zipio-G immédiatement et de consulter immédiatement un médecin si les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales, la fatigue, l'anorexie ou l'urine foncée ne sont pas résolus, car ces symptômes peuvent être dus à l'hépatotoxicité.
• Informez les patientes que le traitement par la pioglitazone, comme d'autres thiazolidinedione, peut entraîner une grossesse non intentionnelle chez certaines femmes anovulatoires préménopausées en raison de leurs effets sur l'ovulation.
• Les patients doivent être informés de prendre une dose unique de Zipio-G une fois par jour avec le premier repas principal et informés que tout changement de posologie ne doit être effectué qu'avec les instructions de votre médecin.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune expérience animale avec Zipio-G n'a été réalisée. Les données suivantes sont basées sur des études réalisées individuellement avec la pioglitazone ou le glimépiride.

Pioglitazone

Une étude de cancérogénicité de deux ans a été réalisée chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 63 mg / kg (environ 14 fois la dose orale maximale recommandée chez l'homme de 45 mg à base de mg / m₂). Aucune tumeur induite par la drogue n'a été observée dans aucun organe autre que la vessie de rats mâles. Des néoplasmes bénins et / ou malins des cellules de transition ont été observés chez des rats mâles à 4 mg / kg / jour et plus (environ égal à la dose orale maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg / m₂). Les calculs urinaires avec irritation et hyperplasie ultérieures ont été postulés comme mécanisme pour les tumeurs de la vessie qui ont été observées chez les rats mâles. Une étude mécanistique de deux ans chez des rats mâles utilisant l'acidification des aliments pour réduire la formation de chaux a été achevée en 2009. L'acidification des aliments a diminué, mais n'a pas éliminé les changements hyperplasiques dans la vessie. La présence de calculs a aggravé la réaction hyperplastique à la pioglitazone, mais n'a pas été considérée comme la principale cause de changements hyperplasiques.

La pertinence de la bulle trouvée chez le rat mâle pour l'homme ne peut être exclue.

Une étude de cancérogénicité de deux ans a également été réalisée chez des souris mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (environ 11 fois la dose orale maximale recommandée chez l'homme sur la base de mg / m₂). Aucun organe n'a observé de tumeurs induites par la drogue.

Le chlorhydrate de pioglitazone a fait l'objet de nombreuses études toxicologiques génétiques, notamment le test des ames bactériennes, un test de mutation génique pour les cellules de mammifères (CHO / HPRT et AS52 / XPRT), un test cytogénétique in vitro avec des cellules CHL, un test de synthèse d'ADN imprévu et un test de micronoyau in vivo pas mutagène.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:

• Kongestive Herzinsuffizienz
• Hypoglykämie
• Ödem
• Frakturen
• Hämolytische Anämie

klinische Studien Erfahren

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten in den kontrollierten 16-wöchigen klinischen Studien zwischen placebo plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon (15 mg und 30 mg kombiniert) sowie Sulfonylharnstoff-behandlungsarmen berichtet wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (15, 5% und 16, 6%), Unfallverletzungen (8, 6% und 3, 5%) und kombinierte ödeme/periphere ödeme (2, 1% bzw.

Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten in einer kombinierten Behandlungsgruppe aus der 24-wöchigen Studie zum Vergleich von Pioglitazon 30 mg plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon 45 mg plus Sulfonylharnstoff berichtet wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt; Die rate der unerwünschten Ereignisse, die zum absetzen der Studie zwischen den beiden Behandlungsgruppen führten, Betrug 6% und 9%..7%, bzw..

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten in einer beliebigen Behandlungsgruppe während der 24-wöchigen Studie auftraten

In US-doppelblindstudien wurde bei ≤2% der mit Pioglitazon Plus Sulfonylharnstoff behandelten Patienten eine Anämie berichtet.

Pioglitazon

Über 8500 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit Pioglitazon behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-diabetes und makrovaskulären Erkrankungen, die in der Proaktiven klinischen Studie mit Pioglitazon behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt,über 4500 Patienten ein Jahr oder länger mit Pioglitazon und über 3000 Patienten mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon.

