Xenazine

XENAZINE est indiqué pour le traitement de la chorée associé à la maladie de Huntington.

Considérations générales posologiques

La dose quotidienne chronique de XENAZINE utilisée pour traiter la chorée associée à la maladie de Huntington (HD) est déterminée individuellement pour chacun patient. Lors de la première prescription, le traitement par XENAZINE doit être titré lentement plusieurs semaines pour identifier une dose de XENAXINE qui réduit la chorée et l'est toléré. XENAZINE peut être administré sans égard aux aliments .

Individualisation de la dose

La dose de XENAZINE doit être individualisée.

Recommandations posologiques Jusqu'à 50 mg par jour

La dose initiale doit être de 12,5 mg par jour, administrée une fois le matin. Après une semaine, la dose doit être augmentée à 25 mg par jour administré en 12,5 mg deux fois par jour. XENAZINE doit être titré lentement à la semaine intervalles de 12,5 mg par jour, pour permettre l'identification d'une dose tolérée qui réduit la chorée. Si une dose de 37,5 à 50 mg par jour est nécessaire, elle devrait l'être donné dans un régime trois fois par jour. La dose unique maximale recommandée est de 25 mg. Si des effets indésirables tels que l'akathisie, l'agitation, le parkinsonisme, dépression, insomnie, anxiété ou sédation surviennent, le titrage doit être arrêté et la dose doit être réduite. Si l'effet indésirable ne se résout pas il convient d'envisager de retirer le traitement XENAZINE ou de commencer autre traitement spécifique (par ex., antidépresseurs) .

Recommandations posologiques supérieures à 50 mg par jour

Patients qui ont besoin de doses de XENAZINE supérieures à 50 mg par jour doit d'abord être testé et génotypé pour déterminer s'ils sont pauvres métaboliseurs (PM) ou métaboliseurs extensifs (EM) par leur capacité à exprimer l'enzyme métabolisante du médicament, CYP2D6. La dose de XENAZINE devrait alors être individualisé en fonction de leur statut de PM ou EM .

Métaboliseurs CYP2D6 extensifs et intermédiaires

Patients génotypés identifiés comme extensifs (EM) ou métaboliseurs intermédiaires (IM) du CYP2D6, qui ont besoin de doses de XENAZINE ci-dessus 50 mg par jour, doivent être titrés lentement à des intervalles hebdomadaires de 12,5 mg quotidiennement, pour permettre l'identification d'une dose tolérée qui réduit la chorée. Les doses supérieures à 50 mg par jour doivent être administrées dans un schéma trois fois par jour. Le la dose quotidienne maximale recommandée est de 100 mg et la dose unique maximale recommandée la dose est de 37,5 mg. Si des effets indésirables tels que l'akathisie, le parkinsonisme, la dépression, l'insomnie, l'anxiété ou la sédation surviennent, le titrage doit être arrêté et la dose devrait être réduit. Si l'effet indésirable ne se résout pas, considération doit être administré pour retirer le traitement XENAZINE ou initier un autre spécifique traitement (par ex., antidépresseurs) .

Pauvres métaboliseurs du CYP2D6

Dans les PM, la dose initiale et le titrage sont similaires aux EM sauf que la dose unique maximale recommandée est de 25 mg et la dose recommandée la dose quotidienne ne doit pas dépasser un maximum de 50 mg .

Ajustement posologique avec des inhibiteurs du CYP2D6

Inhibiteurs forts du CYP2D6

Médicaments puissants inhibiteurs du CYP2D6 tels que quinidine ou antidépresseurs (par ex., fluoxétine, paroxétine) de manière significative augmenter l'exposition à α-HTBZ et β-HTBZ, par conséquent, la dose totale de XENAZINE ne doit pas dépasser un maximum de 50 mg et la dose unique maximale doit ne pas dépasser 25 mg .

Arrêt du traitement

Le traitement par XENAZINE peut être interrompu sans effilé. La réapparition de la chorée peut se produire dans les 12 à 18 heures suivant la dernière dose de XENAZINE .

Reprise du traitement

Après interruption du traitement supérieure à cinq (5) jours, le traitement par XENAZINE doit être renommé à la reprise. Pour court terme interruption du traitement de moins de cinq (5) jours, le traitement peut être repris à la dose d'entretien précédente sans titration.

XENAZINE est contre-indiqué chez les patients:

• Qui sont activement suicidaires ou chez les patients non traités ou dépression insuffisamment traitée .
• Avec insuffisance hépatique .
• Prise d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). XENAZINE ne doit pas être utilisé en combinaison avec un IMAO, ou dans un minimum de 14 jours d'arrêter le traitement par un IMAO .

Prendre de la reserpine. Au moins 20 jours devraient s'écouler après arrêter la reserpine avant de commencer XENAZINE .

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Effets d'aggravation et d'adversité cliniques

La maladie de Huntington est un trouble progressif caractérisé par des changements d'humeur, de cognition, de chorée, de rigidité et de fonctionnement capacité dans le temps. Dans un essai contrôlé de 12 semaines, XENAZINE a également été montré provoquer une légère détérioration de l'humeur, de la cognition, de la rigidité et de la capacité fonctionnelle. Que ces effets persistent, disparaissent ou aggravent avec la poursuite du traitement inconnu.

Les prescripteurs devraient réévaluer périodiquement le besoin XENAZINE chez leurs patients en évaluant l'effet bénéfique sur la chorée et effets indésirables possibles, y compris dépression, déclin cognitif parkinsonisme, dysphagie, sédation / somnolence, akathisie, agitation et invalidité. Il peut être difficile de distinguer entre les médicaments induits effets secondaires et progression de la maladie sous-jacente; diminuer la dose ou l'arrêt du médicament peut aider le clinicien à distinguer les deux possibilités. Chez certains patients, la chorée sous-jacente elle-même peut s'améliorer temps, diminuer le besoin de XENAZINE .

Dépression et suicidalité

Les patients atteints de la maladie de Huntington courent un risque accru pour la dépression, les idées ou comportements suicidaires (suicidalité). XENAZINE augmente le risque de suicidalité chez les patients atteints de HD. Tous les patients traités avec XENAZINE doit être observé pour une dépression ou une suicidalité nouvelle ou qui s'aggrave. Si la dépression ou la suicidalité ne résout pas, envisagez d'arrêter le traitement avec XENAZINE .

Dans une étude de 12 semaines, en double aveugle contrôlée contre placebo patients atteints de chorée associée à la maladie de Huntington, 10 des 54 patients (19%) traités par XENAZINE auraient un événement indésirable de dépression ou aggravation de la dépression par rapport à aucun des 30 traités par placebo patients. Dans deux études ouvertes (dans une étude, 29 patients ont reçu XENAZINE jusqu'à 48 semaines; dans la deuxième étude, 75 patients ont reçu XENAZINE jusqu'à 80 semaines), le taux de dépression / aggravation de la dépression était de 35%.

