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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 01.04.2022
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prévention des complications atérotrombotiques chez les patients adultes atteints d'infarctus du myocarde (de quelques jours à 35 jours), d'un AVC ischémique (de 7 jours à 6 mois) ou diagnostiqué avec une maladie d'occlusion artérielle périphérique ;
prévention des complications atérotrombotiques chez les patients adultes atteints du syndrome coronarien aigu:
- sans soulever le segment ST (angor instable pectoris ou infarctus du myocarde sans dent Q), y compris les patients qui ont subi une stentation avec intervention coronarienne transdermique, en association avec de l'acide acétylsalicylique;
- avec l'augmentation du segment ST (infarctus aigu du myocarde) dans le traitement médicamenteux et la possibilité d'une thérapie thrombolytique, en association avec l'acide acétylsalicylique ;
prévention des complications atérotrombotiques et thromboemboliques, y compris les accidents vasculaires cérébraux, pendant la fibrillation auriculaire (arythmie vacillante). Les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire (arythmies vacillantes), qui présentent au moins un facteur de risque de développement de complications vasculaires, ne peuvent pas prendre d'anticoagulants indirects et présentent un faible risque de saignement (en association avec l'acide acétylsalicylique).
Prévention secondaire des complications atérotrombotiques (en association avec l'ASK) chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu:
- syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST (angor instable pectoris / infarctus du myocarde sans dent Q), y compris les patients qui devraient recevoir des médicaments et les patients dont l'intervention coronarienne transdermique (avec ou sans sténium) ou pontage aorocoronarien ( AKSH) . La prise de clopidograll a réduit la fréquence du point final combiné, y compris la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'AVC, ainsi que la fréquence du point final combiné, y compris la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde, l'AVC, l'ischémie réfractaire;
- infarctus aigu du myocarde avec montée du segment ST. La prise de clopidogrhée a réduit la mortalité de toute cause, ainsi que la fréquence du point final combiné, y compris la mort, l'infarctus du myocarde répété ou l'AVC.
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À l'intérieur, indépendamment de manger, 1 fois par jour.
Adultes et patients âgés ayant une activité normale de l'isopurmium CYP2C19
Infarctus du myocarde, AVC ischémique ou maladie d'occlusion diagnostiquée des artères périphériques. Zillt drug® pris à une dose de 75 mg (1 tableau.) 1 fois par jour.
Syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST (angor instable pecteur ou infarctus du myocarde sans dent Q). Traitement médicamenteux Zillt® doit être démarré avec une dose unique de la dose de charge (300 mg), puis poursuivi avec une dose de 75 mg une fois par jour (en association avec l'acide acétylsalicylique à des doses de 75–325 mg / jour). Étant donné que l'utilisation de doses plus élevées d'acide acétylsalicylique est associée à un risque élevé de saignement, la dose recommandée d'acide acétylsalicylique ne doit pas dépasser 100 mg. L'effet bénéfique maximal est observé au 3e mois de traitement. La durée optimale du traitement dans cette indication n'est pas officiellement déterminée. Les résultats des études cliniques confirment l'opportunité de prendre du clopidogrel jusqu'à 12 mois après le développement du syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST .
Syndrome coronarien aigu avec augmentation du segment ST (infarctus aigu du myocarde) pour le traitement médicamenteux et possibilité de traitement thrombolytique, en association avec l'acide acétylsalicylique. Zillt drug® doit être pris à une dose de 75 mg (1 tableau.) une fois par jour, en commençant par une dose de charge, en association avec de l'acide acétylsalicylique en association ou sans thrombolittique. Pour les patients de plus de 75 ans, traitement par Zillt® doit être effectuée sans utiliser de dose de charge. Le traitement combiné commence le plus tôt possible après l'apparition des symptômes et se poursuit pendant au moins 4 semaines. L'efficacité de la thérapie combinée avec le clopidogrul et l'acide acétylsalicylique d'une durée supérieure à 4 semaines chez ces patients n'a pas été étudiée.
Fibrillation percutante (arythmie vacillante). Zillt drug® assigné à une dose de 75 mg 1 fois par jour. En association avec le clopidogl, vous devez commencer le traitement, puis continuer à prendre de l'acide acétylsalicylique à une dose de 75 à 100 mg / jour.
Passer la réception de la prochaine dose
Si moins de 12 heures après avoir passé la dose suivante, la dose oubliée de Zillt doit être immédiatement prise®puis prenez la dose suivante à des moments normaux.
Si plus de 12 heures après le passage de la dose suivante, la dose suivante doit être prise en temps normal; dans ce cas, la dose ne doit pas être doublée.
Adultes et patients âgés présentant une activité réduite génétiquement déterminée de l'isopurmium CYP2C19
La faible activité du CYP2C19 est associée à une diminution de l'action anti-agressive du clopidogrul. L'utilisation de Zillt® à doses plus élevées (dose de charge 600 mg, puis 150 mg 1 fois par jour) chez les patients présentant une faible activité de l'isophélement du CYP2C19 conduit à une action anti-agressive accrue des clopidogrules (voir. Pharmacocinétique). Cependant, les essais cliniques pour l'étude des résultats cliniques n'établissent pas le schéma posologique optimal de la métopidhehr chez les patients présentant un métabolisme réduit en raison de la faible activité génétiquement déterminée de l'isopilément du CYP2C19.
Groupes de patients spéciaux
Patients âgés. Les volontaires âgés (plus de 75 ans) n'ont pas révélé de différences en termes d'agrégation plaquettaire et de temps de saignement par rapport aux jeunes volontaires. La correction de la dose chez les patients âgés n'est pas requise.
Violation de la fonction des reins. Après utilisation répétée de clopidogrel à une dose de 75 mg / jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine Cl 5–15 ml / min), le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est inférieur de 25% à celui des volontaires sains. Cependant, le degré d'allongement du temps de saignement était similaire à celui des volontaires sains qui ont reçu des clopidograux à une dose de 75 mg / jour. La tolérance du médicament chez tous les patients était bonne.
Violation de la fonction hépatique. Après avoir utilisé le clopidogrl dans une dose de 75 mg / jour pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF et l'allongement moyen du temps de saignement étaient comparables à ceux des volontaires sains.
Caractéristiques ethniques. La prévalence des allèles du gène de l'isophénium du CYP2C19 associés à un métabolisme intermédiaire ou réduit est différente pour les représentants de divers groupes raciaux / ethniques (voir. Pharmacogénétique). Les preuves littéraires sont limitées pour évaluer l'effet du génotypage de l'isopurme du CYP2C19 sur les résultats cliniques pour les patients de la race mongoloïde.
Effets sur le genre. Lors de la comparaison des propriétés pharmacodynamiques de la clopidogrhée chez les hommes et les femmes, les femmes avaient moins d'inhibition de l'agrégation des plaquettes induite par l'ADF, mais il n'y avait aucune différence dans l'allongement du temps de saignement. Lorsque l'on compare la chaîne clopidique avec l'acide acétylsalicylique chez les patients présentant un risque de développer des complications ischémiques, la fréquence des résultats cliniques, d'autres effets secondaires et les écarts par rapport à la norme des indicateurs cliniques et de laboratoire étaient les mêmes pour les hommes et les femmes.
À l'intérieurindépendamment de manger.
Un comprimé contenant 300 mg de clopidogrul est destiné à être utilisé comme dose de charge par les patients atteints du syndrome coronarien aigu (voir. "Indications").
Syndrome coronarien aigu sans soulever le segment ST (angine de poitrine instable, IM sans dent Q). Le traitement par clopidogrul doit commencer par une seule dose de charge de 300 mg, puis poursuivre son apport à une dose de 75 mg une fois par jour.
Simultanément avec le clopidogrl, il est nécessaire de prendre de l'ASK dans une posologie de 75 à 325 mg une fois par jour. Dans une étude clinique CURE la plupart des patients atteints du syndrome coronarien aigu ont également reçu un traitement à l'héparine.
Infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST . La dose quotidienne recommandée de clopidograll est de 75 mg une fois et est prise avec ASK en utilisant ou sans utilisation de thrombolytes. L'utilisation de clopidograll peut être démarrée avec et sans dose de charge (dans l'étude CLARITÉ une dose de charge de 300 mg a été prise). Chez les patients de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrul doit commencer sans prendre sa dose de charge.
Pharmacogénétique (patients ayant une activité réduite génétiquement déterminée de l'isoporémie du CYP2C19). La faible activité de l'isoferment du CYP2C19 est associée à une diminution de l'action anti-agressive de la clopidogrhée. Le mode d'utilisation de doses plus élevées (600 mg - dose de charge, puis 150 mg 1 fois par jour par jour) chez les patients présentant une faible activité d'isolation CYP2C19 augmente l'effet anti-agressif du clopidogrul (voir. Sous-section pharmacocinétique Pharmacogénétique). Chez les patients présentant une faible activité de l'isopurment du CYP2C19, vous pouvez envisager l'utilisation de doses plus élevées de clopidogrul. Le mode de dosage exact pour une population de patients donnée dans les essais cliniques qui prennent en compte les résultats cliniques n'est pas établi.
Groupes de patients spéciaux
Enfants de moins de 18 ans. L'innocuité et l'efficacité du médicament dans les populations pédiatriques n'ont pas été établies.
Patients de plus de 75 ans. Aucune correction de dose requise. Les volontaires de plus de 75 ans, par rapport aux jeunes volontaires, n'ont pas reçu de différences dans l'agrégation des plaquettes et des saignements.
Patients présentant une insuffisance rénale. Après des doses répétées de 75 mg / jour chez les patients présentant de graves lésions rénales (Créatinine Cl — de 5 à 15 ml / min) inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF (25%) était inférieur à celui des volontaires sains, cependant, l'allongement du temps de saignement est comparable aux données de volontaires sains, reçu clopidé réchauffé à une posologie de 75 mg / jour.
Patients présentant une insuffisance hépatique. Après prise quotidienne de clopidogrhée pendant 10 jours dans une dose quotidienne de 75 mg chez les patients présentant de graves lésions hépatiques, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est comparable aux données chez les volontaires sains. Le temps de saignement moyen est également comparable dans les deux groupes.
Patients de différentes ethnies. La prévalence des allèles du gène des cellules isopitiques du CYP2C19, responsables du métabolisme intermédiaire et réduit du clopidogrel avant son métabolite actif, varie selon les représentants de divers groupes ethniques (voir. Pharmacocinétique », sous-section« Pharmacogénétique »). Les représentants de la race mongoloïde ne disposent que de données limitées pour évaluer l'effet de l'isophénotype CYP2C19 sur les événements cliniques résultants.
Etage. Dans une petite étude comparant les propriétés pharmacodynamiques du clopidochel chez les hommes et les femmes, les femmes avaient moins d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF, mais il n'y avait aucune différence dans l'allongement du temps de saignement. Dans une grande étude contrôlée de CAPRIE (échauffement des clopides par rapport aux ASK chez les patients présentant un risque de développer des complications ischémiques), la fréquence des résultats cliniques, d'autres effets secondaires et écarts par rapport à la norme des indicateurs cliniques et de laboratoire était la même pour les deux hommes et femmes.
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hypersensibilité au clopidogrul ou à toute substance auxiliaire constituant le médicament;
insuffisance hépatique sévère;
saignement aigu, comme des saignements d'un ulcère gastro-duodénal ou une hémorragie intracrânienne;
déficit en lactase, intolérance au lactose, syndrome de malabsorption du glucose-galactose;
grossesse;
période d'allaitement;
enfants de moins de 18 ans (sécurité et efficacité non établies).
Avec prudence : insuffisance hépatique modérée avec prédisposition aux saignements (expérience limitée); insuffisance rénale (expérience limitée); conditions pathologiques qui augmentent le risque de saignement (y compris h. blessure, interventions chirurgicales) (voir. "Instructions spéciales.") maladies, dans lequel il existe une prédisposition au développement des saignements (surtout gastro-intestinal et intraoculaire) utilisation simultanée avec des VAN, y compris les inhibiteurs TsOG-2; utilisation simultanée de warfarine, inhibiteurs de l'héparine ou de la glycoprotéine IIb / IIIa; patients à faible activité de l'isopurmium CYP2C19 (lors de l'utilisation de clopidogrl aux doses recommandées, un métabolite chauffé par les clopides moins actif se forme et son effet anti-agressif est moins prononcé; donc, lors de l'utilisation de clopidogrl à des doses recommandées avec le syndrome coronarien aigu ou une intervention transdermique dans les artères coronaires, la fréquence des complications cardiovasculaires peut être plus élevée, que chez les patients ayant une activité normale de l'isopurmium CYP2C19) hypersensibilité aux autres tiénopiridines (par exemple. tiklopidine, compris) (voir. "Instructions spéciales").
hypersensibilité au clopidogrul ou à l'une des substances auxiliaires du médicament;
insuffisance hépatique sévère;
saignement aigu, comme des saignements d'un ulcère gastro-duodénal ou une hémorragie intracrânienne;
une rare impertinabilité héréditaire du galactose, une carence en lactase et une malabsorption du glucose-galactose;
grossesse;
période d'allaitement (voir. «Application à la grossesse et à l'allaitement»);
enfants de moins de 18 ans (sécurité et efficacité d'utilisation non établies).
Avec prudence : insuffisance hépatique modérée, dans lequel une prédisposition au saignement est possible (expérience clinique limitée) insuffisance rénale (expérience clinique limitée) maladies, dans lequel il existe une prédisposition au développement des saignements (surtout gastro-intestinal ou intraoculaire) et chez les patients, prendre simultanément de la drogue, qui peut endommager la muqueuse du tractus gastro-intestinal (tels que ASK et NPVP, en t.h. inhibiteurs sélectifs TsOG-2); les patients qui présentent un risque accru de saignement: en raison de blessures, d'une intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques, ainsi que de recevoir un traitement par ASK, héparine, warfarine, inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, NPVP, y compris.h. inhibiteurs sélectifs du TsOG-2, ainsi que d'autres médicaments, dont l'utilisation est associée au risque de saignement, les ISRS (voir. «Interaction», «Instructions spéciales»); utilisation simultanée avec des médicaments qui sont des substrats de l'isopurmium du CYP2C8 (répaglinide, paclitaxel) (voir. "Interaction"); patients à faible activité de l'isopurmium CYP2C19 (voir. Sous-section de la pharmacocinétique Pharmacogénétique, «Méthode d'application et doses», «Instructions spéciales»); indications d'anamnèse pour les réactions allergiques et hématologiques à d'autres tiénopiridines (telles que la tiklopidine, le prasugrel) (la possibilité de réactions interallergiques et hématologiques, voir. "Instructions spéciales"); a récemment subi un accident vasculaire cérébral transitoire ou un accident vasculaire cérébral ischémique (lorsqu'il est combiné avec ASK, voir. "Instructions spéciales").
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L'innocuité du clopidograll a été étudiée chez des patients ayant reçu un traitement par clopidogl pendant 1 an ou plus. L'innocuité de l'utilisation du clopidogrl à une dose de 75 mg / jour était comparable à celle de l'acide acétylsalicylique à une dose de 325 mg / jour, quels que soient l'âge, le sexe et la race. Les réactions indésirables suivantes sont observées dans les essais cliniques. De plus, des rapports spontanés de réactions indésirables sont indiqués. Dans les essais cliniques et les observations post-commercialisation de la clopidogrhée, le plus fréquemment signalé a été le développement de saignements, principalement pendant le 1er mois de traitement.
Classification de la fréquence de développement des effets secondaires (OMS): très souvent - ≥1 / 10; souvent - de ≥1 / 100 à <1/10; rarement - de ≥1 / 1000 à <1/100; rarement - de ≥1/1000 à <1/1000; très rarement disponible - 00 souvent disponible sur 1/1.
Du sang et du système lymphatique : rarement - thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie; rarement - neutropénie, y compris les cas de neutropénie sévère; très rarement - purpura thrombocytopénique thrombotique (voir. «Instructions spéciales»), anémie aplasique, thérapie de la coquille, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, granulocytopénie, anémie acquise par l'hémophilie A
Du côté du système immunitaire : très rarement - maladie sérique, réactions anaphylactoïdes; fréquence inconnue - hypersensibilité croisée aux thyopiridines (par ex. tiklopidine, prasugrel).
