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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 08.04.2022
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Dibiglim-P
Glimépiride, Chlorhydrate de Pioglitazone
Dibiglim-P est indiqué en complément de l'alimentation et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 qui sont déjà traités avec une thiazolidinedione et une sulfonylurée ou qui ont un contrôle glycémique insuffisant avec une thiazolidinedione seule ou une sulfonylurée seule.
Limitations Importantes D'Utilisation
La pioglitazone n'exerce son effet antihyperglycémique qu'en présence d'insuline endogène. Dibiglim-P ne doit pas être utilisé pour traiter le diabète de type 1 ou l'acidocétose diabétique, car il ne serait pas efficace dans ces contextes.
Soyez prudent chez les patients atteints d'une maladie du foie.
Recommandations Pour Tous Les Patients
Dibiglim-P doit être pris une fois par jour avec le premier repas principal.
Les comprimés de Dibiglim-P sont disponibles sous forme de 30 mg de pioglitazone plus 2 mg de glimépiride ou de 30 mg de pioglitazone plus 4 mg de glimépiride. Si le traitement par une association de comprimés contenant de la pioglitazone et du glimépiride est jugé approprié la dose initiale recommandée est la suivante:
- 30 mg / 2 mg ou 30 mg / 4 mg une fois par jour et titrée progressivement, au besoin, après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique et de la tolérance,
- pour les patients insuffisamment contrôlés sous glimépiride en monothérapie: 30 mg / 2 mg ou 30 mg / 4 mg une fois par jour et progressivement titrés, selon les besoins, après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique et de la tolérance,
- pour les patients insuffisamment contrôlés sous pioglitazone en monothérapie: 30 mg / 2 mg une fois par jour et progressivement titrés, selon les besoins, après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique et de la tolérance,
- pour les patients qui changent de traitement en association avec la pioglitazone et le glimépiride sous forme de comprimés séparés: Dibiglim-P doit être pris à des doses aussi proches que possible de la dose de pioglitazone et du glimépiride déjà pris,
- pour les patients actuellement sous un autre traitement par sulfonylurée en monothérapie ou passant d'une association de pioglitazone et d'un autre traitement par sulfonylurée (par exemple, glyburide, glipizide, chlorpropamide, tolbutamide, acétohexamide): 30 mg/2 mg une fois par jour et ajusté après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique. Observez l'hypoglycémie pendant une à deux semaines en raison de l'effet potentiel du médicament qui se chevauche.
- chez les patients présentant une dysfonction systolique, la dose la plus faible approuvée de Dibiglim-P ne doit être prescrite qu'une fois que la posologie de 15 mg à 30 mg de pioglitazone a été tolérée en toute sécurité.
Après l'initiation de Dibiglim-P ou avec une augmentation de la dose, surveiller attentivement les patients pour l'hypoglycémie et les effets indésirables liés à la rétention hydrique tels que la prise de poids, l'œdème et les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive.
Des tests hépatiques (alanine sérique et aspartate aminotransférases, phosphatase alcaline et bilirubine totale) doivent être effectués avant l'initiation de Dibiglim-P. Une surveillance périodique systématique des tests hépatiques pendant le traitement par Dibiglim-P n'est pas recommandée chez les patients non atteints de maladie hépatique. Les patients qui présentent des anomalies des tests hépatiques avant l'initiation de Dibiglim-P ou qui présentent des anomalies des tests hépatiques pendant la prise de Dibiglim-P doivent être pris en charge comme décrit dans la section Mises en garde et précautions.
Utilisation Concomitante Avec Un Sécrétagogue De L'Insuline Ou De L'Insuline
Si une hypoglycémie survient chez un patient coadministré Dibiglim-P et un sécrétagogue de l'insuline, la dose du sécrétagogue de l'insuline doit être réduite.
Si une hypoglycémie survient chez un patient sous administration concomitante de Dibiglim-P et d'insuline, la dose d'insuline doit être diminuée de 10% à 25%. D'autres ajustements de la dose d'insuline doivent être individualisés en fonction de la réponse glycémique.
Utilisation Concomitante Avec Des Inhibiteurs Puissants Du CYP2C8
L'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, augmente l'exposition à la pioglitazone d'environ 3 fois. Par conséquent, la dose maximale recommandée de pioglitazone est de 15 mg par jour lorsqu'elle est utilisée en association avec le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP2C8. Si le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs du CYP2C8 doivent être co-administrés, les patients doivent passer à des composants individuels de Dibiglim-P car la dose minimale de pioglitazone dans Dibiglim-P dépasse 15 mg voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE CLINIQUE].
Utilisation Concomitante Avec Colesevelam
Lorsque colesevelam est administré en association avec le glimépiride, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale au glimépiride sont réduites. Par conséquent, Dibiglim-P doit être administré au moins quatre heures avant colesevelam voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES et PHARMACOLOGIE CLINIQUE].
- Initiation chez les patients présentant une insuffisance cardiaque établie de classe NYHA III ou IV.
- Utilisation chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la pioglitazone, au glimépiride ou à tout autre composant de Dibiglim-P.
- Utilisation chez les patients ayant des antécédents connus de réaction allergique aux dérivés de sulfonamide.
Les réactions d'hypersensibilité rapportées avec le glimépiride comprennent des éruptions cutanées avec ou sans prurit ainsi que des réactions plus graves (p. ex., anaphylaxie, œdème de quincke, syndrome de Stevens-Johnson, dyspnée)
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section
PRÉCAUTION
Insuffisance Cardiaque Congestive
Pioglitazone
La pioglitazone, comme les autres thiazolidinediones, peut provoquer une rétention hydrique liée à la dose lorsqu'elle est utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques et est plus fréquente lorsque Dibiglim-P est utilisé en association avec de l'insuline. La rétention d'eau peut entraîner ou exacerber une insuffisance cardiaque congestive. Les patients doivent être observés pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Si une insuffisance cardiaque congestive se développe, elle doit être prise en charge conformément aux normes de soins en vigueur et l'arrêt ou la réduction de la dose de Dibiglim-P doivent être envisagés.
Hypoglycémie
Glimepiride
Tous les sulfonylurées, y compris le glimépiride, un composant de Dibiglim-P, peuvent provoquer une hypoglycémie sévère. La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut être altérée à la suite d'une hypoglycémie. Ces déficiences peuvent présenter un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes, comme la conduite ou l'utilisation d'autres machines. Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance ou des convulsions et peut entraîner une altération temporaire ou permanente de la fonction cérébrale ou la mort.
Les patients doivent être éduqués pour reconnaître et gérer l'hypoglycémie. Soyez prudent lors de l'initiation et de l'augmentation des doses de Dibiglim-P chez les patients qui peuvent être prédisposés à l'hypoglycémie (par exemple, les personnes âgées, les patients atteints d'insuffisance rénale, les patients sous d'autres médicaments antidiabétiques). Les patients affaiblis ou malnutris et ceux qui ont une insuffisance surrénale, hypophysaire ou hépatique sont particulièrement sensibles à l'action hypoglycémique des médicaments hypoglycémiants. L'hypoglycémie est également plus susceptible de se produire lorsque l'apport calorique est insuffisant, après un exercice sévère ou prolongé, ou lorsque l'alcool est ingéré.
Les symptômes précurseurs de l'hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés chez les patients atteints de neuropathie autonome, les personnes âgées et les patients prenant des médicaments bloquant les bêta-adrénergiques ou d'autres agents sympatholytiques. Ces situations peuvent entraîner une hypoglycémie sévère avant que le patient ne soit conscient de l'hypoglycémie.
Réactions d'Hypersensibilité
Glimepiride
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées après la commercialisation chez des patients traités par le glimépiride, un composant de Dibiglim-P, y compris des réactions graves telles que l'anaphylaxie, l'œdème de quincke et le syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêter rapidement Dibiglim-P, évaluer les autres causes potentielles de la réaction et instaurer un traitement alternatif pour le diabète.
Risque Accru Potentiel De Mortalité Cardiovasculaire Avec Les Sulfonylurées
Glimepiride
L'administration de médicaments hypoglycémiants oraux a été associée à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire par rapport au traitement avec un régime alimentaire seul ou un régime alimentaire associé à l'insuline. Cet avertissement est basé sur l'étude menée par le University Group Diabetes Program (UGDP), un essai clinique prospectif à long terme conçu pour évaluer l'efficacité des médicaments hypoglycémiants dans la prévention ou le retard des complications vasculaires chez les patients atteints de diabète non insulino-dépendant. L'étude a porté sur 823 patients qui ont été assignés au hasard à l'un des quatre groupes de traitement.
