Voltaren

VOLTAREN_® (comprimés entériques de diclofénac sodique)

75 mg - comprimés rose clair, biconvexes, triangulaires, à enrobage entérique (imprimé VOLTAREN 75 on un côté à l'encre noire)

Bouteilles de 100 - NDC 0028-0264-01

à température ambiante 20 Conserver ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F à 86 ° F).

protéger contre l'humidité.

dans un récipient hermétique (USP).

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ 07936. Révisé: mai 2016

Considérez attentivement les avantages et les risques potentiels de VOLTAREN_® (comprimés entériques de sodium de diclofénac) et autres options de traitement avant d'utiliser VOLTAREN. Utilisez la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte conformément aux objectifs de traitement individuels du patient (voir AVERTISSEMENTS; Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations).

VOLTAREN s'affiche :

pour soulager les signes et symptômes de l'arthrose
pour soulager les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde
pour une utilisation aiguë ou à long terme pour soulager les signes et symptômes de la spondylarthrite ankylosante

Considérez attentivement les avantages et les risques potentiels de VOLTAREN_® (comprimés entériques de sodium de diclofénac) et autres options de traitement avant d'utiliser VOLTAREN. Utilisez la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte conformément aux objectifs de traitement individuels du patient (voir AVERTISSEMENTS; Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations).

Après avoir observé la réaction au traitement initial par VOLTAREN, la dose et la fréquence doivent être adaptées aux besoins d'un seul patient.

Pour soulager l'arthrose, la dose recommandée est de 100 à 150 mg / jour en doses divisées (50 mg deux fois par jour ou trois fois par jour ou 75 mg deux fois par jour).

Pour soulager la polyarthrite rhumatoïde, la dose recommandée est de 150 à 200 mg / jour en doses divisées (50 mg trois fois par jour). ou quatre fois par jour ou 75 mg deux fois par jour.).

Pour soulager la spondylarthrite ankylosante, la dose recommandée est de 100 à 125 mg / jour, administrée en 25 mg quatre fois par jour, si nécessaire avec une dose supplémentaire de 25 mg avant le coucher.

Différentes formulations de diclofénac [VOLTAREN_® (comprimés entériques de sodium diclofénac); VOLTAREN_®-XR (comprimés à libération prolongée de diclofénac sodique); CATAFLAM_® (diclofénac Potassium à libération immédiate)] ne sont pas nécessairement bioéquivalents, même si la force du milligramme est la même.

AVERTISSEMENTS

Événements thrombotiques cardiovasculaires

Des études cliniques avec plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs de la COX-2 pouvant aller jusqu'à trois ans ont montré un risque accru d'événements thrombotiques cardiovasculaires graves (CV), y compris l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC, qui peuvent être mortels. Sur la base des données disponibles, il n'est pas clair que le risque d'événements thrombotiques CV soit similaire pour tous les AINS. L'augmentation relative des événements thrombotiques CV graves par rapport à la valeur initiale grâce à l'utilisation d'AINS semble être similaire chez les patients atteints et sans maladie CV connue ou facteurs de risque de maladie CV. Cependant, les patients atteints d'une maladie CV connue ou de facteurs de risque avaient une incidence absolue plus élevée d'événements thrombotiques CV graves en raison de leur taux de référence accru. Certaines études observationnelles ont révélé que ce risque accru d'événements thrombotiques graves de CV a commencé au cours des premières semaines de traitement. L'augmentation du risque thrombotique CV a été observée de la manière la plus cohérente à des doses plus élevées.

Pour minimiser le risque potentiel d'un événement CV indésirable chez les patients traités par AINS, utilisez la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester conscients du développement de tels événements tout au long du traitement, même sans symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des symptômes des événements CV graves et des étapes nécessaires.

Il n'y a aucune preuve cohérente que l'utilisation concomitante d'aspirine réduit le risque accru d'événements thrombotiques CV graves associés à l'utilisation d'AINS. L'utilisation concomitante d'aspirine et d'un AINS tels que le diclofénac augmente le risque d'événements gastro-intestinaux graves (IG) (voir AVERTISSEMENTS ; Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations).

Chirurgie de la greffe de dérivation de l'artère coronaire (CABG)

Deux grands essais cliniques contrôlés avec un AINS COX-2 sélectif pour traiter la douleur dans les 10 à 14 premiers jours après la chirurgie du CABG ont montré une incidence accrue d'infarctus du myocarde et d'AVC. Les AINS sont contre-indiqués lors du réglage du CABG (voir CONTRAINDICATIONS).

Patients post-MI

Des études d'observation menées dans le registre national danois ont montré que les patients traités par des AINS dans la période post-IM présentaient un risque accru de réinfarctus, de décès lié au CV et de mortalité toutes causes confondues, à compter de la première semaine de traitement. Dans la même cohorte, l'incidence des décès au cours de la première année après l'IM 20 pour 100 années-personnes chez les patients traités par AINS a été comparée à 12 pour 100 années-personnes chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux de mortalité absolu ait quelque peu diminué après la première année après l'IM, le risque relatif accru de décès chez les utilisateurs d'AINS a persisté pendant au moins les quatre prochaines années de suivi.

Évitez d'utiliser VOLTAREN chez les patients atteints d'IM récent, sauf si l'utilisation devrait l'emporter sur le risque d'événements thrombotiques CV récurrents. Lorsque VOLTAREN est utilisé chez des patients atteints d'un IM récent, surveiller les patients pour détecter les signes d'ischémie cardiaque.

Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations

Les AINS, y compris le diclofénac, provoquent de graves effets secondaires gastro-intestinaux (GI), notamment une inflammation, des saignements, une ulcération et des perforations de l'œsophage, de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. Ces événements indésirables graves peuvent survenir à tout moment avec ou sans symptômes d'avertissement chez les patients traités par des AINS. Un seul patient sur cinq qui développe un événement gastro-intestinal indésirable grave dans le traitement par AINS est symptomatique. Des ulcères gastro-intestinaux supérieurs, des saignements abondants ou des perforations d'AINS sont survenus chez environ 1% des patients traités pendant 3 à 6 mois et environ 2% à 4% des patients traités pendant un an.. La thérapie à court terme n'est pas non plus sans risque.

Facteurs de risque de saignement gastro-intestinal, d'ulcération et de perforations

Les patients ayant des antécédents d'ulcères gastriques et / ou de saignements gi utilisant des AINS présentaient un risque plus élevé de 10 fois de développer un saignement gastro-intestinal par rapport aux patients sans ces facteurs de risque. D'autres facteurs qui augmentent le risque de saignement gastro-intestinal chez les patients traités par des AINS comprennent une durée plus longue de traitement par AINS, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, d'aspirine, d'anticoagulants ou d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)., Fumer, consommer de l'alcool, plus vieux et mauvaise santé générale. La plupart des rapports post-commercialisation d'événements gastro-intestinaux mortels se sont produits chez les personnes âgées ou affaiblies. De plus, il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée et / ou de coagulopathie.

Stratégies pour minimiser les risques d'IG chez les patients traités par AINS:

utiliser le dosage efficace le plus bas pour la durée la plus courte possible.
éviter de donner plus d'un AINS à la fois
Évitez d'utiliser chez les patients à risque plus élevé, sauf si l'on s'attend à ce qu'il profite du risque accru de Saignement. Des thérapies alternatives doivent être envisagées pour ces patients ainsi que pour ceux qui saignent activement autre que NSAID .
Restez vigilant avec les signes et symptômes d'ulcération et de saignement gi pendant le traitement par AINS.
initier l'évaluation et le traitement immédiatement si un événement grave est suspecté et indésirable arrêter voltaren jusqu'à ce qu'un événement grave indésirable au GI soit exclu.
surveiller avec l'utilisation simultanée d'aspirine à faible dose pour les patients atteints de prophylaxie cardiaque plus d'informations sur les saignements gi (voir EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).

Hépatotoxicité

Dans les études cliniques avec des produits contenant du diclofénac, des augmentations significatives (DH plus de trois fois la LSN) ont été observées chez environ 2% des quelque 5700 patients à un certain moment du traitement par le diclofénac (l'ALAT n'a pas été mesuré dans toutes les études).

Dans une grande étude ouverte et contrôlée menée auprès de 3 700 patients traités par diclofénac sodique oral pendant 2 à 6 mois, les patients ont été de nouveau surveillés après 8 semaines et 1 200 patients après 24 semaines. Des augmentations significatives de l'ALAT et / ou de l'AST sont survenues chez environ 4% des patients et ont inclus des augmentations significatives (plus de 8 fois la LSN) chez environ 1% des 3 700 patients . Dans cette étude ouverte, les patients qui ont reçu du diclofénac avaient une incidence plus élevée d'augmentation limite (moins de 3 fois la LSN), modérée (3 à 8 fois la LSN) et marquée (plus de 8) par rapport aux autres AINS - fois la LSN) de l'ALAT ou AST observé. Des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients atteints d'arthrose que chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Presque toutes les augmentations significatives des transaminases ont été détectées avant que les patients ne deviennent symptomatiques. Des tests anormaux sont survenus au cours des 2 premiers mois du traitement par le diclofénac chez 42 des 51 patients dans toutes les études qui ont développé une augmentation significative de la transaminase.

Des rapports post-commercialisation ont signalé des cas d'hépatotoxicité induite par un médicament au cours du premier mois et dans certains cas au cours des 2 premiers mois de traitement, mais peuvent survenir à tout moment pendant le traitement par le diclofénac. La surveillance post-commercialisation a signalé des cas de réactions hépatiques sévères, notamment une nécrose hépatique, une jaunisse, une hépatite fulminante avec et sans jaunisse et une insuffisance hépatique. Certains de ces cas signalés ont entraîné des décès ou des transplantations hépatiques.

Dans une étude rétrospective européenne basée sur la population et contrôlée par cas, 10 cas de lésions hépatiques induites par le diclofénac ont été associés à l'utilisation actuelle par rapport à la non-utilisation du diclofénac avec un rapport de cotes statistiquement significatif de 4 fois ajusté des dommages hépatiques. Dans cette étude spéciale, basée sur un total de 10 cas de lésions hépatiques associées au diclofénac, le rapport de cotes ajusté a continué d'augmenter avec le sexe féminin, des doses de 150 mg ou plus et la durée d'utilisation pendant plus de 90 jours.

Les médecins doivent mesurer les transaminases au départ et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme par le diclofénac, car une hépatotoxicité sévère peut se développer sans prodrom des symptômes distinctifs. Les temps optimaux pour la première mesure de transaminases et les suivantes ne sont pas connus. Sur la base des données des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation, les transaminases doivent être surveillées dans les 4 à 8 semaines suivant le début du traitement par le diclofénac. Cependant, des réactions hépatiques sévères peuvent survenir à tout moment pendant le traitement par le diclofénac.

Si des tests hépatiques anormaux persistent ou s'aggravent, si des signes cliniques et / ou des symptômes se développent qui correspondent à une maladie du foie, ou si des manifestations systémiques se produisent (par ex. éosinophilie, éruption cutanée, douleurs abdominales, diarrhée, urine foncée, etc.).), VOLTAREN doit être arrêté immédiatement.

Informer les patients sur les signes avant-coureurs et les symptômes de l'hépatotoxicité (par ex. nausées, fatigue, léthargie, diarrhée, démangeaisons, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes "grippaux"). Lorsque des signes et symptômes cliniques se développent qui correspondent à une maladie du foie ou lorsque des manifestations systémiques se produisent (par ex. éosinophilie, éruption cutanée, etc.), Arrêtez VOLTAREN immédiatement et effectuez une évaluation clinique du patient.

Pour minimiser le risque potentiel d'un événement hépatique indésirable chez les patients traités par VOLTAREN, utilisez la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible. Soyez prudent lorsque vous prescrivez VOLTAREN avec des médicaments d'accompagnement connus pour être potentiellement hépatotoxiques (par ex. paracétamol, antibiotiques, antiépileptiques).

Hypertension

Les AINS, y compris VOLTAREN, peuvent entraîner une nouvelle apparition d'hypertension ou une aggravation de l'hypertension existante, chacune pouvant contribuer à l'augmentation de l'incidence des événements CV. Les patients prenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques abrasifs peuvent avoir une réponse altérée à ces thérapies lors de la prise d'AINS. (voir EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).

Surveiller la pression artérielle (BP) pendant le début du traitement par les AINS et tout au long du traitement.

Insuffisance cardiaque et œdème

La méta-analyse de coopération des essais contrôlés randomisés par le Coxib et les AINS traditionnels a montré une augmentation d'environ la double de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les COX - 2 patients traités sélectivement et patients traités par les AINS non sélectifs par rapport aux patients sous placebo. Dans une étude de registre national danois chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, l'utilisation d'AINS a augmenté le risque mi, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque et décès.

De plus, une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez certains patients traités par des AINS. L'utilisation du diclofénac peut atténuer les effets secondaires de plusieurs agents thérapeutiques pour le traitement de ces maladies (par ex. diurétiques, inhibiteurs de l'ECA ou inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine [ARB]) (voir EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).

Évitez d'utiliser VOLTAREN chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, sauf si le bénéfice devrait l'emporter sur le risque d'aggravation de l'insuffisance cardiaque. Lorsque VOLTAREN est utilisé chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, surveiller les patients pour détecter des signes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Toxicité rénale et hyperkaliémie

toxicité rénale

L'administration à long terme d'AINS a entraîné une nécrose rénale papillaire et d'autres lésions rénales.

Une toxicité rénale a également été observée chez des patients chez lesquels les prostaglandines rénales jouent un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Chez ces patients, l'administration d'AINS peut entraîner une réduction dose-dépendante de la formation de prostaglandines et du flux sanguin rénal secondaire, ce qui peut entraîner une compensation rénale ouverte. Les patients les plus à risque de cette réaction sont les patients atteints d'insuffisance rénale, de déshydratation, d'hypovolémie, d'insuffisance cardiaque, d'insuffisance hépatique, les patients prenant des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA ou ARB, et les personnes âgées. l'arrêt du traitement par AINS est généralement suivi d'une récupération à l'état de prétraitement.

Il n'y a aucune information sur l'utilisation de VOLTAREN chez les patients atteints d'insuffisance rénale avancée issu d'études cliniques contrôlées. Les effets rénaux de VOLTAREN peuvent accélérer la progression de l'insuffisance rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale préexistante.

Statut de volume correct chez les patients déshydratés ou hypovolémiques avant le début de VOLTAREN. Surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique, une insuffisance cardiaque, une déshydratation ou une hypovolémie lors de l'utilisation de VOLTAREN (voir EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT). Évitez d'utiliser VOLTAREN chez les patients atteints d'une maladie rénale avancée, sauf si le bénéfice devrait l'emporter sur le risque d'aggravation de la fonction rénale. Lorsque VOLTAREN est utilisé chez des patients atteints d'une maladie rénale avancée, surveiller les patients pour détecter des signes d'aggravation de la fonction rénale.

Hyperkaliémie

Une augmentation de la kaliémie, y compris une hyperkaliémie, a été rapportée avec l'utilisation d'AINS chez certains patients sans insuffisance rénale. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, ces effets ont été attribués à un état hyporéninémique-hypoaldostéronique.

Réactions anaphylactiques

Le diclofénac a été associé à des réactions anaphylactiques chez des patients avec et sans hypersensibilité connue au diclofénac et chez des patients souffrant d'asthme sensible à l'aspirine (voir CONTRAINDICATIONS, AVERTISSEMENTS;Aggravation de l'asthme associée à la sensibilité à l'aspirine).

Exacerbation de l'asthme associée à la sensibilité à l'aspirine

Une sous-population de patients asthmatiques peut souffrir d'asthme sensible à l'aspirine, qui peut inclure une rhinosinusite chronique, qui est compliquée par les polypes nasaux; bronchospasme sévère, potentiellement mortel; et / ou intolérance à l'aspirine et à d'autres AINS. Étant donné que la réactivité croisée entre l'aspirine et d'autres AINS a été rapportée chez de tels patients aspirinsensibles, VOLTAREN est contre-indiqué chez les patients présentant cette forme d'aspirinsensibilité (voir CONTRAINDICATIONS). Lorsque VOLTAREN est utilisé chez des patients souffrant d'asthme préexistant (sans sensibilité connue à l'aspirine), les patients surveillent les changements dans les signes et symptômes de l'asthme.

Réactions cutanées sévères

Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent provoquer des effets secondaires cutanés graves, tels que la dermatite exfoliatrice, le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (RTE), qui peuvent être mortelles. Ces événements graves peuvent se produire sans avertissement. Informez les patients sur les signes et symptômes de réactions cutanées graves et arrêtez d'utiliser VOLTAREN la première fois que vous ressentez une éruption cutanée ou d'autres signes d'hypersensibilité. VOLTAREN est contre-indiqué chez les patients présentant des réactions cutanées sévères antérieures aux AINS (voir CONTRAINDICATIONS).

Fermeture prématurée du canal artériel fœtal

Le diclofénac peut provoquer la fermeture prématurée du canal artériel fœtal. Évitez d'utiliser des AINS, y compris VOLTAREN, chez les femmes enceintes 30 semaines de grossesse (troisième trimestre) (voir PRÉCAUTIONS; Grossesse).

Toxicité hématologique

Une anémie s'est produite chez des patients traités par des AINS. Cela peut être dû à une perte de sang occulte ou macroscopique, à une rétention hydrique ou à un effet incomplètement décrit sur l'érythropoïèse. Si un patient traité par VOLTAREN présente des signes ou des symptômes d'anémie, surveiller l'hémoglobine ou l'hématocrite.

Les AINS, y compris les VOLTAREN, peuvent augmenter le risque de saignement. Conditions comorbides telles que troubles de la coagulation, utilisation simultanée de la warfarine, d'autres anticoagulants, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (par ex. l'aspirine), les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) peuvent augmenter ce risque. Surveillez ces patients pour détecter des signes de saignement (voir EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).

PRÉCAUTIONS

général

VOLTAREN_{& reg;} (comprimés entériques de diclofénac sodique) ne peut pas remplacer les corticostéroïdes ou traiter l'insuffisance corticostéroïdes. L'arrêt brutal des corticostéroïdes peut exacerber la maladie. Les patients traités par corticostéroïdes prolongés doivent arrêter lentement leur traitement si une décision est prise d'arrêter les corticostéroïdes et le patient doit être examiné pour détecter des signes d'effets secondaires, y compris une insuffisance surrénale et une aggravation des symptômes de l'arthrite. L'activité pharmacologique de VOLTAREN dans la réduction de la fièvre et de l'inflammation peut réduire l'utilisation de ces signes diagnostiques pour identifier les complications des affections suspectées non infectieuses et douloureuses.

Informations pour les patients

Informez le patient à lire l'étiquette du patient approuvée par la FDA (guide de médication) qui est incluse avec chaque patient Recette donnée. Fournissez aux patients, aux familles ou aux soignants les informations suivantes auparavant Début du traitement par VOLTAREN et périodiquement au cours du traitement en cours.

Événements thrombotiques cardiovasculaires :

Conseiller aux patients de connaître les symptômes des événements thrombotiques cardiovasculaires, y compris les douleurs thoraciques Essoufflement, faiblesse ou flou de la parole, et l'un de ces symptômes à signaler au vôtre Docteur immédiatement (voir AVERTISSEMENTS; Événements thrombotiques cardiovasculaires).

Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations

Informez les patients pour signaler à votre médecin les symptômes d'ulcération et de saignement, y compris la douleur épigastrique, la dyspepsie, la melène et l'hématémèse. Informez les patients atteints d'aspirine à faible dose pour la prophylaxie cardiaque sur le risque accru de signes et de symptômes de saignement gi (voir AVERTISSEMENTS ; Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations).

Hépatotoxicité

Informer les patients sur les signes avant-coureurs et les symptômes de l'hépatotoxicité (par ex. nausées, fatigue, léthargie, prurit, diarrhée, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit et symptômes «grippaux»). Si cela se produit demander aux patients d'arrêter VOLTAREN et de consulter immédiatement un médecin (voir AVERTISSEMENTS ; Hépatotoxicité).

Insuffisance cardiaque et œdème:

Conseiller aux patients d'être conscients des symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive, y compris l'essoufflement prise de poids ou œdème inexplicable et contactez votre médecin si de tels symptômes surviennent (voir AVERTISSEMENTS; Insuffisance cardiaque et œdème).

Réactions anaphylactiques

Parlez aux patients des signes d'une réaction anaphylactique (par ex. essoufflement, gonflement du visage ou Gorge). Demandez aux patients de demander une aide d'urgence immédiate lorsqu'ils surviennent (voir AVERTISSEMENTS ; Réactions anaphylactiques).

Réactions cutanées sévères

Recommandez au patient d'arrêter VOLTAREN immédiatement si vous développez une éruption cutanée et contactez votre médecin dès que possible (voir AVERTISSEMENTS ; Réactions cutanées graves).

Fertilité féminine

Conseiller les femmes à potentiel reproductif qui souhaitent devenir enceintes d'AINS, y compris VOLTAREN, peut être accompagnée d'un retard réversible dans l'ovulation (voir PRÉCAUTIONS; Cancérogenèse, Mutagenèse, altération de la fertilité).

Toxicité fœtale

Informez les femmes enceintes sur l'évitement de l'utilisation de VOLTAREN et d'autres AINS à partir de 30 semaines de grossesse, car il existe un risque de fermeture prématurée du canal artériel fœtal (voir avertissements ; Fermeture prématurée du canal artériel fœtal).

Évitez d'utiliser des AINS en même temps

Informer les patients que l'utilisation simultanée de VOLTAREN avec d'autres AINS ou salicylates (par ex. diflunisal, salsalat) n'est pas recommandé en raison du risque accru de toxicité gastro-intestinale et d'une faible ou nulle augmentation de l'efficacité (voir AVERTISSEMENTS ; Saignement gastro-intestinal, ulcération, perforations et interactions médicamenteuses). Avertissez les patients qui peuvent avoir des AINS «par le comptoir» pour traiter le rhume, la fièvre ou l'insomnie.

Utilisation d'AINS et d'aspirine à faible dose

Informez les patients que l'aspirine à faible dose ne doit pas être utilisée en même temps que VOLTAREN jusqu'à ce que vous parliez à votre médecin (voir INTERACTIONS avec MÉDICAMENTS).

Masculation de l'inflammation et de la fièvre

L'activité pharmacologique de VOLTAREN dans la réduction de l'inflammation et éventuellement de la fièvre peut réduire les signes diagnostiques utilisés pour détecter les infections.

Surveillance en laboratoire

Étant donné que des saignements gastro-intestinaux graves, une hépatotoxicité et des lésions rénales peuvent survenir sans symptômes ni signes d'avertissement, vous devez surveiller régulièrement les patients traités par AINS à long terme avec un CBC et un profil chimique (voir - AVERTISSEMENTS; Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforation ainsi que hépatotoxicité).

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Études de cancérogénicité à long terme chez le rat ayant reçu du diclofénac sodique jusqu'à 2 mg / kg / jour (environ 0,1 fois la dose humaine recommandée (MRHD) de VOLTAREN, 200 mg / jour, sur la base de la comparaison de la surface corporelle (BSA)) ), n'ont montré aucune augmentation significative de l'incidence tumorale. Une étude de cancérogénicité de 2 ans menée chez la souris contenant du diclofénac sodique à des doses allant jusqu'à 0,3 mg / kg / jour (environ 0,007 fois MRHD basé sur la comparaison BSA) chez l'homme et 1 mg / kg / jour (environ 0,02 fois le MRHD utilisé sur la base de la comparaison BSA) n'a montré aucun potentiel chez les femmes.

Mutagenèse

Le diclofénac sodique n'a montré aucune activité mutagène in vitro - tests de mutation ponctuelle chez les mammifères - (lymphome de souris) et systèmes de test microbien (levure, ames) et était chez plusieurs mammifères - - in vitro - - et - in vivo - - tests non mutagènes, y compris les études dominantes sur le chromosome germépithélial létal et masculin chez la souris et les études sur l'aberration chromosomique et chromosomique chez les hamsters chinois.

Insuffisance de la fertilité

Le diclofénac sodique, qui a été administré à des rats mâles et femelles à 4 mg / kg / jour (environ 0,2 fois le MRHD sur la base de la comparaison BSA), n'a eu aucun effet sur la fertilité.

Sur la base du mécanisme d'action, l'utilisation d'AINS médiés par la prostaglandine, y compris VOLTAREN, peut retarder ou empêcher la rupture des follicules ovariens, qui a été associée à une infertilité réversible chez certaines femmes. Des études animales publiées ont montré que l'administration d'inhibiteurs de synthèse des prostaglandines a le potentiel de perturber la rupture folliculaire médiée par la prostaglandine requise pour l'ovulation. De petites études chez des femmes traitées par des AINS ont également montré un retard réversible dans l'ovulation. Envisagez de retirer les AINS, y compris les VOLTAREN, des femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui subissent un examen d'infertilité.

Grossesse

Aperçu des risques

L'utilisation d'AINS, y compris VOLTAREN, au cours du troisième trimestre de la grossesse augmente le risque de fermeture prématurée du canal artériel fœtal. Évitez d'utiliser des AINS, y compris VOLTAREN, chez les femmes enceintes 30 semaines de grossesse (troisième trimestre) (voir AVERTISSEMENTS) ; Fermeture prématurée du Fetal Ductus Arterious).

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de VOLTAREN chez la femme enceinte. Les données d'études observationnelles sur les risques embryo-fœtaux potentiels liés à l'utilisation des AINS chez les femmes au premier ou au deuxième trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes. Par conséquent, généralement aux États-Unis, toutes les grossesses cliniquement reconnues, quelle que soit l'exposition au médicament, ont un taux de fond de 2 à 4% pour les malformations sévères et de 15 à 20% pour la perte de grossesse. Les études de reproduction animale n'ont montré aucun signe de tératogénicité chez la souris, Rats ou lapins observés, quel diclofénac a été administré à des doses allant jusqu'à environ 0 pendant l'organogenèse, 0,5, et 1 fois, la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de VOLTAREN, 200 mg / jour, malgré la présence de toxicité maternelle et fœtale à ces doses. Sur la base des données animales, il a été démontré que les prostaglandines jouent un rôle important dans la perméabilité vasculaire de l'endomètre, l'implantation des blastocystes et la décidualisation. Dans les expériences sur les animaux, l'administration d'inhibiteurs de synthèse de prostaglandines tels que le diclofénac a entraîné une perte accrue avant et après l'implantation.

Données

Données animales

Des études de reproduction et de développement chez l'animal ont montré, que l'administration de diclofénac sodique pendant l'organogenèse malgré l'induction de la toxicité maternelle et de la toxicité fœtale chez la souris à des doses orales allant jusqu'à 20 mg / kg / jour (environ 0) aucune tératogénicité n'a causé 5 fois la dose humaine maximale recommandée [MRHD] de VOLTAREN, 200 mg / jour, basé sur la comparaison de la surface corporelle (BSA) et chez le rat et le lapin à doses orales allant jusqu'à 10 mg / kg / jour (environ 0,5 et 1 fois, le MRHD basé sur la comparaison BSA). Dans une étude dans laquelle des rates gravides ont été administrées par voie orale 2 ou 4 mg / kg de diclofénac (0). 1 et 0,2 fois le MRHD basé sur le BSA) du jour de la grossesse au jour de l'allaitement 21, une toxicité maternelle importante (péritonite, mortalité) a été trouvée. Ces doses toxiques maternelles étaient associées à la dystokie, à une grossesse prolongée, à une réduction du poids et de la croissance fœtales et à une survie fœtale réduite. Il a été démontré que le diclofénac traverse la barrière du placenta chez la souris, le rat et l'homme.

Travail ou livraison

Il n'y a pas d'études sur les effets de VOLTAREN pendant le travail ou l'accouchement. Dans les expériences sur les animaux, les AINS, y compris le diclofénac, inhibent la synthèse des prostaglandines, provoquent un retard de naissance et augmentent l'incidence des mortinaissances.

Mères qui allaitent

Aperçu des risques

Le diclofénac peut être présent dans le lait maternel sur la base des données disponibles. Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte en fonction des besoins cliniques de la mère pour VOLTAREN et des effets indésirables possibles sur le nourrisson allaité de VOLTAREN ou de l'état maternel sous-jacent.

Données

Une femme traitée par voie orale avec du sel de diclofénac (150 mg / jour) avait un taux de laiteuxdiclofénac de 100 µg / L, ce qui correspond à une dose de colonne d'environ 0,03 mg / kg / jour. Le diclofénac était indétectable dans le lait maternel chez 12 femmes ayant reçu du diclofénac (soit après 100 mg / jour par voie orale pendant 7 jours ou une dose unique intramusculaire de 50 mg dans la phase postparitaire immédiate).

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Application gériatrique

Les patients âgés présentent un risque plus élevé d'effets secondaires cardiovasculaires, gastro-intestinaux et / ou rénaux graves associés aux AINS par rapport aux patients plus jeunes. Si le bénéfice attendu pour les personnes âgées l'emporte sur ces risques potentiels, commencez à doser à l'extrémité inférieure de la plage de doses et surveillez les patients pour les effets secondaires (voir AVERTISSEMENTS ; Événements thrombotiques cardiovasculaires, saignements gastro-intestinaux, ulcération et perforations, hépatotoxicité, toxicité rénale et hyperkaliémie, MESURES PRÉCAUTIVES; Surveillance en laboratoire ).

Le diclofénac est connu pour être excrété essentiellement par le rein, et le risque d'effets secondaires sur ce médicament peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, il convient d'être prudent lors de la sélection des doses et il peut être utile de surveiller la fonction rénale (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, EFFETS CÔTÉ).

Effets secondaires

Max

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Chez les patients prenant VOLTAREN_® (comprimés à enrobage entérique de sodium de diclofénac) ou d'autres AINS sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez environ 1% à 10% des patients

Expériences gastro-intestinales, notamment: douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dyspepsie, flatulences, saignements / perforations grossiers, brûlures d'estomac, nausées, ulcères d'estomac (gastrique / duodénum) et vomissements.

Fonction rénale anormale, anémie, étourdissements, œdème, augmentation des enzymes hépatiques, maux de tête, augmentation du temps de saignement, démangeaisons, éruptions cutanées et acouphènes.

Les autres expériences indésirables rapportées occasionnellement comprennent:

Corps dans son ensemble : Fièvre, infection, septicémie

Système cardiovasculaire : Insuffisance cardiaque, hypertension artérielle, tachycardie, syncope

Système digestif: bouche sèche, œsophagite, ulcères d'estomac / d'estomac, gastrite, saignement gastro-intestinal, glossite, hématémèse, hépatite, jaunisse

Système hémical et lymphatique: Ecchymose, éosinophilie, leucopénie, melène, purpura, saignement rectal, stomatite, thrombocytopénie

Métabolisme et nutrition : Changements de poids

Système nerveux : Anxiété, asthénie, confusion, dépression, traumatismes, somnolence, insomnie, Se sentir mal, nervosité, paresthésie, somnolence, tremblements, vertiges

Tractus respiratoire: asthme, dyspnée

Peau et membres: Alopécie, sensibilité à la lumière, transpiration accrue

Sens spéciaux: voir flou

Système urogénital : Cystite, dysurie, hématurie, néphrite interstitielle, oligurie / polyurie, protéinurie. Échec

Les autres effets secondaires qui se produisent rarement sont:

Corps dans son ensemble : réactions anaphylactiques, changements d'appétit, décès

Système cardiovasculaire : Arythmie, hypotension, infarctus du myocarde, palpitations, vascularite

Système digestif: colite, éructations, hépatite fulminante avec et sans jaunisse, insuffisance hépatique, foie Nécrose, pancréatite

Système hémical et lymphatique: Agranulocytose, anémie hémolytique, anémie aplasique, lymphadénopathie, Pancytopénie

Métabolisme et nutrition : Hyperglycémie

Système nerveux : Crampes, coma, hallucinations, méningite

Tractus respiratoire: Dépression respiratoire, pneumonie

Peau et membres: Angioedème, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe, pelage dermatite, syndrome de Stevens-Johnson, urticaire

Sens spéciaux: Conjonctivite, perte auditive

Interactions avec les MÉDICAMENTS

Voir le tableau 2 pour les interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le diclofénac.

