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Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 09.04.2022
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PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée et les comprimés à libération retardée PROTONIX sont indiqués pour:
Traitement à court terme de l'œsophagite érosive associée à la maladie gastro-œsophagienne du reflux (RGO)
PROTONIX est indiqué chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de cinq ans et plus pour le traitement à court terme (jusqu'à 8 semaines) dans la guérison et le soulagement symptomatique de l'œsophagite érosive (EE). Pour les patients adultes qui n'ont pas guéri après 8 semaines de traitement, un cours supplémentaire de 8 semaines de PROTONIX peut être envisagé. La sécurité du traitement au-delà de 8 semaines chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.
Entretien de la guérison de l'œsophagite érosive
PROTONIX est indiqué pour le maintien de la guérison de l'EE et la réduction des taux de rechute des symptômes de brûlures d'estomac de jour et de nuit chez les patients adultes atteints de RGO. Les études contrôlées ne se sont pas prolongées au-delà de 12 mois.
Conditions hypersecrétoires pathologiques, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison
PROTONIX est indiqué pour le traitement à long terme des affections hypersecrétoires pathologiques, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison.
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Calendrier de dosage recommandé
PROTONIX est fourni sous forme de granulés à libération retardée dans des paquets pour la préparation de suspensions orales ou sous forme de comprimés à libération retardée. Les doses recommandées sont décrites dans le tableau 1.
Tableau 1: Calendrier de dosage recommandé pour PROTONIX
Indication | Fréquence de dose |
Traitement à court terme de l'œsophagite érosive associée au RGO | |
Adultes | 40 mg Une fois par jour jusqu'à 8 semaines * |
Enfants (5 ans et plus) | |
≥ 15 kg à <40 kg | 20 mg Une fois par jour jusqu'à 8 semaines |
≥ 40 kg | 40 mg |
Maintien de la guérison de l'œsophagite érosive | |
Adultes | 40 mg une fois par jour *** |
Conditions hypersecrétoires pathologiques, y compris le syndrome de Zollinger-Ellison | |
Adultes | 40 mg Deux fois par jour ** |
* Pour les patients adultes qui n'ont pas guéri après 8 semaines de traitement, un cours supplémentaire de 8 semaines de PROTONIX peut être envisagé. ** Les schémas posologiques doivent être ajustés aux besoins individuels des patients et doivent se poursuivre aussi longtemps que cliniquement indiqué. Des doses allant jusqu'à 240 mg par jour ont été administrées. *** Les études contrôlées ne se sont pas prolongées au-delà de 12 mois |
Instructions d'administration
Les instructions pour la méthode d'administration de chaque forme posologique sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2: Instructions d'administration
Formulation | Route | Instructions* |
Comprimés à libération retardée | Oral | Entièrement avalé, avec ou sans nourriture |
Pour la suspension buvable à libération retardée | Oral | Administré dans 1 cuillère à café de compote de pommes ou de jus de pomme environ 30 minutes avant un repas |
Pour la suspension buvable à libération retardée | Tube nasogastrique | Voir les instructions ci-dessous |
* Les patients doivent être avertis que les comprimés à libération retardée PROTONIX et PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée ne doivent pas être divisés, mâchés ou écrasés. |
Comprimés à libération retardée PROTONIX
Les comprimés à libération retardée PROTONIX doivent être avalés entiers, avec ou sans nourriture dans l'estomac. Si les patients sont incapables d'avaler un comprimé à 40 mg, deux comprimés à 20 mg peuvent être pris. L'administration concomitante d'antiacides n'affecte pas l'absorption des comprimés à libération retardée PROTONIX.
PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée
PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée ne doit être administré que 30 minutes avant un repas par administration orale dans du jus de pomme ou de la compote de pommes ou du tube nasogastrique dans du jus de pomme uniquement. Étant donné qu'un pH approprié est nécessaire pour la stabilité, n'administrez pas PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée dans des liquides autres que le jus de pomme ou des aliments autres que la compote de pommes.
Ne divisez pas le paquet de 40 mg PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée afin de créer une posologie de 20 mg pour les patients pédiatriques qui sont incapables de prendre la formulation du comprimé.
PROTONIX pour suspension buvable à libération retardée - Administration orale dans Applesauce
- Ouvrez le paquet.
- Saupoudrer de granulés sur une cuillère à café de compote de pommes. N'UTILISEZ PAS D'AUTRES ALIMENTS, CROISEZ OU METTRE EN PLACE LES GRANULES
- Prendre moins de 10 minutes de préparation.
- Prenez des gorgées d'eau pour vous assurer que les granules sont lavés dans l'estomac. Répétez les gorgées d'eau si nécessaire.
PROTONIX pour suspension buvable à libération retardée - Administration orale dans le jus de pomme
- Ouvrez le paquet.
- Videz les granulés dans une petite tasse ou cuillère à café contenant une cuillère à café de jus de pomme.
- Remuer pendant 5 secondes (les granules ne se dissolvent pas) et avaler immédiatement.
- Pour vous assurer que la dose entière est prise, rincez le récipient une ou deux fois avec du jus de pomme pour éliminer les granulés restants. Avalez immédiatement.
PROTONIX pour suspension buvable à libération retardée - Administration du tube nasogastrique (NG) ou du tube de gastrostomie
Pour les patients qui ont un tube nasogastrique ou un tube de gastrostomie en place, PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée peut être administré comme suit:
- Retirez le piston du canon d'une seringue à pointe de cathéter de 2 onces (60 ml). Jetez le piston.
- Connectez l'embout du cathéter de la seringue à un tube de 16 français (ou plus).
- Tenez la seringue attachée au tube aussi haut que possible tout en donnant PROTONIX Pour une suspension buvable à libération retardée pour éviter toute flexion du tube.