UGDP a rapporté que les patients traités pendant 5 à 8 ans avec un régime alimentaire plus une dose fixe de tolbutamide (1.5 grammes par jour) avait un taux de mortalité cardiovasculaire d'environ 2.5 fois celle des patients traités avec un régime alimentaire seul. Une augmentation significative de la mortalité totale n'a pas été observé, mais l'utilisation de tolbutamide a été interrompu en fonction de l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire, limitant ainsi la possibilité pour l'étude à montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré la controverse concernant l'interprétation de ces résultats, les conclusions de l'étude UGDP fournissent une base adéquate pour cet avertissement. Le patient doit être informé des risques et des avantages potentiels des comprimés de glimépiride et des modes de traitement alternatifs
Bien qu'un seul médicament de la classe des sulfonylurées (tolbutamide) ait été inclus dans cette étude, il est prudent, du point de vue de l'innocuité, de considérer que cet avertissement peut également s'appliquer à d'autres médicaments hypoglycémiants oraux de cette classe, compte tenu de leurs similitudes étroites dans le mode d'action et la structure chimique.
Effets Hépatiques
Pioglitazone
Des cas d 'insuffisance hépatique mortelle et non mortelle ont été rapportés après la commercialisation chez des patients prenant de la pioglitazone, bien que les rapports ne contiennent pas suffisamment d' informations nécessaires pour établir la cause probable. Aucune hépatotoxicité induite par le médicament n'a été mise en évidence à ce jour dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone.
Les patients atteints de diabète de type 2 peuvent avoir une stéatose hépatique ou une maladie cardiaque avec insuffisance cardiaque congestive épisodique, qui peuvent tous deux causer des anomalies des tests hépatiques, et ils peuvent également avoir d'autres formes de maladie hépatique, dont beaucoup peuvent être traitées ou prises en charge. Par conséquent, il est recommandé d'obtenir un panel de test hépatique (alanine aminotransférase sérique [ALT], aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline et bilirubine totale) et d'évaluer le patient avant d'initier le traitement par Dibiglim-P. Chez les patients présentant des tests hépatiques anormaux, Dibiglim-P doit être initié avec prudence.
Mesurer rapidement les tests hépatiques chez les patients qui signalent des symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, notamment de la fatigue, de l'anorexie, une gêne abdominale supérieure droite, une urine foncée ou un ictère. Dans ce contexte clinique, si des tests hépatiques anormaux (ALAT supérieur à 3 fois la limite supérieure de la plage de référence) sont constatés chez le patient, le traitement par Dibiglim-P doit être interrompu et une enquête doit être menée pour en déterminer la cause probable. Dibiglim-P ne doit pas être redémarré chez ces patients sans autre explication des anomalies du test hépatique.
Les patients présentant des ALAT sériques supérieurs à trois fois la fourchette de référence avec une bilirubine totale sérique supérieure à deux fois la fourchette de référence sans autre étiologie présentent un risque de lésion hépatique sévère induite par le médicament et ne doivent pas reprendre le traitement par Dibiglim-P. Pour les patients présentant une élévation moindre des ALAT sériques ou de la bilirubine et avec une autre cause probable, le traitement par Dibiglim-P peut être utilisé avec prudence.
Tumeurs de La Vessie Pioglitazone
Des tumeurs ont été observées dans la vessie de rats mâles dans l'étude de carcinogénicité de deux ans. En outre, au cours de l'essai clinique proactif de trois ans, 14 patients sur 2605 (0.54%) randomisés à la pioglitazone et 5 sur 2633 (0.19%) randomisés au placebo ont reçu un diagnostic de cancer de la vessie. Après avoir exclu les patients chez qui l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 6 (0.23%) cas sous pioglitazone et deux (0.08%) cas sous placebo. Après l'achèvement de l'essai, un grand sous-ensemble de patients a été observée jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu d'autres l'exposition à la pioglitazone. Au cours des 13 années de suivi proactif et observationnel, la survenue d'un cancer de la vessie n'a pas différé entre les patients randomisés pour la pioglitazone ou le placebo (HR =1.00, [IC à 95%: 0.59–1.72])
Les résultats concernant le risque de cancer de la vessie chez les patients exposés à la pioglitazone varient selon les études d'observation, certaines n'ont pas trouvé de risque accru de cancer de la vessie associé à la pioglitazone, tandis que d'autres l'ont fait.
Une grande étude prospective de cohorte observationnelle de 10 ans menée aux États–Unis n'a trouvé aucune augmentation statistiquement significative du risque de cancer de la vessie chez les patients diabétiques jamais exposés à la pioglitazone, par rapport à ceux jamais exposés à la pioglitazone (HR =1,06 [IC à 95% 0,89-1,26]).
Une étude de cohorte rétrospective menée avec des données du Royaume–Uni a révélé une association statistiquement significative entre l'exposition à la pioglitazone et le cancer de la vessie (HR: 1,63, [IC à 95%: 1,22-2,19]).
Les associations entre la dose cumulative ou la durée cumulative d'exposition à la pioglitazone et le cancer de la vessie n'ont pas été détectées dans certaines études, y compris l'étude observationnelle de 10 ans aux États-Unis, mais dans d'autres. Les résultats incohérents et les limites inhérentes à ces études et à d'autres empêchent les interprétations concluantes des données d'observation.
La pioglitazone peut être associée à une augmentation du risque de tumeurs de la vessie. Les données sont insuffisantes pour déterminer si la pioglitazone est un promoteur tumoral pour les tumeurs de la vessie.
Par conséquent, Dibiglim-P ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un cancer de la vessie actif et les avantages du contrôle glycémique par rapport aux risques inconnus de récidive du cancer avec Dibiglim-P doivent être pris en compte chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie.
Œdème
Pioglitazone
Dans les essais cliniques contrôlés, l'œdème a été rapporté plus fréquemment chez les patients traités par la pioglitazone que chez les patients traités par placebo et est lié à la dose. Dans l'expérience post-commercialisation, des rapports d'apparition ou d'aggravation de l'œdème ont été reçues.
Dibiglim-P doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un œdème. Étant donné que les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, peuvent provoquer une rétention hydrique pouvant exacerber ou entraîner une insuffisance cardiaque congestive, Dibiglim-P doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque congestive. Les patients traités par Dibiglim-P doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive.
Fracture
Pioglitazone
Dans PROactive (l'Essai Clinique prospectif sur la Pioglitazone dans les événements macrovasculaires), 5238 patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés avec de la pioglitazone (N=2605), titrée par la force jusqu'à 45 mg par jour ou un placebo (N=2633) en plus des soins standard. Au cours d'un suivi moyen de 34.5 mois, l'incidence des fractures osseuses chez les femmes était de 5.1% (44/870) pour la pioglitazone contre 2.5% (23/905) pour le placebo. Cette différence a été notée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'étude. La majorité des fractures observées chez les patientes étaient des fractures non vertébrales y compris des membres inférieurs et des membres supérieurs distaux. Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1.7%) par rapport au placebo (2.1%). Le risque de fracture doit être pris en compte dans les soins des patients, en particulier des patientes, traités par Dibiglim-P et une attention particulière doit être accordée à l'évaluation et au maintien de la santé osseuse conformément aux normes de soins actuelles
Anémie Hémolytique
Glimepiride
Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant un déficit en glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Étant donné que Dibiglim-P contient du glimépiride, qui appartient à la classe des agents sulfonylurés, faites preuve de prudence chez les patients présentant un déficit en G6PD et envisagez l'utilisation d'une alternative non sulfonylurée. Il existe également des rapports post-commercialisation d'anémie hémolytique chez des patients recevant du glimépiride qui n'avaient pas de déficit connu en G6PD.
L'Œdème Maculaire
Pioglitazone
Un œdème maculaire a été rapporté après la commercialisation chez des patients diabétiques qui prenaient de la pioglitazone ou une autre thiazolidinedione. Certains patients présentaient une vision floue ou une diminution de l'acuité visuelle, mais d'autres ont été diagnostiqués lors d'un examen ophtalmologique de routine.
La plupart des patients présentaient un œdème périphérique au moment où l'œdème maculaire a été diagnostiqué. Certains patients ont eu une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt de la thiazolidinedione.
Les patients diabétiques devraient subir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste conformément aux normes de soins en vigueur. Les patients diabétiques qui signalent des symptômes visuels doivent être rapidement référés à un ophtalmologiste, quels que soient les médicaments sous-jacents du patient ou d'autres résultats physiques.
Résultats Macrovasculaires
Aucune étude clinique n'a établi de preuve concluante de réduction du risque macrovasculaire avec Dibiglim-P.
Informations sur le Conseil des Patients
Voir l'étiquetage patient approuvé par la FDA (RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT).
- Informez les patients que Dibiglim-P n'est pas recommandé chez les patients présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque.
- Informer les patients que les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classe NYHA III ou IV) ne peuvent pas commencer Dibiglim-P car les risques dépassent les bénéfices chez ces patients.
- Il est important de demander aux patients de respecter les instructions diététiques et de faire tester régulièrement la glycémie et l'hémoglobine glycosylée. Pendant les périodes de stress telles que la fièvre, le traumatisme, l'infection ou la chirurgie, les besoins en médicaments peuvent changer et les patients doivent être rappelés de consulter rapidement un médecin. Les patients doivent également être informés des risques et des avantages potentiels de Dibiglim-P et des modes de traitement alternatifs.
- Dites aux patients de signaler rapidement tout signe d'hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que dysurie ou urgence urinaire qui se développent ou augmentent pendant le traitement, car ceux-ci peuvent être dus à un cancer de la vessie.