Dans toutes les études HD chora de XENAZINE (n = 187), une le patient s'est suicidé, une tentative de suicide et six ont été suicidaires idéation.

Les cliniciens doivent être attentifs au risque accru de suicide chez les patients atteints de la maladie de Huntington, quels que soient les indices de dépression. Taux signalés de suicide terminé chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington variait de 3 à 13% et plus de 25% des patients tentaient de se suicider à un moment donné leur maladie.

Les patients, leurs soignants et leurs familles devraient l'être informé des risques de dépression, d'aggravation de la dépression et de suicidalité associé à XENAZINE et doit être chargé de signaler les comportements de s'occuper rapidement du médecin traitant. Patients avec HD qui expriment les idées suicidaires doivent être évaluées immédiatement.

Tests de laboratoire

Avant de prescrire une dose quotidienne de XENAZINE, c'est-à-dire supérieur à 50 mg par jour, les patients doivent être génotypés pour déterminer s'ils exprimer l'enzyme métabolisante du médicament, le CYP2D6. Des tests CYP2D6 sont nécessaires pour déterminer si les patients sont de mauvais métaboliseurs (PM), extensifs (EM) ou métaboliseurs intermédiaires (IM) de XENAZINE .

Les patients qui sont PM de XENAZINE auront une grande partie niveaux plus élevés des métabolites primaires du médicament (environ 3 fois pour l'α-HTBZ et 9 fois pour β-HTBZ) que les patients qui sont EM. La posologie doit être ajusté en fonction du statut métaboliseur CYP2D6 d'un patient. Chez les patients qui sont identifiés comme des PM du CYP2D6, la dose quotidienne totale maximale recommandée est de 50 mg et la dose unique maximale recommandée est de 25 mg .

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Un complexe de symptômes potentiellement mortels parfois mentionné comme le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été signalé en association avec XENAZINE et autres médicaments qui réduisent la transmission dopaminergique . Manifestations cliniques du SMN sont l'hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l'état mental altéré et les preuves de instabilité autonome (impulsion ou pression artérielle irrégulière, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure des signes élevés créatinine phosphokinase, myoglobinurie, rhabdomyolyse et rein aigu échec. Le diagnostic de SMN peut être compliqué; autre maladie médicale grave (par ex., pneumonie, infection systémique) et non traitée ou mal traitée des troubles extrapyramidaux peuvent présenter des signes et symptômes similaires. Autre les considérations importantes du diagnostic différentiel incluent central toxicité anticholinergique, coup de chaleur, fièvre médicamenteuse et nerveux central primaire pathologie du système.

La gestion du SMN devrait inclure (1) immédiatement arrêt de XENAZINE et d'autres médicaments non essentiels à concomitants thérapie; (2) traitement symptomatique intensif et surveillance médicale; et (3) traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel spécifique des traitements sont disponibles. Il n'y a pas d'accord général sur des détails spécifiques schémas thérapeutiques pharmacologiques pour NMS

La récurrence du SMN a été signalée. Si traitement avec XENAZINE est nécessaire après la récupération du SMN, les patients doivent être surveillés signes de récidive.

Akathisia, agitation et agitation

Dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo patients atteints de chorée associée à la HD, une akathisie a été observée dans 10 (19%) des cas Patients traités par XENAZINE et 0% des patients sous placebo. En 80 semaines étude ouverte, l'akathisie a été observée chez 20% des patients traités par XENAZINE. Akathisia n'a pas été observé dans une étude ouverte de 48 semaines. Patients recevant XENAZINE doit être surveillé pour la présence d'akathisie. Patients recevant XENAZINE doit également être surveillé pour détecter les signes et symptômes d'agitation et l'agitation, car cela peut être un indicateur du développement de l'akathisie. Si un patient développe l'akathisie, la dose de XENAZINE doit être réduite; cependant, certains patients peut nécessiter l'arrêt du traitement.

Parkinsonisme

XENAZINE peut provoquer le parkinsonisme. Dans 12 semaines étude en double aveugle contrôlée contre placebo chez des patients atteints de chorée associée HD, symptômes évoquant le parkinsonisme (c.-à-d., bradykinésie, hypertonie et rigidité) ont été observés chez 15% des patients traités par XENAZINE contre 0% patients traités par placebo. Dans les études ouvertes de 48 semaines et 80 semaines, les symptômes des évidences de parkinsonisme ont été observées dans 10% et 3% des traités par XENAZINE patients, respectivement. Parce que la rigidité peut se développer dans le cadre du sous-jacent processus pathologique de la maladie de Huntington, il peut être difficile de le distinguer entre cet effet secondaire induit par le médicament et la progression de la maladie sous-jacente processus. Le parkinsonisme induit par les médicaments a le potentiel de provoquer plus de fonctionnement invalidité par rapport à la chorée non traitée pour certains patients atteints de la maladie de Huntington. Si un patient développe un parkinsonisme pendant le traitement par XENAZINE, doser une réduction doit être envisagée; chez certains patients, arrêt du traitement peut être nécessaire.

Dysphagie

La dysphagie est un composant de la HD. Cependant, cela drogue réduire la transmission dopaminergique a été associée à l'œsophage dysmotilité et dysphagie. La dysphagie peut être associée à l'aspiration pneumonie. Dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des patients atteints chorée associée à la HD, une dysphagie a été observée dans 4% des XENAZINE traités patients et 3% de patients sous placebo. En ouvert de 48 semaines et 80 semaines des études, une dysphagie a été observée chez 10% et 8% des patients traités par XENAZINE respectivement. Certains cas de dysphagie étaient associés à l'aspiration pneumonie. On ignore si ces événements étaient liés au traitement.

Sédation et somnolence

La sédation est l'adversaire limitant la dose le plus courant réaction de XENAZINE. Dans un essai de 12 semaines, en double aveugle, contrôlé par placebo patients atteints de chorée associée à la HD, sédation / somnolence survenue en 17/54 (31%) Patients traités par XENAZINE et 1 (3%) patient sous placebo. Sédation était la raison pour laquelle le titrage vers le haut de XENAZINE a été arrêté et / ou la dose de XENAZINE a diminué chez 15/54 (28%) patients. Dans tous les cas sauf un, décroissant la dose de XENAZINE a entraîné une diminution de la sédation. En 48 semaines et 80 semaines études ouvertes, sédation / somnolence survenues dans 17% et 57% de XENAZINE patients traités, respectivement. Chez certains patients, la sédation s'est produite à des doses qui étaient inférieurs aux doses recommandées.

