Xylac

Le xylac est un antipsychotique typique qui est indiqué pour le traitement aigu de l'agitation associée à la schizophrénie ou au trouble bipolaire I chez l'adulte.

L '«agitation psychomotrice» est définie dans DSM-IV comme «une activité motrice excessive avec une sensation de tension intérieure.«Les patients qui pratiquent l'agitation présentent souvent des comportements qui affectent leurs soins (par ex. comportement menaçant, comportement croissant ou stressant, comportement même intense), ce qui conduit les cliniciens à utiliser des antipsychotiques rapidement absorbés pour contrôler immédiatement l'agitation.

L'efficacité de Xylac a été démontrée dans une étude sur l'excitation aiguë chez des patients atteints de schizophrénie et une étude sur l'excitation aiguë chez des patients atteints de trouble bipolaire I.

Restrictions d'utilisation

Dans le cadre du programme REMS xylac pour réduire le risque de bronchospasme, Xylac ne peut être administré que dans un établissement de santé agréé.

Informations posologiques

Xylac ne peut être administré que par un professionnel de la santé. Xylac n'est administré que par inhalation orale. la dose recommandée d'excitation aiguë est de 10 mg administrée par inhalation orale à l'aide d'un inhalateur jetable. Administrer une seule dose dans les 24 heures.

Examen requis Avant le dosage

Avant d'administrer Xylac, vérifiez tous les patients pour des antécédents d'asthme, de MPOC ou d'autres maladies pulmonaires et examinez les patients (y compris l'auscultation mammaire) pour détecter des signes de voies respiratoires (par ex. respiration sifflante).

instructions importantes pour l'administration

Lisez toutes ces instructions avant d'administrer Xylac.

Étape 1. Ouvrez le sac

Lorsque vous êtes prêt à l'emploi, ouvrez le sac en aluminium et retirez l'inhalateur de l'emballage (voir figure 1).

Figure 1: Sacs à larmes

Lorsque l'inhalateur xylac est retiré du sac, le voyant lumineux est éteint (voir figure 2).

Figure 2: Inhalateur Xylac avec voyant lumineux

Étape 2. Tirez sur l'onglet

Serrez fermement la languette en plastique de l'arrière de l'inhalateur (voir figure 3). Vérifiez que le feu vert est allumé. Cela indique que l'inhalateur est prêt à l'emploi. Utilisez l'inhalateur dans les 15 minutes suivant la suppression de la languette pour éviter que l'inhalateur ne soit automatiquement désactivé. Le feu vert s'éteint et indique que l'inhalateur ne peut pas être utilisé. Éliminer l'inhalateur après usage unique.

Figure 3

Étape 3. Expliquez les procédures au patient

Racontez au patient les procédures d'administration avant utilisation et dites au patient qu'il est important de suivre les instructions. Dites au patient que l'inhalateur peut produire des éclairs de lumière et cliquer sur le bruit et peut se réchauffer pendant l'utilisation. Ce sont normaux.

Étape 4. Instruisez le patient

Demandez au patient de garder l'inhalateur loin de la bouche et d'expirer complètement pour vider les poumons (voir figure 4).

Figure 4: Expirez

Étape 5. Instruisez le patient

Demandez au patient de mettre l'embout buccal de l'inhalateur entre les lèvres, de fermer les lèvres et d'inhaler à travers l'embout buccal avec une respiration encore plus profonde (voir figure 5). Vérifiez que le feu vert est éteint pour indiquer que la dose a été administrée.

Figure 5: Inhalation

Étape 6. Demandez au patient de retenir son souffle

Demandez au patient de retirer l'embout buccal de sa bouche et de retenir son souffle aussi longtemps que possible, jusqu'à 10 secondes (voir figure 6).

Figure 6: Arrêtez la respiration

Important: si le feu vert reste allumé après l'inhalation du patient, la dose de Xylac n'a pas été administrée. Demandez au patient de répéter l'étape 4, l'étape 5 et l'étape 6 jusqu'à 2 fois supplémentaires. Si le feu vert ne s'éteint toujours pas, jetez l'inhalateur et utilisez-en un nouveau.

