Valtoco

VALTOCO® est indiqué pour le traitement aigu des épisodes stéréotypés intermittents d'activité fréquente des crises (c.-à-d., grappes de crises, convulsions répétitives aiguës) qui se distinguent du schéma de convulsions habituel d'un patient chez les patients épileptiques âgés de 6 ans et plus.

Instructions avant le dosage

Avant le traitement, les professionnels de la santé devraient indiquer à la personne qui administre VALTOCO comment identifier les grappes à crises et utiliser le produit de manière appropriée .

Informations posologiques

La dose recommandée de vaporisateur nasal VALTOCO est de 0,2 mg / kg ou 0,3 mg / kg, selon l'âge et le poids du patient.

Le tableau suivant présente les plages de poids acceptables pour chaque dose et catégorie d'âge, de sorte que les patients recevront entre 90% et 180% de la dose recommandée calculée.

Tableau 1: Posologie recommandée pour les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus

Deuxième dose (si nécessaire): Une deuxième dose, si nécessaire, peut être administrée après au moins 4 heures après la dose initiale. Si la deuxième dose doit être administrée, utilisez un nouveau blister de VALTOCO

Fréquence maximale de dosage et de traitement: N'utilisez pas plus de 2 doses de VALTOCO pour traiter un seul épisode.

Il est recommandé d'utiliser VALTOCO pour ne pas traiter plus d'un épisode tous les cinq jours et pas plus de cinq épisodes par mois.

Instructions d'administration importantes

VALTOCO est destiné à un usage intranasal uniquement.

Aucun assemblage d'appareil n'est requis. VALTOCO est un pulvérisateur nasal prêt à l'emploi. Le spray nasal VALTOCO délivre tout son contenu lors de l'activation. Ne pas amorcer ou tenter d'utiliser pour plus d'une administration par appareil.

Les patients et les soignants doivent être avisés de lire attentivement les «Instructions d'utilisation» pour obtenir des instructions complètes sur la façon d'administrer correctement VALTOCO

Le spray nasal VALTOCO est contre-indiqué chez les patients avec:

• Hypersensibilité connue au diazépam
• Glaucome aigu à angle étroit

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Risque d'utilisation concomitante avec les opioïdes

L'utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris VALTOCO, et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort . En raison de ces risques, réserver la prescription concomitante de benzodiazépines et d'opioïdes pour une utilisation chez les patients pour lesquels les options de traitement alternatives sont inadéquates.

Des études observationnelles ont démontré que l'utilisation concomitante d'analgésiques opioïdes et de benzodiazépines augmente le risque de mortalité liée à la drogue par rapport à l'utilisation d'opioïdes seuls. Si une décision est prise de prescrire VALTOCO en concomitance avec des opioïdes, prescrire les doses efficaces les plus faibles et les durées minimales d'utilisation concomitante, et suivre de près les patients pour détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Conseillez à la fois les patients et les soignants sur les risques de dépression respiratoire et de sédation lorsque VALTOCO est utilisé avec des opioïdes.

Dépression du SNC

Les benzodiazépines, y compris VALTOCO, peuvent produire une dépression du SNC. Mettre en garde les patients contre toute activité dangereuse nécessitant une vigilance mentale (par ex., utiliser des machines, conduire un véhicule à moteur ou faire du vélo) jusqu'à ce que les effets du médicament, tels que la somnolence, se soient apaisés et que leur état de santé le permette. Bien que VALTOCO soit indiqué pour une utilisation uniquement sur une base intermittente, le potentiel d'effets synergiques des dépresseurs du SNC lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec de l'alcool ou d'autres dépresseurs du SNC doit être pris en compte par le prescripteur et les recommandations appropriées faites au patient et / ou au soignant.

Comportement et idée suicidaires

Les antiépileptiques (DEA), y compris VALTOCO, augmentent le risque de pensées ou de comportements suicidaires chez les patients prenant ces médicaments pour toute indication. Les patients traités par un DEA pour toute indication doivent être surveillés pour l'émergence ou l'aggravation de la dépression, des pensées ou des comportements suicidaires et / ou tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement.

Des analyses regroupées de 199 essais cliniques contrôlés contre placebo (thérapie mono et adjuvante) de 11 DEA différents ont montré que les patients randomisés pour l'un des DEA présentaient environ le double du risque (risque relatif ajusté 1,8, IC à 95%: 1,2, 2,7) de suicidaire pensée ou comportement par rapport aux patients randomisés pour un placebo. Dans ces essais, qui avait une durée médiane de traitement de 12 semaines, le taux d'incidence estimé du comportement ou des idées suicidaires chez 27 863 patients traités par DEA était de 0,43%, contre 0,24% chez 16 029 patients sous placebo, représentant une augmentation d'environ un cas de pensée ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y a eu quatre suicides chez des patients traités par médicament dans les essais et aucun chez des patients sous placebo, mais le nombre est trop faible pour permettre toute conclusion sur l'effet du médicament sur le suicide.