In sechs gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen add-on-kombinationstherapiestudien Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 4, 5% für Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, und 5, 8% für vergleichspatienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Entzug führten, standen im Zusammenhang mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle, obwohl die Inzidenz dieser Ereignisse bei Pioglitazon niedriger (1, 5%) war als bei placebo (3, 0%).

In der Proaktiven Studie Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 9, 0% für mit Pioglitazon behandelte Patienten und 7, 7% für mit placebo behandelte Patienten. Kongestive Herzinsuffizienz war das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das bei 1, 3% der mit Pioglitazon behandelten Patienten und 0, 6% der mit placebo behandelten Patienten zu einem Entzug führte.

Häufige Nebenwirkungen: 16-bis 26-Wöchige Monotherapie-Studien

Eine Zusammenfassung der Inzidenz und Art der häufigen unerwünschten Ereignisse, die in drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon berichtet wurden, ist in Tabelle 2 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten. Keines dieser unerwünschten Ereignisse Stand im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Dosis.

Tabelle 2. Drei Gepoolte 16-bis 26-Wöchige Placebokontrollierte Klinische Studien zur Pioglitazon-Monotherapie :Unerwünschte Ereignisse in einer Inzidenz>5% und Häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden als Bei Patienten, die mit Placebo Behandelt wurden
% der Patienten    Placebo
N=259)  Pioglitazone
N=606 Infektion der Oberen Atemwege 8.5 13.2 3 6.9 9.1 Nasennebenhöhlenentzündung 4.6 6.3 Myalgie 2.7 5.4 Pharyngitis 0.8 5.1

Eine Zusammenfassung der gesamtinzidenz und der Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in der Proaktiven Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten.

Tabelle 3. Proaktive Studie: Inzidenz und Arten von Unerwünschten Ereignissen In >5% der mit Pioglitazon Behandelten Patienten und Häufiger als Placebo

Herzinsuffizienz

Eine Zusammenfassung der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 4 für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu Sulfonylharnstoff, für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu insulin und für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu metformin. Keines der Ereignisse war tödlich.

Tabelle 4.max.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) Stationär 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.max.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) Stationär 0 2 (1.0%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 3 (0.9%) Patienten, die mit Pioglitazon oder Placebo Hinzugefügt, um Metformin   Anzahl (%) der Patienten placebokontrollierte Studie
(16 Wochen) nicht Kontrollierte Doppelblindstudie
(24 Wochen) Placebo
+ Metformin
N=160 Pioglitazon 30 mg + Metformin
N=168 Pioglitazon
30 mg
+ metformin
N=411 Pioglitazon
45 mg
+ Metformin
N=416 mindestens ein Herzinsuffizienz-Ereignis 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) Stationär 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%)

Pioglitazone

Un cas de surdosage de pioglitazone a été signalé lors d'essais cliniques contrôlés. Un patient de sexe masculin a pris 120 mg par jour pendant quatre jours, puis 180 mg par jour pendant sept jours. Le patient a nié tous les symptômes cliniques pendant cette période.

En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré en fonction des signes et symptômes cliniques du patient.

Glimépiride

Un surdosage de glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, peut entraîner une hypoglycémie sévère. De légers épisodes d'hypoglycémie peuvent être traités avec du glucose oral. Les réactions hypoglycémiques sévères sont des urgences médicales qui nécessitent un traitement immédiat. Une hypoglycémie sévère avec du coma, des convulsions ou des troubles neurologiques peut être traitée avec du glucagon ou du glucose intraveineux. Une observation plus approfondie et un apport supplémentaire en glucides peuvent être nécessaires car l'hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique évidente.

Absorption et biodisponibilité:

Zipio-G

Des études de bioéquivalence ont été réalisées après une dose unique de comprimés de Zipio-G 30 mg / 2 mg et 30 mg / 4 mg et l'administration simultanée de pioglitazone (30 mg) et de glimépiride (2 mg ou 4 mg) à jeun chez des volontaires sains.