Tableau 2: Interactions cliniquement significatives avec le diclofénac

Médicaments qui perturbent l'hémostase
Effet clinique:	Le diclofénac et les anticoagulants tels que la warfarine ont un effet synergique sur les saignements. La co-administration de diclofénac et d'anticoagulants augmente le risque de saignement sévère par rapport à l'utilisation des deux médicaments seuls. la libération de sérotonine par les plaquettes joue un rôle important dans l'hémostase. Contrôle des cas et Des études de cohorte épidémiologique ont montré que l'utilisation concomitante de médicaments qui interfèrent avec le recaptage de la sérotonine et les AINS peut augmenter le risque de saignement en tant qu'AINS seul.
Intervention:	Surveiller les patients avec VOLTAREN utilisation concomitante avec des anticoagulants (par ex., warfarine), inhibiteur de l'agrégation plaquettaire (par ex., Aspirine), inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS) et inhibiteur du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) pour les signes de saignement (voir PRÉCAUTIONS; Toxicité hématologique).
Aspirine
Effet clinique:	Des études cliniques contrôlées ont montré que l'utilisation concomitante d'AINS et de doses analgésiques d'aspirine n'a pas d'effet thérapeutique plus important que l'utilisation d'AINS seuls. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante d'AINS et d'aspirine a été associée à une incidence significativement accrue d'effets secondaires de l'IG par rapport à la seule utilisation d'AINS (voir AVERTISSEMENTS; Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations).
Intervention:	L'utilisation concomitante de VOLTAREN et de doses analgésiques d'aspirine n'est généralement pas recommandée en raison du risque accru de saignement (voir PRÉCAUTIONS: Toxicité hématologique). VOLTAREN ne remplace pas l'aspirine à faible dose par la protection cardiovasculaire.
Inhibiteurs de l'ECA, bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine et bêta-bloquants
Effet clinique:	Les AINS peuvent réduire les effets hypotenseurs des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (ARB) ou des bêta-bloquants (y compris le propranolol)). Chez les patients plus âgés, de faible volume (y compris les patients recevant un traitement diurétique) ou présentant une insuffisance rénale, l'administration concomitante d'AINS avec des inhibiteurs de l'ECA ou des ARB peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.
Intervention:	surveiller la pression artérielle lors de l'utilisation d'inhibiteurs de VOLTAREN et ACE, d'ARB ou de bêta-bloquants pour garantir que la pression artérielle souhaitée est atteinte. surveiller les signes d'aggravation de la fonction rénale lors de l'utilisation d'inhibiteurs de VOLTAREN et ACE ou d'ARB chez les personnes âgées, à faible volume ou à insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS ; Toxicité rénale et hyperkaliémie). Si ces médicaments sont administrés en même temps, les patients doivent être suffisamment hydratés. Évaluation de la fonction rénale au début du traitement simultané et périodiquement par la suite.
Diurétiques
Effet clinique:	Des études cliniques et des observations post-commercialisation ont montré que les AINS réduisaient les effets natriurétiques des diurétiques abrasifs (par ex. Furosémide) et diurétiques thiazidiques chez certains patients. Cet effet a été attribué à l'inhibition par les AINS de la synthèse de prostaglandines rénales.
Intervention:	surveiller les patients présentant des signes d'aggravation de la fonction rénale lors de l'utilisation de VOLTAREN avec des diurétiques et garantir l'efficacité diurétique, y compris les effets hypotenseurs (voir AVERTISSEMENTS ; Toxicité rénale et hyperkaliémie).
Digoxine
Effet clinique:	il a été rapporté que l'utilisation concomitante de diclofénac avec la digoxine augmente la concentration sérique et prolonge la demi-vie de la digoxine.
Intervention:	surveiller le taux de digoxine sérique lorsque VOLTAREN et digoxine sont utilisés en même temps.
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Effet clinique:	Les AINS ont provoqué une augmentation des taux plasmatiques de lithium et une diminution de la clairance rénale du lithium. La concentration minimale moyenne de lithium a augmenté de 15% et la clairance rénale a diminué d'environ 20 %%. Cet effet a été attribué à l'inhibition par les AINS de la synthèse de prostaglandines rénales.
Intervention:	surveiller les patients avec une utilisation concomitante de VOLTAREN et de lithium pour détecter des signes de toxicité au lithium.
Méthotrexate
Effet clinique:	L'utilisation concomitante d'AINS et de méthotrexate peut augmenter le risque de toxicité du méthotrexate (par ex., Neutropénie, thrombocytopénie, dysfonction rénale).
Intervention:	surveiller les patients lorsque VOLTAREN et le méthotrexate sont utilisés en concomitance pour la toxicité du méthotrexate.
Cyclosporine
Effet clinique:	L’utilisation concomitante de VOLTAREN et de cyclosporine peut augmenter la néphrotoxicité de la cyclosporine.
Intervention:	surveiller les patients avec une utilisation concomitante de VOLTAREN et de cyclosporine pour détecter des signes d'aggravation de la fonction rénale.
AINS et salicylate
Effet clinique:	Utilisation simultanée de diclofénac avec d'autres AINS ou salicylates (par ex., diflunisal, salsalate) augmente le risque de toxicité gi avec peu ou pas d'augmentation de l'efficacité (voir AVERTISSEMENTS ; Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations).
Intervention:	l'utilisation concomitante de diclofénac avec d'autres AINS ou salicylates n'est pas recommandée.
Pemetrexed
Effet clinique:	L'utilisation concomitante de VOLTAREN et de pemetrexed peut augmenter le risque de myélosuppression associée au pemetrex, de toxicité rénale et gastro-intestinale (voir Informations sur la prescription PEMETREXED).
Intervention:	Surveiller la myélosuppression, la toxicité rénale et gastro-intestinale lorsque VOLTAREN et pemetrexed sont utilisés en concomitance chez les patients atteints d'insuffisance rénale dont la clairance de la créatinine se situe entre 45 et 79 ml / min. AINS avec une courte demi-vie d'élimination (par ex. le diclofénac, l'indométhacine) doit être évité deux jours avant, un jour et deux jours après l'administration de pemetrexed. En l'absence de données sur les interactions possibles entre le pemetrexed et les AINS avec des demi-vies plus longues (par ex., méloxicam, nabumeton), les patients prenant ces AINS doivent cesser de doser au moins cinq jours avant, pendant la journée et deux jours après l'administration de pemetrexed.
Inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C9:
Effet clinique:	Le diclofénac est métabolisé par les enzymes du cytochrome P450, principalement par CYP2C9. Administration simultanée de diclofénac avec des inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. Le voriconazole) peut augmenter l'exposition et la toxicité du diclofénac, tandis que la co-administration avec les inducteurs du CYP2C9 (par ex. rifampicine) peut entraîner une altération de l'efficacité du diclofénac.
Intervention:	un ajustement de la dose peut être justifié si le diclofénac est administré avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP2C9 (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE; Pharmacocinétique).

).

Mises en garde et précautions

AVERTISSEMENTS

Événements thrombotiques cardiovasculaires

Des études cliniques avec plusieurs AINS sélectifs et non sélectifs de la COX-2 pouvant aller jusqu'à trois ans ont montré un risque accru d'événements thrombotiques cardiovasculaires graves (CV), y compris l'infarctus du myocarde (IM) et l'AVC, qui peuvent être mortels. Sur la base des données disponibles, il n'est pas clair que le risque d'événements thrombotiques CV soit similaire pour tous les AINS. L'augmentation relative des événements thrombotiques CV graves par rapport à la valeur initiale grâce à l'utilisation d'AINS semble être similaire chez les patients atteints et sans maladie CV connue ou facteurs de risque de maladie CV. Cependant, les patients atteints d'une maladie CV connue ou de facteurs de risque avaient une incidence absolue plus élevée d'événements thrombotiques CV graves en raison de leur taux de référence accru. Certaines études observationnelles ont révélé que ce risque accru d'événements thrombotiques graves de CV a commencé au cours des premières semaines de traitement. L'augmentation du risque thrombotique CV a été observée de la manière la plus cohérente à des doses plus élevées.

Pour minimiser le risque potentiel d'un événement CV indésirable chez les patients traités par AINS, utilisez la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte possible. Les médecins et les patients doivent rester conscients du développement de tels événements tout au long du traitement, même sans symptômes CV antérieurs. Les patients doivent être informés des symptômes des événements CV graves et des étapes nécessaires.

Il n'y a aucune preuve cohérente que l'utilisation concomitante d'aspirine réduit le risque accru d'événements thrombotiques CV graves associés à l'utilisation d'AINS. L'utilisation concomitante d'aspirine et d'un AINS tels que le diclofénac augmente le risque d'événements gastro-intestinaux graves (IG) (voir AVERTISSEMENTS ; Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations).

Chirurgie de la greffe de dérivation de l'artère coronaire (CABG)

Deux grands essais cliniques contrôlés avec un AINS COX-2 sélectif pour traiter la douleur dans les 10 à 14 premiers jours après la chirurgie du CABG ont montré une incidence accrue d'infarctus du myocarde et d'AVC. Les AINS sont contre-indiqués lors du réglage du CABG (voir CONTRAINDICATIONS).

Patients post-MI

Des études d'observation menées dans le registre national danois ont montré que les patients traités par des AINS dans la période post-IM présentaient un risque accru de réinfarctus, de décès lié au CV et de mortalité toutes causes confondues, à compter de la première semaine de traitement. Dans la même cohorte, l'incidence des décès au cours de la première année après l'IM 20 pour 100 années-personnes chez les patients traités par AINS a été comparée à 12 pour 100 années-personnes chez les patients non exposés aux AINS. Bien que le taux de mortalité absolu ait quelque peu diminué après la première année après l'IM, le risque relatif accru de décès chez les utilisateurs d'AINS a persisté pendant au moins les quatre prochaines années de suivi.

Évitez d'utiliser VOLTAREN chez les patients atteints d'IM récent, sauf si l'utilisation devrait l'emporter sur le risque d'événements thrombotiques CV récurrents. Lorsque VOLTAREN est utilisé chez des patients atteints d'un IM récent, surveiller les patients pour détecter les signes d'ischémie cardiaque.

Saignement gastro-intestinal, ulcération et perforations

Les AINS, y compris le diclofénac, provoquent de graves effets secondaires gastro-intestinaux (GI), notamment une inflammation, des saignements, une ulcération et des perforations de l'œsophage, de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, qui peuvent être mortels. Ces événements indésirables graves peuvent survenir à tout moment avec ou sans symptômes d'avertissement chez les patients traités par des AINS. Un seul patient sur cinq qui développe un événement gastro-intestinal indésirable grave dans le traitement par AINS est symptomatique. Des ulcères gastro-intestinaux supérieurs, des saignements abondants ou des perforations d'AINS sont survenus chez environ 1% des patients traités pendant 3 à 6 mois et environ 2% à 4% des patients traités pendant un an.. La thérapie à court terme n'est pas non plus sans risque.

Facteurs de risque de saignement gastro-intestinal, d'ulcération et de perforations

Les patients ayant des antécédents d'ulcères gastriques et / ou de saignements gi utilisant des AINS présentaient un risque plus élevé de 10 fois de développer un saignement gastro-intestinal par rapport aux patients sans ces facteurs de risque. D'autres facteurs qui augmentent le risque de saignement gastro-intestinal chez les patients traités par des AINS comprennent une durée plus longue de traitement par AINS, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes oraux, d'aspirine, d'anticoagulants ou d'inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)., Fumer, consommer de l'alcool, plus vieux et mauvaise santé générale. La plupart des rapports post-commercialisation d'événements gastro-intestinaux mortels se sont produits chez les personnes âgées ou affaiblies. De plus, il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée et / ou de coagulopathie.

Stratégies pour minimiser les risques d'IG chez les patients traités par AINS:

utiliser le dosage efficace le plus bas pour la durée la plus courte possible.
éviter de donner plus d'un AINS à la fois
Évitez d'utiliser chez les patients à risque plus élevé, sauf si l'on s'attend à ce qu'il profite du risque accru de Saignement. Des thérapies alternatives doivent être envisagées pour ces patients ainsi que pour ceux qui saignent activement autre que NSAID .
Restez vigilant avec les signes et symptômes d'ulcération et de saignement gi pendant le traitement par AINS.
initier l'évaluation et le traitement immédiatement si un événement grave est suspecté et indésirable arrêter voltaren jusqu'à ce qu'un événement grave indésirable au GI soit exclu.
surveiller avec l'utilisation simultanée d'aspirine à faible dose pour les patients atteints de prophylaxie cardiaque plus d'informations sur les saignements gi (voir EFFETS DE CHANGEMENT MÉDICAMENT).