Suivi de l'évaluation de la sécurité

Surveillez le patient pour détecter les signes et symptômes du bronchospasme après l'administration de Xylac. Effectuer un examen physique, y compris l'auscultation mammaire, au moins toutes les 15 minutes au moins une heure après l'administration de Xylac.

xylac est contre-indiqué chez les patients présentant les caractéristiques suivantes:

• Diagnostic actuel ou antécédents médicaux d'asthme, de MPOC ou d'autres maladies pulmonaires liées au bronchospasme
• Symptômes ou signes respiratoires aigus (par ex. respiration sifflante)
• Utilisation actuelle de médicaments pour traiter les maladies respiratoires telles que l'asthme ou la MPOC
• Bronchospasme dans l'histoire après le traitement par Xylac

Hypersensibilité connue à la loxapine ou à l'amoxapine. De graves réactions cutanées se sont produites avec la loxapine orale et l'amoxapine.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Bronchospasme

Le xylac peut provoquer un bronchospasme, ce qui peut entraîner un essoufflement et un arrêt respiratoire. Gérez uniquement Xylac dans un établissement de santé agréé qui a un accès instantané sur place à l'équipement et au personnel formés au traitement du bronchospasme aigu, y compris la prise en charge respiratoire avancée (intubation et ventilation mécanique). Avant l'administration de Xylac, dépister les patients concernant un diagnostic actuel ou des antécédents d'asthme, MPOC et autres maladies pulmonaires liées au bronchospasme, symptômes ou signes respiratoires aigus, utilisation actuelle de médicaments pour traiter les maladies respiratoires, comme l'asthme ou la MPOC; et examiner les patients (y compris l'auscultation mammaire) pour les maladies respiratoires (par exemple., Keuchen). Surveiller les patients pour les symptômes et les signes de bronchospasme (c.-à-d. Paramètres vitaux et auscultation mammaire) au moins toutes les 15 minutes pendant au moins une heure après le traitement par Xylac. Le xylac peut provoquer une sédation qui peut masquer les symptômes du bronchospasme.

Parce que les études cliniques chez les patients asthmatiques ou atteints de MPOC ont montré que le degré de bronchospasme causé par des changements dans le volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV₁) est indiqué après qu'une deuxième dose de xylac a été supérieure, limiter l'utilisation de Xylac à une dose unique dans un délai de 24 heures.

Informez tous les patients sur le risque de bronchospasme. Informez le médecin si des problèmes respiratoires tels que respiration sifflante, essoufflement, oppression thoracique ou toux surviennent après le traitement par Xylac.

Xylac REMS pour soulager le bronchospasme

En raison du risque de bronchospasme, Xylac n'est disponible que dans le cadre d'un programme limité sous un REMS appelé Xylac REMS. Les composants requis du Xylac REMS sont:

• Les établissements de santé qui administrent et administrent le xylac doivent être enregistrés et satisfaire aux exigences REMS. Les établissements de santé certifiés doivent avoir un accès sur place à l'équipement et au personnel formés à la gestion respiratoire avancée, y compris l'intubation et la ventilation mécanique.
• Les grossistes et les distributeurs qui vendent Xylac doivent s'inscrire au programme et ne le distribuer qu'aux établissements de santé enregistrés.

De plus amples informations sont disponibles sur www.Xylacrems.com ou 1-855-755-0492.

augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par des antipsychotiques présentent un risque accru de décès. Des analyses de 17 études contrôlées contre placebo (durée modale de 10 semaines), principalement chez des patients ayant reçu des antipsychotiques atypiques, ont montré un risque de décès chez des patients traités par médicament de 1,6 à 1,7 fois le risque de décès chez des patients sous placebo. Au cours d'une étude typique contrôlée de 10 semaines, le taux de mortalité chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5% par rapport à un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les décès soient différents, la plupart des décès ont tendance à être cardiovasculaires (par ex., Insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par ex., Pneumonie) dans la nature. Des études d'observation suggèrent que, comme les antipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité. On ne sait pas dans quelle mesure les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribués à l'antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques du patient. Xylac n'est pas approuvé pour le traitement des patients âgés atteints de psychose liée à la démence.

