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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 01.04.2022
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L'hydrochlorure de pioglitazone et le glimépiride Sandoz sont indiqués en complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 qui sont déjà traités avec une thiazolidinedione et une sulfonylurée ou qui ont un contrôle glycémique inadéquat sur une thiazolidinedione seule ou une sulfonylurée seule.
Limitations d'utilisation importantes
La pioglitazone n'exerce son effet antihyperglycémique qu'en présence d'insuline endogène. Le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz ne doivent pas être utilisés pour traiter le diabète de type 1 ou l'acidocétose diabétique, car ils ne seraient pas efficaces dans ces contextes.
Soyez prudent chez les patients atteints d'une maladie du foie.
Recommandations pour tous les patients
Le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz doivent être pris une fois par jour avec le premier repas principal.
Les comprimés de Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz sont disponibles sous forme de 30 mg de pioglitazone plus 2 mg de glimépiride ou de 30 mg de pioglitazone plus 4 mg de comprimé de glimépiride. Si le traitement par un comprimé combiné contenant de la pioglitazone et du glimépiride est jugé approprié, la dose initiale recommandée est de:
- 30 mg / 2 mg ou 30 mg / 4 mg une fois par jour et graduellement titré, au besoin, après avoir évalué l'adéquation de la réponse thérapeutique et de la tolérabilité
- pour les patients insuffisamment contrôlés en monothérapie au glimépiride: 30 mg / 2 mg ou 30 mg / 4 mg une fois par jour et graduellement titré, au besoin, après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique et de la tolérabilité,
- pour les patients insuffisamment contrôlés en monothérapie par la pioglitazone: 30 mg / 2 mg une fois par jour et graduellement titré, au besoin, après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique et de la tolérabilité
- pour les patients qui passent d'une thérapie combinée de pioglitazone plus glimépiride en comprimés séparés: Pioglitazone Hydrochloride and Glimepiride Sandoz doit être pris à des doses aussi proches que possible de la dose de pioglitazone et de glimépiride déjà prise
- pour les patients actuellement sous une autre sulfonylurée en monothérapie ou passant d'une thérapie combinée de pioglitazone plus une sulfonylurée différente (par ex., glyburide, glipizide, chlorpropamide, tolbutamide, acétohexamide): 30 mg / 2 mg une fois par jour et ajusté après évaluation de l'adéquation de la réponse thérapeutique. Observer l'hypoglycémie pendant une à deux semaines en raison de l'effet potentiel de chevauchement du médicament.
- pour les patients présentant une dysfonction systolique, la dose approuvée la plus faible de chlorhydrate de pioglitazone et de glimépiride Sandoz ne doit être prescrite qu'après titration de 15 mg à 30 mg de pioglitazone a été tolérée en toute sécurité.
Après l'initiation du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz ou avec augmentation de la dose, surveiller attentivement les patients pour l'hypoglycémie et les effets indésirables liés à la rétention hydrique tels que la prise de poids, l'œdème et les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive.
Des tests hépatiques (alanine sérique et aspartate aminotransférases, phosphatase alcaline et bilirubine totale) doivent être obtenus avant le début du Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz. Une surveillance périodique systématique des tests hépatiques pendant le traitement par Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz n'est pas recommandée chez les patients sans maladie hépatique. Les patients qui présentent des anomalies des tests hépatiques avant le début du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz ou qui se révèlent avoir des tests hépatiques anormaux pendant la prise de chlorhydrate de pioglitazone et de glimépiride Sandoz doivent être gérés comme décrit dans les avertissements et les précautions.
Utilisation concomitante avec un sécrétagogue à insuline ou de l'insuline
Si une hypoglycémie survient chez un patient co-administré Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz et un sécrétagogue à insuline, la dose de l'insuline sécrétagogue doit être réduite.
Si une hypoglycémie survient chez un patient co-administré du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz et de l'insuline, la dose d'insuline doit être diminuée de 10% à 25%. D'autres ajustements de la dose d'insuline doivent être individualisés en fonction de la réponse glycémique.
Utilisation concomitante avec de forts inhibiteurs du CYP2C8
L'administration concomitante de pioglitazone et de gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, augmente l'exposition à la pioglitazone d'environ 3 fois. Par conséquent, la dose maximale recommandée de pioglitazone est de 15 mg par jour lorsqu'elle est utilisée en association avec du gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP2C8. Si le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs du CYP2C8 doivent être co-administrés, les patients doivent passer aux composants individuels du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz car la dose minimale de pioglitazone dans le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz dépasse 15 mg voir INTERACTIONS DE DROGUES et PHARMACOLOGIE CLINIQUE].
Utilisation concomitante avec Colesevelam
Lorsque le colesevelam est co-administré avec le glimépiride, la concentration plasmatique maximale et l'exposition totale au glimépiride sont réduites. Par conséquent, le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz doivent être administrés au moins quatre heures avant le colesevelam voir INTERACTIONS DE DROGUES et PHARMACOLOGIE CLINIQUE].
- Initiation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV établie.
- Utilisation chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la pioglitazone, au glimépiride ou à tout autre composant du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz.
- Utilisation chez les patients ayant des antécédents connus de réaction allergique aux dérivés du sulfonamide.
Les réactions d'hypersensibilité signalées avec le glimépiride comprennent des éruptions cutanées avec ou sans prurit ainsi que des réactions plus graves (par ex., anaphylaxie, œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, dyspnée)
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Insuffisance cardiaque congestive
Pioglitazone
La pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut provoquer une rétention hydrique liée à la dose lorsqu'elle est utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques et est plus fréquente lorsque le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz sont utilisés en association avec l'insuline. La rétention hydrique peut entraîner ou exacerber une insuffisance cardiaque congestive. Les patients doivent être observés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Si une insuffisance cardiaque congestive se développe, elle doit être gérée conformément aux normes de soins actuelles et l'arrêt ou la réduction de la dose de Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz doit être pris en compte.
Hypoglycémie
Glimépiride
Toutes les sulfonylurées, y compris le glimépiride, un composant du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz, peuvent provoquer une hypoglycémie sévère. La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut être altérée en raison de l'hypoglycémie. Ces déficiences peuvent présenter un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes, telles que la conduite ou l'utilisation d'autres machines. Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de conscience ou des convulsions et peut entraîner une altération temporaire ou permanente de la fonction cérébrale ou la mort.
Les patients doivent être éduqués pour reconnaître et gérer l'hypoglycémie. Soyez prudent lorsque vous initiez et augmentez les doses de chlorhydrate de pioglitazone et de glimépiride Sandoz chez les patients qui peuvent être prédisposés à l'hypoglycémie (par ex., les personnes âgées, les patients atteints d'insuffisance rénale, les patients sous d'autres médicaments antidiabétiques). Les patients affaiblis ou souffrant de malnutrition et ceux atteints d'insuffisance surrénale, hypophysaire ou hépatique sont particulièrement sensibles à l'action hypoglycémique des médicaments hypoglycémiants. L'hypoglycémie est également plus susceptible de se produire lorsque l'apport calorique est déficient, après un exercice sévère ou prolongé, ou lorsque l'alcool est ingéré.
Les symptômes d'alerte précoce d'hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés chez les patients atteints de neuropathie autonome, les personnes âgées et les patients qui prennent des médicaments de blocage bêta-adrénergiques ou d'autres agents sympatholytiques. Ces situations peuvent entraîner une hypoglycémie sévère avant que le patient ne soit conscient de l'hypoglycémie.
Réactions d'hypersensibilité
Glimépiride
Des rapports d'hypersensibilité ont été signalés après commercialisation chez des patients traités par le glimépiride, un composant du chlorhydrate de pioglitazone et du sandoz de glimépiride, y compris des réactions graves telles que l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke et le syndrome de Stevens-Johnson. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêtez rapidement le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz, évaluez les autres causes potentielles de la réaction et installez un traitement alternatif pour le diabète.
Risque potentiel accru de mortalité cardiovasculaire avec sulfonylurées
Glimépiride
L'administration de médicaments hypoglycémiques oraux aurait été associée à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire par rapport au traitement par régime seul ou régime alimentaire plus insuline. Cet avertissement est basé sur l'étude menée par le University Group Diabetes Program (UGDP), un essai clinique prospectif à long terme conçu pour évaluer l'efficacité des médicaments hypoglycémiants dans la prévention ou le retard des complications vasculaires chez les patients souffrant de diabète non insulino-dépendant. L'étude a impliqué 823 patients qui ont été assignés au hasard à l'un des quatre groupes de traitement.
L'UGDP a rapporté que les patients traités pendant 5 à 8 ans avec un régime plus une dose fixe de tolbutamide (1,5 gramme par jour) avaient un taux de mortalité cardiovasculaire environ 2,5 fois celui des patients traités avec un régime seul. Une augmentation significative de la mortalité totale n'a pas été observée, mais l'utilisation du tolbutamide a été interrompue en raison de l'augmentation de la mortalité cardiovasculaire, limitant ainsi la possibilité pour l'étude de montrer une augmentation de la mortalité globale. Malgré la controverse concernant l'interprétation de ces résultats, les résultats de l'étude UGDP fournissent une base adéquate pour cet avertissement. Le patient doit être informé des risques et avantages potentiels des comprimés de glimépiride et des modes de thérapie alternatifs.