Troubles du mouvement : très rarement - confusion, hallucination.
Du côté du système nerveux : rarement - hémorragie intracrânienne (plusieurs cas d'issue fatale ont été signalés), maux de tête, étourdissements et paresthésie; très rarement - une violation de la perception gustative.
Du côté du corps de vue: rarement - hémorragie dans le globe oculaire (en conjonctive, dans les tissus et la rétine).
Du côté des troubles de l'organe auditif et du labyrinthe: rarement - vertige.
Du côté des navires : hématome souvent; très rarement - saignement grave, saignement d'une plaie en fonctionnement, vascularite, réduction de la pression artérielle.
Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : souvent - saignements de nez; très rarement - saignement des voies respiratoires (lasso sanguin, saignement pulmonaire), bronchospasme, pneumonie interstitielle, pneumonie éosinophile.
Du tube digestif : souvent - saignement gastro-intestinal, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie; rarement - ulcères d'estomac et intestins duodénaux, gastrite, vomissements, nausées, constipation, ballonnements; hémorragie rarement meurtrie; très rarement - hémorragie gastro-intestinale et meurtrie.h. colite ulcéreuse ou lymphocytaire), stomatite.
Du foie et des voies biliaires: très rarement - hépatite, insuffisance hépatique aiguë, écart par rapport à la norme des indicateurs de la fonction hépatique.
De la peau et du tissu sous-cutané: souvent — ecchymoses sous-cutanées; rarement — éruption cutanée, démangeaisons cutanées, violet (hémorragies sous-cutanées) très rarement — dermatite oeillère (nécrolyse épidermique toxique, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme) aigu généralisé exontematous vide, gonflement angioneurotique, éruption érythémateuse ou éruption exfoliante, urticaire, eczéma et lichen plat; fréquence inconnue — syndrome d'hypersensibilité induit par un médicament, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (ROBE-Sindrom).
Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: très rarement - hémorragies dans les muscles et les articulations (hémartrose), arthralgie, arthrite, myalgie.
Des reins et des voies urinaires: rarement - hématurie; très rarement - glomérulonéphrite, augmentation de la concentration de créatinine dans le sérum sanguin.
Des parties génitales et de la glande mammaire: rarement - gynécomastie.
Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: souvent - saignement du lieu de ponction des vaisseaux; très rarement - fièvre.
Données de laboratoire et d'outil: souvent - allongement du temps de saignement, réduction du nombre de neutrophiles, réduction du nombre de plaquettes.
Données obtenues dans les essais cliniques
La sécurité du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients, y compris.h. chez plus de 12 000 patients ayant reçu un traitement au cours de l'année ou plus. En général, tolérance à la clopidogrhée à une dose de 75 mg / jour dans l'étude CAPRIE correspondait à la tolérance de l'ASK à une dose de 325 mg / jour, quels que soient l'âge, le sexe et la race des patients. Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont observés dans cinq grands essais cliniques: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE A.
Saignement et hémorragie
Comparaison de la monothérapie avec le clopidogrl et l'ASK Dans une étude clinique CAPRIE la fréquence totale de tous les saignements chez les patients prenant du clopidograll et chez les patients prenant de l'ASK était de 9,3%.
La fréquence des saignements sévères lors de l'utilisation du clopidogrel et de l'ASK était comparable: 1,4 et 1,6%, respectivement.
En général, la fréquence de développement des saignements gastro-intestinaux chez les patients prenant des clopidogrels et les patients prenant des ASK était respectivement de 2% et 2,7%, y compris.h. la fréquence des saignements gastro-intestinaux nécessitant une hospitalisation était de 0,7% et 1,1%, respectivement.
Le taux de saignement total d'une autre localisation lors de la prise de clopidogr par rapport à la prise d'ASK était plus élevé (7,3% contre 6,5%, respectivement). Cependant, la fréquence des saignements sévères lors de l'utilisation du clopidogrel et de l'ASK était comparable (0,6% ou 0,4%, respectivement). Le développement le plus fréquemment signalé des saignements suivants: violet / flux sanguin, saignements de nez. Moins fréquemment rapporté sur le développement des hématomes, de l'hématurie et des hémorragies oculaires (principalement conjonctivales). La fréquence des hémorragies intracrâniennes lors de l'utilisation de clopidogrules et d'ASK était comparable (0,4% ou 0,5%, respectivement).
Comparaison de la thérapie combinée du clopidogrel + ASC et du placebo + ASC Dans une étude clinique CURE chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC, il y a eu une augmentation de la fréquence de développement de saignements importants (3,7 contre 2,7%) et de petits saignements (5,1 contre 2,4%). Fondamentalement, les sources de saignements importants étaient le tractus gastro-intestinal et les lieux de ponction artérielle. La fréquence des saignements mortels chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC, ne différait pas de manière fiable (2,2% et 1,8%, respectivement), la fréquence des saignements mortels était la même (0,2% pour les deux types de thérapie).
L'incidence des saignements importants menaçant le pronostic vital était plus élevée de manière fiable chez les patients prenant du clopidogrel + ASC, par rapport aux patients sous placebo + ASC (1,6% et 1%, respectivement), mais la fréquence de développement des hémorragies intracrâniennes était la même (0,1% pour les deux types de thérapie). La fréquence de développement de saignements importants dans le groupe clopidogrled + ASC dépendait de la dose d'ASC (<100 mg: 2,6%; 100–200 mg: 3,5%;> 200 mg: 4,9%), ainsi que la fréquence de développement de saignements importants dans le groupe placebo + ASC (<100 mg;.
Chez les patients qui ont arrêté le traitement par antithrombocytes plus de 5 jours avant le pontage coronarien aortique, il n'y a eu aucune augmentation des cas de développement de saignements importants dans les 7 jours suivant l'intervention (4,4% dans le groupe des clopidogrules + ASK et 5,3% dans le groupe placebo + ASK).
Chez les patients qui ont poursuivi le traitement par antithrombocytes au cours des cinq derniers jours avant le pontage aorotocoronarien, la fréquence de ces événements après l'intervention était de 9,6% (clopidogrel + ASC) et 6,3% (platsebo + ASC).
Dans une étude clinique CLARITÉ la fréquence des saignements importants (définis comme des saignements intracrâniens ou des saignements avec une diminution de l'hémoglobine> 5 g / dl) était comparable dans les deux groupes de traitement (1,3 contre 1,1% dans le groupe clopidogrel + ASC et le groupe placebo + ASC, respectivement). Il en était de même dans les sous-groupes de patients, divisés par les caractéristiques initiales et par type de thérapie fibrinolytique ou d'héparinothérapie.
L'incidence des saignements mortels (0,8% contre 0,6%) et des hémorragies intracrâniennes (0,5% contre 0,7%) dans le traitement du clopidogrel + ASC et du placebo + ASC était donc faible et comparable dans les deux groupes de traitement.
Dans une étude clinique COMMIT la fréquence totale des saignements non cérébraux importants ou des saignements cérébraux était faible et la même dans les deux groupes de traitement (0,6% dans le groupe clopidogrel + ASC et 0,5% dans le groupe placebo + ASC).
Dans une étude clinique ACTIF-A l'incidence des saignements importants dans le groupe clopidogrel + ASC était plus élevée que dans le groupe placebo + ASC (6,7% contre 4,3%, respectivement). Les saignements importants étaient principalement non-voyage dans les deux groupes (5,3% contre 3,5%), principalement à partir de l'écran LCD (3,5% contre 1,8%). Dans le groupe clopidogrel + ASC, les hémorragies intracrâniennes étaient supérieures par rapport au groupe placebo + ASC (1,4 contre 0,8%, respectivement).
Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre ces groupes de traitement dans l'incidence des saignements mortels (1,1 contre 0,7%) et des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques (0,8% contre 0,6%).
Troubles du sang
Dans l'étude CAPRIE neutropénie lourde (<0,45 · 109/ l) a été observé chez 4 patients (0,04%) qui ont pris des clopidograles, et chez 2 patients (0,02%) qui ont pris ASK
Deux des 9599 patients prenant des clopidogrels ont connu un manque total de neutrophiles dans le sang périphérique, qui n'a été observé chez aucun des 9586 patients ayant reçu de l'ASK. Malgré le fait que le risque d'effets myélotoxiques lors de la prise de clopidogrel est assez faible, si le patient prenant du clopidogrel a une augmentation de la température ou d'autres signes d'infection apparaissent, le patient doit être examiné pour une éventuelle neutropénie. Dans le traitement du clopidogrul, dans un cas, le développement d'une anémie aplasique a été observé.
La fréquence des thrombocytopes sévères (<80 · 109/ l) représentaient 0,2% des patients prenant des clopidogrules, et 0,1% des patients prenant des ASK ont signalé de très rares cas de diminution du nombre de plaquettes ≤30 · 109/ l.
En recherche CURE et CLARITY un nombre comparable de patients atteints de thrombocytopénie ou de neutropénie dans les deux groupes de traitement a été observé.
Autres réactions indésirables cliniquement significatives observées dans les essais cliniques de CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT et ACTIVE-A
La fréquence des réactions indésirables observées lors des essais cliniques ci-dessus est présentée conformément à la classification OMS: très souvent ≥10%; souvent ≥1% et <10%; rarement ≥0,1% et <1%; rarement ≥0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; la fréquence est inconnue - pour déterminer la valeur disponible de la réaction indésirable.
Du côté du système nerveux : rarement - maux de tête, étourdissements, paresthésie; rarement - vertige.
Du côté de l'écran LCD: souvent - dyspepsie, douleurs abdominales, diarrhée; rarement - nausées, gastrite, ballonnements, constipation, vomissements, ulcère d'estomac, ulcère duodénal.
De la peau et du tissu sous-cutané: rarement - une éruption cutanée, des démangeaisons.
Du sang et du système lymphatique : rarement - une augmentation du temps de saignement, une diminution du nombre de plaquettes dans le sang périphérique; leucopénie, diminution du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, éosinophilie.
Expérience post-commercialisation avec le médicament
Du sang et du système lymphatique : fréquence inconnue — cas de saignement grave, principalement sous-cutané, musculo-squelettique, hémorragies oculaires (conjonctival, dans les tissus et la rétine) saignement des voies respiratoires (hémoptysie, saignement pulmonaire) saignements de nez, hématurie et saignement des plaies postopératoires; cas de saignement avec issue fatale (en particulier les hémorragies intracrâniennes, saignement gastro-intestinal et hémorragies meurtrières) agranulocytose, granulocytopénie, anémie aplasique / pancipitation, purpura thrombocytopène thrombotique (TTP) hémophilie A .
Du coeur : fréquence inconnue - syndrome de Counis (angine de poitrine allergique vasospastique / infarctus du myocarde allergique) dû à la réaction d'hypersensibilité au clopidogrel.
Du côté du système immunitaire : fréquence inconnue - réactions anaphylactoïdes, maladie sérique; réactions allergiques et hématologiques croisées avec d'autres tiénopiridines (telles que la tiklopidine, le prasugrel) (voir. "Instructions spéciales").
Troubles du mouvement : fréquence inconnue - confusion, hallucination.
Du côté du système nerveux : fréquence inconnue - troubles de la perte de goût, agevsia.
Du côté des navires : fréquence inconnue - vascularite, diminution de la pression artérielle.
Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin : fréquence inconnue - bronchospasme, pneumonie interstytielle, pneumonie éosinophile.
Du côté de l'écran LCD: fréquence inconnue - colite (y compris h. ulcéreuse ou lymphocytaire), pancréatite, stomatite.
Du foie et des voies biliaires: fréquence inconnue - hépatite (non infectieuse), insuffisance hépatique aiguë.
De la peau et du tissu sous-cutané: fréquence inconnue - éractose maculaire-papule ou éruption exfoliative, urticaire, démangeaisons, gonflement angioneurotique, dermatite bulzique (érythème artificiel, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), exonytomie généralisée aiguë, nestuzinose, système de médicationROBE- syndrome), eczéma, lichen plat.
Du côté du muscle squelettique et du tissu conjonctif: fréquence inconnue - arthralgie (douleur du pilier), arthrite, myalgie.
Des reins et des voies urinaires: fréquence inconnue - glomérulonéphrite.
Troubles et troubles généraux sur le lieu d'administration: fréquence inconnue - fièvre.
Des parties génitales et de la glande mammaire: fréquence inconnue - gynécomastie.
Données de laboratoire et d'outil: fréquence inconnue - écart par rapport à la norme des indicateurs de laboratoire de l'état fonctionnel du foie, augmentation de la concentration de créatinine dans le sang.
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Symptômes : un surdosage de clopidogrel peut entraîner un allongement du temps de saignement et le développement de complications hémorragiques. En présence de saignements, une thérapie adéquate est nécessaire.
Traitement: lors des saignements, des mesures médicales appropriées sont nécessaires. Si une correction rapide du temps de saignement allongé est nécessaire, un débordement de masse plaquettaire est recommandé. L'antidote du clopidogrel n'est pas installé.
Symptômes : un surdosage de clopidogrel peut entraîner une augmentation du temps de saignement avec des complications ultérieures sous forme de saignement.
Traitement: lors des saignements, des mesures médicales appropriées sont nécessaires. L'antidote du clopidogrel n'est pas installé. Si une récupération rapide du temps de saignement allongé est nécessaire, un débordement de masse plaquettaire est recommandé.
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Le clopidogrel est un protlecarisme dont l'un des métabolites actifs est l'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le clopide en ferraille actif se réchauffe sélectivement inhibe la liaison de l'ADF avec le P2Y12 récepteurs plaquettaires et activation ultérieure médiée par l'ADF du complexe glycoprotéine GPIIb / IIIa, ce qui conduit à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire.
La suppression de l'agrégation plaquettaire est irréversible et se poursuit tout au long du cycle de vie cellulaire (environ 7 à 10 jours), de sorte que le taux de restauration de la fonction plaquettaire normale correspond à la vitesse de leur renouvellement. L'agrégation trombocytaire, induite par d'autres agonistes, en plus de l'ADF, est également inhibée par le blocage de l'activation accrue des plaquettes sous l'influence de l'ADF
Le métabolite actif se forme sous l'influence des isophères du CYP450, dont certains peuvent être caractérisés par un polymorphisme ou peuvent être inhibés sous l'influence d'autres médicaments, de sorte qu'une inhibition adéquate de l'agrégation plaquettaire n'est pas observée chez tous les patients.
Lors du traitement du clopidogr avec une dose de 75 mg / jour à partir du premier jour du traitement, il y a une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF, qui augmente progressivement en 3 à 7 jours puis atteint un niveau constant (lors de l'équilibre) . À l'état d'équilibre, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire lors de l'utilisation du clopidogrel à une dose de 75 mg / jour en moyenne variait de 40 à 60%. Après l'arrêt de l'apport de clopidogr, l'agrégation des plaquettes et le temps de saignement sont progressivement revenus aux valeurs initiales, en moyenne, dans les 5 jours.
Le clopidogrel aide à prévenir le développement de complications atérotrombotiques chez les patients présentant des lésions athérosclérotiques des vaisseaux de toute localisation, en particulier avec les dommages des artères cérébrales, coronaires ou périphériques.
Le clopidogrel est un protlecarisme dont l'un des métabolites actifs est l'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Pour former un métabolite actif qui supprime l'agrégation des plaquettes, le clopidogrel doit être métabolisé en utilisant l'isopératoire du système du cytochrome P450 (CYP450). Le clopide en ferraille actif se réchauffe sélectivement inhibe la liaison de l'ADF avec le P2Y12-le récepteur des plaquettes et l'activation ultérieure médiée par les ADF du complexe de glycoprotéine IIb / IIIa, conduisant à la suppression de l'agrégation plaquettaire. En raison d'une liaison irréversible, les plaquettes restent immunisées contre la stimulation des ADF tout au long du cycle de vie restant (environ 7 à 10 jours), et la fonction normale des plaquettes est rétablie à une vitesse correspondant au taux de renouvellement des plaquettes. L'agrégation trombocytaire causée par des agonistes autres que l'ADF est également inhibée par le blocage de l'activation accrue des plaquettes par l'ADF libéré
Étant donné que la formation de métabolite actif se produit en utilisant les isopéries du système P450, dont certaines peuvent être caractérisées par un polymorphisme ou inhibées par d'autres médicaments, tous les patients ne peuvent pas inhiber adéquatement l'agrégation des plaquettes.
Avec l'apport quotidien de clopidogrl dans une dose de 75 mg dès le premier jour d'admission, une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est observée, qui augmente progressivement en 3 à 7 jours puis atteint un niveau constant (lors de l'équilibre). À l'état d'équilibre, l'agrégation plaquettaire est supprimée en moyenne de 40 à 60%. Après avoir arrêté l'apport de clopidogr, l'agrégation des plaquettes et le temps de saignement reviennent progressivement à leur niveau d'origine, en moyenne, dans les 5 jours.
Recherche clinique ACTIF-A montré, celle chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, qui avait au moins un facteur de risque de développement de complications vasculaires, mais n'ont pas pu accepter d'anticoagulants indirects, clopidogrillé en association avec l'acide acétylsalicylique (DEMANDER) (par rapport à prendre un seul ASK) réduit la fréquence d'une course combinée, infarctus du myocarde, thromboembolie du système en dehors des vaisseaux du système nerveux central ou mort vasculaire, dans une plus large mesure en réduisant le risque d'AVC.
L'efficacité de la prise de clopidogrules en association avec l'acide acétylsalicylique a été détectée tôt et a duré jusqu'à 5 ans. La diminution du risque de complications vasculaires importantes dans le groupe de patients prenant du clopidograll en association avec de l'acide acétylsalicylique est principalement due à une diminution plus importante de la fréquence des accidents vasculaires cérébraux. Le risque de développer un accident vasculaire cérébral de toute gravité lors de la prise de clopidogr en association avec ASK a diminué, et il y avait également une tendance à réduire l'incidence de l'infarctus du myocarde dans le groupe qui a reçu un traitement par clopidogrul en association avec l'ASK, mais il n'y avait aucune différence dans la fréquence du thromboembolium à l'extérieur des vaisseaux du SNC ou de la mort vasculaire. De plus, la prise de clopidograll en association avec ASK a réduit le nombre total de jours d'hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires.
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Aspiration
Après un apport unique et répété à l'intérieur à une dose de 75 mg / jour, le clopide s'est rapidement réchauffé est absorbé. Valeurs moyennes Cmax clopidé constant réchauffé dans un plasma sanguin de 2,2 à 2,5 ng / ml après avoir pris une dose dans le temps de 75 mg, Tmax - environ 45 minutes. Selon une étude de l'excrétion rénale des métabolites du clopidogrel, le degré d'absorption est d'environ 50%.
Distribution
Le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant dans le plasma sanguin sont associés de manière réversible aux protéines du plasma sanguin humain dans des conditions in vitro (98 et 94%, respectivement). Cette connexion est insaturée dans une large gamme de concentrations.
Métabolisme
Le clopidogrel est activement métabolisé dans le foie. Dans des conditions in vitro et in vivo le clopidograll est métabolisé de deux manières: le premier - est médié par les estrases et conduit à l'hydrolyse avec la formation de métabolite inactif - un dérivé du dioxyde de carbone (85% des métabolites circulants), et l'autre - est catalysé par divers isopurments du cytochrome P450. Initialement, le clopidogrel se transforme en produit intermédiaire - réchauffé 2-oxo-clopide. Le métabolisme ultérieur du warl 2-oxo-clopide conduit à la formation d'un métabolite actif du clopidogrel - dérivé du thiol du clopidogrul. Dans des conditions in vitro cette voie est médiée par les isopéries CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif se forme principalement à l'aide de l'isopurmium du CYP2C19, mais certaines autres isophères, dont le CYP1A2, le CYP2B6 et le CYP3A4, participent également à sa formation. Warl, métabolite actif de la thioline, mis en évidence dans des conditions in vitrointeragit rapidement et irréversiblement avec les récepteurs plaquettaires, bloquant leur agrégation. Cmax le métabolite actif dans le plasma sanguin après avoir reçu une dose de charge (300 mg) de clopidogrhée est le double de celui de Cmax après 4 jours d'utilisation du clopidogrel dans une dose à l'appui (75 mg / jour). Cmax dans le plasma sanguin est atteint environ 30 à 60 minutes après la prise du médicament.
La conclusion
Après avoir pris à l'intérieur 14La clopidogrhée fixe au C environ 50% de la radioactivité totale est excrétée par les reins et environ 46% par les intestins dans les 120 heures suivant l'administration. Après un seul apport à l'intérieur du clopidé, réchauffé à une dose de 75 mg T1/2 est d'environ 6 heures. T1/2 le sang principal circulant dans le plasma du métabolite inactif après une utilisation unique et répétée est de 8 heures.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la formation à la fois d'un métabolite actif et d'un métabolite intermédiaire - 2-oxo-clopide réchauffé. Pharmacocinétique et effet anti-agressif de la ferraille active, ainsi que les résultats de l'évaluation de l'agrégation plaquettaire dans les conditions ex vivo diffèrent selon le génotype isopurmique CYP2C19.
L'allèle du gène isophénium CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme pleinement fonctionnel, tandis que les allèles du gène isinophérique CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les ruelles du gène antiférien CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 sont à l'origine d'une diminution du métabolisme chez la plupart des représentants des races caucasienne (85%) et mongoloïde (99%). Les autres allèles associés à l'absence ou à la diminution du métabolisme sont moins courants et comprennent, mais sans s'y limiter, les allèles du gène isophère CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients présentant une faible activité de l'isoderment du CYP2C19 doivent avoir deux allèles géniques avec une perte de fonction spécifiée ci-dessus. Selon des études publiées, la fréquence des génotypes à faible activité de l'isopurmium du CYP2C19, accompagnée d'une diminution du métabolisme, est d'environ 2% pour les représentants de la race caucasienne, 4% pour les personnes de race négroïde et 14% pour les personnes de race mongoloïde. Il existe des tests pour déterminer l'isophénotype du CYP2C19. Selon la recherche et la méta-analyse, qui comprenait des personnes très élevées, haute, activité intermédiaire et faible de l'isopurgeon CYP2C19, il n'y avait pas de différence fiable dans l'exposition du métabolite actif et le degré moyen d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF chez les volontaires très élevés, activité élevée et intermédiaire de l'isophénium CYP2C19. Pour les volontaires à faible activité de cet isophème, l'exposition au métabolite actif a diminué par rapport à celle des volontaires à forte activité de l'isoferment du CYP2C19.
Lors de l'utilisation de clopidogrl à des doses de 600 mg, la dose de charge / 150 mg soutenant la dose (600/150 mg) chez les patients à faible métabolisme, l'exposition au métabolite actif était plus élevée que lors de l'utilisation du schéma thérapeutique 300/75 mg. De plus, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire était similaire à celui des groupes de patients à forte activité de l'isopidogrlément CYP2C19, qui ont reçu des clopidograles selon le schéma 300/75 mg. Cependant, le schéma de mesure de la clopidogrhée dans le groupe de patients à faible activité d'isoferment CYP2C19 n'est pas défini dans les études impliquant l'étude des résultats cliniques. Les études cliniques menées à ce jour n'ont pas eu suffisamment d'échantillonnage pour identifier les différences de résultats cliniques chez les patients à faible activité de l'isopurmium du CYP2C19.
Groupes de patients spéciaux
La pharmacocinétique du métabolite actif de la cospodiochelle dans des groupes spéciaux de patients (patients âgés, enfants, patients présentant une insuffisance rénale et hépatique) n'a pas été étudiée.
Patients âgés. Les volontaires âgés (plus de 75 ans) n'ont pas révélé de différences en termes d'agrégation plaquettaire et de temps de saignement par rapport aux jeunes volontaires. La correction de la dose chez les patients âgés n'est pas requise.
Violation de la fonction des reins. Après utilisation répétée de clopidogrel à une dose de 75 mg / jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine Cl 5–15 ml / min), le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF est inférieur de 25% à celui des volontaires sains. Cependant, le degré d'allongement du temps de saignement était similaire à celui des volontaires sains qui ont reçu des clopidograux à une dose de 75 mg / jour.
Violation de la fonction hépatique. Après avoir utilisé le clopidogrl dans une dose de 75 mg / jour pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADF et l'allongement moyen du temps de saignement étaient comparables à ceux des volontaires sains.
Caractéristiques ethniques. La prévalence des allèles du gène de l'isophénium du CYP2C19 associés à un métabolisme intermédiaire ou réduit est différente pour les représentants de divers groupes raciaux / ethniques (voir. Pharmacogénétique). Les preuves littéraires sont limitées pour évaluer la valeur du génotypage de l'isopurmium du CYP2C19 pour les résultats cliniques chez les patients de race mongoloïde.
Aspiration
Avec une réadmission unique à l'intérieur à une dose de 75 mg / jour, le clopide s'est réchauffé rapidement.
Moyen Cmax le clopidogrul constant dans le plasma sanguin (environ 2,2 à 2,5 ng / ml après avoir pris une dose dans le temps de 75 mg) est atteint environ 45 minutes après la prise. Selon la libération de métabolites thermiques grattés par les reins, son absorption est d'environ 50%.
Distribution
In vitro clopidograll et son principal métabolite inactif circulant dans le sang se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques (98 et 94%, respectivement), et cette connexion est insaturée à une concentration de 100 mg / ml.
Métabolisme
Clopid warl est métabolisé intensivement dans le foie. In vitro et in vivo le clopidogrel est métabolisé de deux manières: la première par l'esthéarse et l'hydrolyse ultérieure avec la formation de dioxyde de carbone dérivé inactif (85% des métabolites circulant dans le flux sanguin du système), et la seconde par le système du cytochrome P450. Initialement, le clopidograll est métabolisé en warl 2-oxo-clopide, qui est un métabolite intermédiaire. Le métabolisme ultérieur de la chaîne 2-oxo-clopide conduit à la formation d'un métabolite actif du clopidogrel - un dérivé du thiol du clopidé réchauffé. In vitro ce métabolite actif se forme principalement à l'aide de l'isopurmium CYP2C19, mais certaines autres isophères, dont le CYP1A2, le CYP2B6 et le CYP3A4, participent également à sa formation. Métabolite thiolal actif du clopidogrl, qui a été mis en évidence dans la recherche in vitrose lie rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi leur agrégation.
Cmax métabolite thermique gratté actif après une seule charge de la dose de charge de Zillt® (300 mg) est 2 fois plus élevé que celui après 4 jours de prise de la dose de support Zillt® (75 mg). Cmax le métabolite actif est atteint en 30 à 60 minutes.
La conclusion
Dans les 120 heures suivant la prise à l'intérieur par une personne 14Environ 50% de la radioactivité est rejetée par les reins avec de l'urine et environ 46% de la radioactivité est rejetée par les intestins. Après une dose unique vers l'intérieur de 75 mg T1/2 le clopidogrel dure environ 6 heures. Après avoir reçu et reçu des doses répétées de T1/2 le principal métabolite inactif circulant dans le sang est de 8 heures.
Pharmacogénétique
En utilisant l'isoderment du CYP2C19, le métabolite actif et le métabolite intermédiaire se forment - le 2-oxo-clopide s'échauffe. Pharmacocinétique et effet anti-agressif de la ferraille active, lors de l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivovarient en fonction du génotype de l'isoporzyme du CYP2C19. L'allèle du gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme pleinement fonctionnel, tandis que les allèles du gène CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Les ruelles des gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 sont à l'origine d'une diminution du métabolisme chez la plupart des représentants des races caucasienne (85%) et mongoloïde (99%). Les autres allèles associés à l'absence ou à la réduction du métabolisme sont moins courants et comprennent, mais sans s'y limiter, les allèles géniques du CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients présentant une faible activité de l'isoderment du CYP2C19 doivent avoir deux allèles géniques avec une perte de fonction spécifiée ci-dessus. La fréquence d'occurrence publiée des phénotypes de personnes à faible activité d'isopéricium CYP2C19 est chez les personnes de race caucasienne - 2%, chez les personnes de race Negroid - 4% et de race mongoloïde - 14%. Il existe des tests spéciaux pour déterminer le génotype d'isopordement du patient CYP2C19.
Selon la recherche croisée, (40 bénévoles) avec la participation de personnes très élevées, haute, activité intermédiaire et faible de l'isopurmium CYP2C19, toute différence significative dans l'exposition du métabolite actif et dans les valeurs moyennes d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAT) ADF induit, des bénévoles avec un très haut, aucune activité élevée et intermédiaire de l'isophénium CYP2C19 n'a été détectée. Pour les volontaires à faible activité de l'isophermie du CYP2C19, l'exposition au métabolite actif a diminué de 63 à 71% par rapport aux volontaires à forte activité d'isoferment du CYP2C19. Lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique de 300 mg, une dose de charge / 75 mg supportant la dose (300 mg / 75 mg) pour les volontaires à faible activité de l'isoferment du CYP2C19, l'effet antithrombocytaire a été réduit avec les valeurs moyennes de TAI, 24% (après 24 heures) et 37% (le 5e jour de recherche) par rapport à l'IAT, 39% (après 24 heures) et 58% (le 5e jour de recherche) volontaires à forte activité du CYP2C19 et isoferment de 37% (après 24 heures) et 60% (le 5e jour de recherche) volontaires avec activité intermédiaire de l'isopurmium CYP2C19.
Lorsque des volontaires à faible activité de l'isopurgéum du CYP2C19 ont reçu un médicament selon un schéma thérapeutique de 600 mg d'une dose de charge / 150 mg de dose à l'appui (600 mg / 150 mg) l'exposition au métabolite actif était plus élevée que lorsqu'elle était prise selon le schéma thérapeutique 300 mg / 75 mg. Outre, L'IAT était de 32% (après 24 heures) et 61% (le 5e jour de recherche) qui était plus de celui des volontaires à faible activité de l'isopurmium CYP2C19, a reçu un traitement selon le schéma 300 mg / 75 mg, et c'était comme ça dans des groupes de patients avec une intensité plus élevée de métabolisme SUR2S19, a reçu un traitement selon le schéma 300 mg / 75 mg. Cependant, dans les résultats cliniques, le schéma de mesure des clopidograles pour les patients de ce groupe (patients à faible activité de l'isoferment CYP2C19) n'a pas encore été établi. Similaire aux résultats de cette étude, une méta-analyse de six études, qui comprend les données de 335 bénévoles, ceux qui ont reçu des clopidograux et ont pu atteindre la concentration d'équilibre, montré, qui est comparé aux volontaires à forte activité de l'isopurmium CYP2C19, parmi les volontaires ayant une activité intermédiaire de l'isopurge du CYP2C19, l'exposition au métabolite actif a diminué de 28%, et des volontaires à faible activité de l'isopurmium CYP2C19 — de 72%, tandis que l'IAT a été réduit avec des différences d'IAT de 5,9 et 21,4%, respectivement.
Aucune évaluation de l'effet du génotype du CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients recevant des clopidogrules dans des études contrôlées randomisées prospectives n'a été réalisée. Cependant, il existe actuellement plusieurs analyses rétrospectives. Les résultats du génotypage sont obtenus à partir des études cliniques suivantes: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 et ACTIF-Aainsi que dans plusieurs études de cohorte publiées.
Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti) les patients du groupe combiné avec une activité intermédiaire ou faible de l'isopurmium CYP2C19 avaient une fréquence plus élevée de complications cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent par rapport à celles des patients présentant une activité élevée d'isophénium CYP2C19.
Dans l'étude CHARISMA et une étude de cohorte (Simon), une augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires n'a été observée que chez les patients présentant une faible activité de l'isophénium CYP2C19 (par rapport aux patients ayant une activité élevée d'isopurmium CYP2C19).
Dans l'étude CURE, CLARITY, ACTIVE-A et l'une des études de cohorte (Trenk)Il n'y a pas eu d'augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires en fonction de l'intensité du métabolisme SUR2S19.
Groupes séparés de patients
La pharmacocinétique du métabolite actif de la cospodiochelle n'a pas été étudiée dans des groupes spéciaux de patients.
Patients de plus de 75 ans. Les volontaires de plus de 75 ans, par rapport aux jeunes volontaires, n'ont pas reçu de différences dans l'agrégation des plaquettes et des saignements. Ne nécessite pas de correction de la dose.
Enfants de moins de 18 ans. Données cliniques non disponibles.
Patients présentant une insuffisance rénale. Après des doses répétées de clopidogrilled à une dose de 75 mg / jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Créatinine Cl de 5 à 15 ml / min) l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par les ADF était inférieure de 25% par rapport à celle de volontaires sains, cependant, l'allongement du temps de saignement était similaire à celui de volontaires sains, reçu clopidogrillé à une dose de 75 mg / jour.
Patients présentant une insuffisance hépatique. Il n'y avait pas de différences significatives dans le degré d'inhibition de l'agrégation induite par les ADF des plaquettes après l'apport quotidien de clopidogrhée dans une dose quotidienne de 75 mg pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport aux volontaires sains..
Affiliation raciale. La prévalence des allèles du gène de l'isophénium du CYP2C19, qui déterminent l'activité intermédiaire et faible de cet isopurment, diffère selon les représentants de divers groupes raciaux. Il existe des preuves littéraires limitées de leur prévalence parmi les représentants de la race mongoloïde, ce qui ne leur permet pas d'évaluer les valeurs du génotypage de l'isophénum CYP2C19 pour le développement de complications ischémiques.
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- Médicament anti-agrégat [Anti-agrégants]
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Anticoagulants d'admission à l'intérieur: l'apport simultané de clopidograles et d'anticoagulants pour l'ingestion peut augmenter l'intensité des saignements, et par conséquent l'utilisation de cette combinaison n'est pas recommandée.
L'utilisation de clopidogrl dans une dose de 75 mg / jour ne modifie pas la pharmacocinétique de la warfarine (substrat d'isopurment CYP2C9) ou de l'INR chez les patients qui reçoivent de la warfarine à long terme. Cependant, l'utilisation simultanée avec la warfarine augmente le risque de saignement en raison de son effet supplémentaire indépendant sur la coagulation sanguine. Par conséquent, la prudence s'impose lors de l'utilisation de la warfarine et de la clopidogrhée en même temps.
Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa: l'utilisation simultanée de clopidogrels et d'inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa nécessite de la prudence chez les patients présentant un risque accru de saignement (avec blessures, interventions chirurgicales ou autres conditions pathologiques) (voir. "Instructions spéciales").
Acide acétylsalicylique: l'acide acétylsalicylique n'affecte pas l'inhibition de l'agrégation plaquettaire causée par le clopidogrul, induite par l'ADF, mais le clopidogrul potentialise l'acide acétylsalicylique potentium sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'apport simultané de 500 mg d'acide acétylsalicylique 2 fois par jour pendant une journée ne prolonge pas de manière significative le temps de saignement causé par l'utilisation du clopidogrul. L'interaction pharmacodynamique entre le clopidogrul et l'acide acétylsalicylique peut entraîner un risque accru de saignement. Compte tenu de cela, des précautions doivent être prises lors de la prise de ces médicaments en même temps, bien que dans les essais cliniques, les patients aient suivi un traitement combiné avec du clopidograll et de l'acide acétylsalicylique pendant un an.
Héparine : selon une étude clinique, les individus en bonne santé n'avaient pas besoin de modifier la dose d'héparine lors de la prise de clopidogryle, et l'effet anticoagulant de l'héparine n'a pas changé. L'utilisation simultanée d'héparine n'a pas affecté la suppression de l'agrégation plaquettaire. Peut-être l'interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'utilisation simultanée de ces médicaments nécessite de la prudence.
Thrombolithique: la sécurité de l'utilisation simultanée de clopidogrel, de thrombolithique et d'héparine fibrinospotsifique ou fibrinospotsifique a été évaluée chez des patients atteints d'infarctus aigu du myocarde. La fréquence de développement des saignements cliniquement significatifs était comparable à leur fréquence avec l'utilisation simultanée de plaquettes, d'héparine avec de l'acide acétylsalicylique.
NPVS: selon une étude clinique impliquant des volontaires sains, l'utilisation simultanée de clopidogrel et de naproxène a augmenté les saignements gastro-intestinaux cachés. Cependant, en raison du manque de recherche sur l'interaction avec d'autres AINS à l'heure actuelle, on ne sait pas si le risque de développer des saignements gastro-intestinaux lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres AINS augmente. Par conséquent, le traitement simultané de l'AINS, y compris les inhibiteurs de la TSOG-2, et du clopidogrul doit être effectué avec prudence (voir. "Instructions spéciales").
ISRS : affecter l'activation des plaquettes et augmenter le risque de saignement, il faut donc faire preuve de prudence lors de l'utilisation des ISRS et des réchauffements clopides.
Inhibiteurs de l'infermentation CYP2C19: le clopidograll est métabolisé avant la formation de son métabolite actif, partiellement sous l'influence de l'isopurme du CYP2C19. Par conséquent, les médicaments qui inhibent cet isopurment peuvent entraîner une diminution de la concentration du métabolisme actif du clopidogrel. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
L'utilisation simultanée avec des inhibiteurs puissants ou modérés de l'isopurme du CYP2C19 doit être évitée. Les inhibiteurs de l'isopordement du CYP2C19 comprennent: l'oméprazol et l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le variconazole, le flukonazole, la tiklopidine, la carbamazépine, l'épavirection.
Inhibiteurs de la pompe à protons: l'utilisation d'oméprazol à une dose de 80 mg 1 fois par jour simultanément avec du clopidogrel ou avec une pause de 12 heures entre la prise de deux médicaments a réduit la valeur de l'exposition au système (AUC) du métabolite copodoheret actif de 45% (après avoir pris une dose de charge de clopidogrhée) et de 40% (après avoir reçu une dose à l'appui. La diminution du métabolite thermique actif de la tremblante de l'ASC est associée à une diminution du degré d'agrégation plaquettaire inhibitrice (39% après la prise d'une dose de charge de clopidogrel et 21% après la réception d'une dose de clopidogrel à l'appui). Une interaction similaire du clopidogrel avec l'ésoméprazole est supposée.
Dans les études observationnelles et cliniques, des données contradictoires sur les manifestations cliniques du CCC concernant cette interaction pharmacocinétique / pharmacodynamique sont enregistrées. L'utilisation simultanée d'oméprazol ou d'ésoméprazole doit être évitée.
Les inhibiteurs de la pompe à protons ayant un effet inhibiteur minimal sur l'isoderment du CYP2C19 comprennent: le pantoprazol et le lansoprazol.
Avec l'utilisation simultanée de pantoprazol à une dose de 80 mg 1 fois par jour, une diminution de la concentration de métabolite thermique gratté actif dans le plasma sanguin a été observée de 20% (après avoir pris la dose de charge de clopidogrel) et de 14% (après avoir pris une dose de clopidogrel à l'appui).
Cela s'est accompagné d'une diminution du degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire en moyenne de 15 et 11%, respectivement. Par conséquent, l'utilisation simultanée de clopidogrel avec pantoprazol est possible. Preuve des effets d'autres médicaments qui réduisent l'acidité gastrique, tels que les bloqueurs de N2-récepteurs ou antiacides, il n'y a pas de clopidogrel sur l'action anti-agrégat.
Autres drogues
Lors de l'étude de l'interaction pharmacodynamique et pharmacocinétique du clopidogrel et d'autres médicaments, les éléments suivants ont été révélés:
- avec l'utilisation simultanée de clopidogrel avec l'aténolol et / ou la nifédipine d'une interaction pharmacodynamique cliniquement significative, non détectée ;
- l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas changé de manière significative lorsqu'il est utilisé avec du phénobarbital, de la ciméthidine ou des œstrogènes;
- la pharmacocinétique de la digoxine ou de la théophylline n'a pas changé;
- les antiacides n'affectent pas le degré d'aspiration des clopidogrules;
- la phénytoïne et le colbutamide peuvent être utilisés en toute sécurité simultanément avec le clopidogrl. Il est peu probable que le clopidogrel puisse affecter le métabolisme d'autres médicaments, tels que la phénytoïne et le colbutamide, ainsi que les VAN métabolisés par l'isopurme du CYP2C9
- médicaments qui sont des substrats de l'isopite du CYP2C8: il a été démontré que le clopidogrel augmente le système d'exposition du répaglinide chez des volontaires sains. Recherche in vitro a montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide est une conséquence de l'inhibition de la clopidogrhée du métabolite de l'isopuronide du CYP2C8. Des précautions doivent être prises lors de l'application de clopidogrel et de médicaments, principalement excrétés du corps par métabolisme avec la participation de l'isoferment du CYP2C8 (par ex. repaglinide, paclitaxel).
- diurétiques, bêta-adrénoblocateurs, inhibiteurs de l'APF, BKK, médicaments hypolypidémiques, vasodilatateurs coronariens, médicaments hypoglycémiques (y compris.h. insuline), médicaments antiépileptiques, médicaments utilisés pour l'hormonothérapie substitutive et inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa: les études cliniques n'ont pas révélé d'interactions indésirables cliniquement significatives.
Avec des médicaments dont l'usage est associé au risque de saignement : il y a un risque accru de saignement en raison de leur effet additif potentiel avec le clopidogrul. Le traitement doit être effectué avec prudence.
Avec la warfarine : bien que la prise de clopid réchauffé à 75 mg / jour n'ait pas changé la pharmacocinétique de la warfarine (substrat d'isoporment CYP2C9) ou INR chez les patients traités depuis longtemps par la warfarine, l'utilisation simultanée de clopidogrel augmente le risque de saignement en raison de son effet supplémentaire indépendant sur la coagulation sanguine.
Par conséquent, il faut faire attention lors de la prise de warfarine et de clopidogrhée en même temps.
Avec des bloqueurs des récepteurs IIb / IIIa: en raison de la possibilité d'interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et les bloqueurs des récepteurs IIb / IIIa, leur utilisation simultanée nécessite de la prudence, en particulier chez les patients présentant un risque accru de saignement (dans les blessures et les interventions chirurgicales ou d'autres conditions pathologiques) (voir. "Instructions spéciales").
Acide acétylsalicylique (ASK): ne modifie pas l'agrégation inhibitrice induite par l'ADF des plaquettes de l'effet clopidogrel, mais le clopidogrl potentialise l'influence de l'ASK sur l'agrégation induite par le collagène des plaquettes. Cependant, l'utilisation simultanée d'ASK avec du clopid warl 500 mg 2 fois par jour pendant une journée n'a pas entraîné d'augmentation significative du temps de saignement causé par le clopidogrel. À. entre le clopidogrel et l'ASK, une interaction pharmacodynamique est possible, ce qui entraîne une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, la prudence est de mise lors de leur application conjointe. Cependant, dans les essais cliniques, les patients ont reçu une thérapie combinée avec le clopidogr et l'ASK (75–325 mg une fois par jour) jusqu'à 1 an.
Héparine : selon une étude clinique menée avec la participation d'individus sains, lors de la prise de clopidogrel, la correction de la dose d'héparine n'était pas nécessaire et son effet anticoagulant n'a pas changé. L'utilisation simultanée d'héparine n'a pas affecté l'effet anti-agrégat du clopidé réchauffé. Une interaction pharmacodynamique est possible entre le clopidogrel et l'héparine, ce qui peut augmenter le risque de saignement, de sorte que l'utilisation simultanée du clopidogrel et de l'héparine nécessite de la prudence.
Thrombolithique: l'innocuité de l'utilisation conjointe des clopidogrules, des agents thrombolytiques fibrinspécifiques ou fibrinospiques et de l'héparine a été étudiée chez des patients atteints de MI aiguë
La fréquence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée dans le cas de l'utilisation conjointe d'agents thrombolytiques et d'héparine avec ASK
NPVP : dans une étude clinique menée avec des volontaires sains, l'utilisation combinée de clopidogrel et de naproxène a augmenté la perte de sang caché à travers le tractus gastro-intestinal.
Cependant, en raison du manque de recherche sur l'interaction des clopidogrules avec d'autres IBNV, on ne sait pas actuellement s'il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal lors de la prise de clopidogrels avec d'autres PIPN. Par conséquent, l'utilisation des PIN, y compris.h. Les inhibiteurs de COG-2 en association avec le clopidogrul doivent être effectués avec prudence (voir. "Instructions spéciales").
ISRS : les ISRS violant l'activation des plaquettes et augmentant le risque de saignement, l'utilisation simultanée de clopidocer avec clopidogrul doit être effectuée avec prudence.
Inhibiteurs puissants et modérés de l'isopurme CYP2C9 Étant donné que le clopidograll est métabolisé avant la formation de son métabolite actif, en partie en utilisant l'isopilément du CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant cet isopurment peut entraîner une diminution de la formation de métabolite clopidogrel actif. La valeur clinique de cette interaction n'a pas été établie. Par mesure de précaution, l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'inhibiteurs isopermiques puissants ou modérés du CYP2C9 doit être évitée. Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C9 sont l'omprazol, l'ésoméprazol, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le variconazole, le flukonazole, la tiklopidine, la ciprofloxacine, la cimétdin, la carbamazépine, l'oscarbazépine, la chloramphénique.
L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons avec le clopidogrul, qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoprospection du CYP2C19 (par ex. l'oméprazole, l'ésoméprazole), doit être évité (voir. Pharmacocinétique, sous-section Pharmacogénétique, "Instructions spéciales"). Si les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être pris simultanément avec le clopidogrul, l'inhibiteur de la pompe à protons avec la moindre inhibition de l'isoporbium du CYP2C19, tel que le pantoprazol et le lansoprazol, doit être pris. Un certain nombre d'études cliniques ont été menées avec le clopidocurl et d'autres médicaments simultanément utilisés, afin d'étudier d'éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques qui ont montré:
- qu'avec l'utilisation simultanée de clopidogrel avec l'aténolol et / ou la nifédipine, aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée ;
- l'utilisation simultanée de phénobarbital et d'oestrogène n'a pas affecté de manière significative la pharmacodynamique du clopidogrel ;
- les indicateurs pharmacocinétiques de la digoxine et de la théophylline n'ont pas changé lorsqu'ils sont utilisés avec le clopidogrl;
- les antiacides n'ont pas réduit l'absorption du clopidogrel;
- la phénytoïne et le colbutamide peuvent être utilisés en toute sécurité simultanément avec le clopidogrul (étude CAPRIE). Il est peu probable que le clopidogrel puisse affecter le métabolisme d'autres médicaments, tels que la phénytoïne et le colbutamide, ainsi que les VAN, qui sont métabolisés à l'aide de l'isoderme CYP2C9 du cytochrome P450;
- inhibiteurs de l'APF, diurétiques, bêta-adrénoblocateurs, BCC, médicaments hypolypidémiques, vasodilatateurs coronaires, médicaments hypoglycémiques (y compris.h. insuline), agents antiépileptiques, hormonothérapie substitutive et inhibiteurs des récepteurs GPIIb / IIIa: les essais cliniques n'ont pas révélé d'interactions indésirables cliniquement significatives.
médicaments qui sont des substrats de l'isopurge du CYP2C8. Il a été démontré que le clopidogrel augmentait l'exposition systémique du répaglinide chez des volontaires sains. Recherche in vitro a montré qu'une augmentation de l'exposition systémique au répaglinide est une conséquence de l'inhibition de la ferraille d'isopuronide du CYP2C8. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du clopidogrel et des médicaments métabolisés à l'aide de l'isopurmium du CYP2C8 (par ex. répaglinide, paclitaxel) en raison du risque d'augmenter leurs concentrations plasmatiques.
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