Syndrome neuroleptique malin

Les antipsychotiques peuvent provoquer un complexe potentiellement mortel de symptômes appelés syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Les manifestations cliniques du SMN comprennent l'hyperpyrexie, la raideur musculaire, l'état mental modifié et l'instabilité autonome (impulsion irrégulière ou pression artérielle, tachycardie, diaphorèse et arythmies cardiaques). Les caractéristiques associées peuvent être une augmentation de la concentration sérique de créatinphosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse, une augmentation de la concentration de myoglobine sérique et urinaire et une insuffisance rénale. NMS n'apparaissait pas dans le programme clinique Xylac.

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Il est important de considérer la présence d'autres maladies graves (par ex. pneumonie, infection systémique, coup de chaleur, pathologie primaire du SNC, toxicité anticholinergique centrale, symptômes extrapyramidaux ou fièvre médicamenteuse).

La gestion du SMN devrait inclure: 1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et autres médicaments pouvant contribuer au trouble sous-jacent, 2) le traitement symptomatique intensif et la surveillance médicale, et 3) le traitement des problèmes médicaux graves d'accompagnement. Il n'y a pas d'accord général sur des schémas de traitement pharmacologique spécifiques pour les SMN .

Si un patient a besoin d'un traitement antipsychotique après sa récupération du SMN, la réintroduction possible du traitement médicamenteux doit être soigneusement envisagée. Le patient doit être étroitement surveillé car des récidives ont été rapportées par le NMS

Hypotension et syncope

Xylac peut provoquer une hypotension, une hypotension orthostatique et une syncope. Utilisez Xylac avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires connues (infarctus du myocarde ou cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou antécédents de troubles de la conduction) maladies ou maladies cérébrovasculaires qui prédisposeraient les patients à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie ou traitement avec des médicaments hypotenseurs ou d'autres médicaments qui affectent la pression artérielle ou.

Dans une hypotension sévère, qui nécessite une vasoprésorthéérapie, la noradrénaline ou la phényléphrine peuvent être les médicaments préférés. L'épinéphrine ne doit pas être utilisée car la stimulation bêta peut aggraver l'hypotension lors du réglage du blocage alpha partiel induit par le xylac.

Dans les études contrôlées contre placebo à court terme (24 heures) chez des patients atteints d'excitation associée à une schizophrénie ou à un trouble bipolaire I, une hypotension s'est produite chez 0,4% ou. Il n'y a eu aucun cas d'hypotension orthostatique, de symptômes posturaux, de présyncopes ou de syncopes. Une pression artérielle systolique & Le; 90 mm Hg avec une diminution de ≥ 20 mm Hg s'est produit à 1,5% ou. 0,8% de Xylac 10 mg ou. Une pression artérielle diastolique ≤ 50 mm Hg avec une diminution de ≥ 15 mmHg s'est produite à 0,8% ou. 0,4% de Xylac 10 mg ou.

Dans 5 études de phase 1 sur la fraude volontaire normale, l'incidence de l'hypotension était de 3% ou. L'incidence de la syncope ou du presynkope dans la fraude volontaire normale 2,3% ou. Chez les volontaires normaux, la pression artérielle systolique de & Le; 90 mm Hg avec une diminution de & ge; 20 mm Hg en 5,3% ou. Une pression artérielle diastolique ≤ 50 mm Hg avec une diminution de ≥ 15 mm Hg s'est produite à 7,5% ou.

Convulsions

Xylac abaisse le seuil d'attaque. Des crises sont survenues chez des patients traités par la loxapine orale. Des crises peuvent également survenir pendant le traitement anti-épileptique d'entretien des médicaments chez les patients épileptiques. Aucun cas de convulsions n'a été signalé dans des études à court terme (24 heures) contrôlées contre placebo avec Xylac.

Potentiel de déficience cognitive et motrice

Xylac peut affecter le jugement, la pensée et la motricité. Dans les études à court terme contrôlées contre placebo, la sédation et / ou la somnolence étaient de 12% ou. Aucun patient n'a arrêté le traitement de la sédation ou de la somnolence.