Les patients ne doivent pas effectuer d'activités nécessitant un examen mental vigilance à maintenir la sécurité d'eux-mêmes ou d'autres, comme le fonctionnement d'un véhicule à moteur ou utilisation de machines dangereuses, jusqu'à ce qu'ils soient en maintenance dose de XENAZINE et savoir comment le médicament les affecte.

Prolongation QTc

XENAZINE provoque une légère augmentation (environ 8 ms) du intervalle QT (QTc) corrigé. L'allongement de l'intervalle QT peut conduire au développement de la torsade tachycardie ventriculaire de type pointes avec le risque augmentant comme degré de prolongation augmente . L'utilisation de XENAZINE doit être évité en association avec d'autres médicaments connus prolonger le QTc, y compris les médicaments antipsychotiques (par ex., chlorpromazine, halopéridol, thioridazine, ziprasidone), antibiotiques (par ex., moxifloxacine), Classe 1A (par ex., quinidine, procaïnamide) et classe III (par ex., amiodarone, sotalol) médicaments antiarythmiques ou tout autre médicament connu pour se prolonger l'intervalle QTc .

XENAZINE doit également être évité chez les patients atteints syndrome congénital de QT long et chez les patients ayant des antécédents cardiaques arythmies. Certaines circonstances peuvent augmenter le risque de survenance de torsade de pointes et / ou mort subite en association avec l'usage de drogues qui prolongent l'intervalle QTc, y compris (1) la bradycardie; (2) hypokaliémie ou hypomagnésémie; (3) utilisation concomitante d'autres médicaments qui prolongent le QTc intervalle; et (4) présence d'un allongement congénital de l'intervalle QT .

Hypotension et hypotension orthostatique

XENAZINE a induit des étourdissements posturaux chez des volontaires sains recevoir des doses uniques de 25 ou 50 mg. Un sujet avait une syncope et un sujet avec des étourdissements posturaux avait documenté l'orthostase. Des étourdissements se sont produits dans 4% des cas Patients traités par XENAZINE (vs. aucun sous placebo) dans le 12 semaines contrôlé essai; cependant, la pression artérielle n'a pas été mesurée pendant ces événements. Surveillance des signes vitaux en position debout doivent être pris en compte chez les patients vulnérables à l'hypotension.

Hyperprolactinémie

XENAZINE élève les concentrations sériques de prolactine en humains. Après administration de 25 mg à des volontaires sains, pic plasmatique les niveaux de prolactine ont été multipliés par 4 à 5. Les expériences de culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains dépendent de la prolactine in vitro, un facteur d'importance potentielle si XENAZINE est envisagé pour a patiente atteinte d'un cancer du sein précédemment détecté. Bien que l'aménorrhée , la galactorrhée, la gynécomastie et l'impuissance peuvent être causées par une élévation du sérum concentrations de prolactine, signification clinique d'une prolactine sérique élevée les concentrations pour la plupart des patients sont inconnues. Augmentation chronique du sérum niveaux de prolactine (bien que non évalués dans le programme de développement XENAZINE) a été associé à de faibles niveaux d'oestrogène et à un risque accru de ostéoporose. S'il y a un soupçon clinique de symptomatique hyperprolactinémie, des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués et il faut envisager d'arrêter XENAZINE

Dyskinésie tardive (TD)

Un syndrome potentiellement irréversible de involontaire des mouvements dyskinésiques peuvent se développer chez les patients traités par des médicaments neuroleptiques. Dans un modèle animal de dyskinésies orofaciales, administration aiguë de réserpine, a il a été démontré que le dépleveur de monoamine produit une mastication vide chez le rat. Bien que la physiopathologie de la dyskinésie tardive reste incomplètement comprise, le l'hypothèse la plus communément acceptée du mécanisme est celle qui se prolonge le blocage des récepteurs de la dopamine post-synaptique conduit à une supersensibilité à la dopamine. Ni la réserpine ni XENAZINE, qui sont des déplétors de dopamine, ne l'ont été aurait provoqué une dyskinésie tardive claire chez l'homme, mais comme pré-synaptique l'appauvrissement en dopamine pourrait théoriquement conduire à une supersensibilité à la dopamine et XENAZINE peut provoquer l'association des symptômes extrapyramidaux également connus avec des neuroleptiques (par ex., parkinsonisme et akathisie), les médecins devraient l'être conscient du risque possible de dyskinésie tardive. Si signes et symptômes de la TD apparaître chez un patient traité par XENAZINE, l'arrêt du médicament doit être considéré.

Liaison aux tissus contenant de la mélanine

Depuis XENAZINE ou ses métabolites se lient tissus contenant de la mélanine, il pourrait s'accumuler dans ces tissus au fil du temps. Cela augmente la possibilité que XENAZINE puisse provoquer une toxicité dans ces tissus après une utilisation prolongée. Ni examen ophtalmologique ni microscopique du oeil a été mené dans l'étude de toxicité chronique chez le chien. Ophtalmologique la surveillance chez l'homme était insuffisante pour exclure la possibilité de blessure survenant après une exposition à long terme.

La pertinence clinique de la liaison de XENAZINE les tissus contenant de la mélanine sont inconnus. Bien qu'il n'y ait pas de spécifique des recommandations pour la surveillance ophtalmologique périodique, les prescripteurs devraient l'être conscient de la possibilité d'effets ophtalmologiques à long terme .

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (Guide de médication).

Risque de suicidalité

Informez les patients et leurs familles que XENAZINE peut augmenter le risque de pensée et de comportements suicidaires. Conseiller les patients et leurs familles pour rester attentives à l'émergence des idées suicidaires et pour signalez-le immédiatement au médecin du patient .

Risque de dépression

Informez les patients et leurs familles que XENAZINE peut provoquer une dépression ou aggraver une dépression préexistante. Encouragez les patients et leurs familles sont attentives à l'émergence de la tristesse, de l'aggravation dépression, sevrage, insomnie, irritabilité, hostilité (agressivité), akathisie (agitation psychomotrice), anxiété, agitation ou crises de panique et de signaler rapidement ces symptômes au médecin du patient .

Dosage de XENAZINE

Informez les patients et leurs familles de la dose de XENAZINE sera augmenté lentement à la dose la meilleure pour chaque patient. Sédation, akathisie, parkinsonisme, dépression et difficulté à avaler peuvent se produire. Ces symptômes doivent être signalés rapidement au médecin et au XENAZINE peut devoir réduire ou arrêter la dose .

