Lopac

Le lopac est un antipsychotique typique indiqué pour le traitement aigu de l'agitation associée à la schizophrénie ou au trouble bipolaire I chez l'adulte.

L '«agitation psychomotrice» est définie dans DSM-IV comme «une activité motrice excessive associée à une sensation de tension intérieure.»Les patients souffrant d'agitation manifestent souvent des comportements qui interfèrent avec leurs soins (par ex., comportements menaçants, comportement dégénérant ou pénible de toute urgence, comportement d'auto-épuisement), conduisant les cliniciens à l'utilisation de médicaments antipsychotiques rapidement absorbés pour obtenir un contrôle immédiat de l'agitation.

L'efficacité de Lopac a été établie dans une étude sur l'agitation aiguë chez des patients atteints de schizophrénie et une étude sur l'agitation aiguë chez des patients atteints de trouble bipolaire I.

Limitations d'utilisation

Dans le cadre du programme REMS de Lopac pour atténuer le risque de bronchospasme, Lopac ne doit être administré que dans un établissement de santé agréé.

Informations posologiques

Lopac ne doit être administré que par un professionnel de la santé. Lopac est administré par inhalation orale uniquement. La dose recommandée pour l'agitation aiguë est de 10 mg administrée par inhalation orale, à l'aide d'un inhalateur à usage unique. Administrer une seule dose dans un délai de 24 heures.

Examen requis avant la posologie

Avant d'administrer Lopac, dépister tous les patients pour des antécédents d'asthme, de MPOC ou d'une autre maladie pulmonaire et examiner les patients (y compris l'auscultation thoracique) pour détecter des signes respiratoires (par ex. respiration sifflante).

Instructions d'administration importantes

Lisez toutes ces instructions avant d'administrer Lopac.

Étape 1. Ouvrez la pochette

Lorsqu'il est prêt à l'emploi, ouvrez la pochette en aluminium et retirez l'inhalateur de l'emballage (voir figure 1).

Figure 1: Déchirure de la poche

Lorsque l'inhalateur Lopac est retiré de la poche, le voyant lumineux est éteint (voir figure 2).

Figure 2: Inhalateur Lopac avec lumière indicatrice

Étape 2. Tirez sur l'onglet

Tirez fermement la languette en plastique de l'arrière de l'inhalateur (voir figure 3). Vérifiez que le feu vert s'allume. Cela indique que l'inhalateur est prêt à l'emploi. Utilisez l'inhalateur dans les 15 minutes après avoir retiré la languette pour empêcher la désactivation automatique de l'inhalateur. Le feu vert s'éteindra, indiquant que l'inhalateur n'est pas utilisable. Jeter l'inhalateur après une seule utilisation.

Figure 3

Étape 3. Expliquez les procédures au patient

Expliquez les procédures d'administration au patient avant utilisation et informez le patient qu'il est important de suivre les instructions. Informez le patient que l'inhalateur peut produire un flash de lumière et un son de clic, et il peut devenir chaud pendant l'utilisation. Ce sont normaux.

Étape 4. Demandez au patient d'exhaler

Demandez au patient de tenir l'inhalateur loin de la bouche et de respirer complètement pour vider les poumons (voir figure 4).

Figure 4: Expirez

Étape 5. Demandez au patient de se mettre à l'abri

Demandez au patient de mettre l'embout buccal de l'inhalateur entre les lèvres, de fermer les lèvres et d'inhaler à travers l'embout buccal avec une respiration profonde et constante (voir figure 5). Vérifiez que le feu vert s'éteint indiquant que la dose a été délivrée.

Figure 5: Inspirez

Étape 6. Demandez au patient de tenir le souffle

Demandez au patient de retirer l'embout buccal de la bouche et de retenir le souffle aussi longtemps que possible, jusqu'à 10 secondes (voir figure 6).

Figure 6: Maintenez le souffle

Important: Si le feu vert reste allumé après que le patient a inhalé, la dose de Lopac n'a PAS été délivrée. Demandez au patient de répéter les étapes 4, 5 et 6 jusqu'à 2 fois supplémentaires. Si le feu vert ne s'éteint toujours pas, jetez l'inhalateur et utilisez-en un nouveau.

