Zenheyl

Traitement de l'asthme

Zenheyl est indiqué pour le traitement de l'asthme chez les patients de 12 ans et plus.

Les agonistes bêta2-adrénergiques à action prolongée, tels que le formotérol, l'un des ingrédients actifs de Zenheyl, augmentent le risque de décès lié à l'asthme. Les données disponibles des essais cliniques contrôlés suggèrent que le LABA augmente le risque d'hospitalisation liée à l'asthme chez les patients pédiatriques et adolescents. Par conséquent, lors du traitement des patients asthmatiques, Zenheyl ne doit être utilisé que pour les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par un médicament anti-asthme à long terme, tel qu'un corticostéroïde inhalé ou dont la gravité de la maladie justifie clairement le début du traitement avec un corticostéroïde inhalé et du LABA. Une fois le contrôle de l'asthme atteint et maintenu, évaluer le patient à intervalles réguliers et arrêter le traitement (par exemple., arrêter Zenheyl) si possible sans perte de contrôle de l'asthme et maintenir le patient sous un médicament anti-asthme à long terme, tel qu'un corticostéroïde inhalé. N'utilisez pas Zenheyl pour les patients dont l'asthme est correctement contrôlé par les corticostéroïdes inhalés à faible ou moyenne dose.

Limitation d'utilisation importante

• Zenheyl n'est PAS indiqué pour le soulagement du bronchospasme aigu.

Informations administratives

Zenheyl doit être administré en deux inhalations deux fois par jour (matin et soir) par voie orale inhalée (voir Instructions d'utilisation des patients dans le guide des médicaments). Bien agiter avant chaque inhalation. Après chaque dose, il faut conseiller au patient de rincer la bouche à l'eau sans avaler.

Le capuchon de l'embout buccal de l'actionneur doit être retiré avant d'utiliser Zenheyl.

Zenheyl doit être apprêté avant d'être utilisé pour la première fois en libérant 4 pulvérisations d'essai dans l'air, loin du visage, en secouant bien avant chaque pulvérisation. Dans les cas où l'inhalateur n'a pas été utilisé depuis plus de 5 jours, amorcer à nouveau l'inhalateur en libérant 4 pulvérisations d'essai dans l'air, loin du visage, en secouant bien avant chaque pulvérisation.

La cartouche Zenheyl ne doit être utilisée qu'avec l'actionneur Zenheyl. L'actionneur Zenheyl ne doit pas être utilisé avec un autre médicament par inhalation. Les actionneurs d'autres produits ne doivent pas être utilisés avec la cartouche Zenheyl.

Posologie recommandée

Adultes et adolescents de 12 ans et plus

La posologie est soit 2 inhalations deux fois par jour de Zenheyl 100 mcg / 5 mcg ou Zenheyl 200 mcg / 5 mcg. La posologie maximale recommandée est de deux inhalations de Zenheyl 200 mcg / 5 mcg deux fois par jour (dosage quotidien maximal 800 mcg / 20 mcg).

Lors du choix de la posologie initiale de Zenheyl, tenez compte de la gravité de la maladie des patients, en fonction de leur traitement antérieur par l'asthme, y compris la posologie de corticostéroïdes inhalés, ainsi que le contrôle actuel des patients sur les symptômes de l'asthme et le risque d'exacerbation future.

La prestation maximale ne peut être atteinte pendant 1 semaine ou plus après le début du traitement. Les patients peuvent ressentir un délai d'apparition variable et un degré de soulagement des symptômes. Pour les patients qui ne répondent pas adéquatement après 2 semaines de traitement avec deux inhalations de Zenheyl 100 mcg / 5 mcg deux fois par jour (matin et soir), augmenter la posologie à deux inhalations de Zenheyl 200 mcg / 5 mcg deux fois par jour (matin et soir) peut fournir un contrôle supplémentaire de l'asthme.

N'utilisez pas plus de deux inhalations deux fois par jour de la force prescrite de Zenheyl car certains patients sont plus susceptibles de ressentir des effets indésirables avec des doses plus élevées de formotérol. Si des symptômes surviennent entre les doses, un bêta2-agoniste à action courte inhalé doit être pris pour un soulagement immédiat.

Si un schéma posologique de Zenheyl précédemment efficace ne parvient pas à fournir un contrôle adéquat de l'asthme, le schéma thérapeutique doit être réévalué et des options thérapeutiques supplémentaires, par ex., il faut envisager de remplacer la force actuelle de Zenheyl par une force plus élevée, en ajoutant du corticostéroïde inhalé supplémentaire ou en initiant des corticostéroïdes oraux.

Statut Asthmaticus

Le zénhéyle est contre-indiqué dans le traitement primaire du statut asthmatique ou d'autres épisodes aigus d'asthme où des mesures intensives sont nécessaires.

Hypersensibilité

Zenheyl est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au furoate de mométasone, au fumarate de formotérol ou à l'un des ingrédients de Zenheyl.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Mort liée à l'asthme

Bêta à action prolongée₂les agonistes -adrénergiques, tels que le formotérol, l'un des ingrédients actifs de Zenheyl, augmentent le risque de décès lié à l'asthme. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer si l'utilisation simultanée de corticostéroïdes inhalés ou d'autres médicaments anti-asthme à long terme atténue le risque accru de décès lié à l'asthme par LABA. Les données disponibles des essais cliniques contrôlés suggèrent que le LABA augmente le risque d'hospitalisation liée à l'asthme chez les patients pédiatriques et adolescents. Par conséquent, lors du traitement des patients asthmatiques, les médecins ne doivent prescrire du zényle que pour les patients souffrant d'asthme qui ne sont pas suffisamment contrôlés par un médicament anti-asthme à long terme, tel qu'un corticostéroïde inhalé ou dont la gravité de la maladie justifie clairement le début du traitement avec un corticostéroïde inhalé et du LABA. Une fois le contrôle de l'asthme atteint et maintenu, évaluer le patient à intervalles réguliers et arrêter le traitement (par exemple., arrêter Zenheyl) si possible sans perte de contrôle de l'asthme et maintenir le patient sous un médicament anti-asthme à long terme, tel qu'un corticostéroïde inhalé. N'utilisez pas Zenheyl pour les patients dont l'asthme est correctement contrôlé par les corticostéroïdes inhalés à faible ou moyenne dose.

Une étude américaine contrôlée par placebo de 28 semaines comparant l'innocuité du salmétérol avec un placebo, chacune ajoutée au traitement habituel contre l'asthme, a montré une augmentation des décès liés à l'asthme chez les patients recevant du salmétérol (13/13 176 chez les patients traités par salmétérol vs. 3/13 179 chez les patients traités par placebo; RR 4,37, IC à 95% 1,25, 15,34). Cette découverte avec le salmétérol est considérée comme un effet de classe des LABA, y compris le formotérol, l'un des ingrédients actifs de Zenheyl. Aucune étude adéquate pour déterminer si le taux de décès liés à l'asthme est augmenté avec Zenheyl a été menée.

Les études cliniques avec le formotérol ont suggéré une incidence plus élevée d'exacerbations graves de l'asthme chez les patients ayant reçu du fumarate de formotérol que chez ceux ayant reçu un placebo. La taille de ces études n'était pas suffisante pour quantifier précisément les différences de taux d'exacerbation de l'asthme grave entre les groupes de traitement.