Bien qu'un seul médicament de la classe des sulfonylurées (tolbutamide) a été inclus dans cette étude, il est prudent du point de vue de la sécurité de considérer que cet avertissement peut également s'appliquer à d'autres médicaments hypoglycémiques oraux de cette classe, compte tenu de leurs similitudes étroites en mode d'action et en structure chimique.
Effets hépatiques
Pioglitazone
Des cas d'insuffisance hépatique fatale et non fatale ont été signalés après la commercialisation chez des patients prenant de la pioglitazone, bien que les rapports contiennent des informations insuffisantes nécessaires pour établir la cause probable. À ce jour, il n'y a eu aucune preuve d'hépatotoxicité induite par un médicament dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone.
Les patients atteints de diabète de type 2 peuvent avoir une maladie hépatique ou une maladie cardiaque avec une insuffisance cardiaque congestive épisodique, qui peuvent tous deux provoquer des anomalies du test hépatique, et ils peuvent également présenter d'autres formes de maladie du foie, dont beaucoup peuvent être traitées ou gérées. Par conséquent, l'obtention d'un panneau d'essai hépatique (alanine aminotransférase sérique [ALT], aspartate aminotransférase [AST], phosphatase alcaline et bilirubine totale) et l'évaluation du patient sont recommandées avant de commencer le traitement par Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz. Chez les patients présentant des tests hépatiques anormaux, le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz doivent être initiés avec prudence.
Mesurer rapidement les tests hépatiques chez les patients qui signalent des symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, notamment de la fatigue, de l'anorexie, une gêne abdominale supérieure droite, une urine foncée ou une jaunisse. Dans ce contexte clinique, s'il s'avère que le patient a des tests hépatiques anormaux (ALT supérieur à 3 fois la limite supérieure de la plage de référence), le traitement par Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz doit être interrompu et une enquête doit être effectuée pour établir la cause probable. Le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz ne doivent pas être redémarrés chez ces patients sans autre explication des anomalies du test hépatique.
Les patients dont l'ALAT sérique est supérieur à trois fois la plage de référence avec une bilirubine sérique totale supérieure à deux fois la plage de référence sans étiologies alternatives sont à risque de lésions hépatiques sévères induites par des médicaments et ne doivent pas être redémarrés sur le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride sandoz. Pour les patients présentant des élévations moindres de l'ALAT sérique ou de la bilirubine et présentant une autre cause probable, le traitement par Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz peut être utilisé avec prudence.
Tumeurs de vessie urinaire Pioglitazone
Des tumeurs ont été observées dans la vessie des rats mâles dans l'étude de cancérogénicité de deux ans. De plus, au cours de l'essai clinique PROactif de trois ans, 14 patients sur 2605 (0,54%) randomisés en pioglitazone et 5 sur 2633 (0,19%) randomisés pour un placebo ont reçu un diagnostic de cancer de la vessie. Après avoir exclu les patients chez qui l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 6 (0,23%) cas de pioglitazone et deux (0,08%) cas de placebo. Après la fin de l'essai, un grand sous-ensemble de patients a été observé jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu d'exposition supplémentaire à la pioglitazone. Pendant les 13 années de suivi PROactif et observationnel, la survenue d'un cancer de la vessie n'a pas différé entre les patients randomisés en pioglitazone ou en placebo (HR = 1,00; [IC à 95%: 0,59–1,72]).
Les résultats concernant le risque de cancer de la vessie chez les patients exposés à la pioglitazone varient selon les études observationnelles; certains n'ont pas trouvé de risque accru de cancer de la vessie associé à la pioglitazone, tandis que d'autres l'ont fait.
Une vaste étude prospective de cohorte d'observation de 10 ans menée aux États-Unis n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque de cancer de la vessie chez les patients diabétiques jamais exposés à la pioglitazone, par rapport à ceux jamais exposés à la pioglitazone (HR = 1,06 [IC à 95% 0,89–1,26]).
Une étude de cohorte rétrospective menée avec des données du Royaume-Uni a révélé une association statistiquement significative entre l'exposition jamais enregistrée à la pioglitazone et le cancer de la vessie (HR: 1,63; [IC à 95%: 1,22-2,19]).
Des associations entre la dose cumulée ou la durée cumulée d'exposition à la pioglitazone et au cancer de la vessie n'ont pas été détectées dans certaines études, y compris l'étude observationnelle de 10 ans aux États-Unis, mais dans d'autres. Les résultats et limitations incohérents inhérents à ces études et à d'autres empêchent des interprétations concluantes des données d'observation.
La pioglitazone peut être associée à une augmentation du risque de tumeurs de la vessie. Les données sont insuffisantes pour déterminer si la pioglitazone est un promoteur tumoral pour les tumeurs de la vessie.
Par conséquent, le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints d'un cancer de la vessie actif et les avantages du contrôle glycémique par rapport aux risques inconnus de récidive du cancer avec le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz doivent être pris en compte chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie.
Œdème
Pioglitazone
Dans les essais cliniques contrôlés, un œdème a été signalé plus fréquemment chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients sous placebo et est lié à la dose. Dans l'expérience post-commercialisation, des rapports de nouveaux œdèmes d'apparition ou d'aggravation ont été reçus.
Le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'œdème. Étant donné que les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, peuvent provoquer une rétention hydrique, qui peut exacerber ou conduire à une insuffisance cardiaque congestive, le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque congestive. Les patients traités par Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme d'insuffisance cardiaque congestive.
Fractures
Pioglitazone
Dans PROactive (l'essai clinique prospectif de pioglitazone dans les événements macrovasculaires), 5238 patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés en pioglitazone (N = 2605), titrés en force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (N = 2633) en plus du standard de soins. Au cours d'un suivi moyen de 34,5 mois, l'incidence de la fracture osseuse chez les femelles était de 5,1% (44/870) pour la pioglitazone contre 2,5% (23/905) pour le placebo. Cette différence a été notée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'étude. La majorité des fractures observées chez les patientes étaient des fractures non vertébrales, y compris le membre inférieur et le membre supérieur distal. Aucune augmentation de l'incidence des fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) par rapport au placebo (2,1%). Le risque de fracture doit être pris en compte dans les soins des patients, en particulier des patientes, traités par Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz et une attention particulière doit être accordée à l'évaluation et au maintien de la santé osseuse conformément aux normes de soins actuelles.
Anémie hémolytique
Glimépiride
Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant une carence en glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Étant donné que le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz contiennent du glimépiride, qui appartient à la classe des agents sulfonylurées, faites preuve de prudence chez les patients présentant une carence en G6PD et envisagez l'utilisation d'une alternative non sulfonylurée. Il existe également des rapports post-commercialisation d'anémie hémolytique chez des patients recevant du glimépiride qui n'avaient pas connu de carence en G6PD.
Oedème maculaire
Pioglitazone
Un œdème maculaire a été rapporté dans l'expérience post-commercialisation chez des patients diabétiques qui prenaient de la pioglitazone ou une autre thiazolidinedione. Certains patients ont présenté une vision floue ou une acuité visuelle réduite, mais d'autres ont été diagnostiqués lors d'un examen ophtalmologique de routine.
La plupart des patients présentaient un œdème périphérique au moment du diagnostic d'œdème maculaire. Certains patients ont présenté une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt de la thiazolidinedione.
Les patients diabétiques doivent subir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste conformément aux normes de soins actuelles. Les patients diabétiques qui signalent des symptômes visuels doivent être rapidement référés à un ophtalmologiste, quels que soient les médicaments sous-jacents du patient ou d'autres résultats physiques.
Résultats macrovasculaires
Il n'y a eu aucune étude clinique établissant des preuves concluantes de réduction du risque macrovasculaire avec le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz.
Information sur le conseil aux patients
Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
- Informez les patients que le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz ne sont pas recommandés pour les patients présentant des symptômes d'insuffisance cardiaque.
- Informez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (NYHA classe III ou IV) ne peuvent pas démarrer Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz car les risques dépassent les avantages de ces patients.
- Il est important d'instruire les patients à respecter les instructions alimentaires et à faire tester régulièrement la glycémie et l'hémoglobine glycosylée. Pendant les périodes de stress telles que fièvre, traumatisme, infection ou chirurgie, les exigences en matière de médicaments peuvent changer et il faut rappeler aux patients de consulter rapidement un médecin. Les patients doivent également être informés des risques et avantages potentiels du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz et des modes de thérapie alternatifs.
- Dites aux patients de signaler rapidement tout signe d'hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que dysurie ou urgence urinaire qui se développent ou augmentent pendant le traitement car ils peuvent être dus au cancer de la vessie.
- Avant l'initiation du traitement par Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz, les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement, ainsi que les conditions qui prédisposent à son développement doivent être expliqués aux patients et aux membres de la famille responsables. La thérapie combinée du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz avec d'autres agents antihyperglycémiques peut également provoquer une hypoglycémie.
- Les patients qui présentent une augmentation inhabituellement rapide du poids ou de l'œdème ou qui développent un essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque sous Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz doivent immédiatement signaler ces symptômes à un médecin.
- Dites aux patients d'arrêter rapidement de prendre du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz et de consulter immédiatement un médecin s'il y a des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l'anorexie ou de l'urine foncée inexpliqués car ces symptômes peuvent être dus à l'hépatotoxicité.
- Informez les patientes que le traitement par la pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut entraîner une grossesse non désirée chez certaines femelles anovulatoires préménopausiques en raison de son effet sur l'ovulation.
- Les patients doivent être informés de prendre une dose unique de chlorhydrate de pioglitazone et de glimépiride sandoz une fois par jour avec le premier repas principal et informés que tout changement de dosage ne doit être effectué que s'il est dirigé par leur médecin.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude animale n'a été menée avec Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz. Les données suivantes sont basées sur les résultats d'études réalisées individuellement avec la pioglitazone ou le glimépiride.
Pioglitazone
Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 63 mg / kg (environ 14 fois la dose orale humaine maximale recommandée de 45 mg à base de mg / m2). Aucune tumeur induite par la drogue n'a été observée dans aucun organe, à l'exception de la vessie de rats mâles. Des néoplasmes bénins et / ou malins à cellules transitoires ont été observés chez des rats mâles à 4 mg / kg / jour et plus (environ égal à la dose orale humaine maximale recommandée en fonction de mg / m2). Les calculs urinaires avec irritation et hyperplasie ultérieures ont été postulés comme mécanisme pour les tumeurs de la vessie observées chez les rats mâles. Une étude mécanistique de deux ans chez des rats mâles utilisant l'acidification alimentaire pour réduire la formation de calculs a été achevée en 2009. L'acidification alimentaire a diminué mais n'a pas aboli les changements hyperplasiques de la vessie. La présence de calculs a exacerbé la réponse hyperplastique à la pioglitazone mais n'a pas été considérée comme la principale cause des changements hyperplasiques.
La pertinence pour l'homme des résultats de la vessie chez le rat mâle ne peut être exclue.
Une étude de cancérogénicité de deux ans a également été menée chez des souris mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (environ 11 fois la dose orale humaine maximale recommandée en mg / m2). Aucune tumeur induite par la drogue n'a été observée dans aucun organe.
Le chlorhydrate de pioglitazone n'était pas mutagène dans une batterie d'études toxicologiques génétiques, y compris le test bactérien d'Ames, un test de mutation du gène avancé des cellules de mammifères (CHO / HPRT et AS52 / XPRT), an in vitro test de cytogénétique utilisant des cellules de la LCH, un test de synthèse d'ADN imprévu et un in vivo test du micronoyau.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 40 mg / kg de chlorhydrate de pioglitazone par jour avant et pendant l'accouplement et la gestation (environ neuf fois la dose orale humaine maximale recommandée en mg / m2).
Glimépiride
Des études chez le rat à des doses allant jusqu'à 5000 parties par million (ppm) dans l'alimentation complète (environ 340 fois la dose humaine maximale recommandée, en fonction de la surface) pendant 30 mois n'ont montré aucun signe de cancérogenèse. Chez la souris, l'administration de glimépiride pendant 24 mois a entraîné une augmentation de la formation d'adénome pancréatique bénin qui était liée à la dose et était le résultat d'une stimulation pancréatique chronique. Aucune formation d'adénome chez la souris n'a été observée à une dose de 320 ppm dans l'aliment complet, ou de 46 à 54 mg / kg de poids corporel / jour. Il s'agit d'environ 35 fois la dose maximale recommandée par l'homme de 8 mg une fois par jour en fonction de la surface.
Le glimépiride n'était pas mutagène dans une batterie de in vitro et in vivo études de mutagénicité (test d'Ames, mutation cellulaire somatique, aberration chromosomique, synthèse d'ADN imprévue et test du micronoyau de souris).
Il n'y a eu aucun effet du glimépiride sur la fertilité masculine chez les animaux exposés jusqu'à 2500 mg / kg de poids corporel (> 1 700 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface). Le glimépiride n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles ayant reçu jusqu'à 4000 mg / kg de poids corporel (environ 4000 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Les données limitées avec le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz ou pioglitazone chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Il existe des considérations cliniques liées aux effets indésirables fœtaux et néonataux et à l'arrêt du médicament si le glimépiride est utilisé pendant la grossesse. La mère et le fœtus présentent des risques de diabète mal contrôlé pendant la grossesse.
Aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé lorsque la pioglitazone a été administrée à des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse à des expositions allant jusqu'à 5 et 35 fois la dose clinique de 45 mg, respectivement, en fonction de la surface corporelle. L'administration de glimépiride à des rates et des lapines gravides pendant l'hypoglycémie maternelle induite par l'organogenèse et a également augmenté la mortalité fœtale aux doses 50 (rats) et 0,1 fois (lapins), la dose clinique de 8 mg, respectivement, en fonction de la surface corporelle.
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-gestationnel avec un HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes atteintes d'un HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4% et de 15 à 20% respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et / ou embryon / fœtal associé à la maladie
Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel d'acidocétose diabétique, de pré-éclampsie, d'avortements spontanés, d'accouchement prématuré, de complications d'accouchement et d'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, d'accouchement et de morbidité liée à la macrosomie.
Réaction indésirable fœtale / néonatale
Les nouveau-nés de femmes atteintes de diabète gestationnel, qui sont traités avec des sulfonylurées pendant la grossesse, peuvent présenter un risque accru d'admission dans une unité de soins intensifs néonatals et peuvent développer une détresse respiratoire, une hypoglycémie, une blessure à la naissance et être importants pour l'âge gestationnel. Une hypoglycémie sévère prolongée, d'une durée de 4 à 10 jours, a été rapportée chez des nouveau-nés nés de mères recevant une sulfonylurée au moment de l'accouchement et a été rapportée avec l'utilisation d'agents ayant une demi-vie prolongée. Observer les nouveau-nés pour les symptômes d'hypoglycémie et de détresse respiratoire et gérer en conséquence.
Ajustements posologiques pendant la grossesse et la période post-partum
En raison de rapports d'hypoglycémie sévère prolongée chez les nouveau-nés nés de mères recevant une sulfonylurée au moment de l'accouchement, le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz doivent être arrêtés au moins deux semaines avant l'accouchement prévu.
Données
Données animales
Pioglitazone et Glimépiride
Aucune étude de reproduction animale n'a été menée avec les produits combinés dans Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz. Les données suivantes sont basées sur des études menées avec les composants individuels du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz.
Pioglitazone
La pioglitazone administrée à des rates gravides pendant l'organogenèse n'a pas provoqué d'effets indésirables sur le développement à une dose de 20 mg / kg (~ 5 fois la dose clinique de 45 mg), mais une mise bas retardée et une viabilité embryofœtale réduite à 40 et 80 mg / kg, ou ≥9 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle. Chez les lapines gravides ayant reçu de la pioglitazone pendant l'organogenèse, aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé à 80 mg / kg (~ 35 fois la dose clinique de 45 mg), mais a réduit la viabilité embryofœtale à 160 mg / kg, ou ~ 69 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle. Lorsque des rates gravides ont reçu de la pioglitazone en fin de gestation et de lactation, un retard du développement postnatal, attribué à une diminution du poids corporel, s'est produit chez la progéniture à des doses maternelles de 10 mg / kg et plus ou ≥2 fois la dose clinique de 45 mg, par surface corporelle.
Glimépiride
Des décès fœtaux sont survenus chez le rat et le lapin ayant reçu du glimépiride pendant la période d'organogenèse à des doses 50 fois (rats) et 0,1 fois (lapins) la dose clinique de 8 mg, en fonction de la surface corporelle. Cette fetotoxicité, observée uniquement à des doses induisant une hypoglycémie maternelle, serait directement liée à l'action pharmacologique (hypoglycémique) du glimépiride et a été également notée avec d'autres sulfonylurées.
Allaitement
Résumé des risques
Il n'y a aucune information concernant la présence de pioglitazone ou de glimépiride dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. La pioglitazone et le glimépiride sont présents dans le lait de rat; cependant, en raison des différences spécifiques aux espèces dans la physiologie de la lactation, les données animales peuvent ne pas prédire de manière fiable les niveaux de médicament dans le lait maternel.
Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que les besoins cliniques de la mère pour le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz ou de l'état maternel sous-jacent.
Données
Pendant les études pré et postnatales chez le rat, le glimépiride était présent dans le lait lacté et dans le sérum des chiots allaitants. Les descendants exposés à des niveaux élevés de glimépiride pendant la lactation ont développé des anomalies squelettiques (courtage, épaississement et flexion de l'humérus) pendant la période postnatale.
Femmes et mâles de potentiel reproducteur
Discutez du potentiel de grossesse non désirée chez les femmes préménopausées car un traitement par la pioglitazone, comme d'autres thiazolidinediones, peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz ne sont pas recommandés chez les patients pédiatriques en fonction des effets indésirables observés chez les adultes, y compris la rétention hydrique et l'insuffisance cardiaque congestive, les fractures et les tumeurs de la vessie.
Glimépiride
La pharmacocinétique, l'efficacité et l'innocuité du glimépiride ont été évaluées chez des patients pédiatriques atteints de diabète de type 2 comme décrit ci-dessous. Le glimépiride n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques en raison de ses effets indésirables sur le poids corporel et l'hypoglycémie.
La pharmacocinétique d'une dose unique de 1 mg de glimépiride a été évaluée chez 30 patients atteints de diabète de type 2 (hommes = 7; femmes = 23) âgés de 10 à 17 ans. AUC moyenne (± ET) (0-dernière) (339 ± 203 ng • h / ml), Cmax (102 ± 48 ng / ml) et t1/2 (3,1 ± 1,7 heures) pour le glimépiride étaient comparables aux données historiques des adultes (ASC (0-dernière) 315 ± 96 ng • h / ml, Cmax 103 ± 34 ng / ml et t1/2 5,3 ± 4,1 heures).
L'innocuité et l'efficacité du glimépiride chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans un essai en une seule aveugle de 24 semaines qui a randomisé 272 patients (âgés de 8 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 en glimépiride (n = 135) ou en metformine (n = 137). Les patients naïfs de traitement (ceux traités avec un régime alimentaire et de l'exercice uniquement pendant au moins deux semaines avant la randomisation) et les patients précédemment traités (ceux qui ont été traités précédemment ou actuellement traités avec d'autres médicaments antidiabétiques oraux pendant au moins trois mois) étaient éligibles pour participer. Les patients qui recevaient des antidiabétiques oraux au moment de l'entrée dans l'étude ont arrêté ces médicaments avant la randomisation sans période de lavage. Le glimépiride a été initié à 1 mg, puis titré jusqu'à 2, 4 ou 8 mg (dernière dose moyenne 4 mg) jusqu'à la semaine 12, ciblant une glycémie à jeun autosurcie à jeun <126 mg / dL. La metformine a été initiée à 500 mg deux fois par jour et titrée à la semaine 12 jusqu'à 1000 mg deux fois par jour (dernière dose moyenne 1365 mg).
Après 24 semaines, la différence de traitement moyenne globale de l'HbA1c entre le glimépiride et la metformine était de 0,2%, favorisant la metformine (intervalle de confiance à 95% -0,3% à + 0,6%).
Sur la base de ces résultats, l'essai n'a pas atteint son objectif principal de montrer une réduction similaire de l'HbA1c avec le glimépiride par rapport à la metformine.
Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques traités par le glimépiride était similaire à celui observé chez l'adulte.
Des événements hypoglycémiques documentés par des valeurs de glycémie <36 mg / dL ont été observés chez 4% des patients pédiatriques traités par le glimépiride et chez 1% des patients pédiatriques traités par la metformine. Un patient de chaque groupe de traitement a connu un épisode hypoglycémique sévère (la gravité a été déterminée par l'investigateur en fonction des signes et symptômes observés).
Utilisation gériatrique
Pour minimiser le risque d'hypoglycémie, le dosage initial, les augmentations de dose et la posologie d'entretien du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz doivent être conservateurs. Au début du traitement par Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz et tout ajustement posologique ultérieur, les patients gériatriques doivent être surveillés attentivement pour l'hypoglycémie.
Pioglitazone
Au total, 92 patients (15,2%) traités par pioglitazone dans les trois essais en monothérapie en double aveugle de 16 à 26 semaines regroupés avaient ≥65 ans et deux patients (0,3%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais groupés de 16 à 24 semaines sur la sulfonylurée, 201 patients (18,7%) traités par la pioglitazone avaient ≥65 ans et 19 (1,8%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais groupés de 16 à 24 semaines sur la metformine, 155 patients (15,5%) traités par la pioglitazone avaient ≥65 ans et 19 (1,9%) avaient ≥75 ans. Dans les deux essais groupés de 16 à 24 semaines sur l'insuline, 272 patients (25,4%) traités par la pioglitazone avaient ≥65 ans et 22 (2,1%) avaient ≥75 ans. Dans PROactive, 1068 patients (41,0%) traités par la pioglitazone avaient ≥65 ans et 42 (1,6%) avaient ≥75 ans.
Dans les études pharmacocinétiques avec la pioglitazone, aucune différence significative n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Bien que les expériences cliniques n'aient pas identifié de différences d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes, ces conclusions sont limitées par de petites tailles d'échantillon pour les patients ≥75 ans.
Glimépiride
Dans les essais cliniques sur le glimépiride, 1053 des 3491 patients (30%) avaient ≥ 65 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Il n'y avait pas de différences significatives dans la pharmacocinétique du glimépiride entre les patients atteints de diabète de type 2 ≤ 65 ans (n = 49) et ceux> 65 ans (n = 42).
Le glimépiride est considérablement excrété par le rein. Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une insuffisance rénale. De plus, l'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées. Soyez prudent lorsque vous initiez le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz et augmentez la dose de chlorhydrate de pioglitazone et de glimépiride Sandoz dans cette population de patients.
Insuffisance rénale
Pour minimiser le risque d'hypoglycémie, le dosage initial, les augmentations de dose et la posologie d'entretien du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz doivent être conservateurs. Au début du traitement par Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz et tout ajustement posologique ultérieur, ces patients doivent être surveillés attentivement pour l'hypoglycémie.
Une étude de titration à doses multiples a été menée chez 16 patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale à l'aide de doses allant de 1 mg à 8 mg par jour pendant trois mois. La clairance de la créatinine de base variait de 10 à 60 ml / min. La pharmacocinétique du glimépiride a été évaluée dans l'étude de titration à doses multiples et les résultats ont été cohérents avec ceux observés chez les patients inscrits dans une étude à dose unique. Dans les deux études, la clairance totale relative du glimépiride a augmenté lorsque la fonction rénale était altérée. Les deux études ont également démontré que l'élimination des deux principaux métabolites a été réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:
- Insuffisance cardiaque congestive
- Hypoglycémie
- Œdème
- Fractures
- Anémie hémolytique
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les événements indésirables rapportés chez au moins 5% des patients dans les études cliniques contrôlées de 16 semaines entre le placebo plus une sulfonylurée et la pioglitazone (15 mg et 30 mg combinés) plus les bras de traitement des sulfonylurées étaient des infections des voies respiratoires supérieures (15,5% et 16,6%) blessure accidentelle (8,6% et 3,5%) et œdème combiné / œdème périphérique (2,1% et 7,2%) respectivement.
L'incidence et le type d'événements indésirables signalés chez au moins 5% des patients de tout groupe de traitement combiné de l'étude de 24 semaines comparant la pioglitazone 30 mg plus une sulfonylurée et la pioglitazone 45 mg plus une sulfonylurée sont présentés dans le tableau 1; le taux d'événements indésirables entraînant l'arrêt de l'étude entre les deux groupes de traitement était de 6% et 9,7%, respectivement.
Tableau 1. Événements indésirables survenus chez ≥ 5% des patients de tout groupe de traitement au cours de l'étude de 24 semaines
Événement indésirable | Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurée N = 351 n (%) | Pioglitazone 45 mg + Sulfonylurée N = 351 n (%) |
Hypoglycémie | 47 (13,4) | 55 (15,7) |
Infection par voies respiratoires supérieures | 43 (12,3) | 52 (14,8) |
Poids augmenté | 32 (9.1) | 47 (13,4) |
Edema Lower Limb | 20 (5,7) | 43 (12,3) |
Maux de tête | 25 (7.1) | 14 (4,0) |
Infection par tract urinaire | 20 (5,7) | 24 (6,8) |
Diarrhée | 21 (6,0) | 15 (4,3) |
Nausées | 18 (5.1) | 14 (4,0) |
Douleur à Limb | 19 (5,4) | 14 (4,0) |
Dans des études américaines en double aveugle, une anémie a été rapportée chez ≤2% des patients traités par la pioglitazone plus une sulfonylurée.
Pioglitazone
Plus de 8500 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par pioglitazone dans des essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés, dont 2605 patients atteints de diabète de type 2 et de maladies macrovasculaires traités par la pioglitazone dans l'essai clinique PROactive. Dans ces essais, plus de 6000 patients ont été traités par pioglitazone pendant six mois ou plus, plus de 4500 patients ont été traités par pioglitazone pendant un an ou plus, et plus de 3000 patients ont été traités par pioglitazone pendant au moins deux ans.
Dans six essais combinés de 16 à 26 semaines contrôlés contre placebo et des essais de thérapie combinée de 16 à 24 semaines, l'incidence des retraits dus à des événements indésirables était de 4,5% pour les patients traités par pioglitazone et de 5,8% pour les patients traités par comparateur. patients. Les événements indésirables les plus courants conduisant au sevrage étaient liés à un contrôle glycémique inadéquat, bien que l'incidence de ces événements soit plus faible (1,5%) avec la pioglitazone qu'avec le placebo (3,0%).
Dans l'essai PROactive, l'incidence des retraits dus à des événements indésirables était de 9,0% pour les patients traités par pioglitazone et de 7,7% pour les patients sous placebo. L'insuffisance cardiaque congestive était l'événement indésirable grave le plus courant entraînant un retrait chez 1,3% des patients traités par pioglitazone et 0,6% des patients traités par placebo.
Événements indésirables courants: essais en monothérapie de 16 à 26 semaines
Un résumé de l'incidence et du type d'événements indésirables courants signalés dans trois essais groupés de 16 à 26 semaines en monothérapie contrôlée contre placebo de pioglitazone est fourni dans le tableau 2. Les termes rapportés représentent ceux survenus à une incidence> 5% et plus fréquemment chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients ayant reçu un placebo. Aucun de ces événements indésirables n'était lié à la dose de pioglitazone.
Tableau 2. Trois essais cliniques regroupés de 16 à 26 semaines sur placebo de la monothérapie à la pioglitazone: événements indésirables signalés à une incidence> 5% et plus fréquemment chez les patients traités par la pioglitazone que chez les patients traités par le placebo
% de patients | ||
Placebo N = 259 | Pioglitazone N = 606 | |
Infection par voies respiratoires supérieures | 8.5 | 13.2 |
Maux de tête | 6.9 | 9.1 |
Sinusite | 4.6 | 6.3 |
Myalgie | 2.7 | 5.4 |
Pharyngite | 0,8 | 5.1 |
Un résumé de l'incidence globale et des types d'événements indésirables courants signalés dans l'essai PROactive est fourni dans le tableau 3. Les termes rapportés représentent ceux survenus à une incidence> 5% et plus fréquemment chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients ayant reçu un placebo.
Tableau 3. Essai PROactif: Incidence et types d'événements indésirables signalés chez> 5% des patients traités par Pioglitazone et plus fréquemment que Placebo
% de patients | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazone N = 2605 | |
Hypoglycémie | 18.8 | 27.3 |
Maux de tête | 15.3 | 26.7 |
Insuffisance cardiaque | 6.1 | 8.1 |
Douleur dans l'extrémité | 5.7 | 6.4 |
Douleur au dos | 5.1 | 5.5 |
Douleur thoracique | 5.0 | 5.1 |
La durée moyenne du suivi des patients était de 34,5 mois. |
Insuffisance cardiaque congestive
Un résumé de l'incidence des événements indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive est fourni dans le tableau 4 pour les essais complémentaires de 16 à 24 semaines aux essais de sulfonylurée, pour les essais complémentaires de 16 à 24 semaines à l'insuline, et pour le module complémentaire de 16 à 24 semaines aux essais de metformine. Aucun des événements n'a été fatal.
Tableau 4. Traitement-Événements indésirables émergents de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF)
Patients traités avec de la pioglitazone ou du placebo ajoutés à une sulfonylurée | |||||
Nombre (%) de patients | |||||
Essai contrôlé par placebo (16 semaines) | Essai en double aveugle non contrôlé (24 semaines) | ||||
Placebo + Sulfonylurée N = 187 | Pioglitazone 15 mg + Sulfonylurée N = 184 | Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurée N = 189 | Pioglitazone 30 mg + Sulfonylurée N = 351 | Pioglitazone 45 mg + Sulfonylurée N = 351 | |
Au moins un événement d'insuffisance cardiaque congestive | 2 (1,1%) | 0 | 0 | 1 (0,3%) | 6 (1,7%) |
Hospitalisé | 2 (1,1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0,6%) |
Patients traités avec de la pioglitazone ou du placebo ajoutés à l'insuline | |||||
Nombre (%) de patients | |||||
Essai contrôlé par placebo (16 semaines) | Essai en double aveugle non contrôlé (24 semaines) | ||||
Placebo + Insuline N = 187 | Pioglitazone 15 mg + Insuline N = 191 | Pioglitazone 30 mg + Insuline N = 188 | Pioglitazone 30 mg + Insuline N = 345 | Pioglitazone 45 mg + Insuline N = 345 | |
Au moins un événement d'insuffisance cardiaque congestive | 0 | 2 (1,0%) | 2 (1,1%) | 3 (0,9%) | 5 (1,4%) |
Hospitalisé | 0 | 2 (1,0%) | 1 (0,5%) | 1 (0,3%) | 3 (0,9%) |
Patients traités avec de la pioglitazone ou du placebo ajoutés à la metformine | |||||
Nombre (%) de patients | |||||
Essai contrôlé par placebo (16 semaines) | Essai en double aveugle non contrôlé (24 semaines) | ||||
Placebo + Metformine N = 160 | Pioglitazone 30 mg + metformine N = 168 | Pioglitazone 30 mg + Metformine N = 411 | Pioglitazone 45 mg + Metformine N = 416 | ||
Au moins un événement d'insuffisance cardiaque congestive | 0 | 1 (0,6%) | 0 | 1 (0,2%) | |
Hospitalisé | 0 | 1 (0,6%) | 0 | 1 (0,2%) |
Les patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive de classe II de NYHA ou de classe précoce III ont été randomisés pour recevoir 24 semaines de traitement en double aveugle avec soit de la pioglitazone à des doses quotidiennes de 30 mg à 45 mg (n = 262) ou glyburide à des doses quotidiennes de 10 mg à 15 mg (n = 256). Un résumé de l'incidence des événements indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive rapportés dans cette étude est fourni dans le tableau 5.
Tableau 5. Événements indésirables liés au traitement de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe II ou IIICongestive traités par la pioglitazone ou le glyburide
Nombre (%) de sujets | ||
Pioglitazone N = 262 | Glyburide N = 256 | |
Décès pour cause cardiovasculaire (jugé) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
Hospitalisation de nuit pour aggravation de CHF (jugé) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Visite des urgences pour CHF (jugé) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Visite des urgences pour CHF (jugé) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Patients connaissant une progression de CHF pendant l'étude | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Les événements d'insuffisance cardiaque congestive conduisant à une hospitalisation survenus lors de l'essai PROactive sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6. Traitement-Événements indésirables émergents de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) dans PROactiveTrial
Nombre (%) de patients | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazone N = 2605 | |
Au moins un événement CHF hospitalisé | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Fata | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Hospitalisé, non mortel | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Sécurité cardiovasculaire
Dans l'essai PROactive, 5238 patients atteints de diabète de type 2 et ayant des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés en pioglitazone (N = 2605), titrés en force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (N = 2633) en plus de la norme de soins. Presque tous les patients (95%) recevaient des médicaments cardiovasculaires (bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA, inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, nitrates, diurétiques, aspirine, statines et fibrates). Au départ, les patients avaient un âge moyen de 62 ans, une durée moyenne de diabète de 9,5 ans et un HbA1c moyen de 8,1%. La durée moyenne du suivi était de 34,5 mois.
L'objectif principal de cet essai était d'examiner l'effet de la pioglitazone sur la mortalité et la morbidité macrovasculaire chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui présentaient un risque élevé d'événements macrovasculaires. La principale variable d'efficacité était le moment de la première occurrence de tout événement dans un critère d'évaluation composite cardiovasculaire qui comprenait la mortalité toutes causes confondues, infarctus du myocarde non mortel (MI) y compris MI silencieux, AVC, syndrome coronarien aigu, intervention cardiaque, y compris pontage aortocoronarien ou intervention percutanée, amputation majeure de la jambe au-dessus de la cheville, et contourner la chirurgie ou la revascularisation de la jambe. Au total, 514 (19,7%) patients traités par pioglitazone et 572 (21,7%) patients sous placebo ont connu au moins un événement du critère principal composite (rapport de risque 0,90; intervalle de confiance à 95%: 0,80, 1,02; p = 0,10).
Bien qu'il n'y ait pas de différence statistiquement significative entre la pioglitazone et le placebo pour l'incidence sur trois ans d'un premier événement dans ce composite, il n'y a eu aucune augmentation de la mortalité ou des événements macrovasculaires totaux avec la pioglitazone. Le nombre de premières occurrences et le nombre total d'événements individuels contribuant au critère principal composite est indiqué dans le tableau 7.
Tableau 7. PROactive: Nombre d'événements de premier et de total pour chaque composant dans le critère d'évaluation composite cardiovasculaire
Événements cardiovasculaires | Placebo N = 2633 | Pioglitazone N = 2605 | ||
Premiers événements n (%) | Total des événements n | Premiers événements n (%) | Total des événements n | |
Tout événement | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
Mortalité toutes causes | 122 (4,6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Infarctus du myocarde non mortel (IM) | 118 (4,5) | 157 | 105 (4,0) | 131 |
AVC | 96 (3,6) | 119 | 76 (2,9) | 92 |
Syndrome coronarien aigu | 63 (2,4) | 78 | 42 (1,6) | 65 |
Intervention cardiaque (CABG / PCI) | 101 (3,8) | 240 | 101 (3,9) | 195 |
Amputation majeure de la jambe | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
Revascularisation des jambes | 57 (2.2) | 92 | 71 (2,7) | 115 |
CABG = greffage de pontage aortocoronarien; PCI = intervention percutanée |
Gain de poids
La prise de poids liée à la dose se produit lorsque la pioglitazone est utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques. Le mécanisme de prise de poids n'est pas clair mais implique probablement une combinaison de rétention hydrique et d'accumulation de graisse.