Risque de sédation et de somnolence

Informez les patients que XENAZINE peut induire une sédation et somnolence et peut nuire à la capacité d'exécuter des tâches qui nécessitent un complexe compétences motrices et mentales. Informez les patients jusqu'à ce qu'ils apprennent comment ils réagissent à XENAZINE, ils devraient faire attention aux activités qui les obligent à l'être alerte, comme conduire une voiture ou utiliser des machines .

Interaction avec l'alcool

Informez les patients et leurs familles que l'alcool peut potentialiser la sédation induite par XENAZINE .

Utilisation en grossesse

Conseillez aux patients et à leurs familles de notifier le médecin si la patiente tombe enceinte ou a l'intention de tomber enceinte pendant Thérapie XENAZINE, ou allaite ou a l'intention d'allaiter un nourrisson pendant le traitement .

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Aucune augmentation des tumeurs n'a été observée dans p53^+/– transgénique souris traitées par voie orale avec de la tétrabénazine à des doses de 0, 5, 15 et 30 mg / kg / jour pendant 26 semaines. Par rapport aux humains recevant une dose de 50 mg de XENAZINE, souris dosé avec une dose de 30 mg / kg de tétrabénazine produit environ un sixième des niveaux du 9-déméthyl-bêta-DHTBZ, un métabolite humain majeur. Par conséquent, cette étude peut n'ont pas suffisamment caractérisé le potentiel de la tétrabénazine cancérogène chez l'homme.

Mutagenèse

Tétrabénazine et métabolites α-HTBZ et β-HTBZ étaient négatifs dans le in vitro essai de mutation inverse bactérienne. Tétrabenazine était clastogène dans le in vitro test d'aberration chromosomique dans du hamster chinois cellules ovariennes en présence d'une activation métabolique. α-HTBZ et Les β-HTBZ étaient clastogènes dans le in vitro test d'aberration chromosomique en Cellules pulmonaires de hamster chinois en présence et en l'absence d'activation métabolique. In vivo des tests de micronoyaux ont été effectués chez des rats mâles et femelles et des mâles souris. La tétrabénazine était négative chez les souris et les rats mâles mais en a produit un réponse équivoque chez les rats femelles.

Parce que le système de bioactivation utilisé dans le in vitro études était une fraction hépatique S9 préparée à partir de rat, une espèce qui, lorsqu'elle a été dosée la tétrabénazine ne produit pas de 9-déméthyl-bêta-DHTBZ, un humain majeur métabolite, ces études peuvent ne pas avoir évalué adéquatement le potentiel de XENAZINE doit être mutagène chez l'homme. De plus, puisque la souris produit très faibles niveaux de ce métabolite lorsqu'il est administré avec de la tétrabénazine, le in vivo étude peut ne pas avoir correctement évalué le potentiel de XENAZINE à être mutagène humains.

Insuffisance de la fertilité

Administration orale de tétrabénazine (doses de 5, 15 ou 30 mg / kg / jour) aux rats femelles avant et tout l'accouplement, et en continuant jusqu'au jour 7 de la gestation a entraîné une perturbation de la cyclicité œstrale à des doses supérieur à 5 mg / kg / jour (inférieur au MRHD en mg / m²).

Aucun effet sur les indices d'accouplement et de fertilité ou le sperme des paramètres (motilité, dénombrement, densité) ont été observés lorsque les mâles ont été traités par voie orale avec de la tétrabénazine (doses ou 5, 15 ou 30 mg / kg / jour; jusqu'à 3 fois le MRHD en mg / m²) avant et tout l'accouplement avec non traité femelles.

Parce que les rats traités par la tétrabénazine ne produisent pas 9-déméthyl-bêta-DHTBZ, un métabolite humain majeur, ces études peuvent ne pas avoir adéquatement évalué le potentiel de XENAZINE à altérer la fertilité chez l'homme.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées femmes enceintes. XENAZINE ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le potentiel le bénéfice justifie le risque potentiel pour le fœtus.

La tétrabénazine n'a eu aucun effet clair sur l'embryon-fœtal développement administré à des rates gravides tout au long de la période de organogenèse à des doses orales allant jusqu'à 30 mg / kg / jour (ou 3 fois le maximum dose humaine recommandée (MRHD) de 100 mg / jour en mg / m²). La tétrabénazine n'a eu aucun effet sur le développement embryo-fœtal lorsqu'elle a été administrée à lapins gravides pendant la période d'organogenèse à des doses orales allant jusqu'à 60 mg / kg / jour (ou 12 fois le MRHD en mg / m²). Parce que ni l'un ni l'autre le rat ou le lapin dosé à la tétrabénazine produisent du 9desméthyl-bêta-DHTBZ, un majeur métabolite humain, ces études peuvent ne pas avoir correctement traité le potentiel effets de la tétrabénazine sur le développement embryo-fœtal chez l'homme.

Lorsque la tétrabénazine a été administrée à des rats femelles (doses de 5, 15 et 30 mg / kg / jour) depuis le début de l'organogenèse jusqu'au période de lactation, augmentation des mortinaissances et de la mortalité postnatale de la progéniture a été observée à 15 et 30 mg / kg / jour et une maturation retardée des petits a été observée à toutes les doses. La dose sans effet pour les mortinaissances et la mortalité postnatale était de 0,5 fois le MRHD en mg / m². Parce que les rats ont reçu de la tétrabénazine ne pas produire de 9-déméthyl-bêta-DHTBZ, un métabolite humain majeur, peut-être cette étude n'ont pas évalué adéquatement les effets potentiels de la tétrabénazine sur le progéniture de femmes exposées in utero et via lactation.

Travail et livraison

L'effet de XENAZINE sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.

Mères infirmières

On ne sait pas si XENAZINE ou ses métabolites le sont excrété dans le lait maternel.

Puisque de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et parce que du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités XENAZINE, une décision doit être prise de cesser ou non les soins infirmiers arrêter XENAZINE, en tenant compte de l'importance du médicament pour le mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de XENAZINE chez les patients pédiatriques n'ont pas été établis.

Utilisation gériatrique

La pharmacocinétique de XENAZINE et son primaire les métabolites n'ont pas été officiellement étudiés chez les sujets gériatriques.

Insuffisance hépatique

Parce que l'innocuité et l'efficacité de l'exposition accrue à XENAZINE et autres métabolites circulants sont inconnus, ce n'est pas possible pour ajuster la posologie de XENAZINE en cas d'insuffisance hépatique afin d'assurer une utilisation sûre. L'utilisation de XENAZINE chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est contre-indiqué .

Métaboliseurs CYP2D6 pauvres ou étendus

Patients qui ont besoin de doses de XENAZINE supérieures à 50 mg par jour, doit d'abord être testé et génotypé pour déterminer s'ils sont pauvres (PM) ou métaboliseurs extensifs (EM) par leur capacité à exprimer le médicament enzyme métabolisante, CYP2D6. La dose de XENAZINE doit ensuite être individualisée en conséquence de leur statut de métaboliseurs médiocres (PM) ou extensifs (EM) .