- Videz le contenu de l'emballage dans le canon de la seringue.
- Ajouter 10 ml (2 cuillères à café) de jus de pomme et taper doucement et / ou secouer le canon de la seringue pour aider à rincer la seringue et le tube. Répétez au moins deux fois de plus en utilisant la même quantité de jus de pomme (10 ml ou 2 cuillères à café) à chaque fois. Aucun granulé ne doit rester dans la seringue.
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- PROTONIX est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à tout composant de la formulation ou à tout benzimidazole substitué. Les réactions d'hypersensibilité peuvent inclure l'anaphylaxie, le choc anaphylactique, l'œdème de Quincke, le bronchospasme, la néphrite interstitielle aiguë et l'urticaire.
- Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), y compris PROTONIX, sont contre-indiqués chez les patients recevant des produits contenant de la rilpivirine.
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AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Présence de malignité gastrique
Chez l'adulte, la réponse symptomatique au traitement par PROTONIX n'empêche pas la présence de malignité gastrique. Envisagez des tests de suivi et de diagnostic supplémentaires chez les patients adultes qui ont une réponse sous-optimale ou une rechute symptomatique précoce après avoir terminé le traitement par un PPI. Chez les patients plus âgés, envisagez également une endoscopie.
Néphrite interstitielle aiguë
Une néphrite interstitielle aiguë a été observée chez des patients prenant des IPP, y compris PROTONIX. Une néphrite interstitielle aiguë peut survenir à tout moment pendant le traitement par l'IPP et est généralement attribuée à une réaction d'hypersensibilité idiopathique. Cesser PROTONIX si une néphrite interstitielle aiguë se développe.
Diarrhée associée à Clostridium Difficile
Des études observationnelles publiées suggèrent que la thérapie PPI comme PROTONIX peut être associée à un risque accru de Clostridium difficile diarrhée associée, en particulier chez les patients hospitalisés. Ce diagnostic doit être envisagé pour la diarrhée qui ne s'améliore pas.
Les patients doivent utiliser la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement PPI appropriée à l'état traité.
Fracture osseuse
Plusieurs études observationnelles publiées suggèrent que le traitement par PPI peut être associé à un risque accru de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale liées à l'ostéoporose. Le risque de fracture a été augmenté chez les patients ayant reçu une dose élevée, définie comme plusieurs doses quotidiennes, et un traitement PPI à long terme (un an ou plus). Les patients doivent utiliser la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement PPI appropriée à l'état traité. Les patients à risque de fractures liées à l'ostéoporose doivent être gérés conformément aux directives de traitement établies.
Lupus érythémateux cutané et systémique
Un lupus érythémateux cutané (CLE) et un lupus érythémateux disséminé (LED) ont été rapportés chez des patients prenant des IPP, y compris du pantoprazole sodique. Ces événements se sont produits à la fois comme un nouveau début et une exacerbation de la maladie auto-immune existante. La majorité des cas érythémateux de lupus induits par l'IPP étaient CLE
La forme la plus courante de CLE rapportée chez les patients traités par des IPP était le CLE subaigu (SCLE) et s'est produite quelques semaines à quelques années après un traitement médicamenteux continu chez les patients allant des nourrissons aux personnes âgées. Généralement, des résultats histologiques ont été observés sans implication des organes.
Le lupus érythémateux disséminé (LED) est moins fréquemment rapporté que le CLE chez les patients recevant des IPP. Le LED associé au PPI est généralement plus doux que le LED non induit par le médicament. Le début du LED s'est généralement produit quelques jours à plusieurs années après le début du traitement, principalement chez les patients allant des jeunes adultes aux personnes âgées. La majorité des patients ont présenté une éruption cutanée; cependant, une arthralgie et une cytopénie ont également été rapportées.
Évitez l'administration des IPP plus longtemps que ce qui est médicalement indiqué. Si des signes ou symptômes compatibles avec le CLE ou le SLE sont notés chez les patients recevant PROTONIX, arrêtez le médicament et renvoyez le patient au spécialiste approprié pour évaluation. La plupart des patients s'améliorent avec l'arrêt du PPI seul en 4 à 12 semaines. Tests sérologiques (par ex. ANA) peut être positif et les résultats des tests sérologiques élevés peuvent prendre plus de temps à résoudre que les manifestations cliniques.
Carence en cyanocobalamine (vitamine B-12)
Généralement, un traitement quotidien avec tout médicament antiacide sur une longue période de temps (par ex., plus de 3 ans) peut entraîner une malabsorption de la cyanocobalamine (vitamine B-12) causée par l'hypo- ou l'achlorhydrie. De rares rapports de carence en cyanocobalamine survenant avec un traitement anti-acide ont été rapportés dans la littérature. Ce diagnostic doit être envisagé si des symptômes cliniques compatibles avec une carence en cyanocobalamine sont observés.
Hypomagnésémie
Une hypomagnésémie, symptomatique et asymptomatique, a été rarement rapportée chez des patients traités par IPP pendant au moins trois mois, dans la plupart des cas après un an de traitement. Les événements indésirables graves comprennent la tétanie, les arythmies et les convulsions. Chez la plupart des patients, le traitement de l'hypomagnésémie a nécessité un remplacement du magnésium et l'arrêt de l'IPP
Pour les patients qui devraient suivre un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec des médicaments tels que la digoxine ou des médicaments qui peuvent provoquer une hypomagnésémie (par ex., diurétiques), les professionnels de la santé peuvent envisager de surveiller les niveaux de magnésium avant le début du traitement PPI et périodiquement.
Tumorigénicité
En raison de la nature chronique du RGO, il peut y avoir un potentiel d'administration prolongée de PROTONIX. Dans les études à long terme sur les rongeurs, le pantoprazole était cancérigène et a provoqué de rares types de tumeurs gastro-intestinales. La pertinence de ces résultats pour le développement tumoral chez l'homme est inconnue.