Le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires avec les DEA a été observé dès une semaine après le début du traitement médicamenteux avec les DEA et a persisté pendant la durée du traitement évalué. Étant donné que la plupart des essais inclus dans l'analyse ne se sont pas prolongés au-delà de 24 semaines, le risque de pensées ou de comportements suicidaires au-delà de 24 semaines n'a pas pu être évalué. Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement cohérent entre les médicaments dans les données analysées. La découverte d'un risque accru avec des DEA de divers mécanismes d'action et dans une gamme d'indications suggère que le risque s'applique à tous les DEA utilisés pour toute indication. Le risque n'a pas varié considérablement selon l'âge (5 à 100 ans) dans les essais cliniques analysés. Le tableau 2 montre le risque absolu et relatif par indication pour tous les DEA évalués.

Tableau 2: Risque par indication des médicaments antiépileptiques dans l'analyse groupée

Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques sur l'épilepsie que dans les essais cliniques pour des conditions psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolues étaient similaires pour l'épilepsie et les indications psychiatriques.

Quiconque envisage de prescrire VALTOCO ou tout autre DEA doit équilibrer le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée. L'épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles des DEA sont prescrits sont elles-mêmes associées à la morbidité et à la mortalité et à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Si des pensées et des comportements suicidaires émergent pendant le traitement, le prescripteur doit déterminer si l'émergence de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.

Glaucome

Les benzodiazépines, y compris VALTOCO, peuvent augmenter la pression intraoculaire chez les patients atteints de glaucome. VALTOCO ne peut être utilisé chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert que s'ils reçoivent un traitement approprié. VALTOCO est contre-indiqué chez les patients atteints de glaucome à angle étroit.

Risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons dus à l'alcool benzylique conservateur

VALTOCO n'est pas approuvé pour une utilisation chez les nouveau-nés ou les nourrissons. Des effets indésirables graves et mortels, y compris le «syndrome de halètement», peuvent survenir chez les nouveau-nés et les nourrissons de faible poids à la naissance traités avec des médicaments contenant de l'alcool benzylique, y compris VALTOCO. Le «syndrome de halètement» se caractérise par une dépression du système nerveux central, une acidose métabolique et des respirations à bout de souffle. La quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle des effets indésirables graves peuvent survenir n'est pas connue (VALTOCO contient 10,5 mg d'alcool benzylique pour 0,1 ml) .

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient et / ou au soignant de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide médical et mode d'emploi).

Utilisation concomitante avec des opioïdes

L'utilisation concomitante de benzodiazépines, y compris VALTOCO, et d'opioïdes peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort. N'utilisez pas ces médicaments de manière concomitante, sauf surveillé par un fournisseur de soins de santé .

Abus de drogue et dépendance

Le diazépam est une substance contrôlée de l'annexe IV et peut produire une toxicomanie. Il est recommandé de traiter les patients avec VALTOCO pas plus fréquemment que tous les cinq jours et pas plus de cinq fois par mois.

Les personnes sujettes à la toxicomanie (telles que les toxicomanes ou les alcooliques) doivent être surveillées attentivement lors de la réception du diazépam ou d'autres agents psychotropes en raison de la prédisposition de ces patients à l'habituation et à la dépendance.

L'arrêt brutal du diazépam après une utilisation chronique régulière a entraîné des symptômes de sevrage, de caractère similaire à ceux observés avec les barbituriques et l'alcool (convulsions, tremblements, crampes abdominales et musculaires, vomissements et transpiration). Les symptômes de sevrage les plus graves ont généralement été limités aux patients qui avaient reçu des doses excessives sur une longue période. Symptômes de sevrage généralement plus doux (par ex., dysphorie et insomnie) ont été rapportées après l'arrêt brutal des benzodiazépines prises en continu à des niveaux thérapeutiques pendant plusieurs mois.

Instructions de traitement importantes

Instruisez les patients et les soignants sur ce qui est et n'est pas un épisode intermittent et stéréotypé d'une augmentation de l'activité convulsive (c.-à-d., groupe de crises) qui convient au traitement et au moment de l'administration par rapport au début de l'épisode.