Sur la base de la zone sous la courbe (ASC) et de la concentration maximale (Cmax) de pioglitazone et de glimépiride, le zipio-G 30 mg / 2 mg et 30 mg / 4 mg bioéquivalent à la pioglitazone 30 mg ont été administrés simultanément avec du glimépiride (2 mg ou.

Les aliments ont modifié l'exposition systémique au glimépiride ou à la pioglitazone après l'administration de zipio-G. la présence d'aliments n'a pas modifié de manière significative le temps nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale (Tmax) de glimépiride ou de pioglitazone et de Cmax de pioglitazone. Pour le glimépiride, cependant, il y a eu une augmentation de 22% de la Cmax lorsque Zipio-G a été administré avec de la nourriture.

Pioglitazone

Après administration quotidienne unique de pioglitazone, les concentrations sériques à l'état d'équilibre de pioglitazone et de ses principaux métabolites actifs, M-III (cétoderivate de pioglitazone) et M-IV (dérivé hydroxyle de pioglitazone) sont atteintes en sept jours. En régime permanent, les M-III et M-IV atteignent des concentrations sériques égales ou supérieures à celles de la pioglitazone. À l'état d'équilibre, la pioglitazone représente environ 30% à 50% des concentrations sériques totales de pioglitazone (pioglitazone plus métabolites actifs) et 20% à 25% de l'ASC totale chez les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2

Les concentrations sériques de Cmax, d'ASC et minimales (Cmin) pour la pioglitazone et M-III et M-IV ont augmenté proportionnellement avec des doses administrées de 15 mg et 30 mg par jour.

Après administration orale de pioglitazone, le Tmax de la pioglitazone était dans les deux heures. La nourriture retarde le Tmax pendant trois à quatre heures, mais ne modifie pas le degré d'absorption (ASC).

Glimépiride

Des études avec des doses orales uniques de glimépiride chez des volontaires sains et avec plusieurs doses orales chez des patients atteints de diabète de type 2 ont montré des concentrations maximales de médicament (Cmax) deux à trois heures après la dose. Lorsque le glimépiride était administré avec les repas, la Cmax et l'ASC moyennes étaient de 8% ou.

Après plusieurs doses, le glimépiride ne s'accumule pas dans le sérum. La pharmacocinétique du glimépiride ne diffère pas entre les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2. La clairance (CL / F) du glimépiride après administration orale ne change pas dans la plage de doses de 1 mg à 8 mg, ce qui indique une pharmacocinétique linéaire.

Chez les volontaires sains, la variabilité intra et interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques du glimépiride était de 15% à 23% et.

Distribution

Pioglitazone

Le volume de distribution apparent moyen (Vd / F) de la pioglitazone après administration unique est de 0,63 ± 0,41 (moyenne ± ET) L / kg de poids corporel. La pioglitazone est largement liée aux protéines (> 99%) dans le sérum humain, principalement à l'albumine sérique. La pioglitazone se lie également à d'autres protéines sériques, mais avec moins d'affinité. M-III et M-IV sont également fortement liés (> 98%) à l'albumine sérique.

Glimépiride

Après administration intraveineuse (IV) chez des volontaires sains, fraude Vd / F 8,8 L (113 ml / kg) et clairance corporelle totale (CL) 47,8 ml / min. La liaison aux protéines était supérieure à 99,5%.

Métabolisme

Pioglitazone

La pioglitazone est largement métabolisée par hydroxylation et oxydation; les métabolites se transforment parfois également en conjugués glucuronide ou sulfate. Les métabolites M-III et M-IV sont les métabolites actifs circulants les plus importants chez l'homme.

in vitro Les données montrent que plusieurs isoformes du CYP sont impliquées dans le métabolisme de la pioglitazone, qui comprend le CYP2C8 et dans une moindre mesure le CYP3A4, avec des contributions supplémentaires d'une variété d'autres isoformes, y compris le CYP1A1 extrahépatique principal. in vivo l'étude de la pioglitazone en association avec le gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, a montré que la pioglitazone est un substrat du CYP2C8. L'urine 6ß - rapports hydroxycortisol / cortisol, mesurés chez les patients traités par pioglitazone, a montré que la pioglitazone n'est pas un puissant inducteur enzymatique du CYP3A4.