Pauvres métaboliseurs

Les métaboliseurs du CYP2D6 (PM) pauvres auront une grande partie niveaux d'exposition plus élevés aux métabolites primaires (environ 3 fois pour α-HTBZ et 9 fois pour β-HTBZ) par rapport aux EM. La posologie devrait, par conséquent, être ajusté en fonction du statut de métaboliseur CYP2D6 d'un patient par limiter une dose unique à un maximum de 25 mg et la dose quotidienne recommandée à ne pas dépasser un maximum de 50 mg / jour chez les patients atteints de CYP2D6 PM .

Métaboliseurs extensifs / intermédiaires

Dans les métaboliseurs extensifs (EM) ou intermédiaires (IM) la posologie de XENAZINE peut être titrée à une dose unique maximale de 37,5 mg et une dose quotidienne maximale recommandée de 100 mg .

Inhibiteurs forts du CYP2D6

In vitro des études indiquent que α-HTBZ et Les β-HTBZ sont des substrats du CYP2D6. Inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par ex., paroxtine, fluoxétine, quinidine) augmentent considérablement l'exposition à ces derniers métabolites. Une réduction de la dose de XENAZINE peut être nécessaire lors de l'ajout d'un fort Inhibiteur du CYP2D6 (par ex., fluoxétine, paroxétine, quinidine) chez les patients maintenu sur une dose stable de XENAZINE. La dose quotidienne de XENAZINE ne doit pas dépasser 50 mg par jour et la dose unique maximale de XENAZINE ne doit pas dépasser 25 mg chez le patient jalonnant de forts inhibiteurs du CYP2D6 .

Reserpine

Reserpine se lie irréversiblement à VMAT2 et à la durée de son effet est de plusieurs jours. Les prescripteurs devraient attendre que la chorée réapparaisse avant d'administrer XENAZINE pour éviter les surdosages et l'épuisement majeur de sérotonine et noradrénaline dans le SNC. Au moins 20 jours devraient s'écouler après arrêter la reserpine avant de commencer XENAZINE. XENAZINE et reserpine ne devraient pas être utilisé en concomitance .

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

XENAZINE est contre-indiqué chez les patients prenant des IMAO. XENAZINE ne doit pas être utilisé en combinaison avec un IMAO, ou dans un minimum de 14 jours après l'arrêt du traitement par un IMAO .

Alcool

L'utilisation concomitante d'alcool ou d'autres drogues sédatives peut avoir des effets additifs et aggraver la sédation et la somnolence.

Médicaments qui provoquent la prolongation de la QTc

XENAZINE provoque une petite prolongation du QTc (environ 8 msec), utilisation concomitante avec d'autres médicaments connus pour provoquer le QTc la prolongation doit être évitée, y compris les médicaments antipsychotiques (par ex., chlorpromazine, halopéridol, thioridazine, ziprasidone), antibiotiques (par ex., moxifloxacine), classe 1A (par ex., quinidine, procaïnamide) et classe III (par ex., amiodarone, sotalol) médicaments antiarythmiques ou tout autre médicament connu pour prolonger l'intervalle QTc. XENAZINE doit être évité chez les patients syndrome congénital de QT long et chez les patients ayant des antécédents cardiaques arythmies. Certaines conditions peuvent augmenter le risque de torsade de pointes ou mort subite telle que (1) bradycardie; (2) hypokaliémie ou hypomagnésémie; (3) utilisation concomitante d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QTc; et (4) présence d'allongement congénital de l'intervalle QT .

Médicaments neuroleptiques

Le risque de parkinsonisme, de SMN et d'akathisie peut être augmenté par l'utilisation concomitante d'antagonistes XENAZINE et dopamine ou antipsychotiques (par ex., chlorpromazine, halopéridol, olanzapine, rispéridone, thioridazine, ziprasidone).

Abus de drogue et dépendance

Substance contrôlée

XENAZINE n'est pas une substance contrôlée.

Abuser

Les essais cliniques n'ont pas révélé de médicament développé par les patients la recherche de comportements, bien que ces observations ne soient pas systématiques. La maltraitance ne l'a pas fait a été signalé à partir de l'expérience post-commercialisation dans les pays où XENAZINE a été commercialisé.

Comme pour tout médicament actif au SNC, les prescripteurs doivent être soigneusement soignés évaluer les patients pour des antécédents d'abus de drogues et suivre ces patients de près les observer pour détecter des signes d'abus ou d'abus de XENAZINE (tels que le développement de tolérance, augmentation des besoins en doses, comportement de recherche de médicaments).

L'arrêt brutal de XENAZINE des patients ne l'a pas fait produire des symptômes de sevrage ou un syndrome d'arrêt; seuls symptômes de la maladie d'origine a réapparu .

Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Dépression et suicidalité
• Akathisie, agitation et agitation
• Parkinsonisme
• Dysphagie
• Sédation et somnolence

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au cours de son développement, XENAZINE a été administré à 773 sujets et patients uniques. Les conditions et la durée de l'exposition à XENAZINE variait considérablement et comprenait une dose clinique unique et multiple études de pharmacologie chez des volontaires sains (n = 259) et en ouvert (n = 529) et études en double aveugle (n = 84) chez les patients.

Dans une clinique randomisée, contrôlée contre placebo de 12 semaines essai des patients HD, les effets indésirables étaient plus fréquents dans le groupe XENAZINE que dans le groupe placebo. Quarante-neuf des 54 (91%) patients qui ont reçu XENAZINE a présenté un ou plusieurs effets indésirables à tout moment au cours de la étude. Les effets indésirables les plus courants ont été (plus de 10% et au moins 5% supérieur au placebo) étaient la sédation / somnolence, la fatigue, l'insomnie, la dépression akathisie et nausées.

Effets indésirables survenant chez ≥ 4% des patients

Le nombre et le pourcentage de l'adversaire le plus courant réactions survenues à tout moment de l'étude dans ≥ 4% des cas Patients traités par XENAZINE, et avec une fréquence plus élevée que chez les patients sous placebo les patients sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Effets indésirables dans un 12 semaines , Essai à double insu et contrôlé par placebo chez des patients atteints de la maladie de Huntington

L'escalade de dose était arrêt ou la posologie du médicament à l'étude a été réduite en raison d'un ou plusieurs effets indésirables réactions chez 28 des 54 (52%) patients randomisés pour XENAZINE. Ces indésirables les réactions ont consisté en une sédation (15), une akathisie (7), un parkinsonisme (4) dépression (3), anxiété (2), fatigue (1) et diarrhée (1). Certains patients l'avaient fait plus d'un AR et sont donc comptés plus d'une fois.