Demandez aux patients et aux soignants ce qu'il faut observer après l'administration et ce qui constituerait un résultat nécessitant des soins médicaux immédiats.

Demandez aux patients et aux soignants de ne pas administrer une deuxième dose de VALTOCO s'ils sont concernés par la respiration du patient, le patient a besoin d'un traitement de secours d'urgence avec respiration ou intubation assistée, ou il y a une sédation excessive .

Conseillez aux patients et aux soignants la fréquence à laquelle ils peuvent traiter les épisodes de grappes successifs au fil du temps.

Grossesse

Demandez aux patients d'informer leur professionnel de la santé si elles sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Plusieurs études ont suggéré un risque accru de malformations congénitales associées à l'utilisation de médicaments benzodiazépines. Les études animales ont démontré un effet sur le développement précoce du cerveau et les effets cognitifs à long terme avec exposition aux médicaments anesthésiques et de sédation au troisième trimestre de la gestation. Encourager les patientes à s'inscrire au registre de grossesse des médicaments antiépileptiques nord-américains (NAAED) si elles tombent enceintes pendant la prise de VALTOCO. Le registre recueille des informations sur l'innocuité des antiépileptiques pendant la grossesse .

Allaitement

Demandez aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé s'ils allaitent .

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

Le potentiel cancérogène du diazépam délivré par la voie d'administration intranasale n'a pas été évalué. Dans les études dans lesquelles des souris et des rats ont reçu du diazépam par voie orale dans l'alimentation à une dose de 75 mg / kg / jour (environ 10 et 20 fois, respectivement, la dose humaine maximale recommandée (MRHD = 0,6 mg / kg / jour) sur une base mg / m²) pendant 80 et 104 semaines, respectivement, une incidence accrue de tumeurs hépatiques a été observée chez les mâles des deux espèces.

Mutagenèse

Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer le potentiel mutagène du diazépam.

Insuffisance de la fertilité

Des études de reproduction avec du diazépam administré par voie orale chez le rat ont montré une diminution du nombre de grossesses et du nombre de descendants survivants après l'administration d'une dose orale de 100 mg / kg / jour (environ 27 fois le MRHD en mg / m²) avant et pendant l'accouplement et tout au long de la gestation et de la lactation. Aucun effet indésirable sur la fertilité ou la viabilité de la progéniture n'a été noté à une dose de 80 mg / kg / jour (environ 22 fois le MRHD en mg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Registre d'exposition de grossesse

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées aux antiépileptiques (DEA), telles que VALTOCO, pendant la grossesse. Encouragez les femmes qui prennent VALTOCO pendant la grossesse à s'inscrire au registre de grossesse des médicaments antiépileptiques nord-américains (NAAED) en composant le 1-888-233-2334 ou en visitant http://www.aedpregnancyregistry.org.

Résumé des risques

Il n'y a pas de données adéquates sur l'utilisation de VALTOCO chez la femme enceinte. Les données disponibles suggèrent que la classe des benzodiazépines n'est pas associée à une augmentation marquée du risque d'anomalies congénitales. Bien que certaines premières études épidémiologiques suggèrent une relation entre l'utilisation de la benzodiazépine pendant la grossesse et des anomalies congénitales telles que la fente labiale et / ou la bouche, ces études avaient des limites considérables. Plus récemment, des études sur l'utilisation de la benzodiazépine pendant la grossesse n'ont pas systématiquement documenté les risques élevés d'anomalies congénitales spécifiques. Les preuves sont insuffisantes pour évaluer l'effet de l'exposition à la grossesse à la benzodiazépine sur le neurodéveloppement.

Il existe des considérations cliniques concernant l'exposition aux benzodiazépines au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse ou immédiatement avant ou pendant l'accouchement. Ces risques comprennent une diminution du mouvement fœtal et / ou de la variabilité de la fréquence cardiaque fœtale, le syndrome du nourrisson disquette, la dépendance et le retrait .

Dans les études animales, l'administration de diazépam pendant la période d'organogenèse de la grossesse a entraîné une augmentation de l'incidence des malformations fœtales à des doses supérieures à celles utilisées cliniquement. Les données sur le diazépam et d'autres benzodiazépines suggèrent la possibilité d'une augmentation de la mort cellulaire neuronale et des effets à long terme sur la fonction neurocomportementale et immunologique sur la base des résultats chez les animaux après une exposition prénatale ou postnatale précoce à des doses cliniquement pertinentes .

Conseiller une femme enceinte et des femmes en âge de procréer du risque potentiel pour un fœtus.

Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2% à 4% et de 15% à 20%, respectivement. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu.