Glimépiride

Le glimépiride est complètement métabolisé par biotransformation oxydative après une dose IV ou orale. Les principaux métabolites sont le dérivé cyclohexylhydroxyméthyle (M1) et le dérivé carboxyle (M2). Le CYP2C9 est à la biotransformation du glimépiride à M1. M1 est ensuite métabolisé en M2 par une ou plusieurs enzymes cytosoliques. Chez les animaux, M1 a environ un tiers de l'activité pharmacologique du glimépiride, mais il n'est pas clair si M1 a des effets cliniquement significatifs sur la glycémie chez l'homme. M2 est inactif.

Élimination et élimination

Pioglitazone

Après administration orale, environ 15% à 30% de la dose de pioglitazone dans l'urine est récupérée. L'élimination rénale de la pioglitazone est négligeable et le médicament est excrété principalement sous forme de métabolites et de leurs conjugués. On pense que la majeure partie de la dose orale est soit excrétée sous forme inchangée, soit sous forme de métabolite dans la bile et excrétée dans les fèces.

La demi-vie sérique moyenne (T_1/2) de la pioglitazone et de ses métabolites (M-III et M-IV) varie de trois à sept heures ou. Pioglitazon a une clairance apparente, CL / F, calculée sur cinq à sept L / H .

Glimépiride

Si ₁₄C-glimépiride trois sujets masculins en bonne santé ont été administrés par voie orale, environ 60% de la radioactivité totale dans l'urine a été récupérée en sept jours. M1 et M2 représentaient 80% à 90% de la radioactivité récupérée dans l'urine. Le rapport de M1 à M2 dans la fraude urinaire était d'environ 3: 2 chez deux sujets et 4: 1 chez un sujet. Environ 40% de la radioactivité totale a été récupérée dans les fèces. M1 et M2 représentaient environ 70% (rapport M1 à M2 fraude 1: 3) de la radioactivité récupérée dans les fèces. Aucun médicament maternel n'a été obtenu à partir d'urine ou d'excréments. Aucune excrétion biliaire significative de glimépiride ou de son métabolite M1 n'a été observée après l'administration IV chez les patients.

Insuffisance rénale

Pioglitazone

La demi-vie d'élimination sérique de la pioglitazone, M-III et M-IV reste sévère (CLcr <30 ml / min) chez les patients présentant une [clairance de la créatinine (CLcr) modérée de 30 à 50 ml / min] et sévère (CLcr <30 ml / min) d'insuffisance rénale par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Glimépiride

En une seule dose, le glimépiride était de 3 mg dans une étude ouverte chez des patients légers, insuffisance rénale modérée et sévère, selon CLcr: le groupe I était composé de cinq patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr> 50 ml / min) Le groupe II était composé de 3 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr = 20 à 50 ml / min) et le groupe III était composé de sept patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr <20 ml / min). Bien que les concentrations sériques de glimépiride aient diminué avec la diminution de la fonction rénale, le groupe III avait une ASC moyenne 2,3 fois plus élevée pour M1 et une ASC moyenne 8,6 fois plus élevée pour M2 par rapport aux ASC moyennes correspondantes du groupe I. Le t_½ pour le glimépiride n'a pas changé tandis que le t_½ augmenté pour M1 et M2 avec une fonction rénale décroissante. L'excrétion urinaire moyenne de M1 plus M2 en pourcentage de la dose est passée de 44,4% pour le groupe I à 21,9% pour le groupe II et 9,3% pour le groupe III

Insuffisance hépatique

Pioglitazone

Par rapport aux témoins sains, les sujets atteints d'insuffisance hépatique (Child-Turcotte-Pugh grade B / C) ont une réduction d'environ 45% de la pioglitazone et de la pioglitazone totale (pioglitazone, M-III et M-IV) signifie Cmax, mais aucun changement dans les valeurs moyennes de l'ASC. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique.

