Wetlia

dégénérescence maculaire néovasculaire (forme humide);

réduction de l'acuité visuelle causée par un œdème maculaire dû à l'occlusion de la veine rétine (veine centrale ou ses branches) ;

diminution de l'acuité visuelle causée par un œdème maculaire diabétique;

diminution de l'acuité visuelle causée par la néovascularisation myope chorioïdale.

Cancer colorectal métastatique (adultes), résistant à la chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine ou progressif après son utilisation (médicament Wetlia^® en combinaison avec un mode comprenant l'irinotécan, le fluoracile, le folinate de calcium FOLFIRI).

Cancer colorectal métastatique (patients adultes), résistant à la chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine ou progressif après son utilisation (médicament Saltrap^® en combinaison avec un mode comprenant l'irinotécan, le fluoracile, le folinate de calcium FOLFIRI).

hypersensibilité à l'aflibercept ou à tout autre composant faisant partie du médicament;

infection intra ou périculaire active ou suspectée;

inflammation intraoculaire sévère active ;

grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus (voir. «Application à la grossesse et à l'allaitement»);

période d'allaitement, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus (voir. «Application à la grossesse et à l'allaitement»);

jusqu'à 18 ans.

Avec prudence : traitement des patients atteints de glaucome mal contrôlé (le médicament Wetlia ne doit pas être administré^® pour VGD ≥30 mm RT.Art.) (voir. "Instructions spéciales"); patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, une attaque ischémique de transit ou un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois (lors du traitement de l'occlusion veineuse centrale de la rétine, de l'occlusion des branches de la veine centrale de la rétine, de l'œdème maculaire diabétique ou de la néovascularisation myope chorioïdale myope) (voir. "Instructions spéciales"); patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance d'épithélium pigmentaire rétinien (voir. "Instructions spéciales").

hypersensibilité à l'aflibercept ou à l'une des substances auxiliaires de Wetlia^®;

saignement abondant ;

hypertension artérielle, non susceptible de se corriger;

insuffisance cardiaque chronique de la classe III - IV (selon la classification NYHA);

insuffisance hépatique sévère (absence de données d'application);

utilisation ou introduction ophtalmique dans le corps vitreux (en raison des propriétés hyperosmotiques de Wetlia^®);

grossesse;

période d'allaitement ;

enfance et adolescence jusqu'à 18 ans (en raison du manque d'expérience suffisante).

Pour les contre-indications à l'utilisation de l'irinothécane, du fluoracile et de la folinaite calcique, voir. dans les instructions de leur utilisation.

Avec prudence : degré sévère d'insuffisance rénale; hypertension artérielle; maladies cliniquement significatives du CCC (maladie cardiaque chimique, insuffisance cardiaque chronique de la classe I - II selon la classification NYHA); vieillesse; état général ≥2 points sur l'échelle estimée de l'état général du patient ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern Joint Oncologists Group).

hypersensibilité à l'aflibercept ou à l'une des substances auxiliaires du médicament Zaltrap^®;

saignement abondant ;

hypertension artérielle, non susceptible de se corriger;

insuffisance cardiaque chronique de la classe III - IV (selon la classification NYHA);

insuffisance hépatique sévère (absence de données d'application);

utilisation ou introduction ophtalmique dans le corps vitreux (en raison des propriétés hyperosmotiques du médicament Zaltrap^®);

grossesse;

période d'allaitement ;

enfance et adolescence jusqu'à 18 ans (en raison du manque d'expérience suffisante).

Pour les contre-indications à l'utilisation de l'irinothécane, du fluoracile et de la folinaite calcique, voir. dans les instructions de leur utilisation.

Avec prudence : degré sévère d'insuffisance rénale; hypertension artérielle; maladies cliniquement significatives du CCC (maladie cardiaque chimique, insuffisance cardiaque chronique de la classe I - II selon la classification NYHA); vieillesse; état général ≥2 points sur l'échelle estimée de l'état général du patient ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern Joint Oncologists Group).

Symptômes : dans les essais cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg ont été utilisées à un intervalle d'un mois, et il y a eu certains cas de surdosage lors de l'utilisation d'une dose de 8 mg. Une surdose avec l'introduction d'un plus grand volume de solution peut entraîner une augmentation de la PIO

Traitement: en cas de surdosage, la PIO doit être contrôlée, si nécessaire, le médecin traitant doit commencer un traitement adéquat pour sa correction.