Considérations cliniques

Effets indésirables fœtaux / néonatals

Les nourrissons nés de mères qui ont pris des benzodiazépines au cours des derniers stades de la grossesse peuvent développer une dépendance, puis un retrait, pendant la période postnatale. Les manifestations cliniques du sevrage ou du syndrome d'abstinence néonatale peuvent inclure l'hypertonie, l'hyperréflexie, l'hypoventilation, l'irritabilité, les tremblements, la diarrhée et les vomissements. Ces complications peuvent apparaître peu de temps après l'accouchement à 3 semaines après la naissance et persister de quelques heures à plusieurs mois en fonction du degré de dépendance et du profil pharmacocinétique de la benzodiazépine. Les symptômes peuvent être légers et transitoires ou graves. La gestion standard du syndrome de sevrage néonatal n'a pas encore été définie. Observer les nouveau-nés qui sont exposés à VALTOCO in utero au cours des derniers stades de la grossesse pour détecter les symptômes de sevrage et gérer en conséquence.

Travail et livraison

L'administration de benzodiazépines immédiatement avant ou pendant l'accouchement peut entraîner un syndrome du nourrisson disquette, caractérisé par une léthargie, une hypothermie, une hypotonie, une dépression respiratoire et des difficultés d'alimentation. Le syndrome du nourrisson bâclé survient principalement dans les premières heures suivant la naissance et peut durer jusqu'à 14 jours. Observez les nouveau-nés exposés pour ces symptômes et gérez en conséquence.

Données

Données humaines

Anomalies congénitales

Bien qu'il n'y ait pas d'études adéquates et bien contrôlées de VALTOCO chez la femme enceinte, il existe des informations sur les benzodiazépines en tant que classe. Dolovich et al. a publié une méta-analyse de 23 études qui ont examiné les effets de l'exposition aux benzodiazépines au cours du premier trimestre de la grossesse. Onze des 23 études incluses dans la méta-analyse ont examiné l'utilisation du chlordiazépoxyde et du diazépam et non d'autres benzodiazépines. Les auteurs ont examiné séparément les études cas-témoins et cohortes. Les données des études de cohorte n'ont pas suggéré de risque accru de malformations majeures (OR 0,90; IC à 95% 0,61 - 1,35) ou de fente orale (OR 1,19; IC à 95% 0,34 -4,15). Les données des études cas-témoins suggèrent une association entre les benzodiazépines et les malformations majeures (OR 3,01, IC à 95% 1,32 - 6,84) et la fente buccale (OR 1,79; IC à 95% 1,13 - 2,82). Les limites de cette méta-analyse comprenaient le petit nombre de rapports inclus dans l'analyse, et que la plupart des cas d'analyse de la fente orale et des malformations majeures provenaient de seulement trois études. Un suivi de cette méta-analyse comprenait 3 nouvelles études de cohorte qui ont examiné le risque de malformations majeures et une étude qui a pris en compte les malformations cardiaques. Les auteurs n'ont trouvé aucune nouvelle étude avec un résultat de fentes orales. Après l'ajout des nouvelles études, le rapport de cotes pour les malformations majeures avec exposition au premier trimestre aux benzodiazépines était de 1,07 (IC à 95% 0,91 - 1,25).

Retrait néonatal et syndrome infantile bâclé

Un syndrome de sevrage néonatal et des symptômes évocateurs du syndrome du nourrisson disquette associés à l'administration de benzodiazépines au cours des derniers stades de la grossesse et de la période péripartique ont été rapportés. Les résultats de la littérature scientifique publiée suggèrent que les principaux effets secondaires néonatals des benzodiazépines comprennent la sédation et la dépendance aux signes de sevrage. Les données d'études observationnelles suggèrent que l'exposition fœtale aux benzodiazépines est associée aux événements indésirables néonatals de l'hypotonie, aux problèmes respiratoires, à l'hypoventilation, au faible score d'Apgar et au syndrome de sevrage néonatal.

Données animales

Il a été démontré que le diazépam produit une incidence accrue de malformations fœtales chez la souris et le hamster lorsqu'il est administré par voie orale à des doses uniques de 100 mg / kg ou plus (environ 13 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD = 0,6 mg / kg / jour) ou plus sur une base mg / m²). Le palais mou et l'exencéphalie sont les malformations les plus courantes et systématiquement signalées produites chez ces espèces par l'administration de doses élevées de diazépam toxique pour la mère pendant l'organogenèse.