Il existe des rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique avec la pioglitazone et les études cliniques ont généralement exclu les patients atteints d'ALAT sérique> 2,5 fois la limite supérieure de la plage de référence.

Utilisez Zipio-G avec prudence chez les patients atteints d'une maladie du foie.

Glimépiride

On ne sait pas si la dysfonction hépatique affecte la pharmacocinétique du glimépiride car la pharmacocinétique du glimépiride n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients présentant une dysfonction hépatique.

Patients gériatriques

Pioglitazone

Chez les sujets âgés en bonne santé, la Cmax de la pioglitazone ne différait pas de manière significative, mais les valeurs de l'ASC étaient environ 21% plus élevées que chez les sujets plus jeunes. Le milieu t _{& frac12;} la pioglitazone a également été prolongée chez les sujets plus âgés (environ 10 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (environ sept heures). Ces changements n'étaient pas d'une ampleur qui serait considérée comme cliniquement pertinente.

Glimépiride

Une comparaison de la pharmacocinétique du glimépiride chez les patients atteints de diabète de type 2 & le; 65 ans et ceux> 65 ans ont été évalués dans une étude multidose avec une dose quotidienne de 6 mg. Il n'y avait aucune différence significative dans la pharmacocinétique du glimépiride entre les deux groupes d'âge. L'asuc à l'état d'équilibre moyen pour les personnes âgées était d'environ 13% inférieur à celui des patients plus jeunes; la clairance moyenne ajustée en fonction du poids pour les personnes âgées était d'environ 11% supérieure à celle des patients plus jeunes.

Patients pédiatriques

Aucune étude pharmacocinétique avec Zipio-G n'a été réalisée chez des patients pédiatriques.

Pioglitazone

L'innocuité et l'efficacité de la pioglitazone chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Zipio-G n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques.

Sexe

Pioglitazone

Les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC de la pioglitazone ont été augmentées de 20% à 60% chez les femmes par rapport aux hommes. Dans les essais cliniques contrôlés, les diminutions de l'HbA1c étaient généralement plus importantes que chez les hommes par rapport à la valeur initiale chez les femmes (différence moyenne moyenne de l'HbA1c 0,5%). Étant donné que le traitement doit être ajusté individuellement pour chaque patient afin de contrôler la glycémie, aucun ajustement posologique basé uniquement sur le sexe n'est recommandé.

Glimépiride

Il n'y avait aucune différence entre les hommes et les femmes dans la pharmacocinétique du glimépiride lors de l'adaptation aux différences de poids corporel.

Ethnicité

Pioglitazone

Les données pharmacocinétiques entre différents groupes ethniques ne sont pas disponibles.

Glimépiride

Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets de la race sur la pharmacocinétique du glimépiride, mais dans des études contrôlées contre placebo avec le glimépiride chez des patients atteints de diabète de type 2, la réduction de l'HbA1c chez les Caucasiens (n = 536), les Noirs (n = 63) et les Hispaniques (n = 63) comparables.

Patients adipeux

La pharmacocinétique du glimépiride et de ses métabolites a été mesurée dans une étude à dose unique chez 28 patients atteints de diabète de type 2 qui avaient soit un poids corporel normal, soit étaient pathologiquement obèses. Alors que les Tmax, CL / F et Vd / F du glimépiride chez les patients pathologiquement obèses étaient similaires à ceux du groupe de poids normal, les obèses pathologiques avaient une Cmax et une AUC inférieures à celles ayant un poids corporel normal. Les valeurs moyennes de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ du glimépiride en normale vs. les patients obèses morbides étaient de 547 ± 218 ng / mL contre. 410 ± 124 ng / ml, 3210 ± 1030 heures · ng / mL vs. 2820 ± 1110 heures · ng / mL et 4000 ± 1320 heures · ng / mL contre 3280 ± 1360 heures · ng / mL, ou..