- Avant l'initiation du traitement par Dibiglim-P, les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement, ainsi que les conditions préalables à son développement doivent être expliqués aux patients et aux membres de la famille responsables. La combinaison de Dibiglim-P avec d'autres antihyperglycémiants may also provoquer une hypoglycémie.
- Les patients qui présentent une augmentation anormalement rapide du poids ou un œdème ou qui développent un essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque pendant le traitement par Dibiglim-P doivent immédiatement signaler ces symptômes à un médecin.
- Dites aux patients d'arrêter rapidement de prendre Dibiglim-P et de consulter immédiatement un médecin en cas de nausées inexpliquées, de vomissements, de douleurs abdominales, de fatigue, d'anorexie ou d'urine foncée, car ces symptômes peuvent être dus à une hépatotoxicité.
- Informer les patientes que le traitement par la pioglitazone, comme les autres thiazolidinediones, peut entraîner une grossesse non désirée chez certaines femelles anovulatoires préménopausées en raison de son effet sur l'ovulation.
- Les patients devraient être informés de prendre une dose unique de Dibiglim-P une fois par jour avec le premier repas principal et instruits que toute modification de la posologie devrait être faite seulement si dirigée par leur médecin.
Toxicologie Non clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Aucune étude chez l'animal n'a été menée avec Dibiglim-P. Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées avec la pioglitazone ou le glimépiride individuellement.
Pioglitazone
Une étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 63 mg/kg (environ 14 fois la dose orale maximale recommandée chez l'homme de 45 mg sur la base de mg / m2). Les tumeurs induites par le médicament n'ont été observées dans aucun organe à l'exception de la vessie des rats mâles. Des néoplasmes bénins et/ou malins à cellules transitoires ont été observés chez des rats mâles à une dose de 4 mg/kg/jour et plus (approximativement égale à la dose orale maximale recommandée chez l'homme basée sur mg / m2). Les calculs urinaires avec irritation et hyperplasie subséquentes ont été postulés comme le mécanisme des tumeurs de la vessie observées chez les rats mâles. Une étude mécanistique de deux ans sur des rats mâles utilisant l'acidification alimentaire pour réduire la formation de calculs a été achevée en 2009. L'acidification alimentaire a diminué mais n'a pas aboli les changements hyperplasiques dans la vessie. La présence de calculs a exacerbé la réponse hyperplasique à la pioglitazone mais n'a pas été considérée comme la cause principale des modifications hyperplasiques.
La pertinence pour les humains des résultats de la vessie chez le rat mâle ne peut être exclue.
Une étude de carcinogénicité de deux ans a également été menée chez des souris mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (environ 11 fois la dose orale maximale recommandée chez l'homme basée sur mg / m2). Aucune tumeur induite par le médicament n'a été observée dans aucun organe.
Le chlorhydrate de pioglitazone n'a pas été mutagène dans une batterie d'études de toxicologie génétique, y compris le test bactérien d'Ames, un test de mutation génétique vers l'avant de cellules de mammifères (CHO/HPRT et AS52/XPRT), un in vitro test de cytogénétique utilisant des cellules CHL, un test de synthèse d'ADN non programmé, et un in vivo dosage du micronoyau.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 40 mg/kg de chlorhydrate de pioglitazone par jour avant et pendant l'accouplement et la gestation (environ neuf fois la dose orale maximale recommandée chez l'homme basée sur mg / m2).
Glimepiride
Les études menées sur des rats à des doses allant jusqu'à 5000 parties par million (ppm) dans des aliments complets (environ 340 fois la dose maximale recommandée chez l'homme, en fonction de la surface) pendant 30 mois n'ont montré aucune preuve de carcinogenèse. Chez la souris, l'administration de glimépiride pendant 24 mois a entraîné une augmentation de la formation bénigne d'adénome pancréatique qui était liée à la dose et était considérée comme le résultat d'une stimulation pancréatique chronique. Aucune formation d'adénome chez la souris n'a été observée à une dose de 320 ppm dans l'alimentation complète, soit 46 à 54 mg/kg de poids corporel/jour. C'est environ 35 fois la dose maximale recommandée par l'homme de 8 mg une fois par jour en fonction de la surface.
Le glimépiride était non mutagène dans une batterie de in vitro et in vivo études de mutagénicité (test d'Ames, mutation des cellules somatiques, aberration chromosomique, synthèse non programmée de l'ADN et test du micronoyau de souris).
Aucun effet du glimépiride n'a été observé sur la fertilité des souris mâles chez des animaux exposés à une dose maximale de 2 500 mg/kg de poids corporel (>1 700 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en fonction de la surface). Le glimépiride n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles ayant reçu jusqu'à 4 000 mg/kg de poids corporel (environ 4 000 fois la dose maximale recommandée chez l'homme en fonction de la surface).
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Résumé des Risques
Des données limitées avec Dibiglim-P ou pioglitazone chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Il existe des considérations cliniques liées aux effets indésirables fœtaux et néonatals et à l'arrêt du traitement si le glimépiride est utilisé pendant la grossesse. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à un diabète mal contrôlé pendant la grossesse.
Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque la pioglitazone a été administrée à des rats gravides et à des lapins pendant l'organogenèse à des expositions allant jusqu'à 5 et 35 fois la dose clinique de 45 mg, respectivement, en fonction de la surface corporelle. L'administration de glimépiride à des rats et des lapins gravides au cours de l'organogenèse a induit une hypoglycémie maternelle et a également augmenté la mortalité fœtale à des doses de 50 (rats) et 0,1 fois (lapins) la dose clinique de 8 mg, respectivement, en fonction de la surface corporelle.
Le risque de fond de malformations congénitales majeures est estimé à 6-10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c >7 et a été rapporté à être aussi élevé que 20-25% chez les femmes avec un HbA1c >10. Le risque de fausse couche estimé pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.
Considérations Cliniques
Risque maternel et/ou embryonnaire/fœtal, associé à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie, d'avortements spontanés, d'accouchement prématuré, de complications liées à la naissance et à l'accouchement. Un diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, de morbidité immobile et de morbidité liée à la macrosomie.
Réaction Indesirable Fœtale / Néonatale
Les nouveau-nés de femmes atteintes de diabète gestationnel, qui sont traités avec des sulfonylurées pendant la grossesse, peuvent présenter un risque accru d'admission à l'unité de soins intensifs néonatals et peuvent développer une détresse respiratoire, une hypoglycémie, une blessure à la naissance et être grands pour l'âge gestationnel. Une hypoglycémie sévère prolongée, d'une durée de 4 à 10 jours, a été rapportée chez les nouveau-nés nés de mères recevant une sulfonylurée au moment de l'accouchement et a été rapportée avec l'utilisation d'agents ayant une demi-vie prolongée. Observez les nouveau-nés pour les symptômes d'hypoglycémie et de détresse respiratoire et gérez-les en conséquence.
Ajustements posologiques Pendant la grossesse et la période Post-partum
En raison de rapports d'hypoglycémie sévère prolongée chez les nouveau-nés nés de mères recevant une sulfonylurée au moment de l'accouchement, Dibiglim-P doit être arrêté au moins deux semaines avant l'accouchement prévu.
Données
Les Données Sur Les Animaux
Pioglitazone et Glimépiride
Les études de reproduction animale n'ont pas été menées avec les produits combinés de Dibiglim-P. Les données suivantes sont basées sur des études menées avec les composants individuels de Dibiglim-P.
Pioglitazone
La pioglitazone administrée à des rats gravides pendant l'organogenèse n'a pas entraîné d'effets indésirables sur le développement à une dose de 20 mg/kg (~5 fois la dose clinique de 45 mg), mais a retardé la parturition et réduit la viabilité embryofétale à 40 et 80 mg/kg, ou ≥9 fois la dose clinique de 45 mg, selon la surface corporelle. Chez les lapines gestantes administrées de pioglitazone au cours de l'organogenèse, aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé à 80 mg / kg (~35 fois la dose clinique de 45 mg), mais la viabilité embryofétale a été réduite à 160 mg/kg, ou ~69 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle. Lorsque des rats gravides ont reçu de la pioglitazone en fin de gestation et de lactation, un retard de développement postnatal, attribué à une diminution du poids corporel, est survenu chez la progéniture à des doses maternelles de 10 mg/kg et plus ou ≥2 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle
Glimepiride
Des décès fœtaux sont survenus chez des rats et des lapins ayant reçu du glimépiride au cours de la période d'organogenèse à des doses 50 fois (rats) et 0,1 fois (lapins) la dose clinique de 8 mg, en fonction de la surface corporelle. Cette fœtotoxicité, observée uniquement à des doses induisant une hypoglycémie maternelle, serait directement liée à l'action pharmacologique (hypoglycémique) du glimépiride et a été notée de la même manière avec d'autres sulfonylurées.