Interférence avec l'écran d'urine pour le THC
Des tests de dépistage de l'urine faussement positifs ont été signalés chez des patients recevant des IPP, y compris PROTONIX
Utilisation concomitante de PROTONIX avec du méthotrexate
La littérature suggère que l'utilisation concomitante d'IPP avec du méthotrexate (principalement à forte dose; voir les informations de prescription du méthotrexate) peut augmenter et prolonger les taux sériques de méthotrexate et / ou de son métabolite, conduisant éventuellement à des toxicités du méthotrexate. Dans l'administration de méthotrexate à haute dose, un retrait temporaire de l'IPP peut être envisagé chez certains patients .
Information sur le conseil aux patients
Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).
Effets indésirables
- Réactions d'hypersensibilité
- Néphrite interstitielle aiguë
- Clostridium difficile-Diarrhée associée
- Fracture osseuse
- Lupus érythémateux cutané et systémique
- Carence en cyanocobalamine (vitamine B-12)
- Hypomagnésémie
Interactions médicamenteuses
Demandez aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé de tout autre médicament qu'ils prennent actuellement, y compris les produits contenant de la rilpivirine, le méthotrexate à haute dose et les médicaments en vente libre.
Grossesse
Informer les patientes en potentiel reproductif que PROTONIX peut causer des dommages fœtaux et informer leur prescripteur d'une grossesse connue ou suspectée.
Administration
- Attention aux patients qui PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée et les comprimés à libération retardée PROTONIX ne doivent pas être divisés, écrasés ou mâchés.
- Le paquet de suspension buvable PROTONIX est une dose fixe et ne peut pas être divisé pour faire une dose plus petite.
- Dites aux patients que les comprimés à libération retardée PROTONIX doivent être avalés entiers, avec ou sans nourriture dans l'estomac.
- Faites savoir aux patients que l'administration concomitante d'antiacides n'affecte pas l'absorption des comprimés à libération retardée PROTONIX.
- Conseiller aux patients de prendre PROTONIX pour une suspension buvable à libération retardée environ 30 minutes avant un repas.
- Informez les patients que PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée ne doit être administré que dans du jus de pomme ou de la compote de pommes, pas dans de l'eau, d'autres liquides ou des aliments.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les rats Sprague-Dawley ont été traités par voie orale avec des doses de pantoprazole de 0,5 à 200 mg / kg / jour, environ 0,1 à 40 fois l'exposition sur une surface corporelle d'une personne de 50 kg ayant reçu 40 mg / jour. Dans le fundus gastrique, un traitement à 0,5 à 200 mg / kg / jour a produit une hyperplasie des cellules de type entérochromaffine (ECL) et des tumeurs bénignes et malignes des cellules neuroendocrines d'une manière liée à la dose. Dans le pré-estomac, un traitement à 50 et 200 mg / kg / jour (environ 10 et 40 fois la dose humaine recommandée en surface corporelle) a produit des papillomes cellulaires squameux bénins et des carcinomes cellulaires squameux malins. Les tumeurs gastro-intestinales rares associées au traitement par pantoprazole comprenaient un adénocarcinome duodénum avec 50 mg / kg / jour et des polypes bénins et des adénocarcinomes du fundus gastrique avec 200 mg / kg / jour. Dans le foie, un traitement de 0,5 à 200 mg / kg / jour a entraîné une augmentation liée à la dose de l'incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires. Dans la glande thyroïde, le traitement à 200 mg / kg / jour a produit une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes des cellules folliculaires pour les rats mâles et femelles.
Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les rats Fischer 344 ont été traités par voie orale avec des doses de 5 à 50 mg / kg / jour de pantoprazole, environ 1 à 10 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle. Dans le fundus gastrique, un traitement avec 5 à 50 mg / kg / jour a produit une hyperplasie des cellules de type entérochromaffine (ECL) et des tumeurs bénignes et malignes des cellules neuroendocrines. La sélection de la dose pour cette étude peut ne pas avoir été adéquate pour évaluer de manière complète le potentiel cancérogène du pantoprazole.
Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, les souris B6C3F1 ont été traitées par voie orale avec des doses de 5 à 150 mg / kg / jour de pantoprazole, 0,5 à 15 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle. Dans le foie, le traitement à 150 mg / kg / jour a produit une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes chez les souris femelles. Un traitement de 5 à 150 mg / kg / jour a également produit une hyperplasie des cellules ECL gastriques et fundis.
Une étude de cancérogénicité p53 +/- transgénique de 26 semaines n'était pas positive.
Le pantoprazole était positif dans le in vitro tests d'aberration chromosomique des lymphocytes humains, dans l'un des deux tests de micronoyau de souris pour les effets clastogènes, et dans le in vitro Test de mutation avant des cellules ovariennes de hamster chinois / HGPRT pour les effets mutagènes. Des résultats équivoques ont été observés dans le in vivo test de liaison covalent de l'ADN du foie de rat. Le pantoprazole était négatif dans le in vitro Le test de mutation Ames, le in vitro test de synthèse d'ADN imprévu (UDS) avec des hépatocytes de rat, le in vitro Test de mutation du gène avancé des cellules de mammifères AS52 / GPT, le in vitro test de mutation de la thymidine kinase avec les cellules du lymphome de souris L5178Y, et le in vivo test d'aberration chromosomique sur la moelle osseuse de rat.
Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction lorsque le pantoprazole a été administré à des doses orales allant jusqu'à 500 mg / kg / jour chez le rat mâle (98 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et 450 mg / kg / jour chez les rats femelles (88 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Effets tératogènes
Catégorie de grossesse C
Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat à des doses orales de pantoprazole allant jusqu'à 450 mg / kg / jour (environ 88 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) et chez le lapin à des doses orales allant jusqu'à 40 mg / kg / jour (environ 16 fois la dose humaine recommandée en fonction de la surface corporelle) avec administration de pantoprazole sodique pendant l'organogenèse chez les animaux gravides. Les études n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou de préjudice pour le fœtus dû au pantoprazole.