Dans des études animales publiées, l'administration de benzodiazépines ou d'autres médicaments qui améliorent l'inhibition gABAergique chez les rats néonatals aurait entraîné une neurodégénérescence apoptotique généralisée dans le cerveau en développement à des concentrations plasmatiques pertinentes pour le contrôle des crises chez l'homme. La fenêtre de vulnérabilité à ces changements chez le rat (jours postnatals 0-14) comprend une période de développement cérébral qui a lieu pendant le troisième trimestre de la grossesse chez l'homme.

Allaitement

Résumé des risques

Le diazépam est excrété dans le lait maternel.

Il n'y a pas de données pour évaluer les effets de VALTOCO et / ou de ses métabolites actifs sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. L'expérience post-commercialisation suggère que les nourrissons allaités de mères prenant des benzodiazépines, telles que VALTOCO, peuvent avoir des effets de léthargie, de somnolence et de mauvaise succion.

Les avantages pour le développement et la santé de l'allaitement maternel doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour le spray nasal VALTOCO et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de VALTOCO ou de l'état maternel sous-jacent.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de VALTOCO ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans. L'utilisation de VALTOCO dans ce groupe d'âge est étayée par des preuves provenant d'études adéquates et bien contrôlées du gel rectal diazépam chez des patients adultes et pédiatriques, études de biodisponibilité chez l'adulte comparant VALTOCO avec du gel rectal diazépam, données pharmacocinétiques du patient, et une étude de sécurité ouverte de VALTOCO incluant des patients âgés de 6 à 16 ans .

L'innocuité et l'efficacité de VALTOCO chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans n'ont pas été établies.

VALTOCO n'est pas approuvé pour une utilisation chez les nouveau-nés ou les nourrissons.

• Une dépression prolongée du SNC a été observée chez les nouveau-nés traités par le diazépam.
• Des effets indésirables graves, notamment des réactions mortelles et le «syndrome de halètement», sont survenus chez des nouveau-nés prématurés et des nourrissons de faible poids à la naissance dans l'unité de soins intensifs néonatals qui ont reçu des médicaments contenant de l'alcool benzylique comme conservateur. Dans ces cas, des doses d'alcool benzylique de 99 à 234 mg / kg / jour ont produit des niveaux élevés d'alcool benzylique et de ses métabolites dans le sang et l'urine (les taux sanguins d'alcool benzylique étaient de 0,61 à 1,378 mmol / L). Les effets indésirables supplémentaires comprenaient une détérioration neurologique progressive, des convulsions, une hémorragie intracrânienne, des anomalies hématologiques, une dégradation de la peau, une insuffisance hépatique et rénale, une hypotension, une bradycardie et un effondrement cardiovasculaire. Les nourrissons prématurés à faible poids à la naissance peuvent être plus susceptibles de développer ces réactions car ils peuvent être moins capables de métaboliser l'alcool benzylique. La quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle des effets indésirables graves peuvent survenir n'est pas connue (VALTOCO contient 10,5 mg d'alcool benzylique pour 0,1 ml) .

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de VALTOCO n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Par conséquent, chez les patients âgés, VALTOCO doit être utilisé avec prudence en raison d'une augmentation de la demi-vie avec une diminution correspondante de la clairance du diazépam libre . Il est également recommandé de réduire la posologie pour réduire la probabilité d'ataxie ou de sursédation.

Fonction respiratoire compromise

VALTOCO doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction respiratoire est compromise et liés à un processus de maladie concomitant (par ex., asthme, pneumonie) ou lésions neurologiques.

Abus de drogue et dépendance

Substance contrôlée

VALTOCO contient du diazépam, une substance contrôlée de l'annexe IV.

Abuser

VALTOCO contient du diazépam, un sédatif avec un potentiel d'abus connu. VALTOCO peut être abusé de la même manière que les autres benzodiazépines, ce qui peut entraîner une dépendance. VALTOCO, comme d'autres benzodiazépines, peut être détourné pour une utilisation non médicale vers des canaux illicites à des fins d'abus.

L'abus de drogues est l'utilisation intentionnelle et non thérapeutique d'un médicament, même une fois, pour ses effets psychologiques ou physiologiques souhaitables. Considérant que l'utilisation abusive est l'utilisation intentionnelle, à des fins thérapeutiques, d'un médicament par un particulier d'une manière autre que celle prescrite par un professionnel de la santé ou pour laquelle il n'a pas été prescrit.

La toxicomanie est un groupe de phénomènes comportementaux, cognitifs et physiologiques qui peuvent inclure un fort désir de prendre le médicament, des difficultés à contrôler la consommation de drogues (par ex., poursuite de la consommation de drogues malgré des conséquences néfastes, accordant une priorité plus élevée à la consommation de drogues que les autres activités et obligations), et tolérance possible ou dépendance physique.