Détérioration des maladies et des épisodes aigus

Zenheyl ne doit pas être initié chez les patients lors d'épisodes d'asthme qui se détériorent rapidement ou potentiellement mortelles. Zenheyl n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'asthme en détérioration aiguë. L'initiation de Zenheyl dans ce cadre n'est pas appropriée.

Utilisation croissante du bêta inhalé à action courte₂-agonistes est un marqueur de la détérioration de l'asthme. Dans cette situation, le patient nécessite une réévaluation immédiate avec une réévaluation du schéma thérapeutique, en accordant une attention particulière à la nécessité éventuelle de remplacer la force actuelle de Zenheyl par une résistance plus élevée, en ajoutant du corticostéroïde inhalé supplémentaire ou en initiant des corticostéroïdes systémiques. Les patients ne doivent pas utiliser plus de 2 inhalations deux fois par jour (matin et soir) de Zenheyl.

Zenheyl n'est pas indiqué pour le soulagement des symptômes aigus, c'est-à-dire., comme thérapie de sauvetage pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme. Une version bêta inhalée à courte durée d'action₂-agoniste, pas Zenheyl, doit être utilisé pour soulager les symptômes aigus tels que l'essoufflement. Lors de la prescription de Zenheyl, le médecin doit également fournir au patient un bêta inhalé à courte durée d'action₂-agoniste (par ex., albutérol) pour le traitement des symptômes aigus, malgré l'utilisation régulière de Zenheyl deux fois par jour (le matin et le soir).

Au début du traitement par Zenheyl, les patients qui ont pris du bêta oral ou inhalé à courte durée d'action₂-agonistes sur une base régulière (par ex., 4 fois par jour) doit être chargé d'arrêter l'utilisation régulière de ces médicaments.

Utilisation excessive de zényle et utilisation avec d'autres bêta à action prolongée₂-Agonistes

Comme pour les autres médicaments inhalés contenant du bêta₂-agents adrénergiques, Zenheyl ne doit pas être utilisé plus souvent que recommandé, à des doses plus élevées que celles recommandées ou en association avec d'autres médicaments contenant du bêta à action prolongée₂-agonistes, comme une surdose peut en résulter. Des effets cardiovasculaires et des décès cliniquement significatifs ont été signalés en association avec une utilisation excessive de sympathomimétiques inhalés. Les patients utilisant Zenheyl ne doivent pas utiliser de bêta supplémentaire à action prolongée₂-agoniste (par ex., salmétérol, fumarate de formotérol, tartrate d'arformotérol) pour quelque raison que ce soit, y compris la prévention du bronchospasme induit par l'exercice (BEI) ou le traitement de l'asthme.

Effets locaux

Dans les essais cliniques, le développement d'infections localisées de la bouche et du pharynx avec Candida albicans s'est produit chez des patients traités par Zenheyl. Si une candidose oropharyngée se développe, elle doit être traitée avec un local ou un système approprié (c.-à-d., voie orale) thérapie antifongique tout en restant sous traitement par Zenheyl, mais parfois le traitement par Zenheyl peut devoir être interrompu. Conseillez aux patients de rincer la bouche après inhalation de Zenheyl.

Immunosuppression

Les personnes qui utilisent des médicaments qui suppriment le système immunitaire sont plus sensibles aux infections que les individus en bonne santé.

La varicelle et la rougeole, par exemple, peuvent avoir un cours plus grave, voire mortel, chez les enfants ou les adultes sensibles utilisant des corticostéroïdes. Chez ces enfants ou adultes qui n'ont pas eu ces maladies ou qui ne sont pas correctement vaccinés, des précautions particulières doivent être prises pour éviter l'exposition. On ne sait pas comment la dose, la voie et la durée de l'administration des corticostéroïdes affectent le risque de développer une infection disséminée. La contribution de la maladie sous-jacente et / ou du traitement corticostéroïde antérieur au risque n'est pas non plus connue. S'il est exposé à la varicelle, une prophylaxie avec une immunoglobuline varicelle zoster (VZIG) ou une immunoglobuline intraveineuse groupée (IVIG) peut être indiquée. Si elle est exposée à la rougeole, une prophylaxie avec immunoglobuline intramusculaire groupée (IG) peut être indiquée. (Voir les inserts de colis respectifs pour les informations de prescription VZIG et IG complètes) Si la varicelle se développe, un traitement avec des agents antiviraux peut être envisagé.

Zenheyl doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients atteints d'infection tuberculeuse active ou au repos des voies respiratoires, d'infections fongiques systémiques, bactériennes, virales ou parasitaires non traitées; ou herpès oculaire simplex.

Transfert des patients de la thérapie corticostéroïde systémique

Des soins particuliers sont nécessaires pour les patients qui sont transférés de corticostéroïdes systémiques actifs à Zenheyl car des décès dus à une insuffisance surrénale sont survenus chez des patients asthmatiques pendant et après le transfert de corticostéroïdes systémiques à des corticostéroïdes inhalés moins disponibles sur le plan systémique. Après le retrait des corticostéroïdes systémiques, un certain nombre de mois sont nécessaires pour récupérer la fonction hypothalamo-hypophyso-adrénale (HPA).

Les patients qui ont été précédemment maintenus avec 20 mg ou plus par jour de prednisone (ou son équivalent) peuvent être les plus sensibles, en particulier lorsque leurs corticostéroïdes systémiques ont été presque complètement retirés. Pendant cette période de suppression de l'HPA, les patients peuvent présenter des signes et symptômes d'insuffisance surrénale lorsqu'ils sont exposés à un traumatisme, une intervention chirurgicale ou une infection (en particulier une gastro-entérite) ou à d'autres conditions associées à une perte électrolytique sévère. Bien que Zenheyl puisse améliorer le contrôle des symptômes de l'asthme au cours de ces épisodes, aux doses recommandées, il fournit des quantités physiologiques de corticostéroïdes inférieures à la normale et ne fournit PAS l'activité minéralocorticoïde nécessaire pour faire face à ces urgences.

Pendant les périodes de stress ou de crise d'asthme sévère, les patients qui ont été retirés des corticostéroïdes systémiques doivent être invités à reprendre immédiatement les corticostéroïdes oraux (à fortes doses) et à contacter leur médecin pour obtenir des instructions supplémentaires. Ces patients doivent également être informés de porter une carte d'identification médicale indiquant qu'ils peuvent avoir besoin de corticostéroïdes systémiques supplémentaires pendant les périodes de stress ou de crise d'asthme sévère.

Les patients nécessitant des corticostéroïdes systémiques doivent être sevrés lentement de l'utilisation systémique des corticostéroïdes après leur transfert à Zenheyl. Fonction pulmonaire (FEV₁ ou PEF), l'utilisation d'un bêta-agoniste et les symptômes de l'asthme doivent être étroitement surveillés lors du retrait des corticostéroïdes systémiques. En plus de surveiller les signes et symptômes de l'asthme, les patients doivent être observés pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance surrénale tels que fatigue, lassitude, faiblesse, nausées et vomissements et hypotension.

Le transfert de patients d'une corticothérapie systémique à Zenheyl peut démasquer des conditions allergiques précédemment supprimées par la corticothérapie systémique, par ex., rhinite, conjonctivite, eczéma, arthrite et conditions éosinophiles.