Une étude de toxicité pour le développement pré et postnatal chez le rat avec des critères d'évaluation supplémentaires pour évaluer l'effet sur le développement osseux a été réalisée avec du pantoprazole sodique. Des doses orales de pantoprazole de 5, 15 et 30 mg / kg / jour (environ 1, 3 et 6 fois la dose humaine de 40 mg / jour sur la base de la surface corporelle) ont été administrées aux femelles gravides à partir du jour de gestation (GD) 6 au jour de lactation (LD) 21. Le jour postnatal (PND 4) à PND 21, les chiots ont reçu des doses orales à 5, 15 et 30 mg / kg / jour (environ 1, 2,3 et 3,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 40 mg). Il n'y a eu aucune découverte liée à la drogue chez les animaux maternels. Pendant la phase posologique de pré-sevrage (PND 4 à 21) des chiots, il y a eu une mortalité et / ou une moribondité accrues et une diminution du poids corporel et de la prise de poids corporel à 5 mg / kg / jour (expositions approximativement égales (ASC) chez l'homme recevant la dose de 40 mg) et des doses plus élevées. Sur PND 21, une diminution de la longueur et du poids moyens du fémur et des changements dans la masse osseuse du fémur et la géométrie ont été observés chez la progéniture à 5 mg / kg / jour (expositions approximativement égales (ASC) chez l'homme à la dose de 40 mg) et des doses plus élevées. Les résultats du fémur comprenaient une superficie totale plus faible, une teneur et une densité en minéraux osseux, une circonférence périostéale et endostéale et un moment d'inertie en coupe transversale. Il n'y a eu aucun changement microscopique dans le fémur distal, le tibia proximal ou les articulations de l'étouffement. Les changements dans les paramètres osseux étaient partiellement réversibles après une période de récupération, les résultats sur PND 70 étant limités à la densité minérale osseuse corticale / subcorticale du fémur inférieur chez les chiots femelles à 5 mg / kg / jour (expositions approximativement égales (ASC) chez l'homme à la dose de 40 mg) et des doses plus élevées.
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Conseiller les femmes enceintes sur le risque potentiel de préjudice fœtal. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères infirmières
Le pantoprazole et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rats. L'excrétion de pantoprazole dans le lait maternel a été détectée dans une étude d'une mère allaitante célibataire après une dose orale unique de 40 mg de pantoprazole sodique. La pertinence clinique de cette découverte n'est pas connue. De nombreux médicaments excrétés dans le lait maternel peuvent présenter des effets indésirables graves chez les nourrissons allaités. Sur la base du potentiel de tumorigénicité démontré pour le pantoprazole sodique dans les études de cancérogénicité chez les rongeurs, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte des avantages du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de PROTONIX pour le traitement à court terme (jusqu'à huit semaines) de l'œsophagite érosive (EE) associée au RGO ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans. L'efficacité de l'EE n'a pas été démontrée chez les patients de moins d'un an. De plus, pour les patients de moins de 5 ans, il n'y a pas de force posologique appropriée dans une formulation adaptée à l'âge disponible. Par conséquent, PROTONIX est indiqué pour le traitement à court terme de l'EE associé au RGO pour les patients de 5 ans et plus. L'innocuité et l'efficacité de PROTONIX pour des utilisations pédiatriques autres que l'EE n'ont pas été établies.
1 an à travers 16 ans
Utilisation de PROTONIX chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans pour un traitement de courte durée (jusqu'à huit semaines) d'EE associé à GERD est soutenu par: a) extrapolation des résultats d'études adéquates et bien contrôlées qui ont soutenu l'approbation de PROTONIX pour le traitement de l'EE associée au RGO chez l'adulte, et b) sécurité, efficacité, et études pharmacocinétiques réalisées chez des patients pédiatriques.
La sécurité de PROTONIX dans le traitement de l'EE associée au RGO chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 16 ans a été évaluée dans trois multicentriques, randomisé, en double aveugle, études de traitement parallèle, impliquant 249 patients pédiatriques, dont 8 avec EE (4 patients âgés de 1 an à 5 ans et 4 patients de 5 à 11 ans). Les enfants âgés de 1 an à 5 ans atteints d'EE diagnostiquée par endoscopie (définie comme un score endoscopique Hetzel-Dent ≥ 2) ont été traités une fois par jour pendant 8 semaines avec l'un des deux niveaux de dose de PROTONIX (environ 0,6 mg / kg ou 1,2 mg / kg). Ces 4 patients atteints d'EE ont été guéris (score de Hetzel-Dent de 0 ou 1) à 8 semaines. Étant donné que l'EE est rare dans la population pédiatrique, des patients principalement pédiatriques atteints de RGO prouvée par endoscopie ou symptomatique ont également été inclus dans ces études.
Les patients ont été traités avec une gamme de doses de PROTONIX une fois par jour pendant 8 semaines. Pour les résultats de sécurité, voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES Étant donné que ces essais pédiatriques n'avaient pas de placebo, de comparateur actif ou de preuve d'une réponse posologique, les essais n'étaient pas concluants concernant le bénéfice clinique de PROTONIX pour le RGO symptomatique dans la population pédiatrique. L'efficacité de PROTONIX pour le traitement du RGO symptomatique chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.
Bien que les données des essais cliniques soutiennent l'utilisation de PROTONIX pour le traitement à court terme de l'EE associée au RGO chez les patients pédiatriques de 1 an à 5 ans, il n'y a pas de formulation posologique disponible dans le commerce appropriée pour les patients de moins de 5 ans.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, les valeurs de clairance chez les enfants de 1 à 5 ans atteints de RGO prouvée par endoscopie avaient une valeur médiane de 2,4 L / h. Après une dose équivalente de 1,2 mg / kg (15 mg pour. 12,5 kg et 20 mg pour> 12,5 à <25 kg), les concentrations plasmatiques de pantoprazole étaient très variables et le délai médian jusqu'à la concentration plasmatique maximale était de 3 à 6 heures. L'ASC estimée pour les patients âgés de 1 à 5 ans était 37% plus élevée que pour les adultes recevant un seul comprimé à 40 mg, avec une valeur d'ASC géométrique moyenne de 6,8 μg • h / ml
Néonates à moins d'un an
PROTONIX n'a pas été jugé efficace dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et de retrait du traitement de 129 patients pédiatriques âgés de 1 à 11 mois. Les patients étaient inscrits s'ils avaient un RGO symptomatique basé sur des antécédents médicaux et n'avaient pas répondu aux interventions non pharmacologiques pour le RGO pendant deux semaines. Les patients ont reçu PROTONIX quotidiennement pendant quatre semaines dans une phase ouverte, puis les patients ont été randomisés dans une proportion égale pour recevoir le traitement PROTONIX ou un placebo pendant les quatre semaines suivantes en double aveugle. L'efficacité a été évaluée en observant le temps entre la randomisation et l'arrêt de l'étude en raison de l'aggravation des symptômes pendant la phase de retrait du traitement de quatre semaines. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre PROTONIX et le placebo dans le taux d'arrêt.
Dans cet essai, les effets indésirables signalés plus fréquemment (différence ≥ 4%) dans la population traitée par rapport à la population placebo étaient des CK, une otite moyenne, une rhinite et une laryngite élevées.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition systémique était plus élevée chez les patients de moins d'un an atteints de RGO que chez les adultes ayant reçu une dose unique de 40 mg (l'ASC moyenne géométrique était 103% plus élevée chez les nourrissons prématurés et les nouveau-nés recevant une dose unique de 2,5 mg de PROTONIX, et 23% plus élevé chez les nourrissons de 1 à 11 mois recevant une dose unique d'environ 1,2 mg / kg). Chez ces patients, la clairance apparente (CL / F) a augmenté avec l'âge (clairance médiane: 0,6 L / h, plage: 0,03 à 3,2 L / h).
Ces doses ont entraîné des effets pharmacodynamiques sur le pH gastrique mais pas œsophagien. Après administration une fois par jour de 2,5 mg de PROTONIX chez les nourrissons prématurés et les nouveau-nés, il y a eu une augmentation du pH gastrique moyen (de 4,3 au départ à 5,2 à l'état d'équilibre) et en% de temps moyen, ce pH gastrique était> 4 (de 60% au départ à 80% à l'état d'équilibre). Après administration une fois par jour d'environ 1,2 mg / kg de PROTONIX chez les nourrissons de 1 à 11 mois, il y a eu une augmentation du pH gastrique moyen (de 3,1 au départ à 4,2 à l'état d'équilibre) et en% de temps moyen, ce pH gastrique était> 4 (de 32% au départ à 60% à l'état d'équilibre). Cependant, aucun changement significatif n'a été observé dans le pH intraésophagien moyen ou le% de temps dont le pH œsophagien était <4 dans l'un ou l'autre groupe d'âge.
Étant donné que PROTONIX ne s'est pas révélé efficace dans l'étude randomisée et contrôlée contre placebo dans ce groupe d'âge, l'utilisation de PROTONIX pour le traitement du RGO symptomatique chez les nourrissons de moins d'un an n'est pas indiquée.
Données sur la toxicité animale
Dans une étude de développement prénatal et postnatal chez le rat, les chiots ont reçu des doses orales de pantoprazole à 5 ans, 15, et 30 mg / kg / jour (environ 1, 2.3, et 3,2 fois l'exposition (AUC) chez les enfants âgés de 6 à 11 ans à une dose de 40 mg) le jour postnatal (PND 4) via PND 21, en plus de l'exposition lactationnelle au lait. Sur PND 21, une diminution de la longueur et du poids moyens du fémur et des changements dans la masse osseuse du fémur et la géométrie ont été observés chez la progéniture à 5 mg / kg / jour (expositions approximativement égales (ASC) chez les enfants âgés de 6 à 11 ans à la dose de 40 mg) et des doses plus élevées. Les changements de paramètres osseux étaient partiellement réversibles après une période de récupération.
Chez les animaux néonatals / juvéniles (rats et chiens), les toxicités étaient similaires à celles observées chez les animaux adultes, y compris les altérations gastriques, les diminutions de la masse des globules rouges, les augmentations des lipides, l'induction enzymatique et l'hypertrophie hépatocellulaire. Une incidence accrue de cellules principales éosinophiles chez les rats adultes et néonatals / juvéniles et une atrophie des cellules principales chez les rats adultes et chez les chiens néonatals / juvéniles ont été observées dans la muqueuse fundique des estomacs dans les études à doses répétées. Une récupération complète à partielle de ces effets a été notée chez les animaux des deux groupes d'âge après une période de récupération.
Utilisation gériatrique
Dans les essais cliniques américains à court terme, les taux de guérison de l'œsophagite érosive chez les 107 patients âgés (≥ 65 ans) traités par PROTONIX étaient similaires à ceux observés chez les patients de moins de 65 ans. Les taux d'incidence des effets indésirables et des anomalies biologiques chez les patients âgés de 65 ans et plus étaient similaires à ceux associés aux patients de moins de 65 ans.
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Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:
- Néphrite interstitielle aiguë
- Clostridium difficile-Diarrhée associée
- Fracture osseuse
- Lupus érythémateux cutané et systémique
- Carence en cyanocobalamine (vitamine B-12)
- Hypomagnésémie
Expérience des essais cliniques
Les profils d'effets indésirables de PROTONIX (pantoprazole sodique) pour la suspension buvable à libération retardée et les comprimés à libération retardée PROTONIX (pantoprazole sodique) sont similaires.
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Adultes
L'innocuité dans neuf essais cliniques comparatifs randomisés aux États-Unis chez des patients atteints de RGO comprenait 1 473 patients sous PROTONIX oral (20 mg ou 40 mg), 299 patients sous H2-antagoniste des récepteurs, 46 patients sous un autre PPI et 82 patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont répertoriés dans le tableau 3.
Tableau 3: Effets indésirables signalés dans les essais cliniques de patients adultes atteints de RGO à une fréquence> 2%
PROTONIX (n = 1473) % | Comparateurs (n = 345) % | Placebo (n = 82) % | |
Maux de tête | 12.2 | 12.8 | 8.5 |
Diarrhée | 8.8 | 9.6 | 4.9 |
Nausées | 7.0 | 5.2 | 9.8 |
Douleur abdominale | 6.2 | 4.1 | 6.1 |
Vomissements | 4.3 | 3.5 | 2.4 |
Flatulence | 3.9 | 2.9 | 3.7 |
Vertiges | 3.0 | 2.9 | 1.2 |
Arthralgie | 2.8 | 1.4 | 1.2 |
Les effets indésirables supplémentaires signalés pour PROTONIX dans les essais cliniques avec une fréquence ≤ 2% sont répertoriés ci-dessous par système corporel :
Corps dans son ensemble : réaction allergique, pyrexie, réaction de photosensibilité, œdème facial
Gastro-intestinal: constipation, bouche sèche, hépatite
Hématologique: leucopénie, thrombocytopénie
Métabolique / Nutritionnel: CK élevée (créatine kinase), œdème généralisé, triglycérides élevés, enzymes hépatiques élevées
Musculo-squelettique: myalgie
Nerveux: dépression, vertige
Peau et appendices: urticaire, éruption cutanée, prurit
Sens spéciaux: vision floue
Patients pédiatriques
La sécurité de PROTONIX dans le traitement de l'œsophagite érosive (EE) associée au RGO a été évaluée chez des patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans dans trois essais cliniques. Les essais de sécurité ont impliqué des patients pédiatriques atteints d'EE; cependant, comme l'EE est rare dans la population pédiatrique, 249 patients pédiatriques atteints de RGO endoscopique ou symptomatique ont également été évalués. Tous les effets indésirables chez l'adulte de PROTONIX sont considérés comme pertinents pour les patients pédiatriques. Chez les patients âgés de 1 an à 16 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 4%) comprennent: URI, maux de tête, fièvre, diarrhée, vomissements, éruption cutanée et douleurs abdominales.
Pour des informations de sécurité chez les patients de moins d'un an, voir Utilisation dans des populations spécifiques Les effets indésirables supplémentaires signalés pour PROTONIX chez les patients pédiatriques dans les essais cliniques avec une fréquence ≤ 4% sont répertoriés ci-dessous par système corporel:.
Corps dans son ensemble : réaction allergique, œdème facial
Gastro-intestinal: constipation, flatulences, nausées
Métabolique / Nutritionnel: triglycérides élevés, enzymes hépatiques élevées, CK élevée (créatine kinase)
Musculo-squelettique: arthralgie, myalgie
Nerveux: étourdissements, vertiges
Peau et appendices: urticaire
Les effets indésirables suivants observés chez l'adulte dans les essais cliniques n'ont pas été rapportés chez les patients pédiatriques dans les essais cliniques, mais sont considérés comme pertinents pour les patients pédiatriques: réaction de photosensibilité, bouche sèche, hépatite, thrombocytopénie, œdème généralisé, dépression, prurit, leucopénie et vision trouble.
Syndrome de Zollinger-Ellison
Dans les études cliniques sur le syndrome de Zollinger-Ellison, les effets indésirables rapportés chez 35 patients prenant PROTONIX 80 mg / jour à 240 mg / jour pendant une période pouvant aller jusqu'à 2 ans étaient similaires à ceux rapportés chez les patients adultes atteints de RGO
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de PROTONIX. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Ces effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par système corporel:
Troubles généraux et conditions administratives: asthénie, fatigue, malaise
Hématologique: pancytopénie, agranulocytose
Troubles hépatobiliaires: lésions hépatocellulaires entraînant une jaunisse et une insuffisance hépatique
Troubles du système immunitaire: anaphylaxie (y compris choc anaphylactique), lupus érythémateux disséminé
Infections et infestations: Clostridium difficile diarrhée associée
Enquêtes: changements de poids
Métabolisme et troubles nutritionnels: hyponatrémie, hypomagnésémie
Troubles musculo-squelettiques: rhabdomyolyse, fracture osseuse
Nerveux: ageusie, dysgueusie
Troubles psychiatriques: hallucinations, confusion, insomnie, somnolence
Troubles rénaux et urinaires: néphrite interstitielle
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: réactions dermatologiques sévères (certaines mortelles), y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (RTE, certaines mortelles), œdème de Quincke (œdème de Quincke) et lupus érythémateux cutané
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L'expérience chez les patients prenant des doses très élevées de PROTONIX (supérieures à 240 mg) est limitée. Les rapports spontanés de surdosage post-commercialisation se situent généralement dans le profil de sécurité connu de PROTONIX
Le pantoprazole n'est pas éliminé par hémodialyse. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et de soutien.
Des doses orales uniques de pantoprazole à 709 mg / kg, 798 mg / kg et 887 mg / kg étaient mortelles pour les souris, les rats et les chiens, respectivement. Les symptômes de la toxicité aiguë étaient l'hypoactivité, l'ataxie, la position assise voûtée, le glissement des membres, la position latérale, la ségrégation, l'absence de réflexe auditif et les tremblements.
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PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée, Il a été démontré que 40 mg sont comparables aux comprimés à libération retardée PROTONIX pour supprimer le MAO stimulé par la pentagastrine chez les patients (n = 49) avec GERD et une histoire d'EE. Dans ce multicentre, étude de croisement pharmacodynamique, une dose orale de 40 mg de PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée administrée dans une cuillère à café de compote de pommes a été comparée à une dose orale de 40 mg de comprimés à libération retardée PROTONIX après l'administration de chaque formulation une fois par jour pendant 7 jours. Les deux médicaments ont été administrés trente minutes avant le petit déjeuner. La pentagastrine stimulée (MAO) a été évaluée de l'heure 23 à 24 à l'état d'équilibre.
Activité antisécrétoire
Dans des conditions de stimulation de l'acide maximal utilisant la pentagastrine, une diminution dose-dépendante du débit d'acide gastrique se produit après une dose unique de par voie orale (20-80 mg) ou une dose unique de pantoprazole intraveineux (20-120 mg) chez des sujets sains. Le pantoprazole administré une fois par jour entraîne une inhibition croissante de la sécrétion d'acide gastrique. Après la dose orale initiale de 40 mg de pantoprazole, une inhibition moyenne de 51% a été atteinte en 2,5 heures. Avec une posologie une fois par jour pendant 7 jours, l'inhibition moyenne a été augmentée à 85%. Pantoprazole a supprimé la sécrétion d'acide de plus de 95% dans la moitié des sujets. La sécrétion d'acide était revenue à la normale dans la semaine suivant la dernière dose de pantoprazole; il n'y avait aucune preuve d'hypersécrétion de rebond.
Dans une série d'études dose-réponse, le pantoprazole, à des doses orales allant de 20 à 120 mg, a provoqué une augmentation liée à la dose du pH gastrique basal médian et du pourcentage du pH gastrique temporel était> 3 et> 4. Le traitement par 40 mg de pantoprazole a entraîné des augmentations significativement plus importantes du pH gastrique que la dose de 20 mg. Des doses supérieures à 40 mg (60, 80, 120 mg) n'ont pas entraîné d'augmentation significative supplémentaire du pH gastrique médian. Les effets du pantoprazole sur le pH médian d'une étude croisée en double aveugle sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: Effet des doses quotidiennes uniques de pantoprazole oral sur le pH intragastrique
Temps | pH médian au jour 7 | |||
Placebo | 20 mg | 40 mg | 80 mg | |
8 h. - 8 h. (24 heures) | 1.3 | 2,9 * | 3,8 * # | 3,9 * # |
8 h. - 22 h. (Jour) | 1.6 | 3.2 * | 4.4 * # | 4,8 * # |
22 h. - 8 h. (Heure de nuit) | 1.2 | 2.1 * | 3.0 * | 2,6 * |
* Significativement différent du placebo # Significativement différent de 20 mg |
Effets de la gastrine sérique
Les taux de gastrine sérique de jeûne ont été évalués dans deux études en double aveugle sur la cicatrisation aiguë de l'œsophagite érosive (EE) dans lesquelles 682 patients atteints de reflux gastro-œsophagien (RGO) ont reçu 10, 20 ou 40 mg de PROTONIX pendant 8 semaines maximum. À 4 semaines de traitement, il y a eu une augmentation des taux moyens de gastrine de 7%, 35% et 72% par rapport aux valeurs de prétraitement dans les groupes de traitement de 10, 20 et 40 mg, respectivement. Une augmentation similaire des taux sériques de gastrine a été notée lors de la visite de 8 semaines avec des augmentations moyennes de 3%, 26% et 84% pour les trois groupes de doses de pantoprazole. Les taux de gastrine sérique médiane sont restés dans les limites normales pendant le traitement d'entretien avec les comprimés à libération retardée PROTONIX.
Dans des études internationales à long terme impliquant plus de 800 patients, une augmentation moyenne de 2 à 3 fois par rapport au taux de gastrine sérique à jeun avant traitement a été observée au cours des premiers mois de traitement par le pantoprazole à des doses de 40 mg par jour au cours des études d'entretien du RGO et de 40 mg ou plus par jour chez les patients atteints de RGO réfractaire. Gastrine sérique à jeûne les niveaux sont généralement restés à environ 2 à 3 fois la ligne de base pendant jusqu'à 4 ans de suivi périodique dans les essais cliniques.
Après un traitement à court terme avec PROTONIX, les taux élevés de gastrine reviennent à la normale d'au moins 3 mois.
Effets cellulaires de type entérochromaffine (ECL)
Chez 39 patients traités par pantoprazole oral de 40 mg à 240 mg par jour (majorité recevant 40 mg à 80 mg) pendant une période allant jusqu'à 5 ans, il y a eu une augmentation modérée de la densité des cellules ECL, à partir de la première année d'utilisation, qui est apparue au plateau après 4 ans.
Dans une étude non clinique chez des rats Sprague-Dawley, l'exposition à vie (24 mois) au pantoprazole à des doses de 0,5 à 200 mg / kg / jour a entraîné une augmentation liée à la dose de la prolifération des cellules ECL gastriques et des tumeurs gastriques neuroendocrines (NE). Les tumeurs gastriques des cellules NE chez le rat peuvent résulter d'une élévation chronique des concentrations sériques de gastrine. La forte densité de cellules ECL dans l'estomac du rat rend cette espèce très sensible aux effets prolifératifs des concentrations élevées de gastrine produites par les IPP. Cependant, aucune élévation de la gastrine sérique n'a été observée après l'administration de pantoprazole à une dose de 0,5 mg / kg / jour. Dans une étude distincte, une tumeur gastrique des cellules NE sans modifications prolifératives concomitantes des cellules ECL a été observée chez 1 rat femelle après 12 mois d'administration de pantoprazole à 5 mg / kg / jour et une récupération hors dose de 9 mois.
Effets endocriniens
Dans une étude de pharmacologie clinique, PROTONIX 40 mg administrés une fois par jour pendant 2 semaines n'ont eu aucun effet sur les niveaux des hormones suivantes: cortisol, testostérone, triiodothyronine (T3), thyroxine (T4), hormone stimulant la thyroïde, protéine liant la thyronine, hormone parathyroïdienne, insuline, glucagon, rénine, aldostérone, hormone folliculo-stimulante, hormone lutéinisante, prolactine et hormone de croissance.
Dans une étude d'un an sur des patients atteints de RGO traités par PROTONIX 40 mg ou 20 mg, il n'y a eu aucun changement par rapport à la valeur initiale des niveaux globaux de T3, T4, et TSH .
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Les comprimés à libération retardée PROTONIX sont préparés sous forme de comprimés à enrobage entérique de sorte que l'absorption du pantoprazole ne commence qu'après que le comprimé a quitté l'estomac. La concentration sérique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration sérique (ASC) augmentent d'une manière proportionnelle aux doses orales et intraveineuses de 10 mg à 80 mg. Le pantoprazole ne s'accumule pas et sa pharmacocinétique n'est pas modifiée avec plusieurs doses quotidiennes. Après administration orale ou intraveineuse, la concentration sérique de pantoprazole diminue de façon biexponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ une heure.
Dans les métaboliseurs extensifs dont la fonction hépatique est normale, recevoir une dose orale du comprimé de pantoprazole à enrobage entérique de 40 mg, la concentration maximale (Cmax) est de 2,5 μg / ml; le temps d'atteindre la concentration maximale (tmax) est de 2,5 h, et la surface totale moyenne sous la concentration plasmatique en fonction de la courbe temporelle (AUC) est de 4,8 μg • h / ml (plage de 1,4 à 13,3 μg • h / ml). Après administration intraveineuse de pantoprazole à des métaboliseurs extensifs, sa clairance totale est de 7,6 à 14,0 L / h et son volume de distribution apparent est de 11,0 à 23,6 L
Une dose orale unique de PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée, 40 mg, s'est révélé bioéquivalent lorsqu'il est administré à des sujets sains (N = 22) comme des granules saupoudrés sur une cuillère à café de compote de pommes, sous forme de granulés mélangés avec du jus de pomme, ou mélangé avec du jus de pomme suivi d'une administration à travers un tube nasogastrique. Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques d'une étude croisée chez des sujets sains sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6: Paramètres de pharmacocinétique (moyenne ± ET) de PROTONIX Pour la suspension buvable à libération retardée à 40 mg
Paramètres pharmacocinétiques | Granulés dans Applesauce | Granulés dans du jus de pomme | Granulés dans le tube nasogastrique |
AUC (μg • h / mL) | 4,0 ± 1,5 | 4,0 ± 1,5 | 4,1 ± 1,7 |
Cmax (μg / mL) | 2,0 ± 0,7 | 1,9 ± 0,5 | 2,2 ± 0,7 |
Tmax (h)a | 2.0 | 2.5 | 2.0 |
a Les valeurs médianes sont rapportées pour Tmax. |
Absorption
Après administration d'une ou de plusieurs doses orales de 40 mg de comprimés à libération retardée PROTONIX, la concentration plasmatique maximale de pantoprazole a été atteinte en environ 2,5 heures et la Cmax était de 2,5 μg / ml. Le pantoprazole subit peu de métabolisme de premier passage, ce qui entraîne une biodisponibilité absolue d'environ 77%. L'absorption du pantoprazole n'est pas affectée par l'administration concomitante d'antiacides.
L'administration de comprimés à libération retardée PROTONIX avec des aliments peut retarder son absorption jusqu'à 2 heures ou plus; cependant, la Cmax et l'étendue de l'absorption du pantoprazole (ASC) ne sont pas modifiées. Ainsi, les comprimés à libération retardée PROTONIX peuvent être pris sans tenir compte du moment des repas.
L'administration de granules de pantoprazole, 40 mg, avec un repas riche en graisses a retardé le temps médian jusqu'à la concentration plasmatique maximale de 2 heures. Avec un repas concomitant riche en graisses, la Cmax et l'ASC des granules de pantoprazole, 40 mg, saupoudrés de compote de pommes ont diminué de 51% et 29%, respectivement. Ainsi, PROTONIX pour la suspension buvable à libération retardée doit être pris environ 30 minutes avant un repas.
Distribution
Le volume apparent de distribution du pantoprazole est d'environ 11,0-23,6 L, se distribuant principalement dans le liquide extracellulaire. La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d'environ 98%, principalement à l'albumine.
Élimination
Métabolisme
Le pantoprazole est largement métabolisé dans le foie par le système du cytochrome P450 (CYP). Le métabolisme du pantoprazole est indépendant de la voie d'administration (intraveineuse ou orale). La principale voie métabolique est la déméthylation, par le CYP2C19, avec une sulfation ultérieure; d'autres voies métaboliques incluent l'oxydation par le CYP3A4. Rien n'indique que l'un des métabolites du pantoprazole ait une activité pharmacologique importante.
Excrétion
Après une dose orale ou intraveineuse unique de 14Pantoprazole marqué au C chez des sujets métaboliseurs sains et normaux, environ 71% de la dose a été excrétée dans l'urine, 18% étant excrétée dans les fèces par excrétion biliaire. Il n'y a pas eu d'excrétion rénale de pantoprazole inchangé.
However, we will provide data for each active ingredient