Dans les études cliniques avec VALTOCO aux doses recommandées, les événements indésirables liés à l'abus comprenaient l'euphorie, la somnolence, la sédation, l'amnésie antérograde, la dépression, l'anxiété, les hallucinations et l'agitation.

L'abus et l'utilisation abusive des produits diazépam, en particulier à des doses plus élevées, peuvent entraîner des symptômes neuropsychiatriques et autres, notamment: euphorie, anxiété, dépression, irritabilité, agitation, troubles cognitifs et psychomoteurs, désorientation, paranoïa, hallucinations, troubles de la parole, double vision, tremblements, nausées ou vomissements, perte d'appétit et spasmes musculaires.

Dépendance

La tolérance et la dépendance physique peuvent se développer lors de l'utilisation chronique ou fréquente des produits diazépam. La tolérance est un état physiologique caractérisé par une réponse réduite à un médicament après administration répétée (c.-à-d., une dose plus élevée d'un médicament est nécessaire pour produire le même effet qui a été obtenu une fois à une dose plus faible). La dépendance physique est un état qui se développe à la suite d'une adaptation physiologique en réponse à une consommation répétée de drogues, qui se manifeste par des signes et symptômes de sevrage après un arrêt brutal ou une réduction significative de la dose d'un médicament.

Il est recommandé de traiter les patients avec VALTOCO pas plus fréquemment que tous les cinq jours et pas plus de cinq fois par mois.

VALTOCO n'est pas recommandé pour une utilisation chronique et quotidienne comme anticonvulsivant. L'utilisation quotidienne chronique du diazépam peut augmenter la fréquence et / ou la gravité des crises cloniques toniques, nécessitant une augmentation de la posologie du médicament anticonvulsivant standard. Dans de tels cas, un retrait brutal du diazépam chronique peut également être associé à une augmentation temporaire de la fréquence et / ou de la gravité des crises.

Des symptômes de sevrage sont survenus après l'arrêt brutal du diazépam. Ces symptômes de sevrage peuvent consister en des tremblements, des crampes abdominales et musculaires, des vomissements, de la transpiration, des maux de tête, des douleurs musculaires, une anxiété extrême, des tensions, une agitation, une confusion et une irritabilité. Dans les cas graves, les symptômes suivants peuvent survenir: déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et picotements des extrémités, hypersensibilité à la lumière, bruit et contact physique, hallucinations ou convulsions épileptiques. Les symptômes de sevrage les plus graves ont généralement été limités aux patients qui avaient reçu des doses excessives sur une longue période. Symptômes de sevrage généralement plus doux (par ex., dysphorie et insomnie) ont été rapportées après l'arrêt brutal des benzodiazépines prises en continu à des niveaux thérapeutiques pendant plusieurs mois. Par conséquent, après un traitement prolongé, l'arrêt brutal doit généralement être évité et un calendrier de réduction progressive de la posologie doit être suivi.

L'utilisation chronique (même à des doses thérapeutiques) peut conduire au développement d'une dépendance physique: l'arrêt du traitement peut entraîner des phénomènes de sevrage ou de rebond.

Chez certains patients, un traitement chronique par le diazépam peut entraîner des symptômes de sevrage prolongés après l'arrêt du médicament, caractérisés par de l'anxiété, de la dépression, des acouphènes, des maux de tête, des paresthésies, des symptômes moteurs tels que faiblesse, tremblements, contractions musculaires, ataxie, dysfonctionnement cognitif et perte de mémoire à court terme. Ces symptômes de sevrage peuvent persister pendant des semaines et des mois, même avec une diminution à la fin du traitement par le diazépam.

Effet de l'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'opioïdes

L'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'opioïdes augmente le risque de dépression respiratoire en raison des actions sur différents sites récepteurs du SNC qui contrôlent la respiration. Les benzodiazépines interagissent sur les sites GABA-A et les opioïdes interagissent principalement dans les récepteurs des mu. Lorsque les benzodiazépines et les opioïdes sont combinés, il existe un potentiel pour les benzodiazépines d'aggraver considérablement la dépression respiratoire liée aux opioïdes . Limitez la posologie et la durée de l'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'opioïdes et suivez attentivement les patients pour la dépression respiratoire et la sédation.

Dépresseurs et alcool du SNC

Co-administration d'autres dépresseurs du SNC (par ex., valproate) ou la consommation d'alcool peut potentialiser les effets dépresseurs du SNC du diazépam .