Informations sur la sécurité de la prise de Wetlia^® à des doses supérieures à 7 mg / kg 1 fois en 2 semaines ou 9 mg / kg 1 fois en 3 semaines, est absent.

Symptômes : Les HP les plus observés dans ces modes de dosage étaient similaires aux HP observés lors de l'utilisation du médicament à des doses thérapeutiques.

Traitement: une thérapie de soutien est nécessaire, en particulier la surveillance et le traitement de l'amélioration de la MA et de la protéinurie. L'antidote spécifique de Wetlia^® absent. Le patient doit être étroitement surveillé pour identifier et contrôler tout HP décrit dans la section Actions latérales.

Informations sur l'innocuité de la prise du médicament Zaltrap^® à des doses supérieures à 7 mg / kg 1 fois en 2 semaines ou 9 mg / kg 1 fois en 3 semaines, est absent.

Symptômes : Les HP les plus observés dans ces modes de dosage étaient similaires aux HP observés lors de l'utilisation du médicament à des doses thérapeutiques.

Traitement: une thérapie de soutien est nécessaire, en particulier la surveillance et le traitement de l'amélioration de la MA et de la protéinurie. L'antidote spécifique du médicament Zaltrap^® absent. Le patient doit être étroitement surveillé pour identifier et contrôler tout HP décrit dans la section Actions latérales.

Le médicament Wetlia^® introduit directement dans le corps vitreux pour exercer une influence locale.

Aspiration. Après administration intravitréenne, l'aflibercept est lentement absorbé dans la circulation sanguine du système, où il se trouve principalement sous la forme d'un complexe stable inactif avec du VEGF; cependant, seul l'aflibercept libre peut lier le VEGF endogène .

Dans une étude de pharmacocinétique avec échantillonnage fréquent chez 6 patients sous forme humide non ovasculaire de plasma C_max aflibercept gratuit (système C_max) dans les 1 à 3 jours suivant l'injection intravitréenne, les doses de 2 mg étaient faibles, en moyenne environ 0,02 μg / ml (plage de 0 à 0,054), et étaient incertaines après 2 semaines après l'injection chez presque tous les patients. Aflibercept ne fume pas dans le plasma sanguin avec administration intravitréenne toutes les 4 semaines.

Distribution. Plasma moyen C_max aflibercept gratuit est environ 50–500 fois inférieur, que la concentration, nécessaire à l'inhibition de l'activité biologique du VEGF dans le flux sanguin systémique de 50% sur les modèles animaux, dans lequel des changements de pression artérielle ont été observés après avoir atteint la concentration d'aflibercept libre dans un flux sanguin systémique d'environ 10 μg / ml, la pression est revenue à des valeurs normales avec une diminution de la concentration inférieure à 1 μg / ml. Il est prévu que la concentration plasmatique moyenne d'aflibercept libre après une injection intravitréenne de 2 mg d'aflibercept pour les patients sera plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept requise pour lier la moitié du VEGF systémique (2,91 μg / ml) chez des volontaires sains. Ainsi, le développement d'effets pharmacodynamiques systémiques, tels que des changements de pression artérielle, est peu probable.

La valeur de C moyenne_max aflibercept libre dans le plasma selon les résultats d'études pharmacocinétiques supplémentaires impliquant des patients avec l'OTsVS, l'OVTSVS, l'OMD et le VHN myope étaient compris entre 0,03 et 0,05 μg / ml, les valeurs individuelles ne dépassaient pas 0,14 μg / ml. Par la suite, les concentrations plasmatiques d'aflibercept libre ont été réduites à des valeurs inférieures ou proches de la limite inférieure de détermination quantitative, en règle générale, pendant 1 semaine. Après 4 semaines, avant la prochaine application, les concentrations chez tous les patients étaient incertaines.

Métabolisme. Parce que le médicament est Wetlia^® - préparation des protéines, aucune étude de son métabolisme n'a été menée.

La conclusion. Free aflibercept est associé à VEGF avec la formation d'un complexe inerte stable. On s'attend à ce que, comme d'autres grandes protéines, les afliberceptes libres et associés soient excrétés par le catabolisme protéolithique.

Différents groupes de patients

Âge des personnes âgées. Le respect de toute condition spéciale n'est pas requis. L'expérience des patients atteints d'OMD de plus de 75 ans est limitée.

Enfants. Le médicament Wetlia^® la forme humide du VMD, OTsVS, OVTSVS, DMO et myope KNV n'est pas utilisée dans ce groupe de patients.

Violation de la fonction des reins. Aucune étude spéciale impliquant des patients présentant une insuffisance rénale recevant Wetlia^®pas fait.

Analyse des données de recherche pharmacocinétique VUE2 a montré que chez 40% des patients présentant une insuffisance rénale (24% - légèrement, 15% - modérée et 1% - sévère) après administration intravitréenne, toutes les 4 ou 8 semaines de différences dans les concentrations plasmatiques de la substance active n'étaient pas notées.

Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients atteints du COE dans l'étude GALILEO, DMO dans l'étude VIVID-DME et avec le VHN myope dans l'étude MYRROR.

Absorption. Dans les études précliniques menées sur des modèles tumoraux, les doses biologiquement actives d'aflibercept étaient corrélées avec les doses nécessaires pour créer des concentrations d'aflibercept libre circulant dans la circulation sanguine du système dépassant les concentrations d'aflibercept circulant dans la circulation sanguine du système associée VEGF Concentrations de circulation liées au système. VEGF aflibercept avec l'augmentation de sa dose jusqu'à la majeure partie VEGF ne s'avère pas connecté. Une nouvelle augmentation de la dose d'aflibercept entraîne une augmentation dose-dépendante de la concentration d'aflibercept libre circulant dans la circulation sanguine du système et seulement une légère augmentation supplémentaire de la concentration associée VEGF aflibercept.

Les patients ont Wetlia^® est introduit dans une dose de 4 mg / kg en / toutes les 2 semaines, au cours de laquelle il y a un excès de concentration d'aflibercept libre circulant au-dessus de la concentration d'aflibercept associée VEGF.

Avec une dose recommandée de 4 mg / kg 1 fois en 2 semaines, les concentrations d'aflibercept libre sont proches des valeurs de C_ss, ont été atteints au cours du deuxième cycle de traitement avec pratiquement aucune accumulation (taux d'accumulation 1,2 en équilibre, par rapport à la concentration d'aflibercept libre lors de la première introduction).

Distribution. V_ss aflibercept gratuit est de 8 l.

Métabolisme. L'aflibercept étant une protéine, aucune étude de son métabolisme n'a été menée. Aflibercept devrait se diviser en petits peptides et acides aminés individuels.

Élimination. L'aflibercept libre, qui circule dans le flux sanguin systémique, est principalement associé à VEGF-famille avec la formation de complexes inactifs stables. On s'attend à ce que, comme d'autres grandes protéines associées VEGF et l'aflibercept libre sera progressivement dérivé du flux sanguin systémique en raison d'autres mécanismes biologiques, tels que le catabolisme protéolithique.

À des doses supérieures à 2 mg / kg, la clairance de l'aflibercept libre était de 1 l / jour avec le T final_1/2 6 jours.

Les protéines de haut poids moléculaire ne sont pas affichées par les reins, il est donc prévu que le retrait rénal d'aflibercept sera minime.

Linéarité / non-linéarité de l'élimination. Dans le cadre de la liaison ciblée d'aflibercept avec sa cible (endogène VEGF) un aflibercept libre à des doses inférieures à 2 mg / kg a montré une diminution rapide (non linéaire) de ses concentrations dans le flux sanguin systémique, apparemment associée à sa liaison à l'endaffine avec l'endogène VEGF Dans la plage de doses de 2 à 9 mg / kg, la clairance afliberceptique libre devient linéaire, apparemment en raison de mécanismes d'excrétion biologique insaturés, tels que le catabolisme des protéines.

Groupes de patients spéciaux

Enfants. Avec l'introduction de Wetlia^® à des doses de 2, 2,5, 3 mg / kg toutes les 2 semaines. 8 patients d'enfance avec des tumeurs solides (âgés de 5 à 17 ans), T moyen_1/2 aflibercept libre, déterminé après l'introduction de la première dose, était d'environ 4 jours (de 3 à 6 jours).

Patients âgés. L'âge n'affecte pas la pharmacocinétique de l'aflibercept.

Sexe. Malgré les différences dans le dédouanement de free aflibercept et V_d chez l'homme et la femme, il n'y avait aucune différence liée au sexe dans son exposition systémique lorsqu'elle était utilisée dans une dose de 4 mg / kg.

Indicateur de masse corporelle. Le poids corporel a affecté la clairance de l'aflibercept libre et de V_dainsi chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 100 kg, une augmentation de l'exposition du système à aflibercept a été observée de 29%.

Affiliation raciale. La race et l'ethnicité n'ont pas affecté la pharmacocinétique de l'aflibercept.

Échec pédiatrique. Recherche officielle sur l'utilisation de Wetlia^® aucun patient souffrant d'insuffisance hépatique n'a été effectué.

Chez les patients présentant une légère (concentration de la bilirubine totale dans le sang ≤1,5 VGN à toutes les valeurs d'activité ACT) et moyenne (concentration de la bilirubine totale dans le sang> 1,5–3 VGN à toutes les valeurs d'activité ACT), un changement dans la clairance de l'aflibercept n'a pas été détecté. Il n'y a pas de données sur la pharmacocinétique de l'aflibercept chez les patients présentant un degré sévère d'insuffisance hépatique (concentration de la bilirubine sanguine totale> 3 VGN à toutes les valeurs d'activité ACT).

Insuffisance rénale. Recherche officielle sur l'utilisation de Wetlia^® les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été effectués.

Aucune différence n'a été trouvée dans l'exposition du système (ASC) de l'aflibercept libre chez les patients présentant une insuffisance rénale de divers degrés de gravité lors de l'utilisation de Wetlia^® à une dose de 4 mg / kg.

Absorption. Dans les études précliniques menées sur des modèles tumoraux, les doses biologiquement actives d'aflibercept étaient corrélées avec les doses nécessaires pour créer des concentrations d'aflibercept libre circulant dans la circulation sanguine du système dépassant les concentrations d'aflibercept circulant dans la circulation sanguine du système associée VEGF Concentrations de circulation liées au système. VEGF aflibercept avec l'augmentation de sa dose jusqu'à la majeure partie VEGF ne s'avère pas connecté. Une nouvelle augmentation de la dose d'aflibercept entraîne une augmentation dose-dépendante de la concentration d'aflibercept libre circulant dans la circulation sanguine du système et seulement une légère augmentation supplémentaire de la concentration associée VEGF aflibercept.

Chez les patients, le médicament est Zaltrap^® est introduit dans une dose de 4 mg / kg en / toutes les 2 semaines, au cours de laquelle il y a un excès de concentration d'aflibercept libre circulant au-dessus de la concentration d'aflibercept associée VEGF.

Avec une dose recommandée de 4 mg / kg 1 fois en 2 semaines, les concentrations d'aflibercept libre sont proches des valeurs de C_ss, ont été atteints au cours du deuxième cycle de traitement avec pratiquement aucune accumulation (taux d'accumulation 1,2 en équilibre, par rapport à la concentration d'aflibercept libre lors de la première introduction).

Distribution. V_ss aflibercept gratuit est de 8 l.

Métabolisme. L'aflibercept étant une protéine, aucune étude de son métabolisme n'a été menée. Aflibercept devrait se diviser en petits peptides et acides aminés individuels.

Élimination. L'aflibercept libre, qui circule dans le flux sanguin systémique, est principalement associé à VEGF-famille avec la formation de complexes inactifs stables. On s'attend à ce que, comme d'autres grandes protéines associées VEGF et l'aflibercept libre sera progressivement dérivé du flux sanguin systémique en raison d'autres mécanismes biologiques, tels que le catabolisme protéolithique.

À des doses supérieures à 2 mg / kg, la clairance de l'aflibercept libre était de 1 l / jour avec le T final_1/2 6 jours.

Les protéines de haut poids moléculaire ne sont pas affichées par les reins, il est donc prévu que le retrait rénal d'aflibercept sera minime.

Linéarité / non-linéarité de l'élimination. Dans le cadre de la liaison ciblée d'aflibercept avec sa cible (endogène VEGF) un aflibercept libre à des doses inférieures à 2 mg / kg a montré une diminution rapide (non linéaire) de ses concentrations dans le flux sanguin systémique, apparemment associée à sa liaison à l'endaffine avec l'endogène VEGF Dans la plage de doses de 2 à 9 mg / kg, la clairance afliberceptique libre devient linéaire, apparemment en raison de mécanismes d'excrétion biologique insaturés, tels que le catabolisme des protéines.

Groupes de patients spéciaux

Enfants. Avec l'introduction de Zaltrap^® à des doses de 2, 2,5, 3 mg / kg toutes les 2 semaines. 8 patients d'enfance avec des tumeurs solides (âgés de 5 à 17 ans), T moyen_1/2 aflibercept libre, déterminé après l'introduction de la première dose, était d'environ 4 jours (de 3 à 6 jours).

Patients âgés. L'âge n'affecte pas la pharmacocinétique de l'aflibercept.

Sexe. Malgré les différences dans le dédouanement de free aflibercept et V_d chez l'homme et la femme, il n'y avait aucune différence liée au sexe dans son exposition systémique lorsqu'elle était utilisée dans une dose de 4 mg / kg.

Indicateur de masse corporelle. Le poids corporel a affecté la clairance de l'aflibercept libre et de V_dainsi chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 100 kg, une augmentation de l'exposition du système à aflibercept a été observée de 29%.

Affiliation raciale. La race et l'ethnicité n'ont pas affecté la pharmacocinétique de l'aflibercept.

Échec pédiatrique. Études officielles sur l'utilisation de Zaltrap^® aucun patient souffrant d'insuffisance hépatique n'a été effectué.

Chez les patients présentant une légère (concentration de la bilirubine totale dans le sang ≤1,5 VGN à toutes les valeurs d'activité ACT) et moyenne (concentration de la bilirubine totale dans le sang> 1,5–3 VGN à toutes les valeurs d'activité ACT), un changement dans la clairance de l'aflibercept n'a pas été détecté. Il n'y a pas de données sur la pharmacocinétique de l'aflibercept chez les patients présentant un degré sévère d'insuffisance hépatique (concentration de la bilirubine sanguine totale> 3 VGN à toutes les valeurs d'activité ACT).

Insuffisance rénale. Études officielles sur l'utilisation de Zaltrap^® les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été effectués.

Aucune différence n'a été trouvée dans l'exposition du système (ASC) de l'aflibercept libre chez les patients présentant une insuffisance rénale de divers degrés de gravité lors de l'utilisation du médicament Zaltrap^® à une dose de 4 mg / kg.

Aucune recherche n'a été menée sur les interactions médicamenteuses.

Co-infection de la thérapie photodynamique avec la vertéporfine et Wetlia^® non étudié, le profil de sécurité est donc inconnu.

Recherche officielle sur les interactions médicamenteuses avec Wetlia^® non réalisé.

Dans les études comparatives de la concentration d'aflibercept libre et associé, en combinaison avec d'autres médicaments, ils étaient similaires aux concentrations d'aflibercept en monothérapie, ce qui indique que ces combinaisons (oxaliplatine, cisplatine, fluoracile, irinotécan, docétacel, pemetrexed, hémcitabine et erlotinib) n'affectent pas le pharmaco.

À son tour, l'aflibercept n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'irinotécan, du fluoracile, de l'oxaliplatine, du cisplatine, du dotsétaxel, du pémétrécit, de l'hémcitabine et de l'erlotinib.

Recherche officielle sur les interactions médicamenteuses avec le médicament Zaltrap^® non réalisé.

Dans les études comparatives de la concentration d'aflibercept libre et associé, en combinaison avec d'autres médicaments, ils étaient similaires aux concentrations d'aflibercept en monothérapie, ce qui indique que ces combinaisons (oxaliplatine, cisplatine, fluoracile, irinotécan, docétacel, pemetrexed, hémcitabine et erlotinib) n'affectent pas le pharmaco.

À son tour, l'aflibercept n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'irinotécan, du fluoracile, de l'oxaliplatine, du cisplatine, du dotsétaxel, du pémétrécit, de l'hémcitabine et de l'erlotinib.