Surveillance pour évaluer la sécurité

Surveillez le patient pour détecter les signes et symptômes du bronchospasme après l'administration de Lopac. Effectuer un examen physique, y compris une auscultation thoracique, au moins toutes les 15 minutes pendant au moins une heure après l'administration de Lopac.

Lopac est contre-indiqué chez les patients présentant les caractéristiques suivantes:

• Diagnostic actuel ou antécédents d'asthme, de MPOC ou d'une autre maladie pulmonaire associée au bronchospasme
• Symptômes ou signes respiratoires aigus (par ex., respiration sifflante)
• Utilisation actuelle de médicaments pour traiter les maladies des voies respiratoires, telles que l'asthme ou la MPOC
• Antécédents de bronchospasme après un traitement par Lopac

Hypersensibilité connue à la loxapine ou à l'amoxapine. De graves réactions cutanées se sont produites avec la loxapine orale et l'amoxapine.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Bronchospasme

Le lopac peut provoquer un bronchospasme susceptible de conduire à une détresse respiratoire et à un arrêt respiratoire. Administrer Lopac uniquement dans un établissement de santé agréé qui a un accès immédiat sur place à l'équipement et au personnel formés pour gérer le bronchospasme aigu, y compris la gestion avancée des voies respiratoires (intubation et ventilation mécanique). Avant d'administrer Lopac, dépister les patients concernant un diagnostic actuel ou des antécédents d'asthme, COPD, et autres maladies pulmonaires associées au bronchospasme, symptômes ou signes respiratoires aigus, utilisation actuelle de médicaments pour traiter la maladie des voies respiratoires, comme l'asthme ou la MPOC; et examiner les patients (y compris l'auscultation thoracique) pour les anomalies respiratoires (par exemple., respiration sifflante). Surveiller les patients pour les symptômes et les signes de bronchospasme (c.-à-d., signes vitaux et auscultation thoracique) au moins toutes les 15 minutes pendant au moins une heure après le traitement par Lopac. Le lopac peut provoquer une sédation, qui peut masquer les symptômes du bronchospasme.

Parce que les essais cliniques chez les patients asthmatiques ou atteints de MPOC ont démontré que le degré de bronchospasme, comme indiqué par les changements du volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV₁), était plus élevée après une deuxième dose de Lopac, limiter l'utilisation de Lopac à une dose unique dans un délai de 24 heures.

Conseiller tous les patients du risque de bronchospasme. Conseillez-leur d'informer le professionnel de la santé s'il développe des problèmes respiratoires tels que respiration sifflante, essoufflement, oppression thoracique ou toux après un traitement par Lopac.

Lopac REMS pour atténuer le bronchospasme

En raison du risque de bronchospasme, Lopac n'est disponible que par le biais d'un programme restreint dans le cadre d'un REMS appelé Lopac REMS. Les composants requis du Lopac REMS sont:

• Les établissements de santé qui dispensent et administrent Lopac doivent être inscrits et conformes aux exigences REMS. Les établissements de santé certifiés doivent avoir un accès sur place à l'équipement et au personnel formés pour assurer la gestion avancée des voies respiratoires, y compris l'intubation et la ventilation mécanique.
• Les grossistes et les distributeurs qui distribuent Lopac doivent s'inscrire au programme et distribuer uniquement aux établissements de santé inscrits.

De plus amples informations sont disponibles sur www.Lopacrems.com ou 1-855-755-0492.

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Des analyses de 17 essais contrôlés contre placebo (durée modale de 10 semaines), principalement chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez des patients traités par médicament de 1,6 à 1,7 fois le risque de décès chez des patients sous placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5%, contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les cas de décès soient variés, la plupart des décès semblent être soit cardiovasculaires (par ex., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par ex., pneumonie) dans la nature. Des études observationnelles suggèrent que, comme les antipsychotiques atypiques, le traitement avec des antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité. La mesure dans laquelle les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire. Lopac n'est pas approuvé pour le traitement des patients âgés atteints de psychose liée à la démence.