Effet des autres médicaments sur le métabolisme de VALTOCO

Des interactions potentielles peuvent se produire lorsque le diazépam est administré en même temps que des agents qui affectent l'activité du CYP2C19 et du CYP3A4.

Inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP3A4

Inhibiteurs du CYP2C19 (par ex., cimétidine, quinidine et tranylcypromine) et CYP3A4 (par ex., le kétoconazole, la troléandomycine et le clotrimazole) pourraient diminuer le taux d'élimination du diazépam; par conséquent, les effets indésirables de VALTOCO peuvent être augmentés.

Inducteurs du CYP2C19 et du CYP3A4

Inducteurs du CYP2C19 (par ex., rifampicine) et CYP3A4 (par ex., la carbamazépine, la phénytoïne, la dexaméthasone et le phénobarbital) pourraient augmenter le taux d'élimination du diazépam; par conséquent, l'efficacité de VALTOCO peut être diminuée.

Effet de VALTOCO sur le métabolisme des autres drogues

Le diazépam est un substrat des CYP2C19 et CYP3A4; par conséquent, il est possible que VALTOCO interfère avec le métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP2C19 (par ex., oméprazole, propranolol et imipramine) et CYP3A4 (par ex., cyclosporine, paclitaxel, terfénadine, théophylline et warfarine) conduisant à une éventuelle interaction médicamenteuse.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Risque d'utilisation concomitante avec les opioïdes
• Dépression du SNC
• Comportement suicidaire et idée
• Glaucome
• Risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons dus à la préservation de l'alcool benzylique .

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. L'innocuité de VALTOCO est soutenue par des essais cliniques utilisant du gel rectal diazépam, ainsi que des études ouvertes à doses répétées de VALTOCO chez des sujets sains et des patients épileptiques.

Gel rectal de Diazépam

Dans des études précédemment menées avec du gel rectal diazépam, des données sur les événements indésirables ont été collectées à partir d'études en double aveugle contrôlées contre placebo et d'études en ouvert. La majorité des événements indésirables étaient de gravité légère à modérée et de nature transitoire.

Deux patients qui ont reçu du gel rectal diazépam sont décédés sept à 15 semaines après le traitement; aucun de ces décès n'a été jugé lié au gel rectal diazépam.

Les effets indésirables les plus fréquents (au moins 4%) dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo étaient la somnolence, les céphalées et la diarrhée. Les événements indésirables étaient généralement d'intensité légère ou modérée.

Environ 1,4% des 573 patients qui ont reçu du gel rectal diazépam dans les essais cliniques sur l'épilepsie ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable. L'effet indésirable le plus souvent associé à l'arrêt (survenant chez trois patients) était la somnolence. Les autres effets indésirables les plus fréquemment associés à l'arrêt et survenant chez deux patients étaient l'hypoventilation et l'éruption cutanée. Les effets indésirables associés à l'arrêt du traitement survenant chez un patient étaient l'asthénie, l'hyperkinésie, l'incoordination, la vasodilatation et l'urticaire.

Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo en groupe parallèle, la proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables était de 2% pour le groupe traité avec le gel rectal Diazépam, contre 2% pour le groupe placebo. Dans le groupe du gel rectal diazépam, un patient a arrêté en raison d'une éruption cutanée et un patient a été arrêté en raison de la léthargie.

Tableau 3: Effets indésirables survenus chez plus de 1% des patients du groupe parallèle, essais contrôlés par placebo avec gel rectal diazépam et plus fréquent que le placebo

VALTOCO (Diazepam Nasal Spray)

Des études cliniques ont été menées sur des patients épileptiques âgés de 6 ans et plus pour soutenir l'innocuité et la tolérabilité de VALTOCO pour le traitement des crises aiguës répétitives. Au total, 190 patients âgés de 6 ans et plus ont reçu VALTOCO, dont 114 ont reçu VALTOCO pendant au moins 6 mois et 67 pendant au moins 1 an. Outre les effets indésirables liés à l'administration nasale locale, les effets indésirables rapportés dans ces études étaient similaires à ceux observés dans les essais d'efficacité du gel rectal diazépam.

Les effets indésirables locaux les plus fréquents survenus chez les patients traités par VALTOCO étaient l'inconfort nasal (6%), la congestion nasale (3%), l'épistaxis (3%) et la dysgueusie (2%).

Autres effets indésirables

Le gel rectal de diazépam a déjà été administré à 573 patients épileptiques au cours de tous les essais cliniques, dont certains seulement ont été contrôlés contre placebo. Tous les événements énumérés ci-dessous se sont produits chez au moins 1% des 573 individus exposés au gel rectal diazépam.