Lactation
Résumé des Risques
Il n'existe aucune information concernant la présence de pioglitazone ou de glimépiride dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. La pioglitazone et le glimépiride sont présents dans le lait de rat, cependant, en raison de différences spécifiques à l'espèce dans la physiologie de la lactation, les données animales peuvent ne pas prédire de manière fiable les niveaux de médicament dans le lait humain.
Les bienfaits de l'allaitement maternel sur le développement et la santé doivent être pris en compte, de même que le besoin clinique de la mère en Dibiglim-P et tout effet indésirable potentiel du Dibiglim-P ou de la maladie maternelle sous-jacente sur le nourrisson allaité.
Données
Au cours des études pré et postnatales chez le rat, le glimépiride était présent dans le lait de lactation et dans le sérum des petits de rat allaitants. La progéniture exposée à des niveaux élevés de glimépiride pendant la lactation a développé des anomalies squelettiques (raccourcissement, épaississement et flexion de l'humérus) pendant la période postnatale.
Femelles Et Mâles Ayant Un Potentiel Reproducteur
Discuter du potentiel de grossesse non désirée chez les femmes préménopausées car le traitement par la pioglitazone, comme les autres thiazolidinediones, peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.
Utilisation Pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Dibiglim-P chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Dibiglim-P n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques en raison des effets indésirables observés chez l'adulte, notamment la rétention hydrique et l'insuffisance cardiaque congestive, les fractures et les tumeurs de la vessie.
Glimepiride
La pharmacocinétique, l'efficacité et l'innocuité du glimépiride ont été évaluées chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 comme décrit ci-dessous. Le glimépiride n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques en raison de ses effets indésirables sur le poids corporel et l'hypoglycémie.
La pharmacocinétique d'une dose unique de 1 mg de glimépiride a été évaluée chez 30 patients atteints de diabète de type 2 (hommes = 7, femmes = 23) âgés de 10 à 17 ans. La moyenne (±SD) ASC (0-dernière) (339±203 ng * hr / mL), Cmax (102±48 ng/mL) et t1/2 (3,1±1,7 heures) pour le glimépiride étaient comparables aux données historiques des adultes (ASC (0-dernière) 315±96 ng * hr / mL, Cmax 103±34 ng / mL et t1/2 5.3±4,1 heures).
L'innocuité et l'efficacité du glimépiride chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans un essai en une seule aveugle de 24 semaines qui a randomisé 272 patients (âgés de 8 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 au glimépiride (n=135) ou à la metformine (n=137). Les patients naïfs de traitement (ceux traités uniquement avec un régime alimentaire et de l'exercice pendant au moins deux semaines avant la randomisation) et les patients précédemment traités (ceux précédemment traités ou actuellement traités avec d'autres médicaments antidiabétiques oraux pendant au moins trois mois) étaient admissibles à participer. Les patients qui recevaient des antidiabétiques oraux au moment de l'entrée dans l'étude ont arrêté ces médicaments avant la randomisation sans période de lavage. Le glimépiride a été initié à 1 mg, puis titré jusqu'à 2, 4 ou 8 mg (dernière dose moyenne 4 mg) jusqu'à la semaine 12, en ciblant une glycémie à jeun auto-surveillée < 126 mg / dL. La metformine a été introduite à 500 mg deux fois par jour et titrée à la semaine 12 jusqu'à 1000 mg deux fois par jour (dernière dose moyenne 1365 mg)
Après 24 semaines, la différence moyenne globale de traitement de l'HbA1c entre le glimépiride et la metformine était de 0,2%, favorisant la metformine (intervalle de confiance à 95% -0,3% à 0,6%).
Sur la base de ces résultats, l'essai n'a pas atteint son objectif principal consistant à montrer une réduction similaire de l'HbA1c avec le glimépiride par rapport à la metformine.
Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques traités par le glimépiride était similaire à celui observé chez les adultes.
Des événements hypoglycémiques documentés par des valeurs de glycémie <36 mg / dL ont été observés chez 4% des patients pédiatriques traités par le glimépiride et chez 1% des patients pédiatriques traités par la metformine. Un patient de chaque groupe de traitement a connu un épisode hypoglycémique sévère (la gravité a été déterminée par l'investigateur en fonction des signes et symptômes observés).
Utilisation Gériatrique
Pour minimiser le risque d'hypoglycémie, la posologie initiale, les augmentations de dose et la posologie d'entretien de Dibiglim-P doivent être conservatrices. Lors de l'initiation du traitement par Dibiglim-P et de tout ajustement posologique ultérieur, les patients gériatriques doivent être surveillés attentivement pour une hypoglycémie.
Pioglitazone
Un total de 92 patients (15.2%) traités par la pioglitazone dans les trois essais en monothérapie en double aveugle contrôlés contre placebo de 16 à 26 semaines groupés étaient âgés de ≥65 ans et deux patients (0.3%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais complémentaires groupés de 16 à 24 semaines sur la sulfonylurée, 201 patients (18.7%) traités par la pioglitazone étaient ≥65 ans et 19 (1.8%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais complémentaires groupés de 16 à 24 semaines sur la metformine, 155 patients (15.5%) traités par la pioglitazone étaient ≥65 ans et 19 (1.9%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais complémentaires de 16 à 24 semaines regroupés sur l'insuline, 272 patients (25.4%) traités par la pioglitazone étaient ≥65 ans et 22 (2.1%) avaient ≥75 ans. Chez Proactif, 1068 patients (41.0%) traités par la pioglitazone étaient ≥65 ans et 42 (1.6%) avaient ≥75 ans
Dans les études pharmacocinétiques avec la pioglitazone, aucune différence significative n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Bien que les expériences cliniques n'aient pas identifié de différences d'efficacité et d'innocuité entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes, ces conclusions sont limitées par la petite taille des échantillons pour les patients ≥75 ans.
Glimepiride
Dans les essais cliniques sur le glimépiride, 1053 des 3491 patients (30%) étaient âgés de ≥65 ans. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Il n'y avait pas de différences significatives dans la pharmacocinétique du glimépiride entre les patients atteints de diabète de type 2 ≤65 ans (n=49) et ceux >65 ans (n=42).
Le glimépiride est essentiellement excrété par le rein. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une insuffisance rénale. En outre, l'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées. Soyez prudent lors de l'initiation de Dibiglim-P et de l'augmentation de la dose de Dibiglim-P dans cette population de patients.
Insuffisance Rénale
Pour minimiser le risque d'hypoglycémie, la posologie initiale, les augmentations de dose et la posologie d'entretien de Dibiglim-P doivent être conservatrices. Lors de l'initiation du traitement par Dibiglim-P et de tout ajustement posologique ultérieur, ces patients doivent être surveillés attentivement pour une hypoglycémie.
Une étude de titration de doses multiples a été menée chez 16 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale à des doses allant de 1 mg à 8 mg par jour pendant trois mois. La clairance de la créatinine initiale variait de 10 à 60 mL/min. La pharmacocinétique du glimépiride a été évaluée dans l'étude de titration à doses multiples et les résultats étaient cohérents avec ceux observés chez les patients inscrits dans une étude à dose unique. Dans les deux études, la clairance totale relative du glimépiride a augmenté lorsque la fonction rénale était altérée. Les deux études ont également démontré que l'élimination des deux principaux métabolites était réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:
- Insuffisance Cardiaque Congestive
- Hypoglycémie
- Œdème
- Fracture
- Anémie Hémolytique
Expérience des Essais Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
Les effets indésirables rapportés chez au moins 5% des patients dans les études cliniques contrôlées de 16 semaines entre le placebo plus une sulfonylurée et la pioglitazone (15 mg et 30 mg combinés) plus les bras de traitement à la sulfonylurée étaient une infection des voies respiratoires supérieures (15,5% et 16,6%), une lésion accidentelle (8,6% et 3,5%) et un œdème combiné/œdème périphérique (2,1% et 7,2%), respectivement.
L'incidence et le type d'événements indésirables rapportés chez au moins 5% des patients dans n'importe quel groupe de traitement combiné de l'étude de 24 semaines comparant la pioglitazone 30 mg plus une sulfonylurée et la pioglitazone 45 mg plus une sulfonylurée sont indiqués dans le tableau 1, le taux d'événements indésirables ayant entraîné l'arrêt de l'étude entre les deux groupes de traitement était de 6% et 9,7%, respectivement.
Tableau 1. Événements indésirables survenus chez ≥5% des Patients dans n'importe quel Groupe de traitement Au cours de l'étude de 24 semaines
Les Événements Irréalisables | Pioglitazone 30 mg Sulfonylurée N=351 et (%) | Pioglitazone 45 mg Sulfonylurée N=351 et (%) |
Hypoglycémie | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Infection Des Voies Respiratoires Supérieures | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Prise De Poids | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Œdème Membre Inférieur | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
Mal | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
Infection des Voies Urinaires | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
Diarrhée | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
Nausée | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
La douleur du Membre | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
Dans les études américaines en double aveugle, une anémie a été rapportée chez ≤2% des patients traités par la pioglitazone plus une sulfonylurée.