Les tableaux 8 et 9 résument les changements de poids corporel avec la pioglitazone et le placebo dans les essais de thérapie combinée randomisée en double aveugle de 16 à 26 semaines et les essais de thérapie complémentaire de 16 à 24 semaines et dans l'essai PROactive.
Tableau 8. Changements de poids (kg) par rapport à la ligne de base lors des essais cliniques randomisés en double aveugle
Groupe de contrôle (Placebo) | Pioglitazone 15 mg | Pioglitazone 30 mg | Pioglitazone 45 mg | ||
Médiane (25th/ 75th percentile) | Médiane (25th/ 75th percentile) | Médiane (25th/ 75th percentile) | Médiane (25th/ 75th percentile) | ||
Monothérapie (16 à 26 semaines) | -1,4 (-2,7 / 0,0) N = 256 | 0,9 (-0,5 / 3,4) N = 79 | 1,0 (-0,9 / 3,4) N = 188 | 2,6 (0,2 / 5,4) N = 79 | |
Thérapie combinée (16 à 24 semaines) | Sulfonylurée | -0,5 (-1,8 / 0,7) N = 187 | 2.0 (0.2 / 3.2) N = 183 | 3.1 (1.1 / 5.4) N = 528 | 4.1 (1.8 / 7.3) N = 333 |
Metformine | -1,4 (-3,2 / 0,3) N = 160 | N / A | 0,9 (-1,3 / 3,2) N = 567 | 1,8 (-0,9 / 5,0) N = 407 | |
Insuline | 0,2 (-1,4 / 1,4) N = 182 | 2.3 (0,5 / 4,3) N = 190 | 3.3 (0,9 / 6,3) N = 522 | 4.1 (1.4 / 6.8) N = 338 |
Tableau 9. Changement médian du poids corporel chez les patients traités par Pioglitazone vs patients traités par Placebo pendant la période de traitement en double aveugle dans l'essai PROactive
Placebo | Pioglitazone | |
Médiane (25th/ 75th percentile) | Médiane (25th/ 75th percentile) | |
Passer de la ligne de base à la visite finale (kg) | -0,5 (-3,3, 2,0) N = 2581 | +3,6 (0,0, 7,5) N = 2560 |
Remarque: L'exposition médiane pour la pioglitazone et le placebo était de 2,7 ans |
Œdème
L'œdème induit par la prise de pioglitazone est réversible lorsque la pioglitazone est arrêtée. L'œdème ne nécessite généralement pas d'hospitalisation sauf en cas d'insuffisance cardiaque congestive coexistante. Un résumé de la fréquence et des types d'événements indésirables liés à l'œdème survenus dans les investigations cliniques sur la pioglitazone est fourni dans le tableau 10.
Tableau 10. Événements indésirables d'œdème chez les patients traités par pioglitazone
Nombre (%) de patients | |||||
Placebo | Pioglitazone 15 mg | Pioglitazone 30 mg | Pioglitazone 45 mg | ||
Monothérapie (16 à 26 semaines) | 3 (1,2%) N = 259 | 2 (2,5%) N = 81 | 13 (4,7%) N = 275 | 11 (6,5%) N = 169 | |
Thérapie combinée (16 à 24 semaines) | Sulfonylurée | 4 (2,1%) N = 187 | 3 (1,6%) N = 184 | 61 (11,3%) N = 540 | 81 (23,1%) N = 351 |
Metformine | 4 (2,5%) N = 160 | N / A | 34 (5,9%) N = 579 | 58 (13,9%) N = 416 | |
Insuline | 13 (7,0%) N = 187 | 24 (12,6%) N = 191 | 109 (20,5%) N = 533 | 90 (26,1%) N = 345 | |
Remarque: Les termes préférés d'œdème périphérique, d'œdème généralisé, d'œdème piqueur et de rétention hydrique ont été combinés pour former le terme agrégé d '«œdème." |
Tableau 11. Événements indésirables d'œdème chez les patients dans l'essai PROactive
Nombre (%) de patients | |
Placebo N = 2633 | Pioglitazone N = 2605 |
419 (15,9%) | 712 (27,3%) |
Remarque: Les termes préférés d'œdème périphérique, d'œdème généralisé, d'œdème piqueur et de rétention hydrique ont été combinés pour former le terme agrégé d '«œdème." |
Effets hépatiques
À ce jour, il n'y a eu aucune preuve d'hépatotoxicité induite par la pioglitazone dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone. Un randomisé, en double aveugle, Un essai de 3 ans comparant la pioglitazone au glyburide en tant que complément à la metformine et à l'insuline a été spécialement conçu pour évaluer l'incidence de l'élévation de l'ALAT sérique à plus de trois fois la limite supérieure de la plage de référence, mesuré toutes les huit semaines pendant les 48 premières semaines de l'essai, puis toutes les 12 semaines par la suite. Au total, 3/1051 (0,3%) patients traités par pioglitazone et 9/1046 (0,9%) patients traités par glyburide ont développé des valeurs d'ALAT supérieures à trois fois la limite supérieure de la plage de référence. À ce jour, aucun des patients traités par pioglitazone dans la base de données des essais cliniques contrôlés par la pioglitazone n'a eu un ALAT sérique supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage de référence et une bilirubine totale correspondante supérieure à deux fois la limite supérieure de la plage de référence. , une combinaison prédictive du potentiel de lésions hépatiques graves induites par les médicaments.
Hypoglycémie
Dans les essais cliniques sur la pioglitazone, des événements indésirables d'hypoglycémie ont été rapportés sur la base du jugement clinique des investigateurs et n'ont pas nécessité de confirmation avec des tests de glucose sur les doigts.
Dans l'essai complémentaire de 16 semaines sur la sulfonylurée, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 3,7% avec la pioglitazone 30 mg et de 0,5% avec le placebo. Dans l'essai complémentaire de 16 semaines à l'insuline, l'incidence de l'hypoglycémie rapportée était de 7,9% avec la pioglitazone 15 mg, 15,4% avec la pioglitazone 30 mg et 4,8% avec le placebo.
L'incidence de l'hypoglycémie rapportée était plus élevée avec la pioglitazone 45 mg par rapport à la pioglitazone 30 mg dans l'essai complémentaire de 24 semaines à la sulfonylurée (15,7% contre 13,4%) et dans le complément de 24 semaines à l'insuline d'essai ( 47,8% contre 43,5%).
Trois patients de ces quatre essais ont été hospitalisés en raison d'une hypoglycémie. Les trois patients recevaient 30 mg de pioglitazone (0,9%) dans l'essai complémentaire de 24 semaines à l'insuline. 14 autres patients ont signalé une hypoglycémie sévère (définie comme provoquant des interférences considérables avec les activités habituelles du patient) qui ne nécessitait pas d'hospitalisation. Ces patients recevaient 45 mg de pioglitazone en association avec de la sulfonylurée (N = 2) ou de la pioglitazone 30 mg ou 45 mg en association avec de l'insuline (N = 12).
Tumeurs de vessie urinaire
Des tumeurs ont été observées dans la vessie des rats mâles dans l'étude de cancérogénicité de deux ans. Au cours de l'essai clinique PROactif de trois ans, 14 patients sur 2605 (0,54%) randomisés en pioglitazone et 5 sur 2633 (0,19%) randomisés pour un placebo ont reçu un diagnostic de cancer de la vessie. Après avoir exclu les patients chez qui l'exposition au médicament à l'étude était inférieure à un an au moment du diagnostic de cancer de la vessie, il y avait 6 (0,23%) cas de pioglitazone et deux (0,08%) cas de placebo. Après la fin de l'essai, un grand sous-ensemble de patients a été observé jusqu'à 10 années supplémentaires, avec peu d'exposition supplémentaire à la pioglitazone. Pendant les 13 années de suivi PROactif et observationnel, la survenue d'un cancer de la vessie n'a pas différé entre les patients randomisés en pioglitazone ou en placebo (HR = 1,00; IC à 95%: 0,59-1,72).
Glimépiride
Les événements indésirables survenus dans les essais cliniques contrôlés avec placebo et monothérapie au glimépiride, autres que l'hypoglycémie, comprenaient: maux de tête (7,8% et 8,2%), blessures accidentelles (3,4% et 5,8%), syndrome grippal (4,4% et 5,4%), nausées (3,4% et 5,0%) et étourdissements (2.
Hypoglycémie
Dans un essai de monothérapie randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo d'une durée de 14 semaines, les patients déjà sous traitement par sulfonylurée ont subi une période de lavage de 3 semaines, puis ont été randomisés pour le glimépiride 1 mg, 4 mg, 8 mg ou un placebo. Les patients randomisés pour faire passer 4 mg ou 8 mg de glimépiride ont subi une titration forcée d'une dose initiale de 1 mg à ces doses finales, comme toléré. L'incidence globale d'une éventuelle hypoglycémie (défini par la présence d'au moins un symptôme qui, selon l'investigateur, pourrait être lié à l'hypoglycémie; une mesure concomitante du glucose n'était pas requise) était de 4% pour le glimépiride 1 mg, 17% pour le glimépiride 4 mg, 16% pour le glimépiride 8 mg et 0% pour le placebo. Tous ces événements ont été traités par eux-mêmes.
Dans un essai de monothérapie randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo d'une durée de 22 semaines, les patients ont reçu une dose initiale de 1 mg de glimépiride ou de placebo par jour. La dose de glimépiride a été titrée dans une glycémie à jeun cible de 90 à 150 mg / dL. Les doses quotidiennes finales de glimépiride étaient de 1, 2, 3, 4, 6 ou 8 mg. L'incidence globale d'hypoglycémie possible (telle que définie ci-dessus pour l'essai de 14 semaines) pour le glimépiride versus placebo était de 19,7% contre. 3,2%. Tous ces événements ont été traités par eux-mêmes.
Gain de poids
Le glimépiride, comme toutes les sulfonylurées, peut entraîner une prise de poids.
Réactions allergiques
Dans les essais cliniques, des réactions allergiques, telles que prurit, érythème, urticaire et éruptions morbilliformes ou maculopapulaires, sont survenues chez moins de 1% des patients traités par le glimépiride. Ceux-ci peuvent disparaître malgré la poursuite du traitement par le glimépiride. Il existe des rapports post-commercialisation de réactions allergiques plus graves (par ex., dyspnée, hypotension, choc).
Tests de laboratoire
Alanine Aminotransférase sérique élevée (ALT)
Dans 11 essais groupés contrôlés contre placebo sur le glimépiride, 1,9% des patients traités par glimépiride et 0,8% des patients sous placebo ont développé un ALAT sérique supérieur à deux fois la limite supérieure de la plage de référence.
Anomalies de laboratoire
Pioglitazone
Effets hématologiques
La pioglitazone peut entraîner une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Dans les essais de monothérapie contrôlés contre placebo, les valeurs moyennes d'hémoglobine ont diminué de 2% à 4% chez les patients traités par pioglitazone par rapport à une variation moyenne de l'hémoglobine de -1% à +1% chez les patients sous placebo. Ces changements se sont principalement produits au cours des 4 à 12 premières semaines de traitement et sont restés relativement constants par la suite. Ces changements peuvent être liés à une augmentation du volume plasmatique associée au traitement par la pioglitazone et ne sont pas susceptibles d'être associés à des effets hématologiques cliniquement significatifs.
Créatine phosphokinase
Lors de la mesure spécifiée par protocole de la créatine phosphokinase sérique (CPK) dans les essais cliniques sur la pioglitazone, une élévation isolée de la CPK à plus de 10 fois la limite supérieure de la plage de référence a été notée chez neuf patients (0,2%) traités par pioglitazone (valeurs de 2150 à 11400 UI / L) et chez aucun patient traité par comparateur. Six de ces neuf patients ont continué à recevoir de la pioglitazone, deux patients ont été notés avoir l'élévation de la CPK le dernier jour de l'administration et un patient a arrêté la pioglitazone en raison de l'élévation. Ces élévations ont disparu sans aucune suite clinique apparente. La relation de ces événements avec la thérapie par la pioglitazone est inconnue.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la pioglitazone et du glimépiride. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Pioglitazone
- Oedème maculaire diabétique nouveau ou aggravant avec une acuité visuelle réduite.
- Insuffisance hépatique fatale et non mortelle.
Des rapports post-commercialisation d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés chez des patients traités par pioglitazone, avec et sans maladie cardiaque précédemment connue et avec et sans administration concomitante d'insuline.
Dans l'expérience post-commercialisation, des augmentations de poids inhabituellement rapides ont été signalées et des augmentations supérieures à celles généralement observées dans les essais cliniques. Les patients qui subissent de telles augmentations doivent être évalués pour l'accumulation de liquide et les événements liés au volume tels que l'œdème excessif et l'insuffisance cardiaque congestive.
Glimépiride
- Réactions d'hypersensibilité graves, y compris anaphylaxie, œdème de Quincke et syndrome de Stevens-Johnson
- Anémie hémolytique chez les patients avec et sans déficit en G6PD
- Insuffisance de la fonction hépatique (par ex. avec cholestase et jaunisse), ainsi que l'hépatite, qui peut évoluer vers une insuffisance hépatique.
- Porphyrie cutanea tarda, réactions de photosensibilité et vascularite allergique
- Leucopénie, agranulocytose, anémie aplasique et pancytopénie
- Thrombocytopénie (y compris les cas graves avec un nombre de plaquettes inférieur à 10 000 / mcL) et purpura thrombocytopénique
- Réactions hépatiques en porphyrie et réactions de type disulfirame
- Hyponatrémie et syndrome de sécrétion inappropriée d'hormones antidiurétiques (SIADH), le plus souvent chez les patients qui prennent d'autres médicaments ou qui ont des conditions médicales connues pour provoquer une hyponatrémie ou augmenter la libération d'hormones antidiurétiques
Pioglitazone
Au cours d'essais cliniques contrôlés, un cas de surdosage de pioglitazone a été signalé. Un patient de sexe masculin a pris 120 mg par jour pendant quatre jours, puis 180 mg par jour pendant sept jours. Le patient a nié tout symptôme clinique au cours de cette période.
En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être instauré en fonction des signes et symptômes cliniques du patient.
Glimépiride
Un surdosage de glimépiride, comme avec d'autres sulfonylurées, peut produire une hypoglycémie sévère. De légers épisodes d'hypoglycémie peuvent être traités avec du glucose oral. Les réactions hypoglycémiques sévères constituent des urgences médicales nécessitant un traitement immédiat. Une hypoglycémie sévère avec coma, convulsions ou troubles neurologiques peut être traitée avec du glucagon ou du glucose intraveineux. Une observation continue et un apport supplémentaire en glucides peuvent être nécessaires car l'hypoglycémie peut réapparaître après une récupération clinique apparente.
Absorption et biodisponibilité:
Chlorhydrate de pioglitazone et Glimépiride Sandoz
Des études de bioéquivalence ont été menées à la suite d'une dose unique de comprimés de Pioglitazone Hydrochloride et Glimépiride Sandoz 30 mg / 2 mg et 30 mg / 4 mg et de l'administration concomitante de pioglitazone (30 mg) et de glimépiride (2 mg ou 4 mg) à jeun chez des sujets sains.
Sur la base de la zone sous la courbe (ASC) et de la concentration maximale (Cmax) de pioglitazone et de glimépiride, le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz 30 mg / 2 mg et 30 mg / 4 mg étaient bioéquivalents à la pioglitazone 30 mg administré en concomitance avec glimépiride (2 mg ou 4 mg).
Les aliments n'ont pas modifié les expositions systémiques du glimépiride ou de la pioglitazone après l'administration de chlorhydrate de pioglitazone et de Glimépiride Sandoz. La présence d'aliments n'a pas modifié de manière significative le délai de concentration sérique maximale (Tmax) de glimépiride ou de pioglitazone et de Cmax de pioglitazone. Cependant, pour le glimépiride, il y a eu une augmentation de 22% de la Cmax lorsque le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz ont été administrés avec de la nourriture.
Pioglitazone
Après administration quotidienne de pioglitazone, les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la pioglitazone et de ses principaux métabolites actifs, M-III (dérivé céto de la pioglitazone) et M-IV (dérivé hydroxyle de la pioglitazone), sont atteintes en sept jours. À l'état d'équilibre, M-III et M-IV atteignent des concentrations sériques égales ou supérieures à celles de la pioglitazone. À l'état d'équilibre, chez les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2, la pioglitazone représente environ 30% à 50% des concentrations sériques totales maximales de pioglitazone (pioglitazone plus métabolites actifs) et 20% à 25% de l'ASC totale
La Cmax, l'ASC et les concentrations sériques minimales (Cmin) de pioglitazone et de M-III et M-IV ont augmenté proportionnellement avec des doses administrées de 15 mg et 30 mg par jour.
Après administration orale de pioglitazone, le Tmax de la pioglitazone était dans les deux heures. La nourriture retarde le Tmax à trois à quatre heures mais ne modifie pas le degré d'absorption (ASC).
Glimépiride
Des études avec des doses orales uniques de glimépiride chez des sujets sains et avec plusieurs doses orales chez des patients atteints de diabète de type 2 ont montré des concentrations maximales de médicament (Cmax) deux à trois heures après l'administration. Lorsque le glimépiride a été administré avec les repas, la Cmax et l'ASC moyennes ont diminué de 8% et 9%, respectivement.
Le glimépiride ne s'accumule pas dans le sérum après plusieurs doses. La pharmacocinétique du glimépiride ne diffère pas entre les sujets sains et les patients atteints de diabète de type 2. La clairance (CL / F) du glimépiride après administration orale ne change pas au-dessus de la plage de doses de 1 mg à 8 mg, ce qui indique une pharmacocinétique linéaire.
Chez les sujets sains, les variabilités intra et interindividuelles des paramètres pharmacocinétiques du glimépiride étaient respectivement de 15% à 23% et de 24% à 29%.
Distribution
Pioglitazone
Le volume de distribution apparent moyen (Vd / F) de la pioglitazone après administration d'une dose unique est de 0,63 ± 0,41 (moyenne ± ET) L / kg de poids corporel. La pioglitazone est fortement liée aux protéines (> 99%) dans le sérum humain, principalement à l'albumine sérique. La pioglitazone se lie également à d'autres protéines sériques, mais avec une affinité plus faible. M-III et M-IV sont également fortement liés (> 98%) à l'albumine sérique.
Glimépiride
Après administration intraveineuse (IV) chez des sujets sains, le Vd / F était de 8,8 L (113 ml / kg) et la clairance corporelle totale (CL) était de 47,8 ml / min. La liaison aux protéines était supérieure à 99,5%.
Métabolisme
Pioglitazone
La pioglitazone est largement métabolisée par hydroxylation et oxydation; les métabolites se convertissent également en partie en conjugués glucuronide ou sulfate. Les métabolites M-III et M-IV sont les principaux métabolites actifs circulants chez l'homme.
In vitro les données démontrent que plusieurs isoformes du CYP sont impliquées dans le métabolisme de la pioglitazone qui comprend le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4 avec des contributions supplémentaires d'une variété d'autres isoformes, y compris le CYP1A1 principalement extrahépatique. In vivo l'étude de la pioglitazone en association avec le gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, a montré que la pioglitazone est un substrat du CYP2C8. Les rapports urinaires 6ß-hydroxycortisol / cortisol mesurés chez les patients traités par la pioglitazone ont montré que la pioglitazone n'est pas un inducteur enzymatique puissant du CYP3A4.
Glimépiride
Le glimépiride est complètement métabolisé par biotransformation oxydative après une dose IV ou orale. Les principaux métabolites sont le dérivé cyclohexyl hydroxy méthyle (M1) et le dérivé carboxyle (M2). Le CYP2C9 est impliqué dans la biotransformation du glimépiride en M1. M1 est ensuite métabolisé en M2 par une ou plusieurs enzymes cytosoliques. Chez les animaux, M1 possède environ un tiers de l'activité pharmacologique du glimépiride, mais il n'est pas clair si M1 entraîne des effets cliniquement significatifs sur la glycémie chez l'homme. M2 est inactif.
Excrétion et élimination
Pioglitazone
Après administration orale, environ 15% à 30% de la dose de pioglitazone est récupérée dans l'urine. L'élimination rénale de la pioglitazone est négligeable et le médicament est excrété principalement sous forme de métabolites et de leurs conjugués. Il est présumé que la majeure partie de la dose orale est excrétée dans la bile, inchangée ou sous forme de métabolites, et éliminée dans les fèces.
La demi-vie sérique moyenne (t1/2) de la pioglitazone et de ses métabolites (M-III et M-IV) varient de trois à sept heures et de 16 à 24 heures, respectivement. La pioglitazone a une clairance apparente, CL / F, calculée comme étant de cinq à sept L / h.
Glimépiride
Quand 14Le C-glimépiride a été administré par voie orale à trois sujets masculins en bonne santé, environ 60% de la radioactivité totale a été récupérée dans l'urine en sept jours. M1 et M2 représentaient 80% à 90% de la radioactivité récupérée dans l'urine. Le rapport de M1 à M2 dans l'urine était d'environ 3: 2 chez deux sujets et de 4: 1 chez un sujet. Environ 40% de la radioactivité totale a été récupérée dans les matières fécales. M1 et M2 représentaient environ 70% (le rapport de M1 à M2 était de 1: 3) de la radioactivité récupérée dans les matières fécales. Aucun médicament parent n'a été récupéré de l'urine ou des excréments. Après administration IV chez les patients, aucune excrétion biliaire significative de glimépiride ou de son métabolite M1 n'a été observée.
Insuffisance rénale
Pioglitazone
La demi-vie d'élimination sérique de la pioglitazone, M-III et M-IV reste inchangée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée [clairance de la créatinine (CLcr) de 30 à 50 ml / min] et sévère (CLcr <30 ml / min) par rapport à sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Glimépiride
En une seule dose, étude ouverte glimépiride 3 mg a été administré à des patients légers, insuffisance rénale modérée et sévère estimée par CLcr: le groupe I était composé de cinq patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr> 50 ml / min) Le groupe II était composé de 3 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr = 20 à 50 ml / min) et le groupe III était composé de sept patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr <20 ml / min). Bien que les concentrations sériques de glimépiride aient diminué avec la diminution de la fonction rénale, le groupe III avait une AUC moyenne 2,3 fois plus élevée pour M1 et une AUC moyenne 8,6 fois plus élevée pour M2 par rapport aux AUC moyennes correspondantes du groupe I. Le t½ pour le glimépiride n'a pas changé, tandis que le t½ pour M1 et M2 augmenté à mesure que la fonction rénale diminuait. L'excrétion urinaire moyenne de M1 plus M2 en pourcentage de la dose est passée de 44,4% pour le groupe I à 21,9% pour le groupe II et 9,3% pour le groupe III
Insuffisance hépatique
Pioglitazone
Par rapport aux témoins sains, les sujets présentant une insuffisance hépatique (Child-Turcotte-Pugh grade B / C) ont une réduction d'environ 45% de la pioglitazone et de la pioglitazone totale (pioglitazone, M-III et M-IV) Cmax moyenne mais pas de changement dans les valeurs moyennes de l'ASC. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Il existe des rapports post-commercialisation d'insuffisance hépatique avec la pioglitazone et les essais cliniques ont généralement exclu les patients avec ALAT sérique> 2,5 fois la limite supérieure de la plage de référence.
Utilisez Pioglitazone Hydrochloride et Glimepiride Sandoz avec prudence chez les patients atteints d'une maladie du foie.
Glimépiride
On ne sait pas s'il y a un effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du glimépiride car la pharmacocinétique du glimépiride n'a pas été correctement évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Patients gériatriques
Pioglitazone
Chez les sujets âgés en bonne santé, la Cmax de la pioglitazone n'était pas significativement différente, mais les valeurs de l'ASC étaient environ 21% plus élevées que celles atteintes chez les sujets plus jeunes. Le moyen t½ la pioglitazone a également été prolongée chez les sujets âgés (environ 10 heures) par rapport aux sujets plus jeunes (environ sept heures). Ces changements n'étaient pas d'une ampleur qui serait considérée comme cliniquement pertinente.
Glimépiride
Une comparaison de la pharmacocinétique du glimépiride chez les patients atteints de diabète de type 2 ≤ 65 ans et de ceux> 65 ans a été évaluée dans une étude à doses multiples en utilisant une dose quotidienne de 6 mg. Il n'y avait aucune différence significative dans la pharmacocinétique du glimépiride entre les deux groupes d'âge. L'ASC moyenne à l'état d'équilibre pour les patients âgés était d'environ 13% inférieure à celle des patients plus jeunes; la clairance moyenne ajustée en fonction du poids pour les patients plus âgés était d'environ 11% supérieure à celle des patients plus jeunes.
Patients pédiatriques
Aucune étude pharmacocinétique du chlorhydrate de pioglitazone et du glimépiride Sandoz n'a été réalisée chez des patients pédiatriques.
Pioglitazone
L'innocuité et l'efficacité de la pioglitazone chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Le chlorhydrate de pioglitazone et le glimépiride Sandoz ne sont pas recommandés chez les patients pédiatriques.
Sexe
Pioglitazone
Les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC de la pioglitazone ont augmenté de 20% à 60% chez les femmes par rapport aux hommes. Dans les essais cliniques contrôlés, les diminutions de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale étaient généralement plus importantes pour les femmes que pour les hommes (différence moyenne moyenne de l'HbA1c 0,5%). Étant donné que le traitement doit être individualisé pour que chaque patient puisse obtenir un contrôle glycémique, aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du sexe seul.
Glimépiride
Il n'y avait aucune différence entre les hommes et les femmes dans la pharmacocinétique du glimépiride lorsque l'ajustement était effectué pour tenir compte des différences de poids corporel.
Ethnicité
Pioglitazone
Les données pharmacocinétiques de divers groupes ethniques ne sont pas disponibles.
Glimépiride
Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets de la race sur la pharmacocinétique du glimépiride, mais dans les essais contrôlés contre placebo sur le glimépiride chez les patients atteints de diabète de type 2, la réduction de l'HbA1c était comparable chez les Caucasiens (n = 536), les Noirs (n = 63) et les Hispaniques (n = 63).
Patients obèses
La pharmacocinétique du glimépiride et de ses métabolites a été mesurée dans une étude à dose unique portant sur 28 patients atteints de diabète de type 2 qui avaient soit un poids corporel normal, soit étaient obèses morbides. Alors que le Tmax, CL / F et Vd / F du glimépiride chez les patients obèses morbides étaient similaires à ceux du groupe de poids normal, les obèses morbides avaient une Cmax et une AUC inférieures à celles du poids corporel normal. Les valeurs moyennes de Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ du glimépiride en normale vs. les patients obèses morbides étaient de 547 ± 218 ng / ml contre. 410 ± 124 ng / ml, 3210 ± 1030 heures · ng / ml vs. 2820 ± 1110 heures · ng / ml et 4000 ± 1320 heures · ng / ml contre 3280 ± 1360 heures · ng / ml, respectivement.