Syndrome malin des neuroleptiques

Les antipsychotiques peuvent provoquer un complexe de symptômes potentiellement mortels appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Les manifestations cliniques du SMN comprennent l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l'état mental altéré et l'instabilité autonome (impulsion ou pression artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Les caractéristiques associées peuvent inclure une concentration élevée de créatine phosphokinase sérique (CPK), une rhabdomyolyse, une concentration élevée de myoglobine sérique et urinaire et une insuffisance rénale. Le SMN ne s'est pas produit dans le programme clinique de Lopac.

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Il est important de considérer la présence d'autres conditions médicales graves (par ex., pneumonie, infection systémique, coup de chaleur, pathologie primaire du SNC, toxicité anticholinergique centrale, symptômes extrapyramidaux ou fièvre médicamenteuse).

La prise en charge du SMN devrait comprendre: 1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et autres médicaments pouvant contribuer au trouble sous-jacent, 2) le traitement symptomatique intensif et la surveillance médicale, et 3) le traitement de tout problème médical grave concomitant. Il n'y a pas d'accord général sur les schémas thérapeutiques pharmacologiques spécifiques pour le SMN

Si un patient nécessite un traitement antipsychotique après sa récupération du SMN, la réintroduction potentielle du traitement médicamenteux doit être soigneusement envisagée. Le patient doit être étroitement surveillé, car des récidives de SMN ont été rapportées.

Hypotension et syncope

Lopac peut provoquer une hypotension, une hypotension orthostatique et une syncope. Utilisez Lopac avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou anomalies de conduction) maladie cérébrovasculaire, ou des conditions qui prédisposeraient les patients à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie, ou traitement avec des médicaments antihypertenseurs ou d'autres médicaments qui affectent la pression artérielle ou réduisent la fréquence cardiaque).

En présence d'une hypotension sévère nécessitant un traitement par vasopresseur, les médicaments préférés peuvent être la noradrénaline ou la phényléphrine. L'épinéphrine ne doit pas être utilisée, car la stimulation bêta peut aggraver l'hypotension dans le réglage du blocage alpha partiel induit par le lopac.

Dans les essais contrôlés contre placebo à court terme (24 heures) de patients souffrant d'agitation associée à une schizophrénie ou à un trouble bipolaire I, une hypotension s'est produite respectivement dans 0,4% et 0,8% dans les groupes Lopac 10 mg et placebo. Il n'y a eu aucun cas d'hypotension orthostatique, de symptômes posturaux, de présyncope ou de syncope. Une pression artérielle systolique ≤ 90 mm Hg avec une diminution de ≥ 20 mm Hg s'est produite dans 1,5% et 0,8% des groupes Lopac 10 mg et placebo, respectivement. Une pression artérielle diastolique ≤ 50 mm Hg avec une diminution de ≥ 15 mmHg s'est produite dans 0,8% et 0,4% des groupes Lopac 10 mg et placebo, respectivement.

Dans 5 études de phase 1 chez des volontaires normaux, l'incidence de l'hypotension était de 3% et 0% dans Lopac 10 mg et les groupes placebo, respectivement. L'incidence de la syncope ou du présyncope chez les volontaires normaux était de 2,3% et 0% dans les groupes Lopac et placebo, respectivement. Chez les volontaires normaux, une pression artérielle systolique ≤ 90 mm Hg avec une diminution ≥ 20 mm Hg s'est produite dans 5,3% et 1,1% dans les groupes Lopac et placebo, respectivement. Une pression artérielle diastolique ≤ 50 mm Hg avec une diminution de ≥ 15 mm Hg s'est produite dans 7,5% et 3,3% dans les groupes Lopac et placebo, respectivement.

Convulsions

Lopac abaisse le seuil de saisie. Des crises sont survenues chez des patients traités par la loxapine orale. Des crises peuvent survenir chez les patients épileptiques même pendant le traitement d'entretien des médicaments antiépileptiques. À court terme (24 heures), des essais contrôlés contre placebo de Lopac n'ont fait état d'aucun signe de convulsions.

Potentiel de déficience cognitive et motrice

Lopac peut nuire au jugement, à la pensée et à la motricité. Dans les essais de placebo à court terme, la sédation et / ou la somnolence ont été rapportés dans 12% et 10% dans les groupes Lopac et placebo, respectivement. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison de la sédation ou de la somnolence.

Le potentiel de déficience cognitive et motrice augmente lorsque Lopac est administré en même temps que d'autres dépresseurs du SNC. Mettre en garde les patients contre l'utilisation de machines dangereuses, y compris les automobiles, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que le traitement par Lopac ne les affecte pas négativement.

Réactions cérébrovasculaires, y compris AVC, chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Dans les essais contrôlés contre placebo avec des antipsychotiques atypiques chez des patients âgés atteints de psychose liée à la démence, il y avait une incidence plus élevée d'effets indésirables cérébrovasculaires (AVC et crises ischémiques transitoires), y compris les décès, par rapport aux patients sous placebo. Lopac n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Réactions anticholinergiques, y compris l'exacerbation du glaucome et de la rétention urinaire

Le lopac a une activité anticholinergique et il a le potentiel de provoquer des effets indésirables anticholinergiques, y compris une exacerbation du glaucome ou une rétention urinaire. L'utilisation concomitante d'autres médicaments anticholinergiques (par ex., médicaments antiparkinsoniens) avec Lopac pourrait avoir des effets additifs.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (Guide de médication)

Bronchospasme

Informez les patients et les soignants qu'il existe un risque de bronchospasme. Conseillez aux patients d'informer leur professionnel de la santé s'ils développent des problèmes respiratoires tels que respiration sifflante, essoufflement, oppression thoracique ou toux après un traitement par Lopac

Interférence avec les performances cognitives et motrices

Mettre en garde les patients et les soignants sur la réalisation d'activités nécessitant une vigilance mentale, telles que l'utilisation de machines dangereuses ou l'utilisation d'un véhicule à moteur, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que Lopac ne les a pas affectés négativement.

Mettre en garde les patients et les soignants contre le potentiel de sédation, en particulier lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec d'autres dépresseurs du SNC (par ex., alcool, analgésiques opioïdes, benzodiazépines, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques généraux, phénothiazines, sédatifs / hypnotiques, relaxants musculaires et / ou dépresseurs illicites du SNC).

Syndrome malin des neuroleptiques

Les patients et les soignants doivent être informés qu'un complexe de symptômes potentiellement mortels parfois appelé SMN a été signalé en association avec l'administration d'antipsychotiques. Les signes et symptômes du SMN comprennent l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l'état mental altéré et les signes d'instabilité autonome (impulsion ou pression artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque).

Hypotension et syncope

Conseiller les patients et les soignants du risque d'hypotension ou d'hypotension orthostatique (les symptômes incluent une sensation de vertige ou de tête légère sur la position debout).

Réactions anticholinergiques

Conseiller les patients et les soignants sur les risques potentiels de réactions anticholinergiques, telles que l'exacerbation du glaucome et la rétention urinaire.

Grossesse

Conseiller les patients et les soignants concernant le risque potentiel pour le fœtus ou le nouveau-né.

Mères infirmières

Conseiller les patients et les soignants concernant le risque potentiel pour le nourrisson.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Aucune étude adéquate n'a été menée.

Mutagenèse

La loxapine n'a pas provoqué de mutation ou d'aberration chromosomique lors des tests in vitro et in vivo La loxapine était négative dans le test de mutation du gène Ames, le test d'aberration chromosomique des lymphocytes du sang périphérique humain et dans le. in vivo dosage du micronoyau de moelle osseuse de souris jusqu'à 40 mg / kg (20 fois le MRHD en mg / m²). Le métabolite de la loxapine, la 8-OH-loxapine, n'était pas mutagène dans le in vitro Le test de mutation inverse d'Ames et n'était pas clastogène dans le in vitro test d'aberration chromosomique des lymphocytes du sang périphérique humain.

Insuffisance de la fertilité

La loxapine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles ou chez les lapins mâles et femelles après administration orale. L'accouplement a diminué chez les rats femelles car ces animaux étaient dans un diestrus persistant, un effet pharmacologique attendu pour cette classe de composés. Cela s'est produit à des doses d'environ 0,2 et 1 fois le MRHD de 10 mg / jour en mg / m².

Utilisation dans des populations spécifiques

En général, aucun ajustement posologique de Lopac n'est nécessaire en fonction de l'âge, du sexe, de la race, de l'état de tabagisme, de la fonction hépatique ou de la fonction rénale d'un patient.

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation du Lopac chez la femme enceinte. Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement. La loxapine, l'ingrédient actif de Lopac, a démontré une toxicité embryofœtale accrue et la mort chez les fœtus de rat et la progéniture exposés à des doses d'environ 0,5 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) en mg / m². Lopac ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Données humaines

Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l'alimentation ont été signalés chez ces nouveau-nés. Ces complications ont une gravité variée; dans certains cas, les symptômes ont été auto-limités, mais dans d'autres cas, les nouveau-nés ont eu besoin d'un soutien de l'unité de soins intensifs et d'une hospitalisation prolongée.

Données animales

Chez le rat, une toxicité embryofœtale (augmentation des résorptions fœtales, réduction des poids et hydronéphrose avec hydrurier) a été observée après l'administration orale de loxapine pendant la période d'organogenèse à une dose de 1 mg / kg / jour. Cette dose équivaut à la MRHD de 10 mg / jour en mg / m². De plus, une toxicité fœtale (augmentation de la mort prénatale, diminution de la survie postnatale, réduction du poids fœtal, retard de l'ossification et / ou distendue du bassin rénal avec des papilles réduites ou absentes) a été observée après l'administration orale de loxapine à partir de la mi-grossesse par sevrage à des doses de 0,6 mg / kg et plus. Cette dose est d'environ la moitié du MRHD de 10 mg / jour en mg / m².

Aucune tératogénicité n'a été observée après l'administration orale de loxapine pendant la période d'organogenèse chez le rat, le lapin ou le chien à des doses allant jusqu'à 12, 60 et 10 mg / kg, respectivement. Ces doses sont respectivement d'environ 12, 120 et 32 fois le MRHD de 10 mg / jour en mg / m².

Mères infirmières

On ne sait pas si Lopac est présent dans le lait maternel. La loxapine et ses métabolites sont présents dans le lait des chiens allaitants. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Lopac, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre Lopac, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Lopac chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités par des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Lopac n'est pas approuvé pour le traitement de la psychose liée à la démence. Les études de plébocontrôle de Lopac chez les patients souffrant d'agitation associée à la schizophrénie ou au trouble bipolaire n'ont pas inclus les patients de plus de 65 ans.

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Hypersensibilité (réactions cutanées graves)
• Bronchospasme
• Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence
• Syndrome malin des neuroleptiques
• Hypotension et syncope
• Saisie
• Potentiel de déficience cognitive et motrice
• Réactions cérébrovasculaires, y compris AVC, chez les patients âgés atteints de démence - Psychose liée
• Réactions anticholinergiques, y compris l'exacerbation du glaucome et la rétention urinaire

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les résultats suivants sont basés sur des données regroupées de trois essais cliniques à court terme (24 heures), randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo (études 1, 2 et 3) de Lopac 10 mg dans le traitement des patients avec agitation aiguë associée à la schizophrénie ou au trouble bipolaire I. Dans les 3 essais, 259 patients ont reçu 10 mg de Lopac et 263 ont reçu un placebo.

Effets indésirables couramment observés

Dans les 3 essais d'agitation aiguë, les effets indésirables les plus courants étaient la dysgueusie, la sédation et l'irritation de la gorge. Ces réactions se sont produites à un taux d'au moins 2% du groupe Lopac et à un taux supérieur à celui du groupe placebo. (Reportez-vous au tableau 1).

Tableau 1: Effets indésirables dans 3 essais groupés à court terme et contrôlés par placebo (études 1, 2 et 3) chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire

Effets indésirables des voies respiratoires dans les 3 essais en agitation aiguë

Patients agités atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire: À court terme (24 heures) essais contrôlés contre placebo chez des patients souffrant d'agitation associée à une schizophrénie ou à un trouble bipolaire (Études 1, 2, et 3) bronchospasme (qui comprend des rapports de respiration sifflante, essoufflement et toux) s'est produit plus fréquemment dans le groupe Lopac, par rapport au groupe placebo: 0% (0/263) dans le groupe placebo et 0,8% (2/259) dans le groupe Lopac 10 mg. Un patient atteint de schizophrénie, sans antécédents de maladie pulmonaire, avait un bronchospasme important nécessitant un traitement de sauvetage avec un bronchodilatateur et de l'oxygène.

Effets indésirables du bronchospasme et des voies respiratoires dans les essais de sécurité pulmonaire

Les essais cliniques de sécurité pulmonaire ont démontré que le Lopac peut provoquer un bronchospasme tel que mesuré par le VEMS₁, et comme indiqué par les signes respiratoires et les symptômes dans les essais. De plus, les essais ont démontré que les patients souffrant d'asthme ou d'autres maladies pulmonaires, telles que la MPOC, courent un risque accru de bronchospasme. L'effet de Lopac sur la fonction pulmonaire a été évalué dans 3 essais de sécurité pulmonaire clinique randomisés, en double aveugle et contrôlés contre placebo chez des volontaires sains, des patients asthmatiques et des patients atteints de MPOC. La fonction pulmonaire a été évaluée par FEV en série₁ les tests et les signes et symptômes respiratoires ont été évalués. Dans les essais d'asthme et de MPOC, les patients présentant des symptômes respiratoires ou un VEMS₁ une diminution ≥ 20% a été administrée un traitement de sauvetage avec de l'albutérol (inhalateur-doseur ou nébuliseur) selon les besoins. Ces patients n'étaient pas éligibles à une deuxième dose; cependant, ils avaient continué le VEMS₁ surveillance dans l'essai.

Bénévoles en santé: Dans l'essai de croisement de volontaires sains, 30 sujets ont reçu 2 doses de Lopac ou de placebo à 8 heures d'intervalle, et 2 doses du traitement alternatif au moins 4 jours plus tard. Les résultats pour une diminution maximale des FEV₁ sont présentés dans le tableau 2. Aucun sujet de cet essai n'a développé d'effets indésirables liés aux voies respiratoires (toux, respiration sifflante, oppression thoracique ou dyspnée).

Patients asthmatiques: Dans l'essai sur l'asthme, 52 patients souffrant d'asthme persistant léger à modéré (avec FEV₁ ≥ 60% des prévisions) ont été randomisés pour un traitement avec 2 doses de Lopac 10 mg ou un placebo. La deuxième dose devait être administrée 10 heures après la première dose. Environ 67% de ces patients avaient un VEMS de base₁ ≥ 80% des prévisions. Les patients restants avaient un FEV₁ 60 à 80% des prévisions. Neuf patients (17%) étaient d'anciens fumeurs. Comme le montrent les tableaux 2 et 7, il y a eu une diminution marquée du VEMS₁ immédiatement après la première dose (diminutions moyennes maximales du VEMS₁ et% prévu FEV₁ étaient respectivement de 303 ml et 9,1%). De plus, l'effet sur FEV₁ était plus élevé après la deuxième dose (diminutions moyennes maximales du VEMS₁ et% prévu FEV₁ étaient respectivement de 537 ml et 14,7%). Des effets indésirables liés au respiration respiratoire (bronchospasme, gêne thoracique, toux, dyspnée, oppression thoracique et respiration sifflante) sont survenus chez 54% des patients traités par Lopac et 12% des patients sous placebo. Il n'y a eu aucun événement indésirable grave. Neuf des 26 (35%) patients du groupe Lopac, contre 26 (4%) dans le groupe placebo, n'ont pas reçu de deuxième dose de médicament à l'étude, car ils avaient une diminution ≥ 20% du VEMS₁ ou ils ont développé des symptômes respiratoires après la première dose. Médicament de sauvetage (albutérol via inhalateur-doseur ou nébuliseur) a été administré à 54% des patients du groupe Lopac [7 patients (27%) après la première dose et 7 des 17 patients restants (41%) après la deuxième dose] et 12% dans le groupe placebo (1 patient après la première dose et 2 patients après la deuxième dose).

Patients atteints de MPOC: Dans l'essai de MPOC, 53 patients atteints de MPOC légère à sévère (avec FEV₁ ≥ 40% des prévisions) ont été randomisés pour un traitement avec 2 doses de Lopac 10 mg ou un placebo. La deuxième dose devait être administrée 10 heures après la première dose. Environ 57% de ces patients avaient une MPOC modérée [Initiative mondiale pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (GOLD) Stage II]; 32% avaient une maladie grave (GOLD Stage III); et 11% avaient une maladie bénigne (GOLD Stage I). Comme illustré dans le tableau 2, il y a eu une diminution des VEMS₁ peu après la première dose (diminutions moyennes maximales du VEMS₁ et% prévu FEV₁ étaient respectivement de 96 ml et 3,5%) et l'effet sur FEV₁ était plus élevé après la deuxième dose (diminutions moyennes maximales du VEMS₁ et% prévu FEV₁ étaient respectivement de 125 ml et 4,5%). Les effets indésirables respiratoires sont survenus plus fréquemment dans le groupe Lopac (19%) que dans le groupe placebo (11%). Il n'y a eu aucun événement indésirable grave. Sept des 25 (28%) patients du groupe Lopac et 1 des 27 (4%) du groupe placebo n'ont pas reçu de deuxième dose de médicament à l'étude en raison d'une diminution ≥ 20% du VEMS₁ ou le développement de symptômes respiratoires après la première dose. Des médicaments de sauvetage (albutérol via MDI ou nébuliseur) ont été administrés à 23% des patients du groupe Lopac: 8% des patients après la première dose et 21% des patients après la deuxième dose, et à 15% des patients du groupe placebo.

Tableau 2: Diminution maximale du VEMS₁ de la ligne de base dans les essais de volontaires sains, d'asthme et de MPOC

FEV₁ les catégories sont cumulatives; c'est à dire. un sujet avec une diminution maximale de 21% est inclus dans les 3 catégories. Patients présentant une diminution ≥ 20% du VEMS₁ n'a pas reçu de deuxième dose de médicament à l'étude.

Figure 7: Variation moyenne de LS par rapport à la ligne de base dans FEV₁ chez les patients asthmatiques

Patients présentant une diminution ≥ 20% du VEMS₁ n'a pas reçu de deuxième dose de médicament à l'étude et n'est pas inclus dans les courbes au-delà de l'heure 10.

Symptômes extrapyramidaux (EPS): Des réactions extrapyramidales se sont produites lors de l'administration de loxapine orale. Chez la plupart des patients, ces réactions impliquaient des symptômes parkinsoniens tels que tremblements, rigidité et faciès masqués. L'akathisie (agitation motrice) s'est également produite.

Dans les 3 essais contrôlés contre placebo de Lopac à court terme (24 heures) chez 259 patients souffrant d'agitation associée à une schizophrénie ou à un trouble bipolaire, des réactions extrapyramidales se sont produites. Un patient (0,4%) traité avec Lopac a développé une dystonie et une oculogyration du cou. L'incidence de l'akathisie était de 0% et 0,4% dans les groupes placebo et Lopac, respectivement.

Dystonie (effet de classe antipsychotique): Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires peuvent survenir chez les individus sensibles pendant le traitement par Lopac. Les symptômes dystoniques comprennent un spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers l'étanchéité de la gorge, des difficultés à avaler ou à respirer et / ou une saillie de la langue.

La dystonie aiguë a tendance à être liée à la dose, mais peut survenir à faibles doses et survient plus fréquemment avec des antipsychotiques de première génération tels que le Lopac. Le risque est plus élevé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.

Réactions cardiovasculaires : Une tachycardie, une hypotension, une hypertension, une hypotension orthostatique, des étourdissements et une syncope ont été rapportés avec l'administration orale de loxapine.

Signes et symptômes d'overdosage

Comme on pouvait s'y attendre des actions pharmacologiques de la loxapine, les résultats cliniques peuvent inclure la dépression du SNC, l'inconscience, l'hypotension profonde, la dépression respiratoire, les symptômes extrapyramidaux et les convulsions.

Gestion de l'overdosage

Pour obtenir les informations les plus récentes sur la gestion du surdosage de Lopac, contactez un centre anti-poison certifié (1-800-222-1222 ou www.poison.org). Fournir des soins de soutien, y compris une surveillance médicale étroite et un suivi. Le traitement doit consister en des mesures générales utilisées dans la gestion du surdosage avec tout médicament. Considérez la possibilité d'une surdose de plusieurs médicaments. Assurer des voies respiratoires, une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveillez le rythme cardiaque et les signes vitaux. Utilisez des mesures de soutien et symptomatiques.

La loxapine agit comme un antagoniste des récepteurs centraux de la sérotonine et de la dopamine, avec une forte affinité pour les récepteurs de la sérotonine 5-HT2A et de la dopamine D1, D2, D3 et D4 (valeurs Ki de 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM, 9 nM, respectivement). Certains des effets indésirables de la loxapine peuvent être liés à l'antagonisme des récepteurs de l'histamine H1 (somnolence), de la muscarinique M1 (anticholinergique) et de l'adrénergique a2 (hypotension orthostatique) (valeurs Ki de 15 nM, 117 nM et 250 nM, respectivement).

Étude approfondie du QTc

Lopac n'a pas prolongé l'intervalle QTc. L'effet du Lopac sur l'allongement du QTc a été évalué dans une étude parallèle randomisée, en double aveugle, positive (moxifloxacine 400 mg) et contrôlée contre placebo chez des sujets sains. Au total, 48 sujets sains ont reçu 10 mg de Lopac. Dans cette étude avec une capacité démontrée à détecter de petits effets, la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 90% pour le QTc corrigé par placebo le plus important basé sur la méthode de correction individuelle était inférieure à 10 millisecondes, le seuil de préoccupation réglementaire.

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de loxapine après l'administration de doses uniques de Lopac 10 mg chez des sujets adultes en bonne santé sont présentés dans les tableaux 3 et 8.

L'administration de Lopac a entraîné une absorption rapide de la loxapine, avec un temps médian de concentration plasmatique maximale (Tmax) de 2 minutes. L'exposition à la loxapine dans les 2 premières heures après l'administration (ASC0-2h) était de 66,7 ng • h / ml pour la dose de 10 mg. En raison de l'absorption très rapide de la loxapine après inhalation orale, il existe une variabilité substantielle des concentrations plasmatiques précoces de loxapine. Les concentrations plasmatiques moyennes de loxapine après l'administration de Lopac étaient linéaires sur la plage de doses cliniques. L'ASC0-2h, l'ASCinf et la Cmax ont augmenté de manière dose-dépendante.

Tableau 3: Pharmacocinétique chez les sujets adultes en santé administré une dose unique de Lopac 10 mg

Figure 8: Concentrations plasmatiques moyennes de loxapine après administration d'une dose unique de Lopac 10 mg chez des sujets sains

Distribution

La loxapine est rapidement éliminée du plasma et distribuée dans les tissus. Les études animales après administration orale suggèrent une distribution préférentielle initiale dans les poumons, le cerveau, la rate, le cœur et les reins. La loxapine est liée à 96,6% aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme

La loxapine est largement métabolisée dans le foie après administration orale, avec plusieurs métabolites formés. Les principales voies métaboliques comprennent: 1) l'hydroxylation pour former la 8-OH-loxapine par le CYP1A2 et la 7-OH-loxapine par le CYP3A4 et le CYP2D6, 2) la N-oxydation pour former de la loxapine N-oxyde par la monoamine oxydases flavanoïdes (FM), et 3) la méthylation pour former de l'amoxapine. Parce qu'il existe plusieurs voies métaboliques, le risque d'interactions métaboliques causées par un effet sur une isoforme individuelle est minime. Pour le lopac, l'ordre des métabolites observés chez l'homme (sur la base d'une exposition systémique) était la 8-OH-loxapine>> loxapine N-oxyde, 7-OH-loxapine> amoxapine. Les taux plasmatiques de 8-OH-loxapine sont similaires à ceux du composé d'origine.

Excrétion

L'excrétion se produit principalement au cours des 24 premières heures. Les métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de conjugués et dans les excréments non conjugués. La demi-vie d'élimination terminale (T½) variait de 6 à 8 heures.

Interaction de transporteur

In vitro des études ont indiqué que la loxapine n'était pas un substrat de la p-glycoprotéine (P-gp): cependant, la loxapine inhibait la P-gp.