Le potentiel de déficiences cognitives et motrices augmente lorsque Xylac est administré en même temps que d'autres dépresseurs du SNC. Méfiez-vous des patients utilisant des machines dangereuses, y compris des voitures, jusqu'à ce que vous soyez raisonnablement certain que le traitement par Xylac ne vous affectera pas négativement.

Réactions cérébrovasculaires, y compris accident vasculaire cérébral, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Dans les études contrôlées contre placebo avec des antipsychotiques atypiques chez les personnes âgées atteintes de psychose liée à la démence, il y avait une incidence plus élevée d'effets secondaires cérébrovasculaires (AVC et attaques ischémiques temporaires), y compris les décès, par rapport aux patients sous placebo. Xylac n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Réactions anticholinergiques Y compris exacerbation du glaucome et rétention urinaire

Le xylac a une activité anticholinergique et peut provoquer des effets secondaires anticholinergiques, notamment une aggravation du glaucome ou une rétention urinaire. L'utilisation simultanée d'autres anticholinergiques (par ex. médicaments antiparkinsoniens) avec Xylac pourrait avoir des effets additifs.

Informations sur les conseils aux patients

Veuillez vous référer Étiquette de patient approuvée par la FDA (guide de médication)

Bronchospasme

Informez les patients et les infirmières qu'il existe un risque de bronchospasme. Informez les patients à informer votre médecin si vous développez des problèmes respiratoires tels que respiration sifflante, essoufflement, oppression thoracique ou toux après un traitement par Xylac

Trouble des performances cognitives et motrices

Avertissez les patients et les infirmières des activités qui nécessitent une vigilance mentale, telles que l'utilisation de machines dangereuses ou l'utilisation d'un véhicule à moteur, jusqu'à ce que vous soyez raisonnablement certain que Xylac ne vous a pas affecté négativement.

Méfiez-vous des patients et du personnel infirmier du potentiel de sédation, en particulier lorsqu'il est utilisé en même temps que d'autres dépresseurs du SNC (par ex. alcool, analgésiques opioïdes, benzodiazépines, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques généraux, phénothiazines, sédatifs / hypnotiques, relaxants musculaires et / ou dépresseurs illégaux du SNC).

Syndrome neuroleptique malin

Les patients et les infirmières doivent être informés qu'un complexe de symptômes potentiellement mortels, parfois appelé SMN, a été signalé lors de l'administration d'antipsychotiques. Les signes et symptômes du SMN sont l'hyperpyrexie, la raideur musculaire, l'état mental modifié et les signes d'instabilité autonome (impulsion ou pression artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et rythme cardiaque irrégulier).

Hypotension et syncope

Conseiller les patients et les soignants sur le risque d'hypotension ou d'hypotension orthostatique (les symptômes sont des étourdissements ou une somnolence en position debout).

Réactions anticholinergiques

Conseiller les patients et les soignants sur les risques potentiels de réactions anticholinergiques telles que l'exacerbation du glaucome et la rétention urinaire.

Grossesse

Conseiller les patients et les soignants sur le risque potentiel pour le fœtus ou le nouveau-né.

Mères qui allaitent

Conseillez aux patients et aux soignants le risque potentiel pour l'enfant.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Aucune étude adéquate n'a été réalisée.

Mutagenèse

La loxapine n'a pas provoqué de mutation ou d'aberration chromosomique lorsqu'elle l'a fait in vitro et in vivoa été testé. La loxapine était négative dans le test de mutation du gène Ames, le test d'aberration chromosomique des lymphocytes du sang périphérique humain et in in vivo - Dosage du micronoyau de moelle osseuse de souris jusqu'à 40 mg / kg (20 fois MRHD en mg / m² - base). Le métabolite de la loxapine, la 8-OH-loxapine, était dans le in vitro Le test de mutation inverse d'Ames n'était pas mutagène et était dedans in vitro Essai d'aberration chromosomique des lymphocytes du sang périphérique humain non clastogène.

Insuffisance de la fertilité

La loxapine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles ou chez les lapins mâles et femelles après administration orale. L'accouplement a été réduit chez les rats femelles car ces animaux étaient dans des distrus persistants, un effet pharmacologique attendu pour cette classe de composés. Cela a été fait à des doses d'environ 0,2 et 1 compartiment du MRHD à partir de 10 mg / jour en mg / m².

Utilisation dans certaines populations

En général, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour Xylac en raison de l'âge, du sexe, de la race, du statut tabagique, de la fonction hépatique ou de la fonction rénale d'un patient.

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Aperçu des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation de Xylac chez la femme enceinte. Les nouveau-nés qui ont été exposés à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse risquent des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement. La loxapine, la substance active de Xylac, a montré une toxicité embryo-fœtale accrue et la mort chez les fœtus de rat et la progéniture exposés à des doses d'environ 0,5 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) sur la base de mg / m². Xylac ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Données humaines

Les nouveau-nés qui ont été exposés à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse risquent des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertension, d'hypotension, de tremblements, de somnolence, d'essoufflement et de troubles de l'alimentation ont été signalés chez ces nouveau-nés. Ces complications ont varié dans les graves; dans certains cas, les symptômes eux-mêmes étaient limités, mais dans d'autres cas, les unités de soins intensifs pour nouveau-nés ont besoin de soutien et de séjours à l'hôpital plus longs.

Données animales

Une toxicité embryofœtale (augmentation de la résorption fœtale, réduction du poids et hydronéphrose avec hydroreter) a été observée chez le rat après administration orale de loxapine pendant l'organogenèse à une dose de 1 mg / kg / jour. Cette dose correspond au MRHD de 10 mg / jour sur mg / m & sup2; base. De plus, une toxicité fœtale (augmentation de la mort prénatale, diminution de la survie postnatale, réduction du poids fœtal, retard de l'ossification et / ou d'un bassin rénal important avec des papilles réduites ou manquantes) a été observée après l'administration orale de loxapine à partir de la mi-grossesse par sevrage à des doses de 0,6 mg / kg et plus. Cette dose représente environ la moitié du MRHD de 10 mg / jour en mg / m².

Après administration orale de loxapine pendant l'organogenèse chez le rat, le lapin ou le chien à des doses allant jusqu'à 12, 60 ou. Ces doses sont d'environ 12, 120 et 32 fois le MRHD de 10 mg / jour sur la base de mg / m².

Mères qui allaitent

On ne sait pas si Xylac est présent dans le lait maternel. La loxapine et ses métabolites sont présents dans le lait des chiens allaitants. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets secondaires graves peuvent survenir chez les nourrissons qui allaitent à cause de Xylac, il convient de décider d'arrêter de prendre soin ou d'arrêter Xylac, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Xylac chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Application gériatrique

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par des antipsychotiques présentent un risque accru de décès. Xylac n'est pas approuvé pour le traitement des psychoses liées à la démence. Les études contrôlées par placebo sur le xylac chez les patients souffrant d'excitation liée à la schizophrénie ou au trouble bipolaire n'ont pas inclus les patients de plus de 65 ans.

Max

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les résultats suivants sont basés sur des données regroupées de trois études cliniques à court terme (24 heures), randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (études 1, 2 et 3) de Xylac 10 mg dans le traitement des patients atteints d'excitation aiguë en relation avec la schizophrénie ou le trouble bipolaire I. Dans les 3 études, 259 patients ont reçu Xylac 10 mg et 263 placebo.

Effets secondaires fréquemment observés

Dans les 3 études sur l'excitation aiguë, la dysgueusie, la sédation et l'irritation étaient les effets secondaires les plus courants. Ces réactions se sont produites à un taux d'au moins 2% du groupe Xylac et à un taux supérieur à celui du groupe placebo. (Voir tableau 1).

Tableau 1: Effets secondaires dans 3 études regroupées à court terme et contrôlées contre placebo (études 1, 2 et 3) chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire

Effets secondaires des voies respiratoires dans les 3 études sur l'excitation aiguë

Patients excités atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire: à court terme (24 heures) études contrôlées contre placebo chez des patients souffrant d'excitation liée à la schizophrénie ou au trouble bipolaire (Études 1, 2 et 3) bronchospasme s'est produit (y compris les rapports de respiration sifflante, Essoufflement et toux) plus fréquent dans le groupe Xylac que dans le groupe placebo: 0% (0/263) dans le groupe placebo et 0% (0/263) dans le groupe placebo.0,8% (2/259) dans le groupe Xylac 10 mg. Les antécédents de patient atteint de schizophrénie sans maladie pulmonaire présentaient un bronchospasme important, qui nécessitait un traitement de sauvetage avec un bronchodilatateur et de l'oxygène.

Bronchospasme et effets secondaires respiratoires dans les études de sécurité pulmonaire

Des études cliniques sur la sécurité pulmonaire ont montré que le xylac peut provoquer un bronchospasme, mesuré avec le VEMS₁ et comme indiqué par les signes et symptômes des voies respiratoires dans les études. Les études ont également montré que les patients souffrant d'asthme ou d'autres maladies pulmonaires telles que la MPOC présentent un risque accru de bronchospasme. L'effet de Xylac sur la fonction pulmonaire a été étudié dans 3 études cliniques randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo sur la sécurité pulmonaire chez des volontaires sains, des patients asthmatiques et des patients atteints de MPOC. La fonction pulmonaire a été causée par une fièvre en série₁ - tests et signes et symptômes respiratoires évalués. Dans les études sur l'asthme et la MPOC, les patients présentant des symptômes respiratoires ou un VEMS₁ - Diminution ≥ 20% administrée au besoin pour le traitement de sauvetage par l'albutérol (inhalateur de dose ou nébuliseur). Ces patients n'avaient pas droit à une deuxième dose; Cependant, ils avaient une surveillance FEV₁ a poursuivi l'étude.

Sujets sains: dans l'étude sur le croisement de volontaires sains, 30 sujets ont reçu 2 doses de Xylac ou de placebo à 8 heures d'intervalle et 2 doses du traitement alternatif au moins 4 jours plus tard. Les résultats de la diminution maximale des FEV₁ sont présentés dans le tableau 2. Aucun sujet de cette étude n'a développé d'effets secondaires respiratoires (toux, respiration sifflante, oppression thoracique ou dyspnée).

Patients asthmatiques: Dans l'étude sur l'asthme, 52 patients souffrant d'asthme persistant légèrement modéré (avec FEV₁ ≥ 60% des patients) randomisés pour un traitement avec 2 doses de Xylac 10 mg ou un placebo. La deuxième dose doit être administrée 10 heures après la première dose. Environ 67% de ces patients avaient une base de VEMS₁ & ge; 80% des prévisions. Les autres patients avaient un FEV₁ 60 à 80% des prévisions. Neuf patients (17%) étaient d'anciens fumeurs. Comme le montrent les tableaux 2 et 7, il y a eu une diminution significative du VEMS immédiatement après la première dose₁ (diminution moyenne maximale du VEMS₁ et% prédisaient FEV₁ étaient respectivement de 303 ml et 9,1%.). De plus, l'effet était sur FEV₁ après la deuxième dose supérieure (diminution moyenne maximale du VEMS₁ et% de FEV₁ Fraude 537 ml et 14,7%, respectivement.). Des effets secondaires respiratoires (bronchospasme, gêne thoracique, toux, dyspnée, oppression thoracique et respiration sifflante) sont survenus chez 54% des patients traités par Xylac et 12% des patients traités par placebo. Il n'y a eu aucun événement indésirable grave. Neuf patients sur 26 (35%) dans le groupe Xylac n'ont pas reçu de deuxième dose de médicament à l'étude, contre 26 (4%) patients dans le groupe placebo car ils avaient une diminution du VEMS₁ a montré 20% ou développé des symptômes respiratoires après la première dose. Drogues de sauvetage( albutérol via inhalateur doseur ou nébuliseur) 54% des patients du groupe Xylac ont été administrés [7 patients (27%) après la première dose et 7 des 17 patients restants (41%) après la deuxième dose] et 12% dans le groupe placebo (1 patient après la première dose et 2 patients après la deuxième dose).

Patients atteints de MPOC: Dans l'étude de la MPOC, 53 patients atteints de MPOC légère à sévère (avec FEV₁ ≥ 40% des patients) randomisés pour un traitement avec 2 doses de Xylac 10 mg ou un placebo. La deuxième dose doit être administrée 10 heures après la première dose. Environ 57% de ces patients avaient une MPOC modérée [Initiative mondiale pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (GOLD) stade II]; 32% avaient une maladie grave (GOLDSTADIUM III); et 11% avaient une maladie bénigne (GOLDSTADIUM I). Comme le montre le tableau 2, il y a eu une diminution du VEMS peu de temps après la première dose₁ (diminution moyenne maximale du VEMS₁ et% prédisaient FEV₁ étaient de 96 ml et 3. L'effet sur FEV₁ était plus élevé après la deuxième dose (diminution moyenne maximale du VEMS₁ et% prédisaient FEV₁ étaient respectivement de 125 ml et 4,5%.). Les effets secondaires respiratoires étaient plus fréquents dans le groupe Xylac (19%) que dans le groupe placebo (11%). Il n'y a eu aucun événement indésirable grave. Sept patients sur 25 (28%) dans le groupe Xylac et 1 sur 27 (4%) dans le groupe placebo ont reçu une diminution ≥ 20% du VEMS₁ ou le développement de symptômes respiratoires après la première dose, pas de deuxième dose de médicaments à l'étude. Des médicaments de sauvetage (albutérol via MDI ou nébuliseur) ont été administrés à 23% des patients du groupe Xylac: 8% des patients après la première dose et 21% des patients après la deuxième dose et 15% des patients du groupe placebo.max

FEV₁ Les catégories sont cumulatives; c'est à dire. un sujet avec une diminution maximale de 21% est inclus dans les 3 catégories. Patients avec un & ge; 20% de diminution du VEMS₁ n'a pas reçu de deuxième dose du médicament.

Figure 7: LS Variation moyenne par rapport à la valeur initiale du VEMS₁ Chez les patients asthmatiques

Patients avec un & ge; 20% de diminution du VEMS₁ n'a pas reçu de deuxième dose du médicament à l'étude et n'est pas inclus dans les 10 courbes horaires.

Symptômes extrapyramidaux (EPS): Des réactions extrapyramidales se sont produites lors de l'administration orale de loxapine. La plupart des patients ont présenté ces réactions comme des symptômes de Parkinson tels que tremblements, rigidité et traits du visage masqués. L'akathisie (agitation motrice) s'est également produite.

Dans les 3 études contrôlées contre placebo à court terme (24 heures) avec Xylac chez 259 patients souffrant d'excitation liée à la schizophrénie ou au trouble bipolaire, des réactions extrapyramidales se sont produites. Un patient (0,4%) traité avec Xylac a développé une halsdystonie et une oculogyration. L'incidence de la fraude à l'akathisie 0% ou. 0,4% dans le placebo ou.

Dystonie (effet de classe antipsychotique): Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires peuvent survenir chez les personnes sensibles pendant le traitement par Xylac. Les symptômes dystoniques comprennent des crampes musculaires du cou, qui entraînent parfois une oppression dans la gorge, des difficultés à avaler ou à respirer et / ou une saillie dans la langue.

La dystonie aiguë a tendance à dépendre de la dose, mais peut survenir à faibles doses et est plus fréquente dans les antipsychotiques de première génération tels que le xylac. Le risque est plus élevé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.

Réactions cardiovasculaires : Une tachycardie, une hypotension, une hypertension, une hypotension orthostatique, une somnolence et une syncope ont été rapportées avec l'administration orale de loxapine.

Signes et symptômes d'un surdosage

Comme prévu par les effets pharmacologiques de la loxapine, les résultats cliniques peuvent inclure la dépression du SNC, la perte de conscience, l'hypotension profonde, la dépression respiratoire, les symptômes extrapyramidaux et les convulsions.

Gestion du surdosage

Pour les dernières informations sur la gestion de l'overdose de Xylac, veuillez contacter un centre de contrôle des cadeaux certifié (1-800-222-1222 ou www.poison.org). soins de soutien, y compris surveillance médicale étroite et surveillance. Le traitement doit consister en des mesures générales utilisées pour traiter un surdosage avec un médicament. Considérez la possibilité d'une surdose multiple de médicaments. Assurer des voies respiratoires adéquates, l'alimentation en oxygène et la ventilation. Surveillez le rythme cardiaque et les fonctions vitales. Utilisez des mesures de soutien et symptomatiques.

La loxapine agit comme un antagoniste des récepteurs centraux de la sérotonine et de la dopamine avec une forte affinité pour les récepteurs de la sérotonine-5-HT2A et de la dopamine-D1, D2, D3 et D4 (valeurs Ki de 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM, 9 nM). Certains des effets secondaires de la loxapine peuvent être attribués à l'antagonisme des récepteurs de l'histamine H1 (somnolence), de la muscarinique M1 (anticholinergique) et de l'adrénergique a2 (hypotension orthostatique) (valeurs Ki de 15 nM, 117 nM ou.

Étude approfondie du QTc

Xylac n'a pas prolongé l'intervalle QTc. L'effet du xylac sur l'allongement du QTC a été étudié dans une étude parallèle randomisée, en double aveugle, positive (Moxifloxacine 400 mg) et contrôlée contre placebo chez des volontaires sains. Au total, 48 volontaires sains ont reçu 10 mg de Xylac. Dans cette étude, avec la capacité avérée de détecter de petits effets, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 90% pour le QTc corrigé par placebo le plus important était inférieure à 10 millisecondes selon la méthode de correction individuelle, le seuil pour préoccupations réglementaires.

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de loxapine après l'administration de doses uniques de Xylac 10 mg chez des sujets adultes en bonne santé sont présentés dans les tableaux 3 et 8.

L'administration de xylac a conduit à une absorption rapide de la loxapine avec un temps moyen de la concentration plasmatique maximale (Tmax) de 2 minutes. Exposition à la loxapine dans les 2 premières heures après l'administration (ASC0-2h) Fraude 66,7 ng & Taurus; h / mL pour la dose de 10 mg. En raison de l'absorption très rapide de la loxapine après inhalation orale, il existe une variabilité considérable des concentrations plasmatiques précoces de loxapine. Les concentrations plasmatiques moyennes de loxapine après l'administration de Xylac étaient linéaires sur la plage de doses cliniques. Aucun-2h, AUCinf et Cmax ont augmenté en fonction de la dose.

Tableau 3: Pharmacocinétique chez les sujets adultes en bonne santé, une dose unique de Xylac 10 mg est administrée

Figure 8: Concentrations plasmatiques moyennes de loxapine après administration unique de Xylac 10 mg chez des volontaires sains

Distribution

La loxapine est rapidement éliminée du plasma et distribuée dans les tissus. Les études animales après administration orale indiquent une distribution préférée initiale dans les poumons, le cerveau, la rate, le cœur et les reins. 96,6% de la loxapine est liée aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme

La loxapine est largement métabolisée après administration orale dans le foie, plusieurs métabolites se formant. Les principales voies métaboliques comprennent: 1) l'hydroxylation pour la formation de 8-OH-loxapine par le CYP1A2 et la 7-OH-loxapine par le CYP3A4 et le CYP2D6, 2) la N-oxydation pour la formation de loxapine-N-OXIDE par les flavanoïdes monoamine oxydases (FM) et 3) pour. Puisqu'il existe plusieurs voies métaboliques, le risque d'interactions métaboliques causées par un effet sur une seule isoforme est minime. Pour la fraude au xylac, l'ordre des métabolites observés chez l'homme (sur la base d'une exposition systémique) 8-OH-loxapine >> loxapine-N-OXID, 7-OH-loxapine> amoxapine. Les taux plasmatiques de 8-OH-loxapine sont similaires à ceux du composé d'origine.

Élimination

L'excrétion a lieu principalement dans les 24 premières heures. Les métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de conjugués et dans les fèces de manière non conjuguée. La demi-vie d'élimination terminale (T½) variait de 6 à 8 heures.

Interaction des transporteurs

in vitro Des études ont montré que la loxapine n'était pas un substrat de la p-glycoprotéine (P-gp): cependant, la loxapine inhibait la P-gp.