Effets indésirables dus à Symptômes extrapyramidaux

Le tableau 2 décrit l'incidence des événements considérés comme des effets indésirables extrapyramidaux survenus à a fréquence plus élevée chez les patients traités par XENAZINE par rapport aux patients sous placebo patients.

Tableau 2: Effets indésirables En raison des symptômes extrapyramidaux dans un 12 semaines, en double aveugle, contrôlé par placebo Essai chez des patients atteints de la maladie de Huntington

Les patients peuvent avoir eu des événements plus d'une catégorie.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de XENAZINE. Parce que ceux-ci les réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, c'est le cas pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité relation avec l'exposition au médicament.

Affections du système nerveux: tremblement

Troubles psychiatriques: confusion, aggravation de l'agression

Respiratoire, thoracique et troubles médiastinaux: pneumonie

Peau et tissu sous-cutané troubles: hyperhidrose, éruption cutanée

Trois épisodes de surdosage se sont produits en ouvert essais effectués à l'appui de l'enregistrement. Huit cas de surdosage avec XENAZINE a été rapporté dans la littérature. La dose de XENAZINE dans ceux-ci les patients variaient de 100 mg à 1 g. Effets indésirables associés à XENAZINE le surdosage comprend la dystonie aiguë, la crise oculogyrique, les nausées et les vomissements transpiration, sédation, hypotension, confusion, diarrhée, hallucinations, rubor , et tremblement.

Le traitement devrait consister en ces mesures générales employé dans la gestion des surdosages avec tout médicament actif CNS. Général des mesures de soutien et symptomatiques sont recommandées. Rythme cardiaque et vital les signes doivent être surveillés. Dans la gestion du surdosage, la possibilité de multiple la participation aux médicaments doit toujours être envisagée. Le médecin devrait réfléchir contact avec un centre anti-poison sur le traitement de tout surdosage.

Mécanisme d'action

Le mécanisme précis par lequel XENAZINE (tétrabénazine) exerce ses effets anti-chorée est inconnu mais serait lié à son effet comme un dépleteur réversible de monoamines (telles que la dopamine, la sérotonine, noradrénaline et histamine) des terminaisons nerveuses. Tétrabenazine de manière réversible inhibe le transporteur vésiculeux de monoamine humain de type 2 (VMAT2) (Ki ≈ 100 nM), entraînant une diminution de l'absorption des monoamines dans les vésicules synaptiques et épuisement des magasins de monoamine. Le VMAT2 humain est également inhibé par dihydrotétrabénazine (HTBZ), un mélange d'α-HTBZ et de β-HTBZ. α- et la β-HTBZ, principaux métabolites circulants chez l'homme, sont élevées in vitro affinité contraignante pour le VMAT2 bovin. La tétrabénazine présente des expositions faibles in vitro contraignant affinité au récepteur de la dopamine D2 (Ki = 2100 nM).

Pharmacodynamique

Prolongation QTc

L'effet d'une dose unique de 25 ou 50 mg de XENAZINE sur le L'intervalle QT a été étudié dans un placebo randomisé, en double aveugle étude croisée chez des sujets sains masculins et féminins avec de la moxifloxacine en tant que contrôle positif. À 50 mg, XENAZINE a provoqué une moyenne d'environ 8 ms augmentation du QTc (IC à 90%: 5,0, 10,4 ms). Des données supplémentaires suggèrent cela inhibition du CYP2D6 chez les sujets sains ayant reçu une dose unique de 50 mg de XENAZINE n'augmente pas davantage l'effet sur l'intervalle QTc. Effets plus élevés les expositions à XENAZINE ou à ses métabolites n'ont pas été évaluées .

Reliure de mélanine

La tétrabénazine ou ses métabolites se lient à la mélanine tissus (c.-à-d., œil, peau, fourrure) chez les rats pigmentés. Après une dose orale unique de tétrabénazine radiomarquée, la radioactivité était toujours détectée dans les yeux et la fourrure à 21 jours après l'administration .

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de tétrabénazine, l'étendue d'absorption est d'au moins 75%. Après des doses orales uniques allant de 12,5 à 50 mg, les concentrations plasmatiques de tétrabénazine sont généralement inférieures à la limite de détection en raison du métabolisme hépatique rapide et étendu de la tétrabénazine par carbonyl réductase aux métabolites actifs α-HTBZ et β-HTBZ . Les α-HTBZ et β-HTBZ sont métabolisés principalement par le CYP2D6. Plasma de pointe les concentrations (Cmax) d'α-HTBZ et de β-HTBZ sont atteintes en 1 à 1½ heures après l'administration. L'α-HTBZ est ensuite métabolisé en mineur métabolite, 9-déméthyl-α-DHTBZ. Le β-HTBZ est ensuite métabolisé à un autre métabolite circulant majeur, le 9-déméthyl-β-DHTBZ, pour lequel La Cmax est atteinte environ 2 heures après l'administration.

Effets alimentaires

Les effets des aliments sur la biodisponibilité de XENAZINE l'ont été étudié chez des sujets ayant administré une dose unique avec et sans nourriture. La nourriture avait aucun effet sur les concentrations plasmatiques moyennes, la Cmax ou la zone sous le parcours de concentration (ASC) de α-HTBZ ou β-HTBZ. XENAZINE peut donc , être administré sans égard aux repas.

Distribution

Les résultats des études de TEP chez l'homme le montrent la radioactivité est rapidement distribuée au cerveau après intraveineuse injection de tétrabénazine ou α-HTBZ étiquetée au 11C, avec la liaison la plus élevée dans le striatum et la liaison la plus faible dans le cortex.

Le in vitro liaison aux protéines de la tétrabénazine, α-HTBZ, et β-HTBZ a été examiné dans le plasma humain pour des concentrations allant de 50 à 200 ng / mL. La liaison tétrabénazine variait de 82% à 85%, la liaison α-HTBZ variait de 60% à 68% et la liaison β-HTBZ variait de 59% à 63%.

Métabolisme

Après administration orale chez l'homme, au moins 19 métabolites de tétrabénazine ont été identifiés. α-HTBZ, β-HTBZ et Le 9-déméthyl-β-DHTBZ, sont les principaux métabolites circulants, et ils le sont ensuite, métabolisé en conjugués sulfate ou glucuronide. α-HTBZ et La β- HTBZ est formée par la carbonyl réductase qui se produit principalement dans le foie. α-HTBZ est Odéalkylée par les enzymes CYP450, principalement CYP2D6, avec certains contribution du CYP1A2 pour former le 9-déméthyl-α-DHTBZ, un métabolite mineur. Le β-HTBZ est O-désalkylé principalement par le CYP2D6 pour se former 9-déméthyl-β-DHTBZ .

Les résultats de in vitro les études ne suggèrent pas cela la tétrabénazine, l'α-HTBZ ou la β-HTBZ sont susceptibles d'entraîner cliniquement inhibition significative du CYP2D6, du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 CYP2E1 ou CYP3A. Des études in vitro suggèrent que ni la tétrabénazine ni son Les métabolites α ou β-HTBZ sont susceptibles d'entraîner cliniquement induction significative des CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19.

Ni la tétrabénazine ni son α- ou β-HTBZ les métabolites sont susceptibles d'être un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P à concentrations cliniquement pertinentes in vivo.

Non in vitro des études sur le métabolisme ont été menées évaluer le potentiel d'interaction du métabolite 9-déméthyl-β-DHTBZ avec d'autres drogues. L'activité de ce métabolite par rapport au médicament parent est inconnu.

Élimination

Après administration orale, la tétrabénazine est abondante métabolisé hépatiquement et les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. α-HTBZ, β-HTBZ et 9-déméthyl-β-DHTBZ ont une demi-vie de 7 heures, 5 heures et 12 heures respectivement. Dans une étude de bilan massique sur 6 en bonne santé volontaires, environ 75% de la dose a été excrétée dans l'urine et les matières fécales la récupération a représenté environ 7 à 16% de la dose. Tétrabenazine inchangé n'a pas été trouvé dans l'urine humaine. Excrétion urinaire d'α-HTBZ ou La β-HTBZ représentait moins de 10% de la dose administrée. Circulation métabolites, y compris les conjugués sulfate et glucuronide des métabolites HTBZ ainsi que les produits du métabolisme oxydatif, représentent la majorité des métabolites dans l'urine.

Populations spécifiques

Patient pédiatrique

La pharmacocinétique de XENAZINE et de ses principaux métabolites n'ont pas été étudiés dans des matières pédiatriques .

Patient gériatrique

La pharmacocinétique de XENAZINE et de ses principaux métabolites n'ont pas été officiellement étudiés chez des sujets gériatriques .

Sexe

Il n'y a aucun effet apparent du sexe sur la pharmacocinétique de α-HTBZ ou β-HTBZ .

Course

Différences raciales dans la pharmacocinétique de XENAZINE et de son les métabolites primaires n'ont pas été officiellement étudiés.

Patients atteints de déficience rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de XENAZINE et ses principaux métabolites n'ont pas été étudiés.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La disposition de la tétrabénazine a été comparée chez 12 patients avec une insuffisance hépatique chronique légère à modérée (scores Child-Pugh de 5 à 9) et 12 sujets d'âge et de sexe avec une fonction hépatique normale qui ont reçu un dose unique de 25 mg de tétrabénazine. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques de tétrabénazine étaient similaires ou supérieures à concentrations d'α-HTBZ, reflétant le métabolisme nettement diminué de tétrabénazine à α-HTBZ. La Cmax moyenne de la tétrabénazine en hépatique les sujets atteints de troubles étaient environ 7 à 190 fois plus élevés que les détectables concentrations maximales chez les sujets sains. La demi-vie d'élimination de la tétrabénazine chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique était d'environ 17,5 heures. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations maximales (tmax) d'α-HTBZ et de β-HTBZ était légèrement retardé chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique par rapport à l'âge égal commandes (1,75 heure contre. 1,0 heure), et la demi-vie d'élimination du α-HTBZ et β-HTBZ ont été prolongés à environ 10 et 8 heures respectivement.

L'exposition à α-HTBZ et β-HTBZ était environ 30 à 39% de plus chez les patients atteints d'insuffisance hépatique que chez contrôles à l'âge. L'innocuité et l'efficacité de cette exposition accrue à la tétrabénazine et les autres métabolites circulants sont inconnus de sorte qu'il n'est pas possible de le faire ajuster la posologie de tétrabénazine en cas d'insuffisance hépatique pour garantir une utilisation sûre. Par conséquent, la tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de foie déficience. .

Patients pauvres ou métaboliseurs CYP2D6 étendus

Les patients doivent être génotypés pour l'enzyme métabolique du médicament, le CYP2D6, avant le traitement avec des doses quotidiennes de XENAZINE supérieures à 50 mg .

Pauvres métaboliseurs

Bien que la pharmacocinétique de XENAZINE et de son métabolites chez les sujets qui n'expriment pas l'enzyme métabolisante du médicament Le CYP2D6, les métaboliseurs lents (PM), n'ont pas été systématiquement évalués, il l'est probable que l'exposition à α-HTBZ et β-HTBZ serait augmentée similaire à celui observé chez les patients prenant de forts inhibiteurs du CYP2D6 (3 et 9 fois, respectivement). Les patients qui sont PM ne doivent pas recevoir de doses plus élevées de 50 mg par jour et la dose unique maximale recommandée est de 25 mg .

Métaboliseurs CYP2D6 étendus ou intermédiaires

Chez les patients qui expriment l'enzyme, CYP2D6, (étendue (EM) ou métaboliseurs intermédiaires (IM)), la dose quotidienne maximale recommandée est de 100 mg par jour, avec une dose unique maximale recommandée de 37,5 mg .

Interactions médicamenteuses

Inhibiteurs du CYP2D6

In vitro des études indiquent que α-HTBZ et Les β-HTBZ sont des substrats du CYP2D6. L'effet de l'inhibition du CYP2D6 sur le la pharmacocinétique de la tétrabénazine et de ses métabolites a été étudiée en 25 sains sujets après une dose unique de 50 mg de tétrabénazine administrée après 10 jours d'administration du puissant inhibiteur du CYP2D6 paroxétine 20 mg par jour. Il y en avait environ Augmentation de 30% de la Cmax et augmentation d'environ 3 fois de l'ASC α-HTBZ chez les sujets ayant reçu de la paroxétine avant la tétrabénazine par rapport à la tétrabénazine donné seul. Pour la β-HTBZ, la Cmax et l'ASC ont été multipliées par 2,4 et 9, respectivement chez les sujets recevant de la paroxétine avant la tétrabénazine administré seul. Le la demi-vie d'élimination de α-HTBZ et de β-HTBZ était d'environ 14 heures lorsque la tétrabénazine a été administrée avec de la paroxétine.

Inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par ex., paroxétine, fluoxétine, quinidine) augmenter sensiblement l'exposition à ces métabolites. L'effet de inhibiteurs modérés ou faibles du CYP2D6 tels que la duloxétine, la terbinafine, l'amiodarone, ou la sertraline sur l'exposition à XENAZINE et à ses métabolites ne l'a pas été évalué .

Digoxine

La digoxine est un substrat de la glycoprotéine P. Une étude en des volontaires sains ont montré que XENAZINE (25 mg deux fois par jour pendant 3 jours) ne l'a pas fait affecter la biodisponibilité de la digoxine, ce qui suggère qu'à cette dose, XENAZINE n'affecte pas la glycoprotéine P dans le tractus intestinal. In vitro études également ne suggèrent pas que XENAZINE ou ses métabolites sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Reserpine

XENAZINE est contre-indiqué chez les patients prenant de la réserpine. À au moins 20 jours doivent s'écouler après l'arrêt de la réserpine avant de commencer XENAZINE .

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

XENAZINE est contre-indiqué chez les patients prenant des IMAO. XENAZINE ne doit pas être utilisé en combinaison avec un IMAO, ou dans un minimum de 14 jours après l'arrêt du traitement par un IMAO .

Études cliniques

Étude 1

L'efficacité de XENAZINE comme traitement de la chorée de La maladie de Huntington a été établie principalement dans un randomisé, en double aveugle essai multicentrique contrôlé par placebo (étude 1) mené en ambulatoire patients avec un diagnostic de HD. Le diagnostic de HD était basé sur la famille histoire, examen neurologique et tests génétiques. La durée du traitement était de 12 semaines, y compris une période de titration de dose de 7 semaines et une période de maintenance de 5 semaines suivi d'un lavage d'une semaine. La dose de XENAZINE a été commencée à 12,5 mg par jour et titré vers le haut à intervalles hebdomadaires par incréments de 12,5 mg jusqu'à un contrôle satisfaisant de la chorée a été obtenu jusqu'à ce que des effets secondaires intolérables survenu, ou jusqu'à ce qu'une dose maximale de 100 mg par jour soit atteinte.

Le critère principal d'efficacité était le score de chorée totale, an article de l'échelle de notation de la maladie de Huntington unifié (UHDRS). À cette échelle, chora est évalué de 0 à 4 (avec 0 représentant aucune chorée) pour 7 différents parties du corps. Le score total varie de 0 à 28.

Comme le montre la figure 1, Total des scores de chorée pour les sujets le groupe de médicaments a diminué d'environ 5,0 unités pendant le traitement d'entretien (moyenne des scores de la semaine 9 et de la semaine 12 par rapport à la ligne de base), par rapport à un estimé à 1,5 unité dans le groupe placebo. L'effet du traitement de 3,5 unités était statistiquement significatif. À la semaine 13, suivi de l'étude 1 (1 semaine après l'arrêt du médicament à l'étude), les scores totaux de la chorée des sujets recevant XENAZINE retourné à la ligne de base.

Figure 1: moyenne ± s.e.m. Changements par rapport à la ligne de base dans Total Score de chorée chez 84 sujets HD traités avec XENAZINE (n = 54) ou Placebo (n = 30)

La figure 2 illustre les pourcentages cumulatifs des patients des groupes de traitement XENAZINE et placebo qui ont atteint le niveau de réduction du score de chorée total indiqué sur l'axe X. Le virage à gauche de la courbe (vers une amélioration plus importante) pour les patients traités par XENAZINE indique que ces patients étaient plus susceptibles d'avoir un degré d'amélioration donné partition de chorée. Ainsi, par exemple, environ 7% des patients sous placebo avaient un 6 points ou amélioration plus importante par rapport à 50% des patients traités par XENAZINE. Le pourcentage de patients réalisant des réductions d'au moins 10, 6 et 3 points de la ligne de base à la semaine 12 sont indiqués dans le tableau en médaillon.

Figure 2: Pourcentage cumulatif de patients avec Modifications spécifiées de la ligne de base du score de chorée totale.

Les pourcentages de patients randomisés dans chaque traitement groupe qui a terminé l'étude 1 était: Placebo 97%, Tetrabenazine 91%.

Une impression globale clinique (IGC) notée par un médecin favorisée XENAZINE statistiquement. En général, des mesures de capacité fonctionnelle et la cognition n'a montré aucune différence entre XENAZINE et le placebo. Cependant, un mesure fonctionnelle (partie 4 de l'UHDRS), une échelle de 25 éléments évaluant le la capacité des patients à effectuer certaines activités de la vie quotidienne a montré une décrémentation pour les patients traités par XENAZINE par rapport au placebo, une différence qui était nominalement statistiquement significatif. Une batterie cognitive à 3 éléments spécialement développée pour évaluer la fonction cognitive chez les patients atteints de HD (partie 2 de l'UHDRS) a également montré une décrémentation pour les patients traités par XENAZINE par rapport au placebo, mais le la différence n'était pas statistiquement significative.

Étude 2

Une deuxième étude contrôlée a été réalisée chez des patients qui en avaient été traité avec XENAZINE en ouvert pendant au moins 2 mois (durée moyenne de le traitement était de 2 ans). Ils ont été randomisés pour poursuivre XENAZINE au même dose (n = 12) ou au placebo (n = 6) pendant trois jours, date à laquelle leur chorée les scores ont été comparés. Bien que la comparaison n'ait pas atteint les statistiques signification (p = 0,1), l'estimation de l'effet du traitement était similaire à celle-ci vu dans l'étude 1 (environ 3,5 unités).

Formes posologiques et forces

Les comprimés XENAZINE sont disponibles dans les forces suivantes et packages:

Les comprimés XENAZINE à 12,5 mg sont blancs, cylindriques comprimés biplanaires à bords biseautés, non marqués, gaufrés sur une face avec «CL» et «12.5."

Les comprimés XENAZINE à 25 mg sont à revers jaunâtre comprimés biplanaires cylindriques à bords biseautés, sécables, gaufrés sur une face avec «CL» et «25."

Stockage et manutention

XENAZINE (tétrabénazine) les comprimés sont disponibles dans les dosages et emballages suivants:

Le 12,5 mg Comprimés XENAZINE sont des comprimés biplanaires cylindriques blancs avec des bords biseautés, non marqués en relief d'un côté avec «CL» et «12.5».

Bouteilles de 112 NDC 67386-421-01.

Le 25 mg Les tablettes XENAZINE le sont comprimés de biplanaire cylindrique à brins jaunâtres, sécables en relief d'un côté avec «CL» et «25».

Bouteilles de 112 NDC 67386-422-01.

Stockage

Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) .

Fabriqué par: Recipharm Fontaine SAS Rue des Prés Potets 21121 Fontaine-les-Dijon France Fabriqué en France Pour: Lundbeck, Deerfield , IL 60015, États-Unis Révisé en juin 2015