Corps dans son ensemble : Asthénie

Cardiovasculaire: Hypotension, vasodilatation

Nerveux: Agitation, confusion, convulsion, dysarthrie, labilité émotionnelle, trouble de la parole, pensée anormale, vertige

Respiratoire: Hoquet

Les événements indésirables peu fréquents suivants ont été rapportés précédemment avec l'utilisation du diazépam: dépression, troubles de l'élocution, syncope, changements de libido, rétention urinaire, bradycardie, effondrement cardiovasculaire, nystagmus, urticaire, neutropénie et jaunisse.

Des réactions paradoxales telles que des états hyperexcités aigus, de l'anxiété, des hallucinations, une spasticité musculaire accrue, de l'insomnie, de la rage, des troubles du sommeil et une stimulation ont été rapportées avec d'autres produits diazépam. Si ces événements se produisent avec l'utilisation de VALTOCO, le prescripteur doit envisager l'arrêt de l'utilisation.

Les manifestations d'un surdosage de diazépam rapportées sont similaires à celles observées avec d'autres benzodiazépines, y compris la somnolence, la confusion, le coma et les réflexes diminués. La respiration, le pouls et la pression artérielle doivent être surveillés.

Des mesures générales de soutien devraient être utilisées, ainsi que des fluides intraveineux, et des voies respiratoires adéquates maintenues. L'hypotension peut être combattue par l'utilisation du lévartérénol ou du métaraminol. La dialyse a une valeur limitée.

Le flumazénil, un antagoniste spécifique des récepteurs des benzodiazépines, est indiqué pour l'inversion complète ou partielle des effets sédatifs des benzodiazépines et peut être utilisé dans des situations où une surdose de VALTOCO est connue ou suspectée. Avant l'administration de flumazénil, les mesures nécessaires devraient être instituées pour sécuriser les voies respiratoires, assurer une ventilation adéquate et établir un accès intraveineux adéquat. L'inversion des effets de la benzodiazépine peut être associée à l'apparition de crises chez certains patients à haut risque, en particulier chez les utilisateurs de benzodiazépines à long terme. L'administration de flumazénil en cas de surdosage de benzodiazépine peut entraîner un sevrage et des effets indésirables, y compris une augmentation des crises. Son utilisation chez les patients épileptiques n'est généralement pas recommandée.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action exact du diazépam n'est pas entièrement compris, mais il est supposé impliquer une potentialisation de la neurotransmission GABAergique résultant de la liaison au site benzodiazépine du récepteur GABAA.

Pharmacodynamique

Les effets du diazépam sur le SNC dépendent de la dose administrée, de la voie d'administration et de la présence ou de l'absence d'autres médicaments.

Pharmacocinétique

Absorption

Des informations pharmacocinétiques pour VALTOCO après administration nasale ont été obtenues à partir d'études menées sur des sujets adultes en bonne santé, ainsi que sur des patients adultes et pédiatriques atteints d'épilepsie de 6 ans et plus.

Dans une étude pharmacocinétique chez des sujets adultes en bonne santé, les concentrations plasmatiques les plus élevées de diazépam après administration nasale de VALTOCO ont été atteintes en 1,5 heure. Le volume de distribution estimé du diazépam à l'état d'équilibre est de 0,8 à 1,0 L / kg. La biodisponibilité absolue de VALTOCO par rapport au diazépam intraveineux était de 97%. La demi-vie d'élimination moyenne du diazépam après l'administration d'une dose de 10 mg de VALTOCO s'est avérée être d'environ 49,2 heures. Dans une autre étude pharmacocinétique chez des sujets adultes en bonne santé, les expositions au diazépam plasmatique (Cmax et AUC) ont augmenté approximativement proportionnellement à la dose de 5 mg à 20 mg.

Dans une étude de biodisponibilité relative chez des sujets adultes en bonne santé, l'exposition au diazépam (Cmax et AUC) a été évaluée après l'administration de 15 et 20 mg de vaporisateur nasal VALTOCO et de gel rectal diazépam. Les paramètres du diazépam PK étaient 2 à 4 fois moins variables pour VALTOCO et dans la plage de ceux observés avec le gel rectal diazépam.

Dans une étude pharmacocinétique chez des patients épileptiques, les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires entre les états de convulsions et les états non convulsions.

Distribution

Le diazépam et son principal métabolite actif, le desméthyldiazépam, se lient largement aux protéines plasmatiques (95-98%).

Métabolisme et élimination

Des études in vitro utilisