Eylia

dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire (forme humide) ,

diminution de l'acuité visuelle causée par un œdème maculaire dû à l'occlusion des veines rétiniennes (veine centrale ou ses branches ),

diminution de l'acuité visuelle causée par un œdème maculaire diabétique,

diminution de l'acuité visuelle causée par la néovascularisation choroïdienne myopique.

Cancer colorectal métastatique (patients adultes), résistant à la chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine ou progressif après son utilisation (médicament Eylia^® en combinaison avec un régime comprenant l'irinotécan, le fluorouracile, le folinate de calcium FOLFIRI).

Cancer colorectal métastatique (patients adultes), résistant à la chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine ou progressif après son utilisation (médicament Zaltrap^® en combinaison avec un régime comprenant l'irinotécan, le fluorouracile, le folinate de calcium FOLFIRI).

Intravitréenne. Le Médicament Eylia^® conçu uniquement pour l'introduction dans le corps vitré.

Le contenu du flacon ne doit être utilisé que pour une seule injection.

Le Médicament Eylia^® seul un médecin ayant les qualifications et l'expérience appropriées des injections intravitréennes doit être administré.

Néovasculaire (forme humide) DMLA (forme humide de DMLA)

Dose recommandée de Eylia^® est de 2 mg d'aflibercept, ce qui équivaut à 50 µl de solution.

Traitement avec le médicament Eylia^® commencez par l'introduction de 3 injections mensuelles consécutives, puis effectuez 1 injection tous les 2 mois. Le contrôle entre les injections n'est pas nécessaire.

Après 12 mois de traitement avec le médicament Eylia^® l'intervalle entre les injections peut être augmenté sur la base des résultats des changements dans l'acuité visuelle et les paramètres anatomiques, dans le traitement dans le mode «traiter et augmenter l'intervalle", les intervalles entre les doses du médicament augmentent progressivement pour maintenir l'acuité visuelle stable et/ou les paramètres anatomiques, mais les données pour établir la longueur de ces. En cas de détérioration de l'acuité visuelle et des paramètres anatomiques, les intervalles entre les injections doivent être réduits en conséquence. Dans ce cas, le médecin traitant doit établir un calendrier d'examens de contrôle, qui peuvent être plus fréquents que les injections

Oedème maculaire, développé en raison du CVC ou du DREE

Dose recommandée de Eylia^® est de 2 mg d'aflibercept, ce qui équivaut à 50 µl de solution.

Après l'injection initiale, le traitement est effectué mensuellement. L'intervalle entre les injections 2 doit être d'au moins 1 mois.

S'il n'y a pas d'amélioration de l'acuité visuelle et des paramètres anatomiques après un traitement continu, le traitement avec Eylia^® doit être interrompu.

Les injections mensuelles sont poursuivies jusqu'à ce que l'acuité visuelle maximale soit atteinte en l'absence de signes d'activité de la maladie. Pour ce faire, vous devez effectuer 3 injections mensuelles consécutives ou plus.

La thérapie peut être poursuivie en mode "traiter et augmenter l'intervalle" avec une augmentation progressive de l'intervalle entre les injections pour maintenir l'acuité visuelle et les paramètres anatomiques stables, mais les données permettant d'établir la durée des intervalles ne suffisent pas. En cas de détérioration de l'acuité visuelle et des paramètres anatomiques, les intervalles entre les injections doivent être réduits en conséquence.

La surveillance et le choix du schéma thérapeutique sont effectués par le médecin traitant en fonction de la réponse individuelle du patient. La surveillance des manifestations de l'activité de la maladie peut inclure un examen ophtalmologique standard, un diagnostic fonctionnel ou des méthodes de recherche visuelle (tomographie par cohérence optique ou angiographie à la fluorescence).

DMO

Dose recommandée de Eylia^® est de 2 mg d'aflibercept, ce qui équivaut à 50 µl de solution.

Traitement avec le médicament Eylia^® commencez par une injection mensuelle pendant les 5 premiers mois, après quoi les injections sont effectuées tous les 2 mois. La surveillance entre les injections n'est pas nécessaire.

Après 12 mois de traitement avec le médicament Eylia^® l'intervalle entre les injections peut être augmenté en fonction des résultats des changements dans l'acuité visuelle et les paramètres anatomiques, par exemple dans le traitement en mode «traiter et augmenter l'intervalle", dans lequel les intervalles entre les doses du médicament augmentent progressivement pour maintenir l'acuité visuelle et/ou les paramètres anatomiques stables, mais les données pour établir la. En cas de détérioration de l'acuité visuelle et des paramètres anatomiques, les intervalles entre les injections doivent être réduits en conséquence. Dans ce cas, le médecin traitant doit établir un calendrier d'examens de contrôle, qui peuvent être plus fréquents que les injections

Si les résultats de l'acuité visuelle et les indicateurs anatomiques indiquent l'absence d'effet du traitement, le traitement avec le médicament Eylia^® il faut cesser.

HCNV myopique

Dose recommandée de Eylia^® - injection intravitréenne unique de 2 mg d'aflibercept, ce qui équivaut à 50 µl de solution.

Si les résultats de l'acuité visuelle et les indicateurs anatomiques indiquent la persistance de la maladie, des doses supplémentaires peuvent être administrées. Les rechutes doivent être traitées comme une nouvelle manifestation de la maladie.

Le calendrier des examens de contrôle est établi par le médecin traitant. L'intervalle entre les deux doses doit être d'au moins 1 mois.

Groupes de patients particuliers

Altération de la fonction hépatique et / ou rénale. Aucune étude spéciale impliquant des patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale recevant le médicament Eylia^®, non réalisée. Sur la base des données disponibles, l'ajustement de la dose chez ces patients n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Âge avancé. La conformité avec les conditions particulières n'est pas nécessaire. L'expérience dans le traitement des patients de plus de 75 ans atteints de DMO est limitée.

Enfants. Sécurité et efficacité du médicament Eylia^® n'a pas été étudié chez les enfants et les adolescents. Le Médicament Eylia^® non indiqué pour une utilisation chez ce groupe de patients.

Méthode d'introduction

Les injections intravitréennes doivent être effectuées conformément aux normes médicales et aux recommandations en vigueur par un médecin qualifié expérimenté dans ces injections. En général, il est nécessaire de fournir une anesthésie adéquate et des conditions aseptiques, y compris l'utilisation d'agents bactéricides topiques à large spectre (par exemple, appliquer de la Povidone-iode sur la peau autour de l'œil, la paupière et la surface de l'œil). Il est recommandé de désinfecter les mains du chirurgien, d'utiliser des gants et des lingettes stériles et un dilatateur stérile des paupières (ou son équivalent).

L'aiguille d'injection doit être insérée de 3,5 à 4 mm en arrière du membre dans la cavité vitréenne, en évitant le Méridien horizontal et en dirigeant l'aiguille vers le centre du Globe oculaire. Le volume de la solution injectée est de 0,05 ml (50 µl). L'injection suivante est effectuée dans un autre site de la sclérotique.

Immédiatement après l'injection intravitréenne, l'état du patient doit être surveillé pour détecter une augmentation de la PIO. Une surveillance adéquate peut inclure la vérification de la perfusion discale du nerf optique ou l'ophtalmotonométrie. Si nécessaire, un équipement stérile pour la paracentèse devrait être disponible.

Après l'injection intravitréenne, le patient doit être averti de la nécessité de signaler immédiatement tout symptôme pouvant indiquer le développement d'une Endophtalmie (y compris douleur oculaire, injection conjonctivale ou péricornale, photophobie, vision floue).

Chaque flacon ne doit être utilisé que pour une seule injection intravitréenne.

Le flacon contient une dose d'aflibercept supérieure à la dose recommandée de 2 mg.Le volume du flacon n'est pas complètement utilisé. L'excès de volume doit être éliminé avant l'injection. L'introduction du volume complet du flacon peut entraîner une surdose. Pour éliminer les bulles d'air et l'excès de volume du médicament, appuyez lentement sur le piston de la seringue et déplacez la base cylindrique du dôme du piston jusqu'à la marque noire sur la seringue (équivalente à 50 µl, soit 2 mg d'aflibercept).

Après l'injection, tout le médicament non utilisé doit être éliminé.

Avant utilisation, le flacon doit être soigneusement examiné. En cas de violation de l'intégrité du flacon, de changement de couleur important, d'opacification, de détection de particules visibles, le médicament ne peut pas être utilisé.

Instructions d'utilisation du flacon

1. Retirez le capuchon en plastique et désinfectez la partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.

2. Une aiguille filtrante de 18g, 5 microns, insérée dans un paquet en carton, est attachée à une seringue stérile de 1 ml avec une pointe luerienne.

3. L'aiguille filtrante est insérée à travers le centre du bouchon du flacon jusqu'à ce qu'elle pénètre complètement dans le flacon et que son extrémité touche le fond ou le bord inférieur du flacon.

4. En observant les règles de l'asepsie, composez le contenu du flacon avec le médicament Eylia^® dans la seringue, en tenant le flacon verticalement, en l'inclinant légèrement pour extraire complètement le médicament. Pour éviter l'entrée d'air, assurez-vous que l'extrémité biseautée de l'aiguille est immergée dans le liquide. Lors de la sélection de la solution, continuez à incliner le flacon, en veillant à ce que l'extrémité de l'aiguille soit immergée dans le liquide.

5. Après s'être assuré que la tige du piston est suffisamment tirée en arrière lorsque la solution est prélevée dans le flacon, l'aiguille filtrante est complètement vidée.

6. L'aiguille filtrante est retirée et éliminée.

Remarque: l'aiguille filtrante n'est pas utilisée pour l'injection intravitréenne.

7. En respectant les règles d'asepsie, une aiguille d'injection de 30g×1/2 pouce est étroitement attachée à la pointe de la seringue avec une pointe de luer.

8. En tenant la seringue avec l'aiguille vers le haut, vérifiez la solution pour la présence de bulles. Si elles sont disponibles, secouez doucement la seringue avec votre doigt jusqu'à ce que toutes les bulles montent.

9. En appuyant lentement sur le piston de sorte que son bord atteigne la marque 0,05 ml sur la seringue, toutes les bulles et l'excès de volume du médicament sont enlevés.

10. Le flacon est destiné à une seule utilisation. Toute la quantité inutilisée de médicament ou de déchets doit être éliminée.

B/B, sous la forme d'une perfusion de 1 heure suivie de l'administration d'un régime chimiothérapeutique FOLFIRI. Dose recommandée de Eylia^®, utilisé en Association avec un régime chimiothérapeutique FOLFIRI, est de 4 mg / kg.

Schéma chimiothérapeutique FOLFIRI

Le premier jour du cycle-perfusion intraveineuse simultanée à travers un cathéter en forme De y d'irinotécan à une dose de 180 mg / m² pendant 90 minutes et folinate de calcium (racémates à gauche et à droite) à une dose de 400 mg / m² pendant 2 h, suivi de / dans (bolus) l'administration de fluorouracile à une dose de 400 mg / m², suivie d'une perfusion intraveineuse continue de fluorouracile à une dose de 2400 mg / m² pendant 46 heures.

Les cycles de chimiothérapie sont répétés toutes les 2 semaines.

Traitement avec le médicament Eylia^® doit continuer jusqu'à la progression de la maladie ou au développement d'une toxicité inacceptable.

Recommandations pour corriger le schéma posologique/retarder le traitement

Traitement avec le médicament Eylia^® doit être arrêté dans les cas suivants:

- développement de saignements sévères,

- développement de la perforation des parois du tractus gastro-intestinal,

- formation de fistule,

- développement d'une crise hypertensive ou d'une encéphalopathie hypertensive,

- développement de complications thromboemboliques artérielles,

- développement du syndrome néphrotique ou de la microangiopathie thrombotique,

- développement de réactions d'hypersensibilité sévères (y compris bronchospasme, essoufflement, œdème de Quincke, anaphylaxie),

- altération de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale,

- le développement du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SOCE), également connu sous le nom de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SOCE).

Au moins 4 semaines avant l'opération planifiée, le traitement avec Eylia doit être temporairement suspendu^®.

Pour plus d'informations sur la toxicité de l'irinotécan, du fluorouracile et du folinate de calcium, voir les instructions pour leur utilisation.

Groupes de patients particuliers

Enfants. L'innocuité et l'efficacité chez les patients de l'enfance n'ont pas été établies.

Dans une étude sur l'innocuité et la tolérabilité avec augmentation de la dose, 21 patients âgés de 2 à 21 ans (âge moyen de 12,9 ans) présentant des tumeurs solides ont reçu le médicament Eylia^®à des doses de 2 à 3 mg / kg / dans toutes les 2 semaines. Les mesures pharmacocinétiques de l'aflibercept libre ont été évaluées chez 8 de ces patients (âgés de 5 à 17 ans) [voir» pharmacocinétique", sous-Section "Groupes particuliers de patients»]. La dose maximale tolérée dans l'étude était une dose de 2,5 mg/kg inférieure à la dose sûre et efficace chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique.

Les patients âgés. Les patients âgés correction de la dose du médicament Eylia^® n'est pas nécessaire.

Insuffisance hépatique. Études officielles sur l'utilisation du médicament Eylia^® chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été réalisée. Sur la base des données cliniques, l'exposition systémique à l'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était similaire à celle des patients présentant une fonction hépatique normale.

Les preuves cliniques suggèrent qu'aucun ajustement de la dose d'aflibercept n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Il n'y a pas de données sur l'utilisation d'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale. Études officielles sur l'utilisation du médicament Eylia^® chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été réalisée. Sur la base des données cliniques, l'exposition systémique à l'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celle des patients présentant une fonction rénale normale.

Les preuves cliniques suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale d'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Il existe très peu de données sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, par conséquent, lors de l'utilisation du médicament chez ces patients, des précautions doivent être prises.

Recommandations pour la préparation de solutions et leur introduction

Le médicament doit être utilisé sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Ne pas injecter de concentré non dilué. Ne pas injecter dans / dans le jet (ni rapidement ni lentement).

Le Médicament Eylia^® non destiné à être injecté dans le corps vitré.

Comme avec l'utilisation de tous les médicaments parentéraux, avant l'introduction d'une solution diluée de médicament Eylia^® doit être inspecté visuellement pour la présence de particules non dissoutes ou changement de couleur.

Solutions diluées du médicament Eylia^® doit être administré à l'aide de kits de perfusion intraveineuse en PVC contenant du phtalate de diéthylhexyle (DEHP), du PVC ne contenant pas de DEHP, mais contenant du trioctiltrimellitate (TOTM), du polypropylène, du PE, du PVC revêtu de l'intérieur, du polyuréthane.

Les kits de perfusion intraveineuse doivent contenir des filtres en polyéthersulfone avec un diamètre de pores de 0,2 µm. Ne pas utiliser de filtres en fluorure de POLYVINYLIDÈNE (PVDF) ou en nylon.

En raison du manque de recherche sur la compatibilité du médicament Eylia^® ne pas mélanger avec d'autres médicaments ou solvants, à l'exception d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% et d'une solution de dextrose à 5%.

Préparation de la solution de perfusion et manipulation du médicament

Solution de perfusion du médicament Eylia^®doit être préparé par un professionnel de la santé dans des conditions aseptiques, en respectant les procédures de manipulation sûre du médicament.

Vous ne pouvez pas utiliser un flacon avec le médicament s'il y a des particules insolubles dans la solution de concentré ou s'il y a un changement de couleur.

Des récipients de perfusion en PVC contenant du DEHP ou de la polyoléfine (sans PVC ni DEHP) doivent être utilisés.

Seulement pour l'administration intraveineuse en raison de l'hyperosmolarité (1000 mosmol / kg) de concentré de médicament Eylia^®.

Le médicament n'est pas destiné à être injecté dans le corps vitré.

Concentré de médicament Eylia^® doit être dilué. Extraire la quantité nécessaire de concentré Eylia^® et diluer au volume requis avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou une solution de dextrose à 5% pour injection.

Concentration d'aflibercept dans une solution de perfusion après dilution du concentré de médicament Eylia^® doit être comprise entre 0,6 et 8 mg/ml.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée du médicament Eylia^® doit être utilisé immédiatement, sa stabilité physique et chimique est maintenue jusqu'à 24 h à une température de 2-8 °C et jusqu'à 8 h à une température de 25 °C.

Récupération

Flacons de médicament Eylia^® conçu pour un usage unique. Toute quantité de médicament inutilisé restant dans le flacon doit être éliminée conformément aux exigences russes pertinentes. Ne pas percer à nouveau le bouchon du flacon après avoir déjà inséré une aiguille.

B/B, sous la forme d'une perfusion de 1 heure suivie de l'administration d'un régime chimiothérapeutique FOLFIRI. Dose recommandée de zaltrap^®, utilisé en Association avec un régime chimiothérapeutique FOLFIRI, est de 4 mg / kg.

Schéma chimiothérapeutique FOLFIRI

Le premier jour du cycle-perfusion intraveineuse simultanée à travers un cathéter en forme De y d'irinotécan à une dose de 180 mg / m² pendant 90 minutes et folinate de calcium (racémates à gauche et à droite) à une dose de 400 mg / m² pendant 2 h, suivi de / dans (bolus) l'administration de fluorouracile à une dose de 400 mg / m², suivie d'une perfusion intraveineuse continue de fluorouracile à une dose de 2400 mg / m² pendant 46 heures.

Les cycles de chimiothérapie sont répétés toutes les 2 semaines.

Traitement avec le médicament Zaltrap^® doit continuer jusqu'à la progression de la maladie ou au développement d'une toxicité inacceptable.

Recommandations pour corriger le schéma posologique/retarder le traitement

Traitement avec le médicament Zaltrap^® doit être arrêté dans les cas suivants:

- développement de saignements sévères,

- développement de la perforation des parois du tractus gastro-intestinal,

- formation de fistule,

- développement d'une crise hypertensive ou d'une encéphalopathie hypertensive,

- développement de complications thromboemboliques artérielles,

- développement du syndrome néphrotique ou de la microangiopathie thrombotique,

- développement de réactions d'hypersensibilité sévères (y compris bronchospasme, essoufflement, œdème de Quincke, anaphylaxie),

- altération de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale,

- le développement du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SOCE), également connu sous le nom de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SOCE).

Au moins 4 semaines avant l'opération planifiée, le traitement avec le médicament Zaltrap doit être temporairement suspendu^®.

Pour plus d'informations sur la toxicité de l'irinotécan, du fluorouracile et du folinate de calcium, voir les instructions pour leur utilisation.

Groupes de patients particuliers

Enfants. L'innocuité et l'efficacité chez les patients de l'enfance n'ont pas été établies.

Dans une étude sur l'innocuité et la tolérabilité avec une augmentation de la dose, 21 patients âgés de 2 à 21 ans (âge moyen de 12,9 ans) présentant des tumeurs solides ont reçu le médicament Zaltrap^®à des doses de 2 à 3 mg / kg / dans toutes les 2 semaines. Les mesures pharmacocinétiques de l'aflibercept libre ont été évaluées chez 8 de ces patients (âgés de 5 à 17 ans) [voir» pharmacocinétique", sous-Section "Groupes particuliers de patients»]. La dose maximale tolérée dans l'étude était une dose de 2,5 mg/kg inférieure à la dose sûre et efficace chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique.

Les patients âgés. Les patients âgés correction de la dose de zaltrap^® n'est pas nécessaire.

Insuffisance hépatique. Études officielles sur l'utilisation du médicament Zaltrap^® chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été réalisée. Sur la base des données cliniques, l'exposition systémique à l'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était similaire à celle des patients présentant une fonction hépatique normale.

Les preuves cliniques suggèrent qu'aucun ajustement de la dose d'aflibercept n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Il n'y a pas de données sur l'utilisation d'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale. Études officielles sur l'utilisation du médicament Zaltrap^® chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été réalisée. Sur la base des données cliniques, l'exposition systémique à l'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celle des patients présentant une fonction rénale normale.

Les preuves cliniques suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale d'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Il existe très peu de données sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, par conséquent, lors de l'utilisation du médicament chez ces patients, des précautions doivent être prises.

Recommandations pour la préparation de solutions et leur introduction

Le médicament doit être utilisé sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Ne pas injecter de concentré non dilué. Ne pas injecter dans / dans le jet (ni rapidement ni lentement).

Médicament Zaltrap^® non destiné à être injecté dans le corps vitré.

Comme avec l'utilisation de tous les médicaments parentéraux, avant l'introduction de la solution diluée du médicament Zaltrap^® doit être inspecté visuellement pour la présence de particules non dissoutes ou changement de couleur.

Solutions diluées du médicament Zaltrap^® doit être administré à l'aide de kits de perfusion intraveineuse en PVC contenant du phtalate de diéthylhexyle (DEHP), du PVC ne contenant pas de DEHP, mais contenant du trioctiltrimellitate (TOTM), du polypropylène, du PE, du PVC revêtu de l'intérieur, du polyuréthane.

Les kits de perfusion intraveineuse doivent contenir des filtres en polyéthersulfone avec un diamètre de pores de 0,2 µm. Ne pas utiliser de filtres en fluorure de POLYVINYLIDÈNE (PVDF) ou en nylon.

En raison du manque d'études sur la compatibilité du médicament Zaltrap^® ne pas mélanger avec d'autres médicaments ou solvants, à l'exception d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% et d'une solution de dextrose à 5%.

Préparation de la solution de perfusion et manipulation du médicament

Solution de perfusion du médicament Zaltrap^®doit être préparé par un professionnel de la santé dans des conditions aseptiques, en respectant les procédures de manipulation sûre du médicament.

Vous ne pouvez pas utiliser un flacon avec le médicament s'il y a des particules insolubles dans la solution de concentré ou s'il y a un changement de couleur.

Des récipients de perfusion en PVC contenant du DEHP ou de la polyoléfine (sans PVC ni DEHP) doivent être utilisés.

Seulement pour l'administration intraveineuse en raison de l'hyperosmolarité (1000 mosmol / kg) de concentré de médicament Zaltrap^®.

Le médicament n'est pas destiné à être injecté dans le corps vitré.

Concentré de médicament Zaltrap^® doit être dilué. Extraire la quantité nécessaire de concentré de zaltrap^® et diluer au volume requis avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection ou une solution de dextrose à 5% pour injection.

Concentration d'aflibercept dans une solution de perfusion après dilution du concentré de médicament Zaltrap^® doit être comprise entre 0,6 et 8 mg/ml.

D'un point de vue microbiologique, la solution diluée du médicament Zaltrap^® doit être utilisé immédiatement, sa stabilité physique et chimique est maintenue jusqu'à 24 h à une température de 2-8 °C et jusqu'à 8 h à une température de 25 °C.

Récupération

Flacons de médicament Zaltrap^® conçu pour un usage unique. Toute quantité de médicament inutilisé restant dans le flacon doit être éliminée conformément aux exigences russes pertinentes. Ne pas percer à nouveau le bouchon du flacon après avoir déjà inséré une aiguille.

hypersensibilité à l'aflibercept ou à tout autre composant inclus dans le médicament,

infection intra ou périoculaire active ou suspectée,

inflammation intraoculaire sévère active,

grossesse, sauf dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus (voir " Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement»),

période d'allaitement, sauf lorsque le bénéfice potentiel pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus (voir " Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement»),

âge jusqu'à 18 ans.

Avec prudence: traitement des patients atteints de glaucome mal contrôlé (ne pas administrer le médicament Eylia^® avec PIO ≥30 mmHg.art.) (voir «remarques»), les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, транзиторную coronarienne une attaque ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois (dans le traitement de l'occlusion de la veine centrale de la rétine, de l'occlusion des branches de la veine centrale de la rétine, du diabète de макулярного un gonflement ou une миопической хориоидальной vascularisation) (voir «remarques»), les patients avec des facteurs de risque de violation de l'intégrité de l'épithélium pigmentaire rétinien de la rétine (voir «remarques»).

hypersensibilité à l'aflibercept ou à l'un des excipients du médicament Eylia^®,

saignements graves,

hypertension artérielle, ne pouvant pas être corrigée par des médicaments,

insuffisance cardiaque chronique de classe III–IV (selon la classification NYHA),

insuffisance hépatique sévère (manque de données d'utilisation),

utilisation Ophtalmique ou introduction dans le corps vitré (en raison des propriétés hyperosmotiques du médicament Eylia^®),

grossesse,

période d'allaitement,

enfants et adolescents de moins de 18 ans (en raison du manque d'expérience de l'application).

Contre-indications à l'utilisation de l'irinotécan, du fluorouracile et du folinate de calcium, voir les instructions pour leur utilisation.

Avec prudence: insuffisance rénale sévère, hypertension artérielle, maladies cliniquement significatives de la CCC (maladie coronarienne, insuffisance cardiaque chronique de classe I-II selon la classification NYHA), âge avancé, état général ≥2 points sur l'échelle d'évaluation de l'état général du patient ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern United Group of oncologists).

hypersensibilité à aflibercept ou à l'un des excipients du médicament Zaltrap^®,

saignements graves,

hypertension artérielle, ne pouvant pas être corrigée par des médicaments,

insuffisance cardiaque chronique de classe III–IV (selon la classification NYHA),

insuffisance hépatique sévère (manque de données d'utilisation),

utilisation Ophtalmique ou introduction dans le corps vitré (en raison des propriétés hyperosmotiques du médicament Zaltrap^®),

grossesse,

période d'allaitement,

enfants et adolescents de moins de 18 ans (en raison du manque d'expérience de l'application).

Contre-indications à l'utilisation de l'irinotécan, du fluorouracile et du folinate de calcium, voir les instructions pour leur utilisation.

Avec prudence: insuffisance rénale sévère, hypertension artérielle, maladies cliniquement significatives de la CCC (maladie coronarienne, insuffisance cardiaque chronique de classe I-II selon la classification NYHA), âge avancé, état général ≥2 points sur l'échelle d'évaluation de l'état général du patient ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern United Group of oncologists).

Les 3 102 patients participant à huit études de phase III constituaient la population d'évaluation de l'innocuité. Parmi ceux-ci, 2501 patients ont reçu la dose recommandée de 2 mg.

Des réactions indésirables oculaires graves survenues dans l'œil à l'étude et associées à la procédure d'administration ont été notées dans moins de 1 cas pour 1 900 injections intravitréennes d'Eylia^® et incluaient la cécité, l'Endophtalmie, le décollement de la rétine, la cataracte traumatique iatrogène, la cataracte, l'hémorragie du vitré, le décollement du vitré et l'augmentation de la PIO (voir «instructions Spéciales»).

Les réactions indésirables les plus courantes (au moins 5% des patients traités par Eylia^®) comprenaient une hémorragie sous-conjonctivale (25%), une diminution de l'acuité visuelle (11%), des douleurs oculaires (10%), des cataractes (8%), une augmentation de la PIO (8%), un décollement du vitré (7%) et une opacification flottante du vitré (7%).

Les données d'innocuité présentées ci-dessous comprennent toutes les réactions indésirables observées dans huit études de phase III dans le traitement de la DMLA humide, du CVC, du DREE, du DMO et de la CHLORONAPHTALÈNE myopique, indiquant la possibilité d'un lien de causalité avec la procédure d'administration ou le médicament.

Les réactions indésirables présentées ci-dessous sont répertoriées en fonction de la fréquence d'occurrence dans les études cliniques et de la classe systémique-organe. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100 et <1/10), rarement (≥1/1000 et <1/100), rarement (≥1/10000 et <1/1000), très rarement (<1/10000).

Au sein de chaque groupe, les réactions indésirables sont présentées dans l'ordre de diminution de leur gravité.

Du système immunitaire: rarement-hypersensibilité¹.

Du côté de l'organe de vision: très souvent-diminution de l'acuité visuelle, hémorragie sous-conjonctivale, douleur oculaire, souvent-rupture de l'épithélium pigmentaire rétinien², un décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien de la rétine, la dégénérescence de la rétine, hémorragie du corps vitré, la cataracte corticale: la cataracte, la cataracte nucléaire, субкапсулярная la cataracte, l'érosion de la cornée, микроэрозии de la cornée, l'augmentation de la PIO, vision floue, flottant des opacités du corps vitré, décollement du corps vitré, la douleur au site d'injection, sensation de corps étranger dans les yeux, larmoiement, gonflement siècle, hémorragie au site d'injection, ponctuelle kératite, l'injection de la conjonctive siècle, l'injection de la conjonctive oculaire, rarement — endophtalmie³, décollement de la rétine, une déchirure de la rétine, iritis, uvéite, iridocyclite, opacification du cristallin, l'anomalie de l'épithélium de la cornée, de l'irritation au site d'injection, anomalie de la sensibilité des tissus des yeux, irritation siècle, la suspension de cellules sanguines dans la chambre antérieure, un œdème de la cornée, rarement — la cécité, ятрогенная la cataracte traumatique, une réaction inflammatoire de la part du corps vitré (витреит), гипопион.

Description des réactions indésirables individuelles

Dans les études de phase III sous forme humide de DMLA, il y a eu une augmentation de l'incidence des hémorragies sous-conjonctivales chez les patients recevant des médicaments antithrombotiques. L'augmentation de l'incidence de ce phénomène était comparable chez les patients recevant le ranibizumab et le médicament Eylia^®.

Les PBX sont des phénomènes indésirables potentiellement associés à l'inhibition systémique du VEGF. Théoriquement, il existe un risque d'ATS, y compris un accident vasculaire cérébral et un infarctus du myocarde, après l'administration intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF.

Dans les études cliniques du médicament Eylia^® les patients présentant une forme humide de DMLA, de DMO, de CVC, de VEVC et de VNV myopique présentaient une faible incidence de PBX. Pour chacune des indications, aucune différence significative n'a été observée entre les groupes de patients traités par aflibercept et les patients des groupes de contrôle respectifs.

Comme toutes les protéines thérapeutiques, le médicament Eylia^® a un potentiel immunogène.

¹Au cours de la période post — enregistrement, les réactions d'hypersensibilité signalées comprenaient des éruptions cutanées, des démangeaisons, de l'urticaire et, dans certains cas, des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères.

²Conditions associées, comme on le sait, à la forme humide de la DMLA. N'ont été observés que dans les études avec une forme humide de DMLA.

³Endophtalmie avec culture semée et non ensemencée.

Les réactions indésirables les plus fréquentes (HP) (de tous les degrés de gravité, avec une fréquence ≥20%), observées au moins 2% plus fréquemment lors de l'utilisation du schéma chimiothérapeutique Eylia^®/FOLFIRI que lors de l'utilisation d'un schéma chimiothérapeutique FOLFIRI. il y avait les HP suivantes (par ordre de diminution de l'incidence): leucopénie, diarrhée, neutropénie, protéinurie, augmentation de l'activité ACT, stomatite, fatigue, thrombocytopénie, augmentation de l'activité ALT, augmentation de la pression ARTÉRIELLE, diminution du poids corporel, diminution de l'appétit, saignements de nez, douleurs abdominales, dysphonie, augmentation de la créatinine sérique et maux de tête.

HP 3-4 de gravité la plus fréquente (avec une fréquence ≥5%), observée au moins 2% plus souvent lors de l'utilisation du schéma chimiothérapeutique Eylia^®/FOLFIRI par rapport au schéma chimiothérapeutique FOLFIRI. il y avait les HP suivantes (par ordre de diminution de l'incidence): neutropénie, diarrhée, augmentation de la pression ARTÉRIELLE, leucopénie, stomatite, fatigue, protéinurie et asthénie.

En général, l'arrêt du traitement en raison de l'apparition d'événements indésirables (tous les degrés de gravité) a été observé chez 26,8% des patients recevant un schéma chimiothérapeutique Eylia^®/FOLFIRI, comparativement à 12,1% des patients recevant un schéma chimiothérapeutique FOLFIRI. Les HP les plus courantes qui ont provoqué l'abandon du traitement chez ≥1% des patients traités par le schéma chimiothérapeutique Eylia^®/FOLFIRI. étaient: asthénie / fatigue, infections, diarrhée, déshydratation, augmentation de la pression ARTÉRIELLE, stomatite, complications thromboemboliques veineuses, neutropénie et protéinurie.

Correction de la dose du médicament Eylia^® (réduction de la dose et / ou omissions d'administration) a été réalisée chez 16,7%. Des retards dans les cycles de traitement ultérieurs supérieurs à 7 jours ont été observés chez 59,7% des patients traités par le schéma chimiothérapeutique Eylia^®/FOLFIRI, comparativement à 42,6% des patients recevant un schéma chimiothérapeutique FOLFIRI.

La mort de causes autres que la progression de la maladie, observée dans les 30 jours suivant le dernier cycle du schéma chimiothérapeutique étudié, a été enregistrée chez 2,6% des patients traités par le schéma chimiothérapeutique Eylia^®/FOLFIRI. et chez 1% des patients traités par un schéma chimiothérapeutique FOLFIRI. Cause du décès des patients traités par le schéma chimiothérapeutique de Zaltra^®/FOLFIRI ont été: l'infection (y compris нейтропенический septicémie) chez 4 patients, de la déshydratation chez 2 patients, une hypovolémie chez 1 patient, l'encéphalopathie métabolique chez 1 patient, les maladies respiratoires (insuffisance respiratoire aiguë, pneumonie par aspiration et embolie pulmonaire) chez 3 patients, les troubles du du GASTROINTESTINAL (saignement d'un ulcère duodénal, l'inflammation GASTRO-intestinale, l'obstruction totale de l'intestin) chez 3 patients, le décès de causes inconnues chez 2 patients.

Voici les HP et les écarts par rapport à la norme des paramètres de laboratoire observés chez les patients traités par le schéma chimiothérapeutique Eylia^®/FOLFIRI en les divisant en classes d'organes systémiques selon la classification du dictionnaire Médical pour les activités réglementaires et juridiques MedDRA.

Les HP présentées ci-dessous ont été définies comme des réactions cliniques indésirables ou des écarts par rapport à la norme de laboratoire ayant une fréquence supérieure de ≥2% (pour les HP de tous les degrés de gravité) dans le groupe de traitement par aflibercept par rapport au groupe placebo dans une étude réalisée chez des patients atteints de CIPR. L'intensité HP a été classée selon NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria. échelle d'évaluation des critères généraux de toxicité du National cancer Institute des États-Unis) version 3.0.

L'incidence de HP a été déterminée selon la classification de l'OMS comme suit: très souvent — ≥10%, souvent — ≥1–<10%, rarement — ≥0,1–<1%, rarement — ≥0,01–<0,1%, très rarement — <0,001%, fréquence inconnue — il n'est pas possible de déterminer la fréquence d'occurrence.

Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent-infections (de tous les degrés de gravité), y compris les infections des voies urinaires, nasopharyngite, infections des voies respiratoires supérieures, pneumonie, infections au site d'insertion du cathéter, infections dentaires, souvent — infections neutropéniques/septicémie (de tous les degrés de gravité,y compris ≥3 degrés de gravité).

Du sang et du système lymphatique: très souvent — une leucopénie (tous les degrés de gravité, y compris ≥3-ème degré de gravité), la neutropénie (tous les degrés de gravité, y compris ≥3-ème degré de gravité), la thrombopénie (tous les degrés de gravité), et la neutropénie fébrile (tous les degrés de gravité, y compris ≥3-ème degré de gravité), la thrombopénie (≥3-ème degré de gravité).

Du système immunitaire: souvent-réactions d'hypersensibilité (tous les degrés de gravité), rarement — réactions d'hypersensibilité (≥3ème degré de gravité).

Troubles métaboliques et nutritionnels: très souvent-diminution de l'appétit (tous les degrés de gravité), souvent — déshydratation (tous les degrés de gravité et ≥3 degrés de gravité), diminution de l'appétit (≥3 degrés de gravité).

Du système nerveux: très souvent — mal de tête (de tous les degrés de gravité), souvent-mal de tête (≥3ème degré de gravité), rarement — SOZL.

Du côté des vaisseaux:^®, le développement d'hémorragies intracrâniennes sévères et de saignements pulmonaires/hémoptysie, incl.avec issue fatale, a été signalé.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin: très souvent, — dyspnée (tous les degrés de gravité), épistaxis (saignement de nez à tous les degrés de gravité), dysphonie (tous les degrés de gravité), souvent — la douleur dans le domaine de l'oropharynx (tous les degrés de gravité), la rhinorrhée (observés rhinorrhée seulement 1-2 degré de gravité), rarement — dyspnée (≥3-ème degré de gravité), des saignements de nez (≥3-ème degré de gravité), dysphonie (≥3-ème degré de gravité), la douleur dans le domaine de l'oropharynx (≥3-ème degré de gravité).

Du tractus gastro-intestinal: très souvent — diarrhée (tous les degrés de gravité en t.h. ≥3ème degré de gravité), stomatite (tous les degrés de gravité, en t.h..h. (≥3e degré de gravité), y compris les perforations fatales des parois gastro-intestinales, les saignements du rectum (≥3e degré de gravité), la stomatite aphteuse (≥3e degré de gravité), la douleur dans le rectum (≥3e degré de gravité)

De la part de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent-le syndrome de l'érythrodysesthésie Palm-plantaire (tous les degrés de gravité), souvent — l'hyperpigmentation de la peau (tous les degrés de gravité), le syndrome de l'érythrodysesthésie Palm-plantaire (≥3 degrés de gravité).

Du côté des reins et des voies urinaires: très souvent-protéinurie (selon les données cliniques et de laboratoire combinées) (tous les degrés de gravité), augmentation de la concentration de créatinine sérique (tous les degrés de gravité), souvent — protéinurie (≥3 degrés de gravité), rarement-syndrome néphrotique. Un patient atteint de protéinurie et d'augmentation de la pression ARTÉRIELLE sur 611 patients traités par le schéma chimiothérapeutique Eylia^®/FOLFIRI. on a diagnostiqué une microangiopathie thrombotique.

Troubles généraux et réactions au site d'administration: très souvent — les efforts de l'état (tous les degrés de gravité), une sensation de fatigue (tous les degrés de gravité, y compris ≥3-ème degré de gravité), est souvent des efforts de l'état (≥3-ème degré de gravité), rarement — cicatrisation de la plaie (déhiscence de la plaie, l'anastomose) (tous les degrés de gravité, y compris ≥3-ème degré de gravité).

Données de laboratoire et instrumentales: très souvent-augmentation de l'activité ACT, ALT (tous les degrés de gravité), diminution du poids corporel (tous les degrés de gravité), souvent — augmentation de l'activité ACT, ALT (≥3 degrés de gravité), diminution du poids corporel (≥3 degrés de gravité).

Fréquence HP chez des groupes de patients particuliers

Âge avancé. Chez les patients âgés (≥ 65 ans), l'incidence de diarrhée, de vertiges, d'asthénie, de perte de poids et de déshydratation était supérieure de plus de 5% à celle des patients plus jeunes. Les patients âgés doivent être surveillés de près pour détecter le développement de diarrhée et/ou une éventuelle déshydratation.

Insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère au moment du début de l'utilisation du médicament Eylia^® l'incidence de HP était comparable à celle des patients sans insuffisance rénale au moment du début de l'utilisation du médicament Eylia^®. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, l'apparition de HP non rénale était généralement comparable à celle des patients sans insuffisance rénale, à l'exception d'une fréquence de déshydratation supérieure à 10% (tous les degrés de gravité).

Immunogénicité. Comme tous les autres médicaments protéiques, aflibercept présente un risque potentiel d'immunogénicité. En général, selon les résultats de toutes les études cliniques sur le cancer, aucun des patients n'a trouvé un titre élevé d'anticorps anti-aflibercept.

Application post-commercialisation du médicament

Du côté du cœur: la fréquence est inconnue-insuffisance cardiaque, diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche.

Du tissu musculo-squelettique et conjonctif: la fréquence est inconnue-ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients prenant aflibercept, en particulier chez des patients présentant certains facteurs de risque d'ostéonécrose de la mâchoire, tels que l'utilisation de bisphosphonates et/ou des procédures dentaires invasives.

Les réactions indésirables les plus fréquentes (HP) (de tous les degrés de gravité, avec une fréquence ≥20%), observées au moins 2% plus souvent lors de l'utilisation du schéma chimiothérapeutique Zaltrap^®/FOLFIRI que lors de l'utilisation d'un schéma chimiothérapeutique FOLFIRI. il y avait les HP suivantes (par ordre de diminution de l'incidence): leucopénie, diarrhée, neutropénie, protéinurie, augmentation de l'activité ACT, stomatite, fatigue, thrombocytopénie, augmentation de l'activité ALT, augmentation de la pression ARTÉRIELLE, diminution du poids corporel, diminution de l'appétit, saignements de nez, douleurs abdominales, dysphonie, augmentation de la créatinine sérique et maux de tête.

HP 3-4 de gravité la plus fréquente (avec une fréquence ≥5%), observée au moins 2% plus souvent lors de l'utilisation du schéma chimiothérapeutique Zaltrap^®/FOLFIRI par rapport au schéma chimiothérapeutique FOLFIRI. il y avait les HP suivantes (par ordre de diminution de l'incidence): neutropénie, diarrhée, augmentation de la pression ARTÉRIELLE, leucopénie, stomatite, fatigue, protéinurie et asthénie.

En général, l'arrêt du traitement en raison de l'apparition d'événements indésirables (tous les degrés de gravité) a été observé chez 26,8% des patients recevant un schéma chimiothérapeutique Zaltrap^®/FOLFIRI, comparativement à 12,1% des patients recevant un schéma chimiothérapeutique FOLFIRI. Les HP les plus fréquemment rencontrés, qui ont été la raison de l'échec du traitement chez ≥1% des patients traités par le schéma chimiothérapeutique Zaltrap^®/FOLFIRI. étaient: asthénie / fatigue, infections, diarrhée, déshydratation, augmentation de la pression ARTÉRIELLE, stomatite, complications thromboemboliques veineuses, neutropénie et protéinurie.

Correction de la dose du médicament Zaltrap^® (réduction de la dose et / ou omissions d'administration) a été réalisée chez 16,7%. Des retards dans les cycles de traitement ultérieurs supérieurs à 7 jours ont été observés chez 59,7% des patients recevant un schéma chimiothérapeutique Zaltrap^®/FOLFIRI, comparativement à 42,6% des patients recevant un schéma chimiothérapeutique FOLFIRI.

La mort de causes autres que la progression de la maladie, observée dans les 30 jours suivant le dernier cycle du schéma chimiothérapeutique étudié, a été enregistrée chez 2,6% des patients traités par le schéma chimiothérapeutique Zaltrap^®/FOLFIRI. et chez 1% des patients traités par un schéma chimiothérapeutique FOLFIRI. Cause du décès des patients traités par le schéma chimiothérapeutique de Zaltra^®/FOLFIRI ont été: l'infection (y compris нейтропенический septicémie) chez 4 patients, de la déshydratation chez 2 patients, une hypovolémie chez 1 patient, l'encéphalopathie métabolique chez 1 patient, les maladies respiratoires (insuffisance respiratoire aiguë, pneumonie par aspiration et embolie pulmonaire) chez 3 patients, les troubles du du GASTROINTESTINAL (saignement d'un ulcère duodénal, l'inflammation GASTRO-intestinale, l'obstruction totale de l'intestin) chez 3 patients, le décès de causes inconnues chez 2 patients.

Les HP et les écarts par rapport à la norme des paramètres de laboratoire observés chez les patients traités par le schéma chimiothérapeutique Zaltrap sont présentés ci-dessous^®/FOLFIRI en les divisant en classes d'organes systémiques selon la classification du dictionnaire Médical pour les activités réglementaires et juridiques MedDRA.

Les HP présentées ci-dessous ont été définies comme des réactions cliniques indésirables ou des écarts par rapport à la norme de laboratoire ayant une fréquence supérieure de ≥2% (pour les HP de tous les degrés de gravité) dans le groupe de traitement par aflibercept par rapport au groupe placebo dans une étude réalisée chez des patients atteints de CIPR. L'intensité HP a été classée selon NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria. échelle d'évaluation des critères généraux de toxicité du National cancer Institute des États-Unis) version 3.0.

L'incidence de HP a été déterminée selon la classification de l'OMS comme suit: très souvent — ≥10%, souvent — ≥1–<10%, rarement — ≥0,1–<1%, rarement — ≥0,01–<0,1%, très rarement — <0,001%, fréquence inconnue — il n'est pas possible de déterminer la fréquence d'occurrence.

Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent-infections (de tous les degrés de gravité), y compris les infections des voies urinaires, nasopharyngite, infections des voies respiratoires supérieures, pneumonie, infections au site d'insertion du cathéter, infections dentaires, souvent — infections neutropéniques/septicémie (de tous les degrés de gravité,y compris ≥3 degrés de gravité).

Du sang et du système lymphatique: très souvent — une leucopénie (tous les degrés de gravité, y compris ≥3-ème degré de gravité), la neutropénie (tous les degrés de gravité, y compris ≥3-ème degré de gravité), la thrombopénie (tous les degrés de gravité), et la neutropénie fébrile (tous les degrés de gravité, y compris ≥3-ème degré de gravité), la thrombopénie (≥3-ème degré de gravité).

Du système immunitaire: souvent-réactions d'hypersensibilité (tous les degrés de gravité), rarement — réactions d'hypersensibilité (≥3ème degré de gravité).

Troubles métaboliques et nutritionnels: très souvent-diminution de l'appétit (tous les degrés de gravité), souvent — déshydratation (tous les degrés de gravité et ≥3 degrés de gravité), diminution de l'appétit (≥3 degrés de gravité).

Du système nerveux: très souvent — mal de tête (de tous les degrés de gravité), souvent-mal de tête (≥3ème degré de gravité), rarement — SOZL.

Du côté des vaisseaux:^®, le développement d'hémorragies intracrâniennes sévères et de saignements pulmonaires/hémoptysie, incl.avec issue fatale, a été signalé.

Du système respiratoire, des organes thoraciques et du médiastin: très souvent, — dyspnée (tous les degrés de gravité), épistaxis (saignement de nez à tous les degrés de gravité), dysphonie (tous les degrés de gravité), souvent — la douleur dans le domaine de l'oropharynx (tous les degrés de gravité), la rhinorrhée (observés rhinorrhée seulement 1-2 degré de gravité), rarement — dyspnée (≥3-ème degré de gravité), des saignements de nez (≥3-ème degré de gravité), dysphonie (≥3-ème degré de gravité), la douleur dans le domaine de l'oropharynx (≥3-ème degré de gravité).

Du tractus gastro-intestinal: très souvent — diarrhée (tous les degrés de gravité en t.h. ≥3ème degré de gravité), stomatite (tous les degrés de gravité, en t.h..h. (≥3e degré de gravité), y compris les perforations fatales des parois gastro-intestinales, les saignements du rectum (≥3e degré de gravité), la stomatite aphteuse (≥3e degré de gravité), la douleur dans le rectum (≥3e degré de gravité)

De la part de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent-le syndrome de l'érythrodysesthésie Palm-plantaire (tous les degrés de gravité), souvent — l'hyperpigmentation de la peau (tous les degrés de gravité), le syndrome de l'érythrodysesthésie Palm-plantaire (≥3 degrés de gravité).

Du côté des reins et des voies urinaires: très souvent-protéinurie (selon les données cliniques et de laboratoire combinées) (tous les degrés de gravité), augmentation de la concentration de créatinine sérique (tous les degrés de gravité), souvent — protéinurie (≥3 degrés de gravité), rarement-syndrome néphrotique. Un patient atteint de protéinurie et d'augmentation de la pression ARTÉRIELLE sur 611 patients traités par le schéma chimiothérapeutique Zaltrap^®/FOLFIRI. on a diagnostiqué une microangiopathie thrombotique.

Troubles généraux et réactions au site d'administration: très souvent — les efforts de l'état (tous les degrés de gravité), une sensation de fatigue (tous les degrés de gravité, y compris ≥3-ème degré de gravité), est souvent des efforts de l'état (≥3-ème degré de gravité), rarement — cicatrisation de la plaie (déhiscence de la plaie, l'anastomose) (tous les degrés de gravité, y compris ≥3-ème degré de gravité).

Données de laboratoire et instrumentales: très souvent-augmentation de l'activité ACT, ALT (tous les degrés de gravité), diminution du poids corporel (tous les degrés de gravité), souvent — augmentation de l'activité ACT, ALT (≥3 degrés de gravité), diminution du poids corporel (≥3 degrés de gravité).

Fréquence HP chez des groupes de patients particuliers

Âge avancé. Chez les patients âgés (≥ 65 ans), l'incidence de diarrhée, de vertiges, d'asthénie, de perte de poids et de déshydratation était supérieure de plus de 5% à celle des patients plus jeunes. Les patients âgés doivent être surveillés de près pour détecter le développement de diarrhée et/ou une éventuelle déshydratation.

Insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère au moment du début de l'utilisation du médicament Zaltrap^® l'incidence de HP était comparable à celle des patients sans insuffisance rénale au moment du début de l'utilisation du médicament Zaltrap^®. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, l'apparition de HP non rénale était généralement comparable à celle des patients sans insuffisance rénale, à l'exception d'une fréquence de déshydratation supérieure à 10% (tous les degrés de gravité).

Immunogénicité. Comme tous les autres médicaments protéiques, aflibercept présente un risque potentiel d'immunogénicité. En général, selon les résultats de toutes les études cliniques sur le cancer, aucun des patients n'a trouvé un titre élevé d'anticorps anti-aflibercept.

Application post-commercialisation du médicament

Du côté du cœur: la fréquence est inconnue-insuffisance cardiaque, diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche.

Du tissu musculo-squelettique et conjonctif: la fréquence est inconnue-ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients prenant aflibercept, en particulier chez des patients présentant certains facteurs de risque d'ostéonécrose de la mâchoire, tels que l'utilisation de bisphosphonates et/ou des procédures dentaires invasives.

Signes: dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg ont été utilisées à des intervalles de 1 mois, des cas isolés de surdosage ont été observés avec une dose de 8 mg.un Surdosage avec l'introduction d'un plus grand volume de solution peut entraîner une augmentation de la PIO.

Traitement: en cas de surdosage, la PIO doit être surveillée, si nécessaire, le médecin traitant doit commencer un traitement adéquat pour sa correction.

Informations sur la sécurité de la prise du médicament Eylia^® à des doses supérieures à 7 mg / kg 1 fois toutes les 2 semaines ou 9 mg/kg 1 fois toutes les 3 semaines, il n'y a pas.

Signes: les HP les plus fréquemment observés avec ces schémas posologiques étaient similaires à ceux observés avec le médicament à des doses thérapeutiques.

Traitement: un traitement d'entretien est nécessaire, en particulier la surveillance et le traitement de l'augmentation de la pression ARTÉRIELLE et de la protéinurie. Antidote spécifique du médicament Eylia^® être absent. Le patient doit être soumis à une surveillance médicale attentive pour détecter et contrôler toute HP décrite dans la section «effets Secondaires».

Informations sur la sécurité de la prise du médicament Zaltrap^® à des doses supérieures à 7 mg / kg 1 fois toutes les 2 semaines ou 9 mg/kg 1 fois toutes les 3 semaines, il n'y a pas.

Signes: les HP les plus fréquemment observés avec ces schémas posologiques étaient similaires à ceux observés avec le médicament à des doses thérapeutiques.

Traitement: un traitement d'entretien est nécessaire, en particulier la surveillance et le traitement de l'augmentation de la pression ARTÉRIELLE et de la protéinurie. Antidote spécifique du médicament Zaltrap^® être absent. Le patient doit être soumis à une surveillance médicale attentive pour détecter et contrôler toute HP décrite dans la section «effets Secondaires».

L'aflibercept est une protéine hybride recombinante composée de fragments de domaines extracellulaires des récepteurs humains VEGF-1 (VEGFR-1) et -2 (VEGFR-2) couplés au fragment Fc d'IgG humain (IgG1).

L'aflibercept est produit par les cellules K1 de l'ovaire de hamster chinois (yach, CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Aflibercept agit comme un récepteur piège soluble qui lie le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-a) et le facteur de croissance placentaire (PIGF) à une affinité plus élevée que leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation de ces récepteurs VEGF apparentés.

Mécanisme d'action

VEGF-A et PIGF sont des membres de la famille des facteurs angiogéniques VEGF, qui ont de puissants effets chimiotactiques mitogènes sur les cellules endothéliales et augmentent la perméabilité vasculaire. Le VEGF agit par l'intermédiaire de deux types de récepteurs de la tyrosine kinase, VEGFR-1 et VEGFR-2, représentés à la surface des cellules endothéliales. Le PIGF se lie uniquement au VEGFR-1, qui est également présent à la surface des leucocytes. Une activation excessive du VEGF-A de ces récepteurs peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Dans ces processus, le PIGF peut montrer une synergie avec le VEGF-A et stimule également l'infiltration des leucocytes et l'inflammation vasculaire

Effets pharmacodynamiques

Dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) néovasculaire (forme humide) - forme humide de DMLA

La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation pathologique de la choroïde. Suintement de sang et de liquide de pathologiquement неоваскуляризированной хориоидеи peut provoquer un épaississement de la zone centrale de la rétine (ЦЗС) ou un gonflement et/ou une hémorragie de la rétine/субретинальное l'espace, ce qui entraîne une baisse de l'acuité visuelle.

Sécurité et efficacité du médicament Eylia^® sous forme humide, la DMLA a été évaluée dans deux essais randomisés multicentriques en double aveugle avec contrôle actif — VIEW1 et VIEW2. Dans ces études, 2 412 patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1:1:1 pour recevoir le médicament Eylia^® (1817 patients) ou ranibizumab dans les régimes suivants.

1) Médicament Eylia^® 2 mg toutes les 8 semaines après 3 injections mensuelles initiales (médicament Eylia^® 2q8).

2) Médicament Eylia^® 2 mg toutes les 4 semaines (médicament Eylia^® 2q4).

3) Médicament Eylia^® 0,5 mg toutes les 4 semaines (médicament Eylia^® 0,5q4).

4) Ranibizumab 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5q4).

Les études ont inclus des patients âgés de 49 à 99 ans, l'âge moyen étant de 76 ans. Environ 89% des patients (1616 sur 1817) randomisés dans les groupes de médicaments Eylia^®. étaient âgés de 65 ans ou plus, environ 63% (1139 sur 1817) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Au cours de la deuxième année d'études, les patients ont continué à recevoir les médicaments à la même dose que celle qui leur avait été prescrite initialement, mais dans un schéma posologique modifié, qui, selon le protocole, était basé sur les résultats de l'acuité visuelle et des paramètres anatomiques altérés, l'intervalle maximal entre les injections n'étant pas supérieur à 12 semaines.

Dans les deux études, le critère d'efficacité principal était la proportion de patients répondant aux exigences du protocole dont l'acuité visuelle était maintenue, ce qui impliquait une perte de moins de 15 lettres sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study. Étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique) à la 52e semaine par rapport à la condition initiale.

Dans l'étude VIEW1 à la 52e semaine, l'amélioration de l'acuité visuelle a été maintenue chez 95,1% des patients traités par Eylia^® 2 mg toutes les 8 semaines après 3 injections mensuelles initiales, contre 94,4% des patients traités par ranibizumab 0,5 mg toutes les 4 semaines.

Dans l'étude VIEW2 à la 52e semaine, l'amélioration de l'acuité visuelle a été maintenue chez 95,6% des patients traités par Eylia^® 2 mg toutes les 8 semaines après 3 injections mensuelles initiales, contre 94,4% des patients traités par ranibizumab 0,5 mg toutes les 4 semaines.

Les deux études ont montré que le médicament Eylia^® et le ranibizumab, utilisé à une dose de 0,5 mg toutes les 4 semaines, est comparable en efficacité clinique.

On trouvera dans le tableau 1 une Description détaillée des résultats de l'analyse des données combinées des deux études.

Tableau 1

Évaluation de l'efficacité aux 52e et 96e semaines, données d'étude combinées VIEW1 et VIEW2

Chez les patients traités avec le médicament Eylia^® (1 injection par mois pendant 3 mois consécutifs, puis 1 injection tous les 2 mois), l'épaisseur de la zone rétinienne centrale (TCC) et la taille moyenne de la zone de néovascularisation pathologique ont diminué peu de temps après le début du traitement, ce qui correspond aux résultats obtenus avec le ranibizumab à 0,5 mg chaque mois.

La réduction obtenue de la taille de la zone de néovascularisation pathologique et du TCC est restée stable au cours de la deuxième année d'étude jusqu'à la Dernière évaluation à la 96e semaine, avec 2 à 4% des patients nécessitant toutes les injections sur une base mensuelle et un tiers des patients au moins une injection avec un intervalle de traitement de 1 mois. Dans les deux études, une diminution de la zone de néovascularisation pathologique a été observée dans tous les groupes avec des schémas posologiques différents.

Oedème maculaire résultant de l'occlusion de la veine centrale rétinienne (OCVS) ou de ses branches (OVVS)

Dans le CVC et le VEVC, une ischémie rétinienne se développe, ce qui indique la libération de VEGF, ce qui déstabilise les contacts serrés et stimule la prolifération des cellules endothéliales. L'expression accrue du VEGF est associée à des complications telles que la perturbation de la barrière hémato-phtalmique, l'œdème rétinien dû à une perméabilité vasculaire accrue, la néovascularisation.

Sécurité et efficacité du médicament Eylia^® ont été évalués dans deux essais contrôlés randomisés multicentriques en double aveugle COPERNICUS et GALILEO, qui comprenait 358 patients présentant un œdème maculaire développé à la suite d'un CVC. Dans les deux études, les patients ont été randomisés dans un rapport de 3:2 pour recevoir 2 mg du médicament Eylia^® toutes les 4 semaines (217 patients) (groupe de médicaments Eylia^® 2q4) ou dans le groupe témoin pour recevoir des injections simulées toutes les 4 semaines.

Les études ont inclus des patients âgés de 22 à 89 ans, l'âge moyen étant de 64 ans. Dans les études sur l'indication de l'OCVS, environ 52% des patients (112 sur 217) randomisés dans le groupe du médicament Eylia^®. étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 18% (38 sur 217) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Après 6 injections mensuelles consécutives, les patients n'ont continué à recevoir le traitement que s'ils répondaient à des critères prédéterminés pour poursuivre le traitement, à l'exception des patients du groupe témoin de l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir des injections simulées jusqu'à la 52e semaine. À partir de ce moment, tous les patients ont été traités s'ils répondaient à des critères prédéterminés.

Dans les deux études, le critère d'efficacité principal était la proportion de patients dont la MCI avait augmenté d'au moins 15 lettres après 24 semaines par rapport à la condition initiale. Le critère d'évaluation secondaire était un changement d'acuité visuelle à la 24e semaine par rapport à l'état initial.

Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives en faveur du médicament Eylia^® dans les deux études. Une amélioration de la mcoz a été obtenue après 3 mois, suivie d'une stabilisation de l'acuité visuelle et du TCC au 6ème mois. Des différences statistiquement significatives ont persisté jusqu'à la 52e semaine.

Les résultats des analyses des deux études sont décrits en détail dans le tableau 2 et la figure 1.

Tableau 2

Évaluation de l'efficacité dans la recherche COPERNICUS et GALILEO aux 24e, 52e et 76/100e semaines

¹ Dans l'étude COPERNICUS les patients du groupe témoin pourraient avoir reçu le médicament Eylia^® par nécessité (PRN) toutes les 4 semaines pendant la période allant de la 24e à la 52e semaine, les patients ont consulté un médecin toutes les 4 semaines.

² Dans l'étude COPERNICUS le groupe témoin et le groupe médicamenteux Eylia^® 2 mg de médicament Eylia^® 2 mg si nécessaire (PRN) toutes les 4 semaines de la 52e à la 96e semaine: les patients devaient consulter un médecin tous les trimestres, mais pouvaient venir à un rendez-vous toutes les 4 semaines si nécessaire.

³ Dans l'étude GALILEO de la 52e à la 68e semaine, le groupe témoin et le groupe médicamenteux Eylia^® 2 mg de médicament Eylia^® 2 mg si nécessaire (PRN) toutes les 8 semaines, les patients sont venus à la réception obligatoire toutes les 8 semaines.

Figure 1. Variation moyenne de l'acuité visuelle de l'état initial à la semaine 76/100 dans différents groupes dans les études COPERNICUS et GALILEO.

Sécurité et efficacité du médicament Eylia^® ont été évalués dans un essai contrôlé randomisé multicentrique en double aveugle VIBRANT, qui comprenait 181 patients atteints d'œdème maculaire développé à la suite du VEMS, y compris le VEMS hémirétinal. Dans cette étude, les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir le médicament Eylia^® à une dose de 2 mg toutes les 8 semaines après 6 injections mensuelles initiales (91 patients) ou dans un groupe de patients recevant initialement une photocoagulation au laser (groupe témoin actif).

L'étude comprenait des patients âgés de 42 à 94 ans, l'âge moyen étant de 65 ans. Dans une étude sur les indications du DREE, environ 58% des patients (53 sur 91) randomisés dans le groupe de médicaments Eylia^®. étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 23% (21 sur 91) étaient âgés de 75 ans ou plus.

À partir de la 12e semaine, les patients du groupe de contrôle actif ont pu recevoir une photocoagulation au laser supplémentaire, appelée «thérapie de sauvetage», à un intervalle minimum de 12 semaines. À partir de la 24e semaine, les patients du groupe de contrôle actif répondant à des critères prédéterminés ont pu recevoir une» thérapie de sauvetage " avec le médicament Eylia^® à une dose de 2 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois, puis toutes les 8 semaines.

Dans l'étude VIBRANT le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients dont la MCI avait augmenté d'au moins 15 lettres après 24 semaines par rapport à l'état initial, ce chiffre dans le groupe de médicaments Eylia^® il était supérieur au groupe de contrôle actif.

Dans l'étude VIBRANT le critère d'évaluation secondaire était une amélioration de l'acuité visuelle à la 24e semaine par rapport à la condition initiale, qui était statistiquement significative en faveur du médicament Eylia^®. L'amélioration de la vision s'est produite rapidement et a atteint la valeur maximale au 3ème mois, suivie du maintien des valeurs atteintes jusqu'au 12ème mois.

À partir de la 24e semaine, 67 patients du groupe de contrôle actif ont reçu une» thérapie de sauvetage " avec le médicament Eylia^® (groupe contrôle actif / médicament Eylia^® 2 mg), ce qui a entraîné une amélioration de l'acuité visuelle de 5 lettres en moyenne de la 24e à la 52e semaine.

Description détaillée des résultats de l'analyse de l'étude VIBRANT voir le tableau 3 et la figure 2.

Tableau 3

Évaluation de l'efficacité dans l'étude VIBRANT aux 24e et 52e semaines

¹Intervalle de traitement pour tous les patients du groupe Eylia^® a été augmenté à 8 semaines au cours de la période allant de la 24e à la 48e semaine.

² À partir de 24 semaines, les patients du groupe de contrôle actif répondant à au moins l'un des critères prédéfinis ont pu recevoir une» thérapie de sauvetage " avec Eylia^® (67 patients au total). Régime fixe de "thérapie de sauvetage" avec le médicament Eylia^® à une dose de 2 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois, puis des injections intravitréennes toutes les 8 semaines.

Figure 2. Variation moyenne de la MCI de l'état initial à la 52e semaine dans l'étude VIBRANT.

Chez les patients ayant reçu 6 injections mensuelles consécutives de 2 mg d'Eylia^®, une réponse morphologique persistante, rapide et prononcée (mesurée par l'amélioration des scores moyens du TJSC) a été notée. À la 24e semaine, la réduction du TCC était statistiquement supérieure à celle du groupe témoin dans les trois études (COPERNICUS (OCVS): -457 microns par rapport à -145 microns, GALILEO (OCVS): -449 microns par rapport à -169 microns, VIBRANT (DREE: -280 microns par rapport à -128 microns). La réduction du TJSC obtenue a été maintenue jusqu'à la fin de chaque étude: jusqu'à la 100E semaine de l'étude COPERNICUS, jusqu'à la 76e semaine de l'étude GALILEO et jusqu'à la 52e semaine dans l'étude VIBRANT.

Œdème maculaire diabétique (DMO)

La DMO est une conséquence de la rétinopathie diabétique et se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire et des dommages aux capillaires rétiniens, ce qui peut entraîner une perte d'acuité visuelle.

Sécurité et efficacité du médicament Eylia^® les patients atteints de DMO ont été évalués dans deux essais randomisés multicentriques à double insu avec contrôle actif. Au total, 862 patients ont été randomisés. Parmi ceux-ci, 576 patients ont été randomisés dans les groupes de médicaments Eylia^® dans deux études (VIVID-DME et VISTA-DME). Dans chaque étude, les patients ont été répartis au hasard en trois groupes dans un rapport de 1:1:1.

1) Médicament Eylia^® 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles.

2) Médicament Eylia^® 2 mg toutes les 4 semaines.

3) laser Coagulation dans la macula (contrôle actif).

Les études ont inclus des patients âgés de 23 à 87 ans, l'âge moyen étant de 63 ans. Dans les études de phase III sur les indications de DMO, environ 47% des patients (268 sur 576) randomisés dans les groupes de médicaments Eylia^®. étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 9% (52 sur 576) étaient âgés de 75 ans ou plus.

La plupart des patients inclus dans les deux études avaient un diabète de type 2.

À partir de la 24e semaine, les patients répondant à des seuils prédéterminés de perte de vision pourraient recevoir un traitement supplémentaire: patients des groupes de médicaments Eylia^® les patients du groupe témoin pourraient recevoir une coagulation au laser et un traitement par Eylia^®.

Dans les deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la valeur moyenne du changement de la MCI à la 52e semaine par rapport à l'état initial dans les groupes de médicaments Eylia^® 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles et le médicament Eylia^® 2 mg toutes les 4 semaines étaient statistiquement significatives et supérieures à celles du groupe témoin. Cet avantage a persisté jusqu'à la 100E semaine.

Description détaillée des résultats de la recherche VIVID-DME et VISTA-DME voir le tableau 4 et la figure 3.

Tableau 4

Évaluation de l'efficacité aux 52e et 100E semaines dans les études VIVID-DME et VISTA-DME

¹Après 5 injections mensuelles initiales.

Figure 3. Variation moyenne de la MCV sur l'échelle ETDRS dans la recherche VIVID-DME et VISTA-DME.

Dans la recherche VIVID-DME et VISTA-DME 36 (9%) et 197 (43%) patients ont reçu respectivement un traitement anti-VEGF antérieur, avec une période de lavage de 3 mois ou plus. Les effets du traitement dans les sous-groupes de patients traités avec un traitement pré-inhibiteur du VEGF étaient similaires à ceux observés chez les patients traités pour la première fois avec un traitement inhibiteur du VEGF.

Les patients présentant une lésion bilatérale pourraient recevoir un traitement anti-VEGF de l'autre œil si le médecin traitant le jugeait nécessaire. Dans l'étude VISTA-DME 217 (70,7%) patients traités par Eylia^®. des injections du médicament Eylia ont été effectuées^® dans les deux yeux jusqu'à la 100E semaine, dans l'étude VIVID-DME 97 (35,8%) patients traités par Eylia^®.des injections de divers médicaments anti-VEGF ont été effectuées dans l'autre œil.

Les paramètres d'efficacité et de sécurité étaient comparables à ceux de la population générale.

Peu de temps après le début du traitement chez les patients traités avec le médicament Eylia^®. il y avait une réponse rapide et prononcée des indicateurs morphologiques (TCC, niveau sur l'échelle d'évaluation de la gravité de la rétinopathie diabétique (DRSS). Dans la recherche VIVID-DME et VISTA-DME la diminution moyenne du TCC par rapport aux valeurs initiales à la 52e semaine était statistiquement significative dans le groupe de médicaments Eylia^® par rapport au groupe de thérapie au laser: -192,4 microns et -183,1 microns dans le groupe de médicament Eylia^® 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles et -66,2 microns et -73,3 microns dans le groupe de traitement au laser, respectivement.

Dans la recherche VIVID-DME et VISTA-DME amélioration de l'évolution de la rétinopathie diabétique à 2 niveaux ou plus sur l'échelle DRSS il a été évalué de manière préétablie et déterminé chez 73,7% des patients de l'étude VIVID-DME et chez 98,3 % des patients de l'étude VISTA-DME.

Dans une étude comparative indépendante (DRCR.net Protocol T un schéma posologique basé sur des critères stricts d'OCT et de modification de la vision lors d'un traitement répété a été appliqué. Dans le groupe de traitement aflibercept (224 patients), le résultat de ce traitement a été reçu par les patients en moyenne 9,2 injections, ce qui est similaire au nombre de doses reçues dans les groupes de médicament Eylia^® 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles dans les études VIVID-DME et VISTA-DME. alors que l'efficacité globale dans le groupe de traitement par aflibercept dans l'étude Protocol T était comparable à l'efficacité dans les groupes de médicaments Eylia^® 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles dans les études VIVID-DME et VISTA-DME. Dans l'étude Protocol T une amélioration moyenne de 13,3 lettres a été observée, 42% de la vision s'améliorant d'au moins 15 lettres par rapport à l'état initial. Les profils d'innocuité Ophtalmique et systémique (y compris les événements thromboemboliques artériels) étaient comparables à ceux des études VIVID-DME et VISTA-DME.

Néovascularisation choroïdienne myopique (CNV myopique)

La CNV myopique est une cause fréquente de perte de vision chez les adultes atteints de myopie pathologique. Il se manifeste par l'apparition de «fissures de laque», résultant de ruptures de la membrane de Bruch, et constitue le phénomène le plus menaçant pour la vision dans la myopie pathologique.

Sécurité et efficacité du médicament Eylia^® les patients atteints de NVC myopique non traités ont été évalués dans un essai contrôlé randomisé multicentrique en double aveugle MYRROR. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 3:1 pour recevoir 2 mg du médicament Eylia^® intravitréenne ou pour obtenir des injections simulées une fois au début de l'étude avec des injections supplémentaires en cas de persistance de la maladie ou de rechute jusqu'à la 24e semaine. À partir de la 24e semaine, les patients recevant des injections simulées pourraient recevoir la première dose du médicament Eylia^®. Ensuite, les patients des deux groupes pourraient recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance de la maladie ou de rechute.

Au total, 121 patients ont reçu un traitement et ont été évalués sur l'efficacité, dont 90 ont reçu le médicament Eylia^®. L'étude comprenait des patients âgés de 27 à 83 ans, l'âge moyen étant de 58 ans. Dans une étude sur l'indication de la CHLORONAPHTALÈNE myopique, environ 36% (33 sur 91) des patients randomisés dans le groupe du médicament Eylia^®. étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 10% (9 sur 91) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives en faveur du médicament Eylia^® sur le critère d'évaluation primaire (changement de la MCZ) et confirmant sur le critère d'évaluation secondaire (la proportion de patients dont la MCZ a augmenté d'au moins 15 lettres) à la 24e semaine par rapport à l'état initial. Les différences entre les deux extrémités ont persisté jusqu'à la 48e semaine.

Description détaillée des résultats de l'étude MYRROR voir le tableau 5 et la figure 4.

Tableau 5

Évaluation de l'efficacité à la 24e semaine (analyse primaire) et à la 48e semaine de l'étude MYRROR

Figure 4. Variation moyenne de l'acuité visuelle de l'état initial à la 48e semaine dans les groupes de traitement de l'étude MYRROR.

Dans l'étude MYRROR chez les patients traités avec le médicament Eylia^® (1 injection au début du traitement, avec des injections supplémentaires en cas de persistance de la maladie ou de rechute), le TCC a diminué peu de temps après le début du traitement, à la 24e semaine était statistiquement supérieur dans le groupe médicamenteux Eylia^® (-79 et -4 microns pour le groupe médicamenteux Eylia^® 2 mg et le groupe témoin, respectivement) et a persisté jusqu'à la 48e semaine. En outre, la taille moyenne des lésions de la CHLORONAPHTALÈNE a diminué.

Aflibercept est une protéine hybride recombinante composée de VEGF (vascular endothelial growth factor, facteurs endothéliaux de croissance vasculaire) parties des domaines extracellulaires du récepteur VEGF-1 et VEGF-2 connecté au domaine Fc (fragment capable de cristalliser) IgG₁ gens.

L'aflibercept est fabriqué à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant utilisant le système d'expression des cellules ovariennes du hamster chinois (cho) K-1.

Aflibercept est une glycoprotéine chimérique avec un poids moléculaire de 97 kDa, la glycosylation des protéines ajoute 15% au poids moléculaire total, ce qui porte le poids moléculaire total de l'aflibercept à 115 kDa.

Facteur de croissance vasculaire endothélial A (VEGF-A), facteur de croissance vasculaire endothélial Dans (VEGF-B) et facteur de croissance placentaire (PLGF) se référer à VEGF- une famille de facteurs angiogéniques pouvant agir comme de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et affectant la perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Action VEGF-A réalisée par deux récepteurs tyrosine kinases — VEGFR-1 et VEGFR-2, situés à la surface des cellules endothéliales. PLGF et VEGF-B se lient uniquement au récepteur tyrosine kinase VEGFR-1, qui, en plus d'être à la surface des cellules endothéliales, est également présent à la surface des leucocytes. Activation excessive de ces récepteurs VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une augmentation de la perméabilité vasculaire. PLGF il est également lié au développement de la néovascularisation pathologique et de l'infiltration tumorale par les cellules inflammatoires.

Aflibercept agit comme un récepteur piège soluble qui se lie à VEGF-A avec plus d'affinité que les récepteurs natifs VEGF-A. en outre, il se lie également à des ligands apparentés VEGF-B et PLGF. Aflibercept se lie aux humains VEGF-A, VEGF-B et PLGF avec la formation de complexes inertes stables qui n'ont pas d'activité biologique. Agissant comme un piège pour les ligands, l'aflibercept empêche les ligands endogènes de se lier aux récepteurs correspondants et, par conséquent, bloque la signalisation à travers ces récepteurs.

Aflibercept bloque l'activation des récepteurs VEGF et la prolifération des cellules endothéliales, inhibant ainsi la formation de nouveaux vaisseaux fournissant de l'oxygène et des nutriments aux tumeurs.

Aflibercept se lie à VEGF-A (constante d'équilibre de dissociation (CD) - 0,5 pmol pour VEGF-A165 et 0,36 pmol pour VEGF-A121), avec PLGF humain (CD 39 pmol pour PLGF-2), avec VEGF-B (CD 1,92 pmol) pour former un complexe inerte stable qui n'a pas d'activité biologique identifiable.

L'utilisation d'aflibercept chez des souris atteintes de tumeurs xénogreffes ou allogreffes a inhibé la croissance de différents types d'adénocarcinomes.

Chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CIPR) ayant déjà reçu une chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine (avec ou sans administration antérieure de bevacizumab), le schéma chimiothérapeutique d'Eylia^®/FOLFIRI (fluorouracile, irinotécan, folinate de calcium) a montré une augmentation statistiquement significative de la durée de vie par rapport au schéma chimiothérapeutique FOLFIRI.

Aflibercept est une protéine hybride recombinante composée de VEGF (vascular endothelial growth factor, facteurs endothéliaux de croissance vasculaire) parties des domaines extracellulaires du récepteur VEGF-1 et VEGF-2 connecté au domaine Fc (fragment capable de cristalliser) IgG gens.

L'aflibercept est fabriqué à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant utilisant le système d'expression des cellules ovariennes du hamster chinois (cho) K-1.

Aflibercept est une glycoprotéine chimérique avec un poids moléculaire de 97 kDa, la glycosylation des protéines ajoute 15% au poids moléculaire total, ce qui porte le poids moléculaire total de l'aflibercept à 115 kDa.

Facteur de croissance vasculaire endothélial A (VEGF-A), facteur de croissance vasculaire endothélial Dans (VEGF-B) et facteur de croissance placentaire (PLGF) se référer à VEGF- une famille de facteurs angiogéniques pouvant agir comme de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et affectant la perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Action VEGF-A réalisée par deux récepteurs tyrosine kinases — VEGFR-1 et VEGFR-2, situés à la surface des cellules endothéliales. PLGF et VEGF-B se lient uniquement au récepteur tyrosine kinase VEGFR-1, qui, en plus d'être à la surface des cellules endothéliales, est également présent à la surface des leucocytes. Activation excessive de ces récepteurs VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une augmentation de la perméabilité vasculaire. PLGF il est également lié au développement de la néovascularisation pathologique et de l'infiltration tumorale par les cellules inflammatoires.

Aflibercept agit comme un récepteur piège soluble qui se lie à VEGF-A avec plus d'affinité que les récepteurs natifs VEGF-A. en outre, il se lie également à des ligands apparentés VEGF-B et PLGF. Aflibercept se lie aux humains VEGF-A, VEGF-B et PLGF avec la formation de complexes inertes stables qui n'ont pas d'activité biologique. Agissant comme un piège pour les ligands, l'aflibercept empêche les ligands endogènes de se lier aux récepteurs correspondants et, par conséquent, bloque la signalisation à travers ces récepteurs.

Aflibercept bloque l'activation des récepteurs VEGF et la prolifération des cellules endothéliales, inhibant ainsi la formation de nouveaux vaisseaux fournissant de l'oxygène et des nutriments aux tumeurs.

Aflibercept se lie à VEGF-A (constante d'équilibre de dissociation (CD) - 0,5 pmol pour VEGF-A165 et 0,36 pmol pour VEGF-A121), avec PLGF humain (CD 39 pmol pour PLGF-2), avec VEGF-B (CD 1,92 pmol) pour former un complexe inerte stable qui n'a pas d'activité biologique identifiable.

L'utilisation d'aflibercept chez des souris atteintes de tumeurs xénogreffes ou allogreffes a inhibé la croissance de différents types d'adénocarcinomes.

Chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CIPR) ayant déjà reçu une chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine (avec ou sans administration antérieure de bevacizumab), le schéma chimiothérapeutique de Zaltrap^®/FOLFIRI (fluorouracile, irinotécan, folinate de calcium) a montré une augmentation statistiquement significative de la durée de vie par rapport au schéma chimiothérapeutique FOLFIRI.

Le Médicament Eylia^® injecté directement dans le corps vitré pour un effet local.

Aspiration. Après administration intravitréenne, l'aflibercept est lentement absorbé dans la circulation systémique, où il se trouve principalement sous la forme d'un complexe stable inactif avec le VEGF, seul l'aflibercept libre pouvant se lier au VEGF endogène.

Dans une étude de pharmacocinétique à échantillonnage fréquent chez 6 patients atteints de DMLA humide néovasculaire, le plasma C_max aflibercept libre (système C_max) dans les 1 à 3 jours suivant l'injection intravitréenne, les doses de 2 mg étaient faibles, avec une moyenne d'environ 0,02 µg/ml (plage de 0 à 0,054), et étaient indétectables 2 semaines après l'injection chez presque tous les patients. Aflibercept ne cumule pas dans le plasma sanguin avec administration intravitréenne toutes les semaines 4.

Distribution. Plasma moyen C_max l'aflibercept libre est environ 50 à 500 fois plus faible que les concentrations nécessaires pour inhiber l'activité biologique du VEGF dans le flux sanguin systémique de 50% chez des modèles animaux dans lesquels des modifications de la pression ARTÉRIELLE ont été observées après avoir atteint une concentration d'aflibercept libre dans le flux sanguin systémique d'environ 10 µg / ml. La concentration plasmatique moyenne d'aflibercept libre après une injection intravitréenne de 2 mg d'aflibercept chez les patients devrait être plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour lier la moitié du VEGF systémique (2,91 µg / ml) chez des volontaires sains. Ainsi, le développement d'effets pharmacodynamiques systémiques tels que des modifications de la pression ARTÉRIELLE est peu probable

Valeur moyenne C_max libre афлиберцепта dans le plasma selon les résultats d'études pharmacocinétiques avec la participation de patients avec ОЦВС, ОВЦВС, DMO et миопической ХНВ était comprise entre 0,03 à 0,05 µg/ml, les valeurs individuelles ne dépassent pas le 0,14 µg/ml par la suite, les concentrations plasmatiques de libre афлиберцепта diminué jusqu'à des valeurs inférieures ou proches de la limite inférieure de quantification, généralement dans un délai de 1 semaine. Après 4 semaines, avant la prochaine utilisation chez tous les patients, les concentrations étaient indétectables.

Métabolisme. Depuis le médicament Eylia^® - préparation protéique, aucune étude de son métabolisme n'a été menée.

Élimination. L'aflibercept libre se lie au VEGF pour former un complexe inerte stable. Comme d'autres grandes protéines, l'aflibercept libre et lié devrait être éliminé du corps par catabolisme protéolytique.

Différents groupes de patients

Âge avancé. La conformité avec les conditions particulières n'est pas nécessaire. L'expérience d'utilisation chez les patients atteints de DMO de plus de 75 ans est limitée.

Enfants. Le Médicament Eylia^® il n'est pas utilisé dans ce groupe de patients pour les indications de la forme humide de la DMLA, du CTSV, du DREE, de la DMO et de la CHLORONAPHTALÈNE myopique.

La violation de la fonction rénale. Aucune étude spéciale impliquant des patients présentant une fonction rénale altérée recevant le médicament Eylia^®, non réalisée.

Analyse des données pharmacocinétiques de l'étude VIEW2 a montré que chez 40% des patients présentant une insuffisance rénale (24% — légère, 15% — modérée et 1% — sévère) après l'administration intravitréenne toutes les 4 ou 8 semaines, les différences dans les concentrations plasmatiques de la substance active n'ont pas été notées.

Des résultats similaires ont été obtenus chez les patients atteints d'OCVS dans l'étude GALILEO, DMO dans l'étude VIVID-DME et avec la CNV myopique dans l'étude MYRROR.

Absorption. Dans les études précliniques menées sur des modèles tumoraux, les doses biologiquement actives d'aflibercept étaient corrélées aux doses nécessaires pour créer des concentrations d'aflibercept libre circulant dans le sang systémique supérieures aux concentrations d'aflibercept circulant dans le sang systémique associé à VEGF. Concentrations circulant dans le sang systémique VEGF aflibercept lorsque sa dose augmente augmente jusqu'à ce que la plupart VEGF il ne s'avère pas lié. Une augmentation supplémentaire de la dose d'aflibercept entraîne une augmentation dose-dépendante de la concentration d'aflibercept libre circulant dans le sang systémique et seulement une légère augmentation supplémentaire de la concentration associée à VEGF aflibercept.

Chez les patients, le médicament Eylia^® administré à une dose de 4 mg / kg / in toutes les 2 semaines, au cours de laquelle il y a un excès de concentration d'aflibercept libre circulant sur la concentration d'aflibercept associée à VEGF.

À la dose recommandée de 4 mg / kg 1 fois toutes les 2 semaines, les concentrations d'aflibercept libre sont proches des valeurs de C_ss, ont été atteints au cours du deuxième cycle de traitement avec peu ou pas d'accumulation (coefficient d'accumulation de 1,2 à l'état d'équilibre, par rapport à la concentration d'aflibercept libre lors de la première administration).

Distribution. V_ss l'aflibercept libre est de 8 L.

Métabolisme. Comme aflibercept est une protéine, aucune étude de son métabolisme n'a été menée. Aflibercept devrait se décomposer en petits peptides et en acides aminés individuels.

Élimination. L'aflibercept libre circulant dans la circulation systémique se lie principalement à VEGF- la famille avec la formation de complexes inactifs stables. On s'attend à ce que, comme d'autres grandes protéines associées à VEGF et l'aflibercept libre sera progressivement éliminé du flux sanguin systémique par d'autres mécanismes biologiques tels que le catabolisme protéolytique.

À des doses supérieures à 2 mg / kg, la clairance de l'aflibercept libre était de 1 l/jour avec un T final_1/2 6 jours.

Les protéines de haut poids moléculaire ne sont pas excrétées par les reins, de sorte que l'excrétion rénale d'aflibercept devrait être minime.

Linéarité / non-linéarité d'élimination. En raison de la liaison ciblée de l'aflibercept à sa cible (endogène VEGF) aflibercept libre à des doses inférieures à 2 mg / kg a montré une diminution rapide (non linéaire) de ses concentrations dans le flux sanguin systémique, apparemment liée à sa liaison à haute affinité à l'endogène VEGF. Dans une plage de doses allant de 2 à 9 mg/kg, la clairance de l'aflibercept libre devient linéaire, apparemment par des mécanismes d'excrétion biologique insaturés tels que le catabolisme des protéines.

Groupes de patients particuliers

Enfants. Avec / dans l'introduction du médicament Eylia^® à des doses de 2, 2,5, 3 mg/kg toutes les 2 semaines. 8 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides (âgés de 5 à 17 ans), t moyen_1/2 l'aflibercept libre, déterminé après l'administration de la première dose, était d'environ 4 jours (de 3 à 6 jours).

Les patients âgés. L'âge n'affecte pas la pharmacocinétique de l'aflibercept.

Sexe. Malgré les différences de clairance de l'aflibercept libre et V_d chez les hommes et les femmes, il n'y avait pas de différences liées au sexe dans son exposition systémique lorsqu'il est utilisé à une dose de 4 mg/kg.

Indice de masse corporelle. Le poids corporel a influencé la clairance de l'aflibercept libre et V_d. ainsi, chez les patients pesant plus de 100 kg, une augmentation de 29% de l'exposition systémique à aflibercept a été observée.

La race. L'appartenance raciale et ethnique n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'aflibercept.

Insuffisance hépatique. Études officielles sur l'utilisation du médicament Eylia^® chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été réalisée.

Chez les patients présentant une légère (concentration totale de bilirubine dans le sang ≤1,5 VGN à toutes les valeurs de l'activité ACT) et moyenne (concentration totale de bilirubine dans le sang >1,5–3 VGN à toutes les valeurs de l'activité ACT) insuffisance hépatique n'a pas été détecté un changement dans la clairance de l'aflibercept. Il n'y a pas de données sur la pharmacocinétique de l'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (concentration totale de bilirubine dans le sang >3 VGN pour toutes les valeurs d'activité ACT).

Insuffisance rénale. Études officielles sur l'utilisation du médicament Eylia^® chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été réalisée.

Aucune différence dans l'exposition systémique (ASC) de l'aflibercept libre n'a été trouvée chez les patients présentant une insuffisance rénale de divers degrés de gravité lors de l'utilisation du médicament Eylia^® à une dose de 4 mg / kg.

Absorption. Dans les études précliniques menées sur des modèles tumoraux, les doses biologiquement actives d'aflibercept étaient corrélées aux doses nécessaires pour créer des concentrations d'aflibercept libre circulant dans le sang systémique supérieures aux concentrations d'aflibercept circulant dans le sang systémique associé à VEGF. Concentrations circulant dans le sang systémique VEGF aflibercept lorsque sa dose augmente augmente jusqu'à ce que la plupart VEGF il ne s'avère pas lié. Une augmentation supplémentaire de la dose d'aflibercept entraîne une augmentation dose-dépendante de la concentration d'aflibercept libre circulant dans le sang systémique et seulement une légère augmentation supplémentaire de la concentration associée à VEGF aflibercept.

Chez les patients, le médicament Zaltrap^® administré à une dose de 4 mg / kg / in toutes les 2 semaines, au cours de laquelle il y a un excès de concentration d'aflibercept libre circulant sur la concentration d'aflibercept associée à VEGF.

À la dose recommandée de 4 mg / kg 1 fois toutes les 2 semaines, les concentrations d'aflibercept libre sont proches des valeurs de C_ss, ont été atteints au cours du deuxième cycle de traitement avec peu ou pas d'accumulation (coefficient d'accumulation de 1,2 à l'état d'équilibre, par rapport à la concentration d'aflibercept libre lors de la première administration).

Distribution. V_ss l'aflibercept libre est de 8 L.

Métabolisme. Comme aflibercept est une protéine, aucune étude de son métabolisme n'a été menée. Aflibercept devrait se décomposer en petits peptides et en acides aminés individuels.

Élimination. L'aflibercept libre circulant dans la circulation systémique se lie principalement à VEGF- la famille avec la formation de complexes inactifs stables. On s'attend à ce que, comme d'autres grandes protéines associées à VEGF et l'aflibercept libre sera progressivement éliminé du flux sanguin systémique par d'autres mécanismes biologiques tels que le catabolisme protéolytique.

À des doses supérieures à 2 mg / kg, la clairance de l'aflibercept libre était de 1 l/jour avec un T final_1/2 6 jours.

Les protéines de haut poids moléculaire ne sont pas excrétées par les reins, de sorte que l'excrétion rénale d'aflibercept devrait être minime.

Linéarité / non-linéarité d'élimination. En raison de la liaison ciblée de l'aflibercept à sa cible (endogène VEGF) aflibercept libre à des doses inférieures à 2 mg / kg a montré une diminution rapide (non linéaire) de ses concentrations dans le flux sanguin systémique, apparemment liée à sa liaison à haute affinité à l'endogène VEGF. Dans une plage de doses allant de 2 à 9 mg/kg, la clairance de l'aflibercept libre devient linéaire, apparemment par des mécanismes d'excrétion biologique insaturés tels que le catabolisme des protéines.

Groupes de patients particuliers

Enfants. Avec / dans l'introduction du médicament Zaltrap^® à des doses de 2, 2,5, 3 mg/kg toutes les 2 semaines. 8 patients pédiatriques atteints de tumeurs solides (âgés de 5 à 17 ans), t moyen_1/2 l'aflibercept libre, déterminé après l'administration de la première dose, était d'environ 4 jours (de 3 à 6 jours).

Les patients âgés. L'âge n'affecte pas la pharmacocinétique de l'aflibercept.

Sexe. Malgré les différences de clairance de l'aflibercept libre et V_d chez les hommes et les femmes, il n'y avait pas de différences liées au sexe dans son exposition systémique lorsqu'il est utilisé à une dose de 4 mg/kg.

Indice de masse corporelle. Le poids corporel a influencé la clairance de l'aflibercept libre et V_d. ainsi, chez les patients pesant plus de 100 kg, une augmentation de 29% de l'exposition systémique à aflibercept a été observée.

La race. L'appartenance raciale et ethnique n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'aflibercept.

Insuffisance hépatique. Études officielles sur l'utilisation du médicament Zaltrap^® chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été réalisée.

Chez les patients présentant une légère (concentration totale de bilirubine dans le sang ≤1,5 VGN à toutes les valeurs de l'activité ACT) et moyenne (concentration totale de bilirubine dans le sang >1,5–3 VGN à toutes les valeurs de l'activité ACT) insuffisance hépatique n'a pas été détecté un changement dans la clairance de l'aflibercept. Il n'y a pas de données sur la pharmacocinétique de l'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (concentration totale de bilirubine dans le sang >3 VGN pour toutes les valeurs d'activité ACT).

Insuffisance rénale. Études officielles sur l'utilisation du médicament Zaltrap^® chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été réalisée.

Aucune différence dans l'exposition systémique (ASC) de l'aflibercept libre n'a été trouvée chez les patients présentant une insuffisance rénale de divers degrés de gravité lors de l'utilisation du médicament Zaltrap^® à une dose de 4 mg / kg.

Aucune étude n'a été menée sur les interactions médicamenteuses.

L'utilisation combinée de la thérapie photodynamique avec la vertéporfine et le médicament Eylia^® n'a pas été étudié, par conséquent, le profil de sécurité est inconnu.

Études officielles sur l'interaction médicamenteuse avec le médicament Eylia^® n'ont pas été réalisées.

Dans les études comparatives de la concentration libre et lié афлиберцепта en combinaison avec d'autres médicaments ont été similaires à celles observées афлиберцепта lors de la monothérapie, ce qui indique que la combinaison des données (oxaliplatine, le cisplatine, fluorouracile, irinotécan, le docetaxel, пеметрексед, la gemcitabine et l'erlotinib) n'affectent pas la pharmacocinétique de афлиберцепта.

À son tour, aflibercept n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'irinotécan, du fluorouracile, de l'oxaliplatine, du cisplatine, du docétaxel, du pemetrexed, de la gemcitabine et de l'erlotinib.

Études officielles sur l'interaction médicamenteuse avec le médicament Zaltrap^® n'ont pas été réalisées.

Dans les études comparatives de la concentration libre et lié афлиберцепта en combinaison avec d'autres médicaments ont été similaires à celles observées афлиберцепта lors de la monothérapie, ce qui indique que la combinaison des données (oxaliplatine, le cisplatine, fluorouracile, irinotécan, le docetaxel, пеметрексед, la gemcitabine et l'erlotinib) n'affectent pas la pharmacocinétique de афлиберцепта.

À son tour, aflibercept n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'irinotécan, du fluorouracile, de l'oxaliplatine, du cisplatine, du docétaxel, du pemetrexed, de la gemcitabine et de l'erlotinib.