Pioglitazone
Plus de 8500 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par la pioglitazone dans le cadre d'essais cliniques contrôlés randomisés, en double aveugle, dont 2605 patients atteints de diabète de type 2 et de maladie macrovasculaire traités par la pioglitazone dans le cadre de l'essai clinique proactif. Dans ces essais, plus de 6000 patients ont été traités par la pioglitazone pendant six mois ou plus, plus de 4500 patients ont été traités par la pioglitazone pendant un an ou plus et plus de 3000 patients ont été traités par la pioglitazone pendant au moins deux ans.
Dans six études groupées de 16 à 26 semaines contrôlées versus placebo en monothérapie et de 16 à 24 semaines en association additionnelle, l'incidence des retraits dus à des événements indésirables était de 4,5% chez les patients traités par la pioglitazone et de 5,8% chez les patients traités par un comparateur. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant au sevrage étaient liés à un contrôle glycémique insuffisant, bien que l'incidence de ces événements soit plus faible (1,5%) avec la pioglitazone qu'avec le placebo (3,0%).
Dans l'essai proactif, l'incidence des retraits dus à des événements indésirables était de 9,0% chez les patients traités par la pioglitazone et de 7,7% chez les patients traités par placebo. L'insuffisance cardiaque congestive a été l'événement indésirable grave le plus fréquent entraînant un sevrage chez 1,3% des patients traités par la pioglitazone et 0,6% des patients traités par placebo.
Effets indésirables fréquents: Essais de 16 à 26 semaines en monothérapie
Le tableau 2 présente un résumé de l'incidence et du type d'événements indésirables fréquents rapportés dans trois études groupées de 16 à 26 semaines contrôlées versus placebo de la pioglitazone en monothérapie. Les termes rapportés représentent ceux qui sont survenus à une incidence >5% et plus fréquemment chez les patients traités par la pioglitazone que chez les patients ayant reçu un placebo. Aucun de ces effets indésirables n ' était lié à la dose de pioglitazone.
Tableau 2. Trois Essais Cliniques Groupés de 16 à 26 Semaines Contrôlés contre Placebo de la Pioglitazone en monothérapie: Effets indésirables Rapportés avec une incidence >5% et Plus fréquemment chez les Patients traités par la Pioglitazone que chez les Patients traités par Placebo
% des patients | ||
Placebo N=259 | Pioglitazone N=606 | |
Infection Des Voies Respiratoires Supérieures | 8.5 | 13.2 |
Mal | 6.9 | 9.1 |
Sinusite | 4.6 | 6.3 |
Myalgie | 2.7 | 5.4 |
Pharyngite | 0.8 | 5.1 |
Un résumé de l'incidence globale et des types d'événements indésirables courants rapportés dans l'essai proactif est présenté au tableau 3. Les termes rapportés représentent ceux qui sont survenus à une incidence >5% et plus fréquemment chez les patients traités par la pioglitazone que chez les patients ayant reçu un placebo.
Tableau 3. Essai proactif: Incidence et Types d'Événements indésirables Rapportés chez >5% des Patients Traités par la Pioglitazone et Plus fréquemment que le placebo
% des patients | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 | |
Hypoglycémie | 18.8 | 27.3 |
Mal | 15.3 | 26.7 |
L'Insuffisance Cardiaque | 6.1 | 8.1 |
Douleur dans les extrémités | 5.7 | 6.4 |
lumbago | 5.1 | 5.5 |
Douleur À La Poitrine | 5.0 | 5.1 |
La durée moyenne du suivi des patients était de 34,5 mois. |
Insuffisance Cardiaque Congestive
Un résumé de l'incidence des événements indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive est fournie dans le Tableau 4 pour les 16 à 24 semaines ajouter une sulfonylurée essais, pour les 16 à 24 semaines en ajout à l'insuline essais, et pour les 16 à 24 semaines en ajout à la metformine essais. Aucun des événements n'a été fatal.
Tableau 4. Événements indésirables liés au traitement de l'Insuffisance cardiaque Congestive (ICC)
Patients traités par Pioglitazone ou Placebo Ajoutés à une sulfonylurée | |||||
Nombre ( % ) de patients | |||||
Essai contrôlé par Placebo (16 semaines) | Essai En Double Aveugle Non Contrôlé (24 semaines) | ||||
Placebo Sulfonylurée N=187 | Pioglitazone 15 mg Sulfonylurée N=184 | Pioglitazone 30 mg Sulfonylurée N=189 | Pioglitazone 30 mg Sulfonylurée N=351 | Pioglitazone 45 mg Sulfonylurée N=351 | |
Au moins un événement d'insuffisance cardiaque congestive | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 6 (1.7%) |
Hospitaliser | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.6%) |
Patients traités par de la Pioglitazone ou un Placebo Ajouté à l'insuline | |||||
Nombre ( % ) de patients | |||||
Essai contrôlé par Placebo (16 semaines) | Essai En Double Aveugle Non Contrôlé (24 semaines) | ||||
Placebo Insuline N=187 | Pioglitazone 15 mg Insuline N=191 | Pioglitazone 30 mg Insuline N=188 | Pioglitazone 30 mg Insuline N=345 | Pioglitazone 45 mg Insuline N=345 | |
Au moins un événement d'insuffisance cardiaque congestive | 0 | 2 (1.0%) | 2 (1.1%) | 3 (0.9%) | 5 (1.4%) |
Hospitaliser | 0 | 2 (1.0%) | 1 (0.5%) | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) |
Patients traités par la Pioglitazone ou un Placebo Ajouté à la Metformine | |||||
Nombre ( % ) de patients | |||||
Essai contrôlé par Placebo (16 semaines) | Essai En Double Aveugle Non Contrôlé (24 semaines) | ||||
Placebo Metformine N=160 | Pioglitazone 30 mg Metformine N=168 | Pioglitazone 30 mg Metformine N=411 | Pioglitazone 45 mg Metformine N=416 | ||
Au moins un événement d'insuffisance cardiaque congestive | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |
Hospitaliser | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
Les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive NYHA de classe II ou précoce de classe III ont été randomisés pour recevoir 24 semaines de traitement en double aveugle avec de la pioglitazone à des doses quotidiennes de 30 mg à 45 mg (n=262) ou du glyburide à des doses quotidiennes de 10 mg à 15 mg (n=256). Un résumé de l'incidence des événements indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive rapportés dans cette étude est présentée dans le Tableau 5.
Tableau 5. Effets indésirables liés au traitement de l'Insuffisance cardiaque Congestive (ICC) chez les patients atteints d'Insuffisance cardiaque Congestive NYHA de Classe II ou IIICongestive Traités par la Pioglitazone ou le Glyburide
Nombre ( % ) de sujets | ||
Pioglitazone N=262 | Glyburide N=256 | |
Décès dû à des causes cardiovasculaires (cruche') | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Hospitalisation de nuit pour aggravation de l'ICC (jugé) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Visite aux urgences pour CHF (adjugé) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Visite aux urgences pour CHF (adjugé) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Patients présentant une progression de l'ICC au cours de l'étude | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Les événements d'insuffisance cardiaque congestive ayant entraîné une hospitalisation survenus au cours de l'essai proactif sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6. Effets indésirables liés au traitement de l'Insuffisance cardiaque Congestive (ICC) chez PROactiveTrial
Nombre ( % ) de patients | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 | |
Au moins un événement d'ICC hospitalisé | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Hospitalisée, non fatale | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Sécurité Cardiovasculaire
Dans l'essai proactif, 5238 patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés avec de la pioglitazone (N=2605), titrée par la force jusqu'à 45 mg par jour ou un placebo (N=2633) en plus des soins standard. Presque tous les patients (95%) recevaient des médicaments cardiovasculaires (bêta-bloquants, inhibiteurs de l'ECA, bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II, bloqueurs des canaux calciques, nitrates, diurétiques, aspirine, statines et fibrates). À l'inclusion, les patients avaient un âge moyen de 62 ans, une durée moyenne de diabète de 9,5 ans et une HbA1c moyenne de 8,1%. La durée moyenne du suivi était de 34,5 mois.
L'objectif principal de cet essai était d'examiner l'effet de la pioglitazone sur la mortalité et la morbidité macrovasculaire chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui présentaient un risque élevé d'événements macrovasculaires. La principale variable d'efficacité était le temps avant la première occurrence d'un événement dans un critère d'évaluation composite cardiovasculaire qui comprenait la mortalité toutes causes confondues, l'infarctus du myocarde non mortel (IM), y compris l'IM silencieux, l'accident vasculaire cérébral, le syndrome coronarien aigu, l'intervention cardiaque, y compris le pontage aorto-coronarien ou l'intervention percutanée, . Un total de 514 (19.7%) patients traités par la pioglitazone et 572 (21.7%) les patients traités par placebo ont présenté au moins un événement à partir du critère d'évaluation composite primaire (rapport de risque 0.90, 95% Intervalle de confiance: 0.80, 1.02, p=0.10)
Bien qu'il n'y ait pas eu de différence statistiquement significative entre la pioglitazone et le placebo pour l'incidence à trois ans d'un premier événement dans ce composite, il n'y a pas eu d'augmentation de la mortalité ou des événements macrovasculaires totaux avec la pioglitazone. Le nombre de premiers événements et le nombre total d'événements individuels contribuant au paramètre composite principal sont indiqués dans le tableau 7.