Pendant le retrait des corticostéroïdes oraux, certains patients peuvent présenter des symptômes de sevrage corticostéroïdes systémiquement actif, par ex., douleur articulaire et / ou musculaire, lassitude et dépression, malgré le maintien ou même l'amélioration de la fonction respiratoire.

Hypercorticisme et suppression surrénale

Le furoate de mométasone, un composant de Zenheyl, aidera souvent à contrôler les symptômes de l'asthme avec moins de suppression de la fonction HPA que les doses orales thérapeutiquement équivalentes de prednisone. Étant donné que le furoate de mométasone est absorbé dans la circulation et peut être systématiquement actif à des doses plus élevées, les effets bénéfiques de Zenheyl dans la minimisation de la dysfonction HPA ne peuvent être attendus que lorsque les doses recommandées ne sont pas dépassées et que les patients individuels sont titrés à la dose efficace la plus faible.

En raison de la possibilité d'absorption systémique des corticostéroïdes inhalés, les patients traités par Zenheyl doivent être surveillés attentivement pour toute preuve d'effets systémiques des corticostéroïdes. Une attention particulière doit être portée à l'observation des patients en postopératoire ou pendant les périodes de stress pour détecter des signes de réponse surrénale inadéquate.

Il est possible que des effets corticostéroïdes systémiques tels que l'hypercorticisme et la suppression surrénale (y compris la crise surrénale) puissent apparaître chez un petit nombre de patients, en particulier lorsque le furoate de mométasone est administré à des doses plus élevées que celles recommandées sur des périodes prolongées. Si de tels effets se produisent, la posologie de Zenheyl doit être réduite lentement, conformément aux procédures acceptées pour réduire les corticostéroïdes systémiques et pour la gestion des symptômes de l'asthme.

Interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

Il faut être prudent lorsque l'on considère la co-administration de Zenheyl avec le kétoconazole et d'autres inhibiteurs connus du CYP3A4 (par ex., ritonavir, atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, néfazodone, nelfinavir, saquinavir, télithromycine) car des effets indésirables liés à une exposition systémique accrue au furoate de mométasone peuvent survenir.

Bronchospasme paradoxal et symptômes des voies respiratoires supérieures

Le zénhéyle peut produire un bronchospasme induit par inhalation avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante après l'administration qui peut mettre la vie en danger. En cas de bronchospasme induit par inhalation, il doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur inhalé à courte durée d'action. Zenheyl doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif instauré.

Réactions d'hypersensibilité immédiate

Des réactions d'hypersensibilité immédiates peuvent survenir après l'administration de Zenheyl, comme en témoignent les cas d'urticaire, de bouffées vasomotrices, de dermatite allergique et de bronchospasme.

Effets sur le système cardiovasculaire et nerveux central

Une stimulation bêta-adrénergique excessive a été associée à des convulsions, de l'angine de poitrine, de l'hypertension ou de l'hypotension, une tachycardie avec des taux allant jusqu'à 200 battements / min, des arythmies, de la nervosité, des maux de tête, des palpitations, des nausées, des étourdissements, de la fatigue, du malaise et de l'insomnie. Par conséquent, Zenheyl doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, en particulier d'insuffisance coronarienne, d'arythmies cardiaques et d'hypertension.

Le fumarate de formotérol, un composant du zénhéyle, peut produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients, mesuré par le pouls, la pression artérielle et / ou les symptômes. Bien que de tels effets soient rares après l'administration de Zenheyl aux doses recommandées, s'ils se produisent, le médicament peut devoir être arrêté. De plus, des bêta-agonistes auraient produit des changements ECG, tels que l'aplatissement de l'onde T, la prolongation de l'intervalle QTc et la dépression du segment ST. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Des décès ont été signalés en association avec une utilisation excessive de sympathomimétiques inhalés.

Réduction de la densité minérale osseuse

Des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec l'administration à long terme de produits contenant des corticostéroïdes inhalés, y compris le furoate de mométasone, l'un des composants de Zenheyl. L'importance clinique de petits changements dans la DMO en ce qui concerne les résultats à long terme, tels que la fracture, est inconnue. Patients présentant des facteurs de risque majeurs de diminution de la teneur en minéraux osseux, tels que l'immobilisation prolongée, les antécédents familiaux d'ostéoporose ou l'utilisation chronique de médicaments pouvant réduire la masse osseuse (par ex., anticonvulsivants et corticostéroïdes) doivent être surveillés et traités avec des normes de soins établies.

Dans une étude en double aveugle de 2 ans menée auprès de 103 patients asthmatiques de 18 à 50 ans précédemment maintenus sous traitement bronchodilatateur (FRE de base)₁ 85% -88% prévus), le traitement par inhalateur de poudre sèche à furoate de mométasone 200 mcg deux fois par jour a entraîné des réductions significatives de la DMO de la colonne lombaire (LS) à la fin de la période de traitement par rapport au placebo. Le changement moyen de la ligne de base au point final dans la DMO de la colonne lombaire était de -0,015 (-1,43%) pour le groupe furoate de mométasone contre 0,002 (0,25%) pour le groupe placebo. Dans une autre étude en double aveugle de 2 ans chez 87 patients asthmatiques de 18 à 50 ans précédemment maintenus sous traitement bronchodilatateur (FRE de base)₁ 82% -83% prévus), le traitement par le furoate de mométasone 400 mcg deux fois par jour n'a démontré aucun changement statistiquement significatif de la DMO de la colonne lombaire à la fin de la période de traitement par rapport au placebo. Le changement moyen de la ligne de base au point final dans la DMO de la colonne lombaire était de -0,018 (-1,57%) pour le groupe furoate de mométasone par rapport à -0,006 (-0,43%) pour le groupe placebo.

Effet sur la croissance

Les corticostéroïdes inhalés par voie orale, y compris le zényle, peuvent entraîner une réduction de la vitesse de croissance lorsqu'ils sont administrés à des patients pédiatriques. Surveiller régulièrement la croissance des patients pédiatriques recevant Zenheyl (par ex., via la stadiométrie). Pour minimiser les effets systémiques des corticostéroïdes inhalés par voie orale, y compris le zényle, titrez la dose de chaque patient à la dose la plus faible qui contrôle efficacement ses symptômes.

Glaucome et cataractes

Le glaucome, l'augmentation de la pression intraoculaire et les cataractes ont été signalés à la suite de l'administration à long terme de corticostéroïdes inhalés, y compris le furoate de mométasone, un composant du zénhéyle. Par conséquent, une surveillance étroite est justifiée chez les patients présentant un changement de vision ou ayant des antécédents de pression intraoculaire, de glaucome et / ou de cataracte accrus.

Conditions coexistantes

Le zénhéyle, comme d'autres médicaments contenant des amines sympathomimétiques, doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'anévrisme, de phéochromocytome, de troubles convulsifs ou de thyrotoxicose; et chez les patients qui sont inhabituellement sensibles aux amines sympathomimétiques. Doses du bêta associé₂-agoniste albutérol, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, aurait aggravé le diabète sucré préexistant et l'acidocétose.

Hypokaliémie et hyperglycémie

Bêta₂-les médicaments agonistes peuvent produire une hypokaliémie importante chez certains patients, peut-être par shunting intracellulaire, qui a le potentiel de produire des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation. Des changements cliniquement significatifs de la glycémie et / ou du potassium sérique ont été rarement observés lors des études cliniques avec Zenheyl aux doses recommandées.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication).

Mort liée à l'asthme

Les patients doivent être informés que le formotérol, l'un des ingrédients actifs de Zenheyl, augmente le risque de décès lié à l'asthme. Chez les patients pédiatriques et adolescents, le formotérol peut augmenter le risque d'hospitalisation liée à l'asthme. Ils doivent également être informés que les données ne sont pas suffisantes pour déterminer si l'utilisation simultanée de corticostéroïdes inhalés, de l'autre composant de Zenheyl ou d'une autre thérapie de contrôle de l'asthme à long terme atténue ou élimine ce risque.

Pas pour les symptômes aigus

Zenheyl n'est pas indiqué pour soulager les symptômes d'asthme aigu et des doses supplémentaires ne doivent pas être utilisées à cette fin. Les symptômes aigus doivent être traités avec un bêta inhalé à courte durée d'action₂-agoniste (le fournisseur de soins de santé doit prescrire le patient avec de tels médicaments et indiquer au patient comment ils doivent être utilisés).

Les patients doivent être informés de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent l'une des situations suivantes:

• Si leurs symptômes s'aggravent
• Diminution significative de la fonction pulmonaire telle que décrite par le médecin
• S'ils ont besoin de plus d'inhalations d'un bêta à courte durée d'action₂-agoniste que d'habitude

Il faut conseiller aux patients de ne pas augmenter la dose ou la fréquence de Zenheyl. La posologie quotidienne de Zenheyl ne doit pas dépasser deux inhalations deux fois par jour. S'ils manquent une dose, ils doivent être informés de prendre leur prochaine dose en même temps qu'ils le font normalement. Zenheyl fournit une bronchodilatation jusqu'à 12 heures.

Les patients ne doivent pas arrêter ou réduire le traitement par Zenheyl sans conseils du médecin / fournisseur car les symptômes peuvent réapparaître après l'arrêt.

N'utilisez pas de bêta supplémentaire à action prolongée₂-Agonistes

Lorsque les patients se voient prescrire du zényle, un autre bêta à action prolongée₂-les agonistes ne doivent pas être utilisés.

Risques associés à la thérapie corticostéroïde

Effets locaux: Les patients doivent être informés que des infections localisées avec Candida albicans sont survenues dans la bouche et le pharynx chez certains patients. Si une candidose oropharyngée se développe, elle doit être traitée avec un local ou un système approprié (c.-à-d., voie orale) thérapie antifongique tout en continuant le traitement par Zenheyl, mais parfois le traitement par Zenheyl peut devoir être temporairement interrompu sous étroite surveillance médicale. Il est conseillé de rincer la bouche après l'inhalation.

Immunosuppression: Les patients qui prennent des doses immunosuppresseurs de corticostéroïdes doivent être avertis d'éviter toute exposition à la varicelle ou à la rougeole et, s'ils sont exposés, de consulter leur médecin sans délai. Les patients doivent être informés de l'aggravation potentielle des infections tuberculeuses, fongiques, bactériennes, virales ou parasitaires existantes, ou de l'herpès simplex oculaire.

Hypercorticisme et suppression surrénale: Les patients doivent être informés que Zenheyl peut provoquer des effets corticostéroïdes systémiques de l'hypercorticisme et de la suppression surrénale. De plus, les patients doivent être informés que des décès dus à une insuffisance surrénale se sont produits pendant et après le transfert de corticostéroïdes systémiques. Les patients doivent diminuer lentement des corticostéroïdes systémiques s'ils sont transférés à Zenheyl.

Réduction de la densité minérale osseuse: Les patients qui présentent un risque accru de diminution de la DMO doivent être informés que l'utilisation de corticostéroïdes peut présenter un risque supplémentaire et doit être surveillée et, le cas échéant, traitée pour cette condition.

Vitesse de croissance réduite: Les patients doivent être informés que les corticostéroïdes inhalés par voie orale, un composant de Zenheyl, peuvent entraîner une réduction de la vitesse de croissance lorsqu'ils sont administrés à des patients pédiatriques. Les médecins doivent suivre de près la croissance des patients pédiatriques prenant des corticostéroïdes par n'importe quelle voie.

Glaucome et cataractes: L'utilisation à long terme de corticostéroïdes inhalés peut augmenter le risque de certains problèmes oculaires (glaucome ou cataracte); des examens oculaires réguliers doivent être envisagés.

Risques associés à la thérapie bêta-agoniste

Les patients doivent être informés de ce traitement par bêta₂-les agonistes peuvent entraîner des événements indésirables qui comprennent des palpitations, des douleurs thoraciques, une fréquence cardiaque rapide, des tremblements ou de la nervosité.

Instructions d'utilisation

Les patients doivent être informés des éléments suivants:

• Lis le Guide de médicaments avant utilisation et suivez attentivement les instructions d'utilisation.
• Il faut rappeler aux patients:
  • Retirez le capuchon de l'embout buccal de l'actionneur avant utilisation.
  • Ne pas retirer la cartouche de l'actionneur.
  • Ne pas laver l'inhalateur dans l'eau. L'embout buccal doit être nettoyé à l'aide d'une lingette sèche après tous les 7 jours d'utilisation.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Furoate de mométasone: Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des rats Sprague Dawley®, le furoate de mométasone n'a démontré aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs à des doses d'inhalation allant jusqu'à 67 mcg / kg (environ 14 fois le MRHD sur la base de l'ASC). Dans une étude de cancérogénicité de 19 mois chez des souris CD-1 suisses, le furoate de mométasone n'a démontré aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs à des doses d'inhalation allant jusqu'à 160 mcg / kg (environ 9 fois le MRHD sur la base de l'ASC).

Le furoate de mométasone a augmenté les aberrations chromosomiques dans un in vitro Dosage sur les cellules ovariennes de hamster chinois, mais n'a pas eu cet effet dans un in vitro Dosage sur les cellules pulmonaires de hamster chinois. Le furoate de mométasone n'était pas mutagène dans le test d'Ames ou le test du lymphome de souris, et n'était pas clastogène dans un in vivo test du micronoyau de souris, test d'aberration chromosomique de la moelle osseuse de rat ou test d'aberration chromosomique de la cellule germinale mâle de souris. Le furoate de mométasone n'a pas non plus induit de synthèse d'ADN imprévue in vivo dans les hépatocytes de rat.

Dans les études de reproduction chez le rat, l'altération de la fertilité n'a pas été produite par des doses sous-cutanées allant jusqu'à 15 mcg / kg (environ 8 fois le MRHD sur la base de l'ASC).

Fumarate de formotérol: Le potentiel cancérogène du fumarate de formotérol a été évalué dans des études sur l'eau potable et l'alimentation de 2 ans chez le rat et la souris. Chez le rat, l'incidence des léiomyomes ovariens a augmenté à des doses de 15 mg / kg et plus dans l'étude sur l'eau potable et à 20 mg / kg dans l'étude alimentaire, mais pas à des doses alimentaires allant jusqu'à 5 mg / kg (exposition à l'ASC environ 265 fois l'exposition humaine au MRHD). Dans l'étude alimentaire, l'incidence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules théca-cellulaires a augmenté à des doses de 0,5 mg / kg et plus (l'exposition à l'ASC à la faible dose de 0,5 mg / kg était d'environ 27 fois l'exposition humaine au MRHD). Cette découverte n'a pas été observée dans l'étude sur l'eau potable, ni chez la souris (voir ci-dessous).

Chez la souris, l'incidence des adénomes et carcinomes sous-capsulaires surrénaux a augmenté chez les hommes à des doses de 69 mg / kg et plus dans l'étude sur l'eau potable, mais pas à des doses allant jusqu'à 50 mg / kg (exposition à l'ASC environ 350 fois l'exposition humaine au MRHD) dans l'étude alimentaire. L'incidence des hépatocarcinomes a été augmentée dans l'étude alimentaire à des doses de 20 et 50 mg / kg chez les femelles et de 50 mg / kg chez les mâles, mais pas à des doses allant jusqu'à 5 mg / kg chez les mâles ou les femelles (exposition à l'ASC environ 35 fois exposition humaine au MRHD). Toujours dans l'étude alimentaire, l'incidence des léiomyomes utérins et des léiomyosarcomes a augmenté à des doses de 2 mg / kg et plus (l'exposition à l'ASC à la faible dose de 2 mg / kg était d'environ 14 fois l'exposition humaine au MRHD). Des augmentations des léiomyomes des voies génitales féminines des rongeurs ont été démontrées de la même manière avec d'autres médicaments bêta-agonistes.

Le fumarate de formotérol n'a pas été mutagène ni clastogène dans les tests suivants: tests de mutagénicité dans les cellules bactériennes et mammifères, analyses chromosomiques dans les cellules de mammifères, tests de réparation de synthèse d'ADN imprévus dans les hépatocytes de rat et les fibroblastes humains, test de transformation dans les fibroblastes de mammifères et tests de micronoyaux chez les souris et les rats.

Les études de reproduction chez le rat n'ont révélé aucune altération de la fertilité à des doses orales allant jusqu'à 3 mg / kg (environ 1200 fois le MRHD sur une base mcg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Zenheyl: effets tératogènes

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le zénhéyle, le furoate de mométasone uniquement ou le fumarate de formotérol uniquement chez la femme enceinte. Des études de reproduction animale sur le furoate de mométasone et le formotérol chez la souris, le rat et / ou le lapin ont révélé des signes de tératogénicité ainsi que d'autres effets toxiques sur le développement. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Zenheyl ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Furoate de mométasone: effets tératogènes

Lorsqu'il est administré à des souris, des rats et des lapins gravides, le furoate de mométasone a augmenté les malformations fœtales et diminué la croissance fœtale (mesurée par des poids fœtaux inférieurs et / ou une ossification retardée). Une dystocie et des complications connexes ont également été observées lorsque du furoate de mométasone a été administré à des rats en fin de gestation. Cependant, l'expérience avec les corticostéroïdes oraux suggère que les rongeurs sont plus sujets aux effets tératogènes de l'exposition aux corticostéroïdes que les humains.

Dans une étude de reproduction de souris, le furoate de mométasone sous-cutané a produit une fente palatine à environ un tiers de la dose humaine quotidienne maximale recommandée (MRHD) sur une base mcg / m² et diminution de la survie fœtale à environ 1 fois le MRHD. Aucune toxicité n'a été observée à environ un dixième du MRHD sur une base mcg / m².

Dans une étude de reproduction chez le rat, le furoate de mométasone a produit une hernie ombilicale à des doses cutanées topiques environ 6 fois le MRHD sur une base mcg / m² et des retards d'ossification à environ 3 fois le MRHD sur une base mcg / m².

Dans une autre étude, les rats ont reçu des doses sous-cutanées de furoate de mométasone pendant la grossesse ou tard dans la gestation. Les animaux traités ont eu un travail prolongé et difficile, moins de naissances vivantes, un poids à la naissance plus faible et une survie précoce des petits à une dose qui était d'environ 8 fois le MRHD sur une zone sous la courbe (ASC). Aucun effet similaire n'a été observé à environ 4 fois le MRHD sur la base de l'ASC.

Chez le lapin, le furoate de mométasone a provoqué de multiples malformations (par ex., pattes avant fléchies, agénèse de la vésicule biliaire, hernie ombilicale, hydrocéphalie) à des doses cutanées topiques environ 3 fois le MRHD sur une base mcg / m². Dans une étude orale, le furoate de mométasone a augmenté les résorptions et provoqué des malformations fendues du palais et / ou de la tête (hydrocéphalie et tête bombée) à une dose inférieure au MRHD basé sur l'ASC. À une dose d'environ 2 fois le MRHD basé sur l'ASC, la plupart des portées ont été avortées ou résorbées.

Effets non tératogènes

L'hypoadrénalisme peut survenir chez les nourrissons nés de femmes recevant des corticostéroïdes pendant la grossesse. Les nourrissons nés de mères prenant des doses importantes de corticostéroïdes pendant la grossesse doivent être surveillés pour détecter tout signe d'hypoadrénalisme.

Fumarate de formotérol: effets tératogènes

Le fumarate de formotérol administré tout au long de l'organogenèse n'a pas provoqué de malformations chez le rat ou le lapin après administration orale. Lorsqu'il est administré à des rats tout au long de l'organogenèse, des doses orales d'environ 80 fois le MRHD sur une base mcg / m² et au-dessus de l'ossification retardée du fœtus, et des doses d'environ 2400 fois le MRHD sur une base mcg / m² et au-dessus de la diminution du poids fœtal. Il a été démontré que le fumarate de formotérol provoque une mortinaissance et une mortalité néonatale à des doses orales d'environ 2400 fois le MRHD sur une base mcg / m² et plus chez les rats recevant le médicament à un stade avancé de la grossesse. Ces effets, cependant, n'ont pas été produits à une dose d'environ 80 fois le MRHD sur une base mcg / m².

Dans un autre laboratoire d'essai, le formotérol s'est révélé tératogène chez le rat et le lapin. Une hernie ombilicale, une malformation, a été observée chez les fœtus de rat à des doses orales environ 1200 fois et supérieures au MRHD sur une base mcg / m². Brachygnathia, une malformation squelettique, a été observée chez les fœtus de rat à une dose orale d'environ 6100 fois le MRHD sur une base mcg / m². Dans une autre étude chez le rat, aucun effet tératogène n'a été observé à des doses d'inhalation jusqu'à environ 500 fois le MRHD sur une base mcg / m². Des kystes sous-capsulaires sur le foie ont été observés chez des fœtus de lapin à une dose orale d'environ 49 000 fois le MRHD sur une base mcg / m². Aucun effet tératogène n'a été observé à des doses orales allant jusqu'à environ 3000 fois le MRHD sur une base mcg / m².

Travail et livraison

Il n'y a pas d'études humaines adéquates et bien contrôlées qui ont étudié les effets du zényle pendant le travail et l'accouchement.

Étant donné que les bêta-agonistes peuvent potentiellement interférer avec la contractilité utérine, Zenheyl ne doit être utilisé pendant le travail que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

Mères infirmières

Zenheyl: On ne sait pas si Zenheyl est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsque Zenheyl est administré à une femme qui allaite.

Puisqu'il n'y a pas de données provenant d'études humaines bien contrôlées sur l'utilisation de Zenheyl sur les mères allaitantes, sur la base des données des composants individuels, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre Zenheyl, en tenant compte de l'importance de Zenheyl pour la mère. 

Furoate de mométasone: On ne sait pas si le furoate de mométasone est excrété dans le lait maternel. Cependant, d'autres corticostéroïdes sont excrétés dans le lait maternel.

Fumarate de formotérol: Dans les études de reproduction chez le rat, le formotérol a été excrété dans le lait. On ne sait pas si le formotérol est excrété dans le lait maternel.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Zenheyl ont été établies chez des patients âgés de 12 ans et plus dans 3 essais cliniques d'une durée maximale de 52 semaines. Dans les 3 essais cliniques, 101 patients âgés de 12 à 17 ans ont été traités par Zenheyl. Les patients de ce groupe d'âge ont démontré des résultats d'efficacité similaires à ceux observés chez les patients de 18 ans et plus. Il n'y avait aucune différence évidente dans le type ou la fréquence des effets indésirables du médicament rapportés dans ce groupe d'âge par rapport aux patients âgés de 18 ans et plus. Des résultats d'efficacité et d'innocuité similaires ont été observés chez 22 patients supplémentaires âgés de 12 à 17 ans qui ont été traités par Zenheyl dans un autre essai clinique. L'innocuité et l'efficacité de Zenheyl n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

Des études cliniques contrôlées ont montré que les corticostéroïdes inhalés peuvent entraîner une réduction de la vitesse de croissance chez les patients pédiatriques. Dans ces études, la réduction moyenne de la vitesse de croissance était d'environ 1 cm par an (plage de 0,3 à 1,8 par an) et semble dépendre de la dose et de la durée de l'exposition. Cet effet a été observé en l'absence de preuves en laboratoire de suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-adrénal (HPA), suggérant que la vitesse de croissance est un indicateur plus sensible de l'exposition systémique aux corticostéroïdes chez les patients pédiatriques que certains tests couramment utilisés de la fonction de l'axe HPA. Les effets à long terme de cette réduction de la vitesse de croissance associée aux corticostéroïdes inhalés par voie orale, y compris l'impact sur la taille finale de l'adulte, sont inconnus. Le potentiel de croissance «rattrapage» après l'arrêt du traitement par des corticostéroïdes inhalés par voie orale n'a pas été suffisamment étudié.

La croissance des enfants et des adolescents recevant des corticostéroïdes inhalés par voie orale, y compris le zénhéyle, doit être surveillée régulièrement (par ex., v

L'utilisation de LABA peut entraîner les éléments suivants:

• Événements graves liés à l'asthme - hospitalisations, intubations et décès.
• Effets cardiovasculaires et du système nerveux central.

L'utilisation systémique et locale de corticostéroïdes peut entraîner les éléments suivants:

• Candida albicans infection
• Immunosuppression
• Hypercorticisme et suppression surrénale
• Effets de croissance en pédiatrie
• Glaucome et cataractes

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience des essais cliniques

Les données de sécurité décrites ci-dessous sont basées sur 3 essais cliniques qui ont randomisé 1913 patients âgés de 12 ans et plus souffrant d'asthme, dont 679 patients exposés à Zenheyl pendant 12 à 26 semaines et 271 patients exposés pendant 1 an. Zenheyl a été étudié dans deux essais contrôlés versus placebo et actif (n = 781 et n = 728, respectivement) et dans un essai de sécurité à long terme de 52 semaines (n = 404). Dans les essais cliniques de 12 à 26 semaines, la population était âgée de 12 à 84 ans, 41% d'hommes et 59% de femmes, 73% de Caucasiens, 27% de non-Caucasiens. Les patients ont reçu deux inhalations deux fois par jour de Zenheyl (100 mcg / 5 mcg ou 200 mcg / 5 mcg), de mometasone furoate MDI (100 mcg ou 200 mcg), de formotérol MDI (5 mcg) ou de placebo. Dans l'essai de sécurité à long terme de 52 semaines sur les comparateurs actifs, la population était âgée de 12 à 75 ans souffrant d'asthme, 37% d'hommes et 63% de femmes, 47% de Caucasiens, 53% de non-Caucasiens et a reçu deux inhalations deux fois par jour de Zenheyl 100 mcg / 5 mcg ou 2.

L'incidence des effets indésirables émergents du traitement associés au zényle dans le tableau 2 ci-dessous est basée sur les données regroupées de 2 essais cliniques d'une durée de 12 à 26 semaines chez des patients de 12 ans et plus traités par deux inhalations deux fois par jour de zényle (100 mcg / 5 mcg ou 200 mcg / 5 mcg) furoate de mométasone MDI (100 mcg ou 200 mcg) formotérol MDI (5mcg) ou placebo.

Tableau 2: Effets indésirables liés au traitement dans les groupes zénhéyle survenant à une incidence ≥3% et plus fréquente que le placebo

Une candidose orale a été rapportée dans des essais cliniques à une incidence de 0,7% chez des patients utilisant Zenheyl 100 mcg / 5 mcg, 0,8% chez des patients utilisant Zenheyl 200 mcg / 5 mcg et 0,5% dans le groupe placebo.

Expérience d'essai clinique à long terme

Dans un essai de sécurité à long terme chez des patients de 12 ans et plus traités pendant 52 semaines avec Zenheyl 100 mcg / 5 mcg (n = 141), Zenheyl 200 mcg / 5 mcg (n = 130) ou un comparateur actif (n = 133), les résultats de sécurité en général étaient similaires à ceux observés au cours de la semaine 6. Aucun décès lié à l'asthme n'a été observé. Une dysphonie a été observée à une fréquence plus élevée dans l'essai de traitement à plus long terme à une incidence rapportée de 7/141 (5%) patients recevant Zenheyl 100 mcg / 5 mcg et 5/130 (3,8%) patients recevant Zenheyl 200 mcg / 5 mcg. Aucun changement cliniquement significatif de la chimie sanguine, de l'hématologie ou de l'ECG n'a été observé.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation post-approbation de Zenheyl ou de l'utilisation post-approbation avec du furoate de mométasone inhalé ou du fumarate de formotérol inhalé. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Affections cardiaques: angine de poitrine, arythmies cardiaques, par ex., fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachyarythmie Affections du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité immédiates et retardées, y compris réaction anaphylactique, œdème de Quincke, hypotension sévère, éruption cutanée, prurit

Investigations: électrocardiogramme QT prolongé, tension artérielle augmentée (y compris hypertension)

Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypokaliémie, hyperglycémie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: aggravation de l'asthme, qui peut inclure la toux, la dyspnée, la respiration sifflante et le bronchospasme

Signes et symptômes

Zenheyl: Zenheyl contient à la fois du furoate de mométasone et du fumarate de formotérol; par conséquent, les risques associés au surdosage pour les composants individuels décrits ci-dessous s'appliquent au zényle.

Furoate de mométasone: Un surdosage chronique peut entraîner des signes / symptômes d'hypercorticisme. Des doses orales uniques allant jusqu'à 8000 mcg de furoate de mométasone ont été étudiées sur des volontaires humains sans aucun effet indésirable.

Fumarate de formotérol: Les signes et symptômes attendus avec surdosage de formotérol sont ceux d'une stimulation bêta-adrénergique excessive et / ou de l'apparition ou de l'exagération de l'un des signes et symptômes suivants: angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tachycardie, avec des taux allant jusqu'à 200 battements / min., arythmies, nervosité, maux de tête, tremblements, convulsions, crampes musculaires, bouche sèche, palpitations, nausées, étourdissements, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et insomnie. Une acidose métabolique peut également survenir. Un arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à une surdose de formotérol.

La dose minimale d'inhalation létale aiguë de fumarate de formotérol chez le rat est de 156 mg / kg (environ 63 000 fois le MRHD sur une base mcg / m²). Les doses orales létales médianes chez les hamsters, les rats et les souris chinois fournissent des multiples encore plus élevés du MRHD

Traitement

Zenheyl: Le traitement d'un surdosage consiste à interrompre Zenheyl avec l'institution d'un traitement symptomatique et / ou de soutien approprié. L'utilisation judicieuse d'un bloqueur cardiosélectif des récepteurs bêta peut être envisagée, en gardant à l'esprit que ces médicaments peuvent produire un bronchospasme. Les preuves sont insuffisantes pour déterminer si la dialyse est bénéfique pour un surdosage de Zenheyl. Une surveillance cardiaque est recommandée en cas de surdosage.

Effets cardiovasculaires

Zenheyl: En une seule dose, essai croisé contrôlé par placebo en double aveugle chez 25 patients souffrant d'asthme, un traitement à dose unique de 10 mcg de fumarate de formotérol en association avec 400 mcg de furoate de mométasone délivré via Zenheyl 200 mcg / 5 mcg a été comparé au fumarate de formotérol 10 mcg MDI, inhalateur de poudre sèche de 12 mcg de fumarate de formotérol (DPI; dose nominale de fumarate de formotérol délivrée 10 mcg) ou placebo. Le degré de bronchodilatation 12 heures après l'administration de Zenheyl était similaire au fumarate de formotérol délivré seul via MDI ou DPI

Des ECG et des échantillons de sang pour le glucose et le potassium ont été obtenus avant l'administration et après l'administration. Aucune tendance à la baisse du potassium sérique n'a été observée et les valeurs se situaient dans la plage normale et semblaient similaires à tous les traitements au cours de la période de 12 heures. La glycémie moyenne est apparue similaire dans tous les groupes pour chaque point de temps. Il n'y avait aucun signe d'hypokaliémie ou d'hyperglycémie significative en réponse au traitement par le formotérol.

Aucun changement pertinent de la fréquence cardiaque ou changement des données ECG n'a été observé avec Zenheyl dans l'essai. Aucun patient n'avait un QTcB (QTc corrigé par la formule de Bazett) ≥ 500 msec pendant le traitement.

Dans un essai croisé à dose unique impliquant 24 sujets sains, une dose unique de fumarate de formotérol 10, 20 ou 40 mcg en association avec 400 mcg de furoate de mométasone délivré via Zenheyl a été évaluée pour la sécurité (ECG, potassium sanguin et changements de glucose). Des ECG et des échantillons de sang pour le glucose et le potassium ont été obtenus au départ et après la dose. La diminution de la kaliémie moyenne était similaire dans les trois groupes de traitement (environ 0,3 mmol / L) et les valeurs se situaient dans la plage normale. Aucune augmentation cliniquement significative des valeurs moyennes de glycémie ou de la fréquence cardiaque n'a été observée. Aucun sujet n'avait un QTcB> 500 msec pendant le traitement.

Trois essais contrôlés contre placebo et actifs (durée de l'étude allant de 12, 26 et 52 semaines) ont évalué 1913 patients âgés de 12 ans et plus souffrant d'asthme. Aucun changement cliniquement significatif n'a été observé dans les valeurs de potassium et de glucose, les signes vitaux ou les paramètres ECG chez les patients recevant Zenheyl.

Effets de l'axe HPA

Les effets du furoate de mométasone inhalé administré via Zenheyl sur la fonction surrénale ont été évalués dans deux essais cliniques chez des patients asthmatiques. La fonction d'axe HPA a été évaluée par l'ASC plasmatique du cortisol sur 24 heures. Bien que ces deux essais aient une conception ouverte et contiennent un petit nombre de sujets par bras de traitement, les résultats de ces essais pris ensemble ont démontré une suppression de l'ASC du cortisol plasmatique sur 24 heures pour Zenheyl 200 mcg / 5 mcg par rapport au placebo compatible avec les effets systémiques connus du corticostéroïde inhalé.

Dans une étude ouverte de 42 jours sur placebo et contrôlée active, 60 patients asthmatiques âgés de 18 ans et plus ont été randomisés pour recevoir deux inhalations deux fois par jour de 1 des traitements suivants: Zenheyl 100 mcg / 5 mcg, Zenheyl 200 mcg / 5 mcg, propionate de fluticasone / salmétérol20. Au jour 42, la variation moyenne de l'ASC du cortisol plasmatique de base (0-24 h) était de 8%, 22% et 34% inférieure à celle du placebo pour les groupes Zenheyl 100 mcg / 5 mcg (n = 13), Zenheyl 200 mcg / 5 mcg (n = 15) et flutic.

Dans une étude de sécurité ouverte de 52 semaines, une analyse primaire de l'ASC plasmatique de 24 heures du cortisol a été réalisée sur 57 patients asthmatiques qui ont reçu 2 inhalations deux fois par jour de 100 mcg / 5 mcg, de 200 mcg / 5 mcg, de propionate de fluticasone / de salmétérol 2. À la semaine 52, l'ASC moyenne du cortisol plasmatique (0-24 h) était de 2,2%, 29,6%, 16,7% et 32,2% inférieure à la ligne de base pour le traitement Zenheyl 100 mcg / 5 mcg (n = 18), Zenheyl 200 mcg / (.

Autres produits à base de mométasone

Effets de l'axe HPA

L'effet potentiel du furoate de mométasone via un inhalateur à poudre sèche (DPI) sur l'axe HPA a été évalué dans une étude de 29 jours. Au total, 64 patients adultes souffrant d'asthme léger à modéré ont été randomisés dans l'un des 4 groupes de traitement: furoate de mométasone DPI 440 mcg deux fois par jour, furoate de mométasone DPI 880 mcg deux fois par jour, prednisone orale 10 mg une fois par jour ou placebo. La concentration sérique de 30 minutes après la stimulation de la cosyntropine au jour 29 était de 23,2 mcg / dl pour le groupe biquotidien de furoate de mométasone DPI 440 mcg et de 20,8 mcg / dl pour le groupe de furoate de mométasone DPI 880 mcg deux fois par jour, contre 14,5 mcg / dl pour le groupe oral prednisone 10 mg et 25 mcg / dl pour le groupe placebo. La différence entre le furoate de mométasone DPI 880 mcg deux fois par jour (deux fois la dose maximale recommandée) et le placebo était statistiquement significative.

Absorption

Furoate de mométasone: sujets sains: Les expositions systémiques au furoate de mométasone de Zenheyl par rapport au furoate de mométasone livré via DPI ont été comparées. Après inhalation orale de doses uniques et multiples du zényle, le furoate de mométasone a été absorbé chez des sujets sains avec des valeurs médianes de Tmax allant de 0,50 à 4 heures. Après administration d'une dose unique de dose de Zenheyl supérieure à la dose recommandée (4 inhalations de Zenheyl 200 mcg / 5 mcg) chez les sujets sains, la moyenne arithmétique (CV%) Cmax et AUC(0-12 h) les valeurs de MF étaient 67,8 (49) pg / mL et 650 (51) pg • h / mL, respectivement, alors que les estimations correspondantes après 5 jours de dosage BID de Zenheyl 800 mcg / 20 mcg étaient de 241 (36) pg / mL et 2200 (35) pg • h / mL. L'exposition au furoate de mométasone a augmenté avec l'augmentation de la dose inhalée de Zenheyl 100 mcg / 5 mcg à 200 mcg / 5 mcg. Des études utilisant le dosage oral de médicaments étiquetés et non étiquetés ont démontré que la biodisponibilité systémique orale du furoate de mométasone est négligeable (<1%).

L'étude ci-dessus a démontré que l'exposition systémique au furoate de mométasone (basé sur l'ASC) était d'environ 52% et 25% inférieure au jour 1 et au jour 5, respectivement, après l'administration de Zenheyl par rapport au furoate de mométasone via un DPI

Patients asthmatiques: Après inhalation orale de doses uniques et multiples du zényle, le furoate de mométasone a été absorbé chez les patients asthmatiques avec des valeurs médianes de Tmax allant de 1 à 2 heures. Après administration d'une dose unique de Zenheyl 400 mcg / 10 mcg, la moyenne arithmétique (CV%) Cmax et AUC(0-12 h) les valeurs de MF étaient de 20 (88) pg / mL et 170 (94) pg • h / mL, respectivement, alors que les estimations correspondantes après administration BID de Zenheyl 400 mcg / 10 mcg à l'état d'équilibre étaient de 60 (36) pg / mL et 577 (40) pg • h / mL .

Fumarate de formotérol: sujets sains: Lorsque Zenheyl a été administré à des sujets sains, le formotérol a été absorbé avec des valeurs médianes de Tmax allant de 0,167 à 0,5 heure. Dans une étude à dose unique avec Zenheyl 400 mcg / 10 mcg chez des sujets sains, la Cmax et l'ASC moyennes arithmétiques (CV%) pour le formotérol étaient respectivement de 15 (50) pmol / L et 81 (51) pmol * h / L. Sur la plage de doses de 10 à 40 mcg pour le formotérol de Zenheyl, l'exposition au formotérol était proportionnelle à la dose.

Patients asthmatiques: Lorsque Zenheyl a été administré à des patients souffrant d'asthme, le formotérol a été absorbé avec des valeurs médianes de Tmax allant de 0,58 à 1,97 heure. Dans une étude à dose unique avec Zenheyl 400 mcg / 10 mcg chez des patients asthmatiques, la moyenne arithmétique (CV%) Cmax et AUC (0-12 h) pour le formotérol étaient de 22 (29) pmol / L et 125 (42) pmol * h / L, respectivement. Après administration à doses multiples de Zenheyl 400 mcg / 10 mcg, la moyenne arithmétique à l'état d'équilibre (CV%) Cmax et AUC (0-12 h) pour le formotérol étaient de 41 (59) pmol / L et 226 (54) pmol * h / L

Distribution

Furoate de mométasone: Sur la base de l'étude utilisant une dose inhalée de 1000 mcg de poudre d'inhalation de furoate de mométasone tritiée chez l'homme, aucune accumulation appréciable de furoate de mométasone dans les globules rouges n'a été trouvée. Après une dose intraveineuse de 400 mcg de furoate de mométasone, les concentrations plasmatiques ont montré une baisse biphasique, avec un volume de distribution moyen à l'état d'équilibre de 152 litres. Le in vitro la liaison aux protéines du furoate de mométasone était de 98% à 99% (dans une plage de concentration de 5 à 500 ng / ml).

Fumarate de formotérol: La liaison du formotérol aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 61% à 64% à des concentrations de 0,1 à 100 ng / ml. Liaison à l'albumine sérique humaine in vitro était de 31% à 38% sur une plage de 5 à 500 ng / ml. Les concentrations de formotérol utilisées pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques étaient plus élevées que celles atteintes dans le plasma après inhalation d'une seule dose de 120 mcg.

Métabolisme

Furoate de mométasone: Des études ont montré que le furoate de mométasone est principalement et largement métabolisé dans le foie de toutes les espèces étudiées et subit un métabolisme important en plusieurs métabolites. Des études in vitro ont confirmé le rôle principal du cytochrome P-450 3A4 du foie humain (CYP3A4) dans le métabolisme de ce composé, cependant, aucun métabolite majeur n'a été identifié. Le foie humain CYP3A4 métabolise le furoate de mométasone en furoate de 6-bêta-hydroxy-mométasone.

Fumarate de formotérol: Le formotérol est métabolisé principalement par glucuronidation directe dans le groupe hydroxyle phénolique ou aliphatique et O-déméthylation suivie d'une conjugaison glucuronide dans les deux groupes hydroxyle phénolique. Les voies mineures impliquent la conjugaison sulfate de formotérol et la déformylation suivie de la conjugaison sulfate. La voie la plus importante implique une conjugaison directe au sein du groupe hydroxyle phénolique. La deuxième voie majeure implique la O-déméthylation suivie d'une conjugaison au groupe phénolique 2'-hydroxyle. Quatre isozymes du cytochrome P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 et CYP2A6) sont impliqués dans l'odéméthylation du formotérol. Le formotérol n'a pas inhibé les enzymes du CYP450 à des concentrations thérapeutiquement pertinentes. Certains patients peuvent être déficients en CYP2D6 ou 2C19 ou les deux. La question de savoir si une carence en une ou les deux de ces isozymes entraîne une exposition systémique élevée au formotérol ou à des effets indésirables systémiques n'a pas été suffisamment explorée.

Excrétion

Furoate de mométasone: Après une posologie intraveineuse, la demi-vie terminale était d'environ 5 heures. Après la dose inhalée de furoate de mométasone tritié de 1000 mcg, la radioactivité est excrétée principalement dans les fèces (moyenne de 74%) et dans une faible mesure dans l'urine (moyenne de 8%) jusqu'à 7 jours. Aucune radioactivité n'a été associée au furoate de mométasone inchangé dans l'urine. Le furoate de mométasone absorbé est éliminé du plasma à un taux d'environ 12,5 ml / min / kg, indépendamment de la dose. Le t½ efficace pour le furoate de mométasone après inhalation avec Zenheyl était de 25 heures chez les sujets sains et chez les patients asthmatiques.

Fumarate de formotérol: Après administration orale de 80 mcg de fumarate de formotérol radiomarqué à 2 sujets sains, 59% à 62% de la radioactivité a été éliminée dans l'urine et 32% à 34% dans les fèces sur une période de 104 heures. Dans une étude par inhalation orale avec Zenheyl, la clairance rénale du formotérol dans le sang était de 217 ml / min. Dans les études à dose unique, les valeurs moyennes de t½ pour le formotérol dans le plasma étaient de 9,1 heures et 10,8 heures à partir des données d'excrétion urinaire. L'accumulation de formotérol dans le plasma après administration de doses multiples était cohérente avec l'augmentation attendue avec un médicament ayant une t½ terminale de 9 à 11 heures.

Après des doses uniques inhalées allant de 10 à 40 mcg à des sujets sains du MFF MDI, 6,2% à 6,8% de la dose de formotérol ont été excrétés dans l'urine inchangée. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentaient respectivement 37% et 63% du formotérol récupéré dans l'urine. À partir des taux d'excrétion urinaire mesurés chez les sujets sains, les demi-vies moyennes d'élimination terminale pour les énantiomères (R, R) et (S, S) ont été déterminées à 13 et 9,5 heures, respectivement. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante sur la plage de doses étudiée.