Tableau 7. Proactif: Nombre d'événements initiaux et Totaux pour chaque composant dans le paramètre Composite cardiovasculaire
Événements Cardiovasculaires | Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 | ||
Les Premiers Événements et (%) | Total des Événements et | Les Premiers Événements et (%) | Total des Événements et | |
Tout cas | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Mortalité toutes causes confondues | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarctus du myocarde non mortel (IM) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
Putsch | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Syndrome coronarien aigu | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Intervention cardiaque (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Amputation majeure de la jambe | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Revascularisation des jambes | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
PAC = pontage aorto-coronarien, ICP = intervention percutanée |
Gain De Poids
La prise de poids liée à la dose se produit lorsque la pioglitazone est utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques. Le mécanisme de prise de poids n'est pas clair, mais implique probablement une combinaison de rétention d'eau et d'accumulation de graisse.
Les tableaux 8 et 9 résument les variations du poids corporel avec la pioglitazone et le placebo dans les essais randomisés de 16 à 26 semaines en monothérapie en double aveugle et en association de 16 à 24 semaines et dans l'essai proactif.
Tableau 8. Changements de poids (kg) par rapport aux Valeurs initiales au cours d'essais cliniques Randomisés en Double Aveugle
Le Groupe De Contrôle (Placebo) | Pioglitazone 15 mg | Pioglitazone 30 mg | Pioglitazone 45 mg | ||
Médian (25th/75th percentile) | Médian (25th/75th percentile) | Médian (25th/75th percentile) | Médian (25th/75th percentile) | ||
Monothérapie (16 à 26 semaines) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 | 0.9 (-0.5/3.4) N = 79 | 1.0 (-0.9/3.4) N=188 | 2.6 (0.2/5.4) N = 79 | |
La Thérapie De Combinaison (16 à 24 semaines) | Sulfonylurée | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 | 2.0 (0.2/3.2) N=183 | 3.1 (1.1/5.4) N = 528 | 4.1 (1.8/7.3) N=333 |
Metformine | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 | N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N = 567 | 1.8 (-0.9/5.0) N=407 | |
Insuline | 0.2 (-1.4/1.4) N=182 | 2.3 (0.5/4.3) N=190 | 3.3 (0.9/6.3) N = 522 | 4.1 (1.4/6.8) N=338 |
Tableau 9. Variation médiane du Poids Corporel chez les Patients Traités par Pioglitazone vsPatients Traités par Placebo Au Cours de la Période de Traitement en Double Aveugle dans l'essai Proactif
Placebo | Pioglitazone | |
Médian (25th/75th percentile) | Médian (25th/75th percentile) | |
Changement de la visite initiale à la visite finale (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 | 3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
Remarque: L'exposition médiane à la pioglitazone et au placebo était de 2,7 sna |
Œdème
L'œdème induit par la prise de pioglitazone est réversible lorsque la pioglitazone est arrêtée. L'œdème ne nécessite généralement pas d'hospitalisation, sauf s'il existe une insuffisance cardiaque congestive coexistante. Le tableau 10 présente un résumé de la fréquence et des types d'événements indésirables liés à l'œdème survenus dans les études cliniques sur la pioglitazone.
Tableau 10. Effets indésirables de l'œdème chez les patients traités par la Pioglitazone
Nombre ( % ) de patients | |||||
Placebo | Pioglitazone 15 mg | Pioglitazone 30 mg | Pioglitazone 45 mg | ||
Monothérapie (16 à 26 semaines) | 3 (1.2%) N=259 | 2 (2.5%) N = 81 | 13 (4.7%) N= 275 | 11 (6.5%) N=169 | |
La Thérapie Combinée (16 à 24 semaines) | Sulfonylurée | 4 (2.1%) N=187 | 3 (1.6%) N=184 | 61 (11.3%) N = 540 | 81 (23.1%) N=351 |
Metformine | 4 (2.5%) N=160 | N/A | 34 (5.9%) N = 579 | 58 (13.9%) N=416 | |
Insuline | 13 (7.0%) N=187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N = 533 | 90 (26.1%) N=345 | |
Remarque: Les termes préférés d'œdème périphérique, d'œdème généralisé, d'œdème de piquant et de rétention d'eau ont été combinés verser ancien le terme global d ' “œdème.” |
Tableau 11. Effets irréversibles de l'œdème chez les patients de l'essai proactif
Nombre ( % ) de patients | |
Placebo N=2633 | Pioglitazone N=2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
Remarque: Les termes préférés d'œdème périphérique, d'œdème généralisé, d'œdème de piquant et de rétention d'eau ont été combinés verser ancien le terme global d ' “œdème.” |
Effets Hépatiques
Aucune hépatotoxicité induite par la pioglitazone n'a été mise en évidence à ce jour dans la base de données des essais cliniques contrôlés par pioglitazonecontrolled. Un essai randomisé en double aveugle de 3 ans comparant la pioglitazone au glyburide en complément de la metformine et de l'insulinothérapie a été spécifiquement conçu pour évaluer l'incidence de l'élévation des ALAT sériques à plus de trois fois la limite supérieure de la plage de référence, mesurée toutes les huit semaines pendant les 48 premières semaines de l'essai, puis toutes les 12 semaines par la suite. Un total de 3/1051 (0.3%) patients traités par la pioglitazone et 9/1046 (0.9%) les patients traités par glyburide ont développé des valeurs d'ALAT supérieures à trois fois la limite supérieure de la plage de référence. Aucun des patients traités par la pioglitazone dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone n'a présenté à ce jour un taux d'ALAT sérique supérieur à trois fois la limite supérieure de l'intervalle de référence et une bilirubine totale correspondante supérieure à deux fois la limite supérieure de l'intervalle de référence, une combinaison prédictive du potentiel
Hypoglycémie
Dans les essais cliniques sur la pioglitazone, des événements indésirables d'hypoglycémie ont été rapportés sur la base du jugement clinique des chercheurs et n'ont pas nécessité de confirmation par un test de glycémie à la pointe des doigts.
Dans l'essai complémentaire de 16 semaines à la sulfonylurée, l'incidence de l'hypoglycémie signalée était de 3,7% avec la pioglitazone 30 mg et de 0,5% avec le placebo. Au cours de l'essai complémentaire à l'insuline de 16 semaines, l'incidence des hypoglycémies rapportées était de 7,9% avec la pioglitazone 15 mg, de 15,4% avec la pioglitazone 30 mg et de 4,8% avec le placebo.
L'incidence de l'hypoglycémie signalée était plus élevée avec la pioglitazone 45 mg par rapport à la pioglitazone 30 mg dans l'essai complémentaire de 24 semaines à la sulfonylurée (15,7% contre 13,4%) et dans l'essai complémentaire de 24 semaines à l'insuline (47,8% contre 43,5%).
Trois patients dans ces quatre essais ont été hospitalisés en raison d'une hypoglycémie. Les trois patients recevaient 30 mg de pioglitazone (0,9%) au cours de l'essai complémentaire à l'insuline de 24 semaines. 14 autres patients ont signalé une hypoglycémie sévère (définie comme causant une interférence considérable avec les activités habituelles du patient) qui n'a pas nécessité d'hospitalisation. Ces patients recevaient 45 mg de pioglitazone en association avec de la sulfonylurée (N=2) ou 30 mg de pioglitazone ou 45 mg en association avec de l'insuline (N=12).
Urinaire Tumeurs De La Vessie
Des tumeurs ont été observées dans la vessie de rats mâles dans l'étude de carcinogénicité de deux ans. Au cours de l'essai clinique proactif de trois ans, 14 patients sur 2605 (0.54%) randomisés à la pioglitazone et 5 sur 2633 (0.19%) randomisés au placebo ont reçu un diagnostic de cancer de la vessie. Après avoir exclu les patients chez qui l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 6 (0.23%) cas sous pioglitazone et deux (0.08%) cas sous placebo. Après l'achèvement de l'essai, un grand sous-ensemble de patients a été observée jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu d'autres l'exposition à la pioglitazone. Au cours des 13 années de suivi proactif et observationnel, la survenue d'un cancer de la vessie n'a pas différé entre les patients randomisés pour la pioglitazone ou le placebo (HR =1.00, IC à 95%: 0.59-1.72)
Glimepiride
Les effets indésirables survenus dans les essais cliniques contrôlés avec placebo et glimépiride en monothérapie, autres que l'hypoglycémie, comprenaient: maux de tête (7,8% et 8,2%), lésions accidentelles (3,4% et 5,8%), syndrome grippal (4,4% et 5,4%), nausées (3,4% et 5,0%) et vertiges (2,4% et 5,0%), respectivement.
Hypoglycémie
Dans un essai en monothérapie randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo d'une durée de 14 semaines, les patients déjà sous sulfonylurée ont subi une période de lavage de 3 semaines, puis ont été randomisés en glimépiride 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo. Les patients randomisés à glimépiride 4 mg ou 8 mg ont subi une titration forcée d'une dose initiale de 1 mg à ces doses finales, comme toléré. L'incidence globale de l'hypoglycémie possible (définie par la présence d'au moins un symptôme que l'investigateur croyait être lié à l'hypoglycémie, une mesure concomitante de la glycémie n'était pas requise) était de 4% pour le glimépiride 1 mg, 17% pour le glimépiride 4 mg, 16% pour le glimépiride 8 mg et 0% pour le placebo. Tous ces événements ont été auto-traités
Dans un essai en monothérapie randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo d'une durée de 22 semaines, les patients ont reçu une dose initiale de 1 mg de glimépiride ou de placebo par jour. La dose de glimépiride a été titrée à une glycémie cible à jeun de 90 à 150 mg/dL. Les doses quotidiennes finales de glimépiride étaient de 1, 2, 3, 4, 6 ou 8 mg. L'incidence globale d'hypoglycémie possible (telle que définie ci-dessus pour l'essai de 14 semaines) pour le glimépiride versus placebo était de 19,7% contre 3,2%. Tous ces événements ont été auto-traités.
Gain De Poids
Le glimépiride, comme tous les sulfonylurées, peut provoquer un gain de poids.
Des Réactions Allergiques
Dans les essais cliniques, des réactions allergiques, telles que prurit, érythème, urticaire et éruptions morbilliformes ou maculopapulaires, sont survenues chez moins de 1% des patients traités par le glimépiride. Ceux-ci peuvent se résorber malgré la poursuite du traitement par le glimépiride. Des réactions allergiques plus graves (p. ex. dyspnée, hypotension, choc) ont été signalées après la commercialisation.
Les Tests De Laboratoire
Alanine Aminotransférase Sérique Élevée (ALAT)
Dans 11 essais groupés contrôlés contre placebo portant sur le glimépiride, 1,9% des patients traités par le glimépiride et 0,8% des patients traités par placebo ont développé des ALAT sériques supérieurs à deux fois la limite supérieure de la fourchette de référence.
Anomalies de Laboratoire
Pioglitazone
Effets Hématologiques
La pioglitazone peut entraîner une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Dans les essais contrôlés versus placebo en monothérapie, les valeurs moyennes d 'hémoglobine ont diminué de 2% à 4% chez les patients traités par la pioglitazone par rapport à une variation moyenne de l' hémoglobine de -1% à 1% chez les patients traités par placebo. Ces changements se sont produits principalement au cours des 4 à 12 premières semaines de traitement et sont demeurés relativement constants par la suite. Ces modifications peuvent être liées à l'augmentation du volume plasmatique associée au traitement par la pioglitazone et ne sont pas susceptibles d'être associées à des effets hématologiques cliniquement significatifs.
Créatine Phosphokinase
Au cours de la mesure spécifiée par le protocole de la créatine phosphokinase sérique (CPK) dans les essais cliniques de la pioglitazone, une élévation isolée de la CPK à plus de 10 fois la limite supérieure de la plage de référence a été notée dans neuf (0.2%) patients traités par la pioglitazone (valeurs de 2150 à 11400 UI/L) et chez aucun patient de comparaison. Six de ces neuf patients ont continué à recevoir de la pioglitazone, deux patients ont présenté une élévation de la CPK le dernier jour de l'administration et un patient a arrêté la pioglitazone en raison de cette élévation. Ces élévations se sont résolues sans séquelles cliniques apparentes. La relation entre ces événements et le traitement par la pioglitazone est inconnue
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la pioglitazone et du glimépiride. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Pioglitazone
- Nouveau début ou aggravation de l'œdème maculaire diabétique avec diminution de l'acuité visuelle.
- Insuffisance hépatique fatale et non mortelle.
Des cas d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par la pioglitazone, avec ou sans cardiopathie connue antérieurement et avec ou sans administration concomitante d'insuline.
Dans l'expérience post-commercialisation, il a été rapporté des augmentations inhabituellement rapides du poids et des augmentations supérieures à celles généralement observées dans les essais cliniques. Les patients qui présentent de telles augmentations doivent être évalués pour une accumulation de liquide et des événements liés au volume tels qu'un œdème excessif et une insuffisance cardiaque congestive.
Glimepiride
- Réactions d'hypersensibilité graves, y compris l'anaphylaxie, l'œdème de quincke et le syndrome de Stevens-Johnson
- Anémie hémolytique chez les patients avec et sans déficit en G6PD
- Altération de la fonction hépatique (par exemple, cholestase et jaunisse), ainsi que l'hépatite, qui peut évoluer vers une insuffisance hépatique.
- La porphyrie cutanée tardive, réactions de photosensibilité et vascularite allergique
- Leucopénie, agranulocytose, anémie aplasique, et pancytopénie
- Thrombocytopénie (y compris les cas graves avec une numération plaquettaire inférieure à 10 000 / mcL) et purpura thrombocytopénique
- Réactions de porphyrie hépatique et réactions de type disulfirame
- Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), le plus souvent chez les patients qui prennent d'autres médicaments ou qui ont des conditions médicales connues pour provoquer une hyponatrémie ou augmenter la libération d'hormone antidiurétique
Pioglitazone
Au cours des essais cliniques contrôlés, un cas de surdosage avec la pioglitazone a été rapporté. Un patient de sexe masculin a pris 120 mg par jour pendant quatre jours, puis à 180 mg par jour pendant sept jours. Le patient a nié tout symptôme clinique pendant cette période.
En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré en fonction des signes et symptômes cliniques du patient.
Glimepiride
Un surdosage de glimépiride, comme avec d'autres sulfonylurées, peut produire une hypoglycémie sévère. Les épisodes légers d'hypoglycémie peuvent être traités avec du glucose oral. Les réactions hypoglycémiques sévères constituent des urgences médicales nécessitant un traitement immédiat. Une hypoglycémie sévère avec coma, convulsions ou troubles neurologiques peut être traitée avec du glucagon ou du glucose par voie intraveineuse. Une observation continue et un apport supplémentaire en glucides peuvent être nécessaires car une hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique apparente.
Absorption Et Biodisponibilité:
Dibiglim-P
Des études de bioéquivalence ont été menées après une dose unique de Dibiglim-P 30 mg/2 mg et 30 mg/4 mg et l'administration concomitante de pioglitazone (30 mg) et de glimépiride (2 mg ou 4 mg) à jeun chez des sujets sains.
Sur la base de l'aire sous la courbe (ASC) et de la concentration maximale (Cmax) de la pioglitazone et du glimépiride, Dibiglim-P 30 mg/2 mg et 30 mg/4 mg ont été bioéquivalents à la pioglitazone 30 mg administrée en concomitance avec le glimépiride (2 mg ou 4 mg, respectivement).
Les aliments n 'ont pas modifié l' exposition systémique au glimépiride ou à la pioglitazone après l 'administration de Dibiglim-P. La présence d 'aliments n' a pas modifié de manière significative le temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration sérique (Tmax) du glimépiride ou de la pioglitazone et la Cmax de la pioglitazone. Cependant, pour le glimépiride, il y avait une augmentation de 22% de la Cmax lorsque Dibiglim-P était administré avec de la nourriture.
Pioglitazone
Après administration une fois par jour de pioglitazone, les concentrations sériques à l 'état d' équilibre de la pioglitazone et de ses principaux métabolites actifs, M-III (dérivé céto de la pioglitazone) et M-IV (dérivé hydroxyle de la pioglitazone), sont atteintes dans les sept jours. À l 'état d' équilibre, M-III et M-IV atteignent des concentrations sériques égales ou supérieures à celles de la pioglitazone. À l'état d'équilibre, chez les volontaires sains et les patients diabétiques de type 2, la pioglitazone représente environ 30% à 50% des concentrations sériques maximales totales de pioglitazone (pioglitazone plus métabolites actifs) et 20% à 25% de l'ASC totale.
La Cmax, l'ASC et les concentrations sériques minimales (Cmin) de la pioglitazone et des M-III et M-IV ont augmenté proportionnellement avec l'administration de doses de 15 mg et 30 mg par jour.
Après administration orale de pioglitazone, le Tmax de la pioglitazone a été observé dans les deux heures. Les aliments retardent le Tmax de trois à quatre heures mais ne modifient pas l'étendue de l'absorption (ASC).
Glimepiride
Des études avec des doses orales uniques de glimépiride chez des sujets sains et avec des doses orales multiples chez des patients atteints de diabète de type 2 ont montré des concentrations maximales de médicament (Cmax) deux à trois heures après la dose. Lorsque le glimépiride a été administré pendant les repas, la Cmax et l'ASC moyennes ont été diminuées de 8% et 9%, respectivement.
Le glimépiride ne s'accumule pas dans le sérum après administration multiple. La pharmacocinétique du glimépiride ne diffère pas entre les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. La clairance (CL / F) du glimépiride après administration orale ne change pas au-delà de la plage de doses de 1 mg à 8 mg, ce qui indique une pharmacocinétique linéaire.
Chez les sujets sains, les variabilités intra-et inter-individuelles des paramètres pharmacocinétiques du glimépiride étaient respectivement de 15% à 23% et de 24% à 29%.
Distribution
Pioglitazone
Le volume apparent moyen de distribution (Jv/F) de la pioglitazone après administration d'une dose unique est de 0,63 ± 0,41 (moyenne ± écart-type) L/kg de poids corporel. La pioglitazone est fortement liée aux protéines (>99%) dans le sérum humain, principalement à l'albumine sérique. La pioglitazone se lie également à d'autres protéines sériques, mais avec une affinité plus faible. M-III et M-IV sont également fortement liés (>98%) à l'albumine sérique.
Glimepiride
Après administration intraveineuse (IV) chez des sujets sains, Vd/F était de 8,8 L (113 mL/kg) et la clairance corporelle totale (CL) était de 47,8 mL/min. La liaison aux protéines était supérieure à 99,5%.
Métabolisme
Pioglitazone
La pioglitazone est largement métabolisée par hydroxylation et oxydation, les métabolites se convertissent également en partie en conjugués de glucuronide ou de sulfate. Les métabolites M-III et M-IV sont les principaux métabolites actifs circulants chez l'homme.
In vitro les données montrent que plusieurs isoformes CYP sont impliquées dans le métabolisme de la pioglitazone, notamment le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4, avec des contributions supplémentaires d'une variété d'autres isoformes, y compris le CYP1A1, principalement extrahépatique. In vivo l'étude de la pioglitazone en association avec le gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, a montré que la pioglitazone est un substrat du CYP2C8. Les rapports urinaires 6ß-hydroxycortisol / cortisol mesurés chez les patients traités par la pioglitazone ont montré que la pioglitazone n'est pas un inducteur enzymatique puissant du CYP3A4.
Glimepiride
Le glimépiride est complètement métabolisé par biotransformation oxydative après une dose IV ou orale. Les principaux métabolites sont le dérivé cyclohexyl hydroxy méthyle (M1) et le dérivé carboxyle (M2). Le CYP2C9 est impliqué dans la biotransformation du glimépiride en M1. M1 est en outre métabolisé en M2 par une ou plusieurs enzymes cytosoliques. Chez l'animal, M1 possède environ un tiers de l'activité pharmacologique du glimépiride, mais on ne sait pas si M1 a des effets cliniquement significatifs sur la glycémie chez l'homme. M2 est inactif.
Excrétion Et Élimination
Pioglitazone
Après administration orale, environ 15% à 30% de la dose de pioglitazone est récupérée dans les urines. L'élimination rénale de la pioglitazone est négligeable et le médicament est excrété principalement sous forme de métabolites et de leurs conjugués. On suppose que la plus grande partie de la dose orale est excrétée dans la bile sous forme inchangée ou sous forme de métabolites et éliminée dans les fèces.
La moyenne de la demi-vie sérique (t1/2) de la pioglitazone et de ses métabolites (M-III et M-IV) varient de trois à sept heures et de 16 à 24 heures, respectivement. La pioglitazone a une clairance apparente, CL / F, calculée pour être de cinq à sept L/h.
Glimepiride
Lorsque 14Le C-glimépiride a été administré par voie orale à trois sujets masculins en bonne santé, environ 60% de la radioactivité totale a été récupérée dans l'urine en sept jours. M1 et M2 représentaient 80% à 90% de la radioactivité retrouvée dans les urines. Le rapport de M1 à M2 dans l'urine était d'environ 3: 2 chez deux sujets et 4: 1 chez un sujet. Environ 40% de la radioactivité totale a été récupérée dans les fèces. M1 et M2 représentaient environ 70% (le rapport de M1 à M2 était de 1:3) de la radioactivité récupérée dans les fèces. Aucun médicament parent n'a été récupéré dans l'urine ou les fèces. Après administration IV chez les patients, aucune excrétion biliaire significative du glimépiride ou de son métabolite M1 n'a été observée
Insuffisance Rénale
Pioglitazone
La demi-vie d ' élimination sérique de la pioglitazone, M-III et M-IV reste inchangée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée [clairance de la créatinine (CLcr) 30 à 50 mL/min] et sévère (CLcr <30 mL/min) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Glimepiride
Dans une étude en ouvert à dose unique, le glimépiride 3 mg a été administré à des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère telle qu'estimée par le CLcr: Le groupe I était composé de cinq patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr >50 mL/min), le Groupe II de 3 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr = 20 à 50 mL/min) et le groupe III de sept patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <20 mL/min). Bien que les concentrations sériques de glimépiride diminuent avec la diminution de la fonction rénale, le groupe III a une ASC moyenne 2,3 fois plus élevée pour M1 et une ASC moyenne 8,6 fois plus élevée pour M2 par rapport aux ASC moyennes correspondantes dans le groupe I.½ pour glimépiride n'a pas changé, tandis que le t½ pour M1 et M2 augmenté à mesure que la fonction rénale a diminué. L'excrétion urinaire moyenne de M1 plus M2 en pourcentage de la dose a diminué, passant de 44,4% pour le groupe I à 21,9% pour le groupe II et à 9,3% pour le groupe III.
Insuffisance Hépatique
Pioglitazone
Par rapport aux témoins sains, les sujets présentant une altération de la fonction hépatique (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) ont une réduction d'environ 45% de la pioglitazone et de la pioglitazone totale (pioglitazone, M-III et M-IV) de la Cmax moyenne, mais aucune modification de l'ASC moyenne. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés après la commercialisation de la pioglitazone et les essais cliniques ont généralement exclu les patients présentant des taux sériques d'ALAT supérieurs à 2,5 fois la limite supérieure de la fourchette de référence.
Utilisez Dibiglim-P avec prudence chez les patients atteints d'une maladie du foie.
Glimepiride
On ne sait pas s'il existe un effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du glimépiride car la pharmacocinétique du glimépiride n'a pas été évaluée de manière adéquate chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Les Patients Gériatriques
Pioglitazone
Chez les sujets âgés en bonne santé, la Cmax de la pioglitazone n'était pas significativement différente, mais les valeurs de l'ASC étaient environ 21% plus élevées que celles obtenues chez les sujets plus jeunes. La moyenne de la t½ la pioglitazone a également été prolongée chez les sujets âgés (environ 10 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (environ sept heures). Ces changements n'étaient pas d'une ampleur qui serait considérée comme cliniquement pertinente.
Glimepiride
Une comparaison de la pharmacocinétique du glimépiride chez les patients atteints de diabète de type 2 ≤65 ans et ceux >65 ans a été évaluée dans une étude à doses multiples utilisant une dose quotidienne de 6 mg. Il n'y avait pas de différences significatives dans la pharmacocinétique du glimépiride entre les deux groupes d'âge. L'ASC moyenne à l'état d'équilibre chez les patients plus âgés était d'environ 13% inférieure à celle des patients plus jeunes, la clairance moyenne ajustée en fonction du poids chez les patients plus âgés était d'environ 11% supérieure à celle des patients plus jeunes.
Les Patients Pédiatriques
Aucune étude pharmacocinétique de Dibiglim-P n'a été réalisée chez des patients pédiatriques.
Pioglitazone
La sécurité et l'efficacité de la pioglitazone chez les enfants n'ont pas été établies. Dibiglim-P n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques.
Sexe
Pioglitazone
Les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC de la pioglitazone ont été augmentées de 20% à 60% chez les femmes par rapport aux hommes. Dans les essais cliniques contrôlés, les diminutions d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales étaient généralement plus importantes chez les femmes que chez les hommes (différence moyenne moyenne d'HbA1c de 0,5%). Étant donné que le traitement doit être individualisé pour chaque patient afin d'obtenir un contrôle glycémique, aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du sexe seul.
Glimepiride
Il n'y avait pas de différences entre les hommes et les femmes dans la pharmacocinétique du glimépiride lorsque l'ajustement a été effectué pour tenir compte des différences de poids corporel.
Ethnique
Pioglitazone
Les données pharmacocinétiques des différents groupes ethniques ne sont pas disponibles.
Glimepiride
Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets de la race sur la pharmacocinétique du glimépiride, mais dans les essais contrôlés contre placebo du glimépiride chez les patients atteints de diabète de type 2, la réduction de l'HbA1c était comparable chez les Caucasiens (n=536), les noirs (n=63) et les Hispaniques (n=63).
Les Patients Obèses
La pharmacocinétique du glimépiride et de ses métabolites a été mesurée dans une étude à dose unique impliquant 28 patients atteints de diabète de type 2 qui avaient un poids corporel normal ou étaient obèses morbides. Alors que les Tmax, CL / F et Vd / F du glimépiride chez les patients obèses morbides étaient similaires à ceux du groupe de poids normal, les obèses morbides avaient une Cmax et une ASC inférieures à celles du poids corporel normal. Les valeurs moyennes Cmax, AUC0-24, AUC0 - ∞ du glimépiride dans la normale vs. les patients obèses morbides étaient 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 heures·ng / mL vs. 2820 ± 1110 heures·ng/mL et 4000 ± 1320 heures·ng/mL contre 3280 ± 1360 heures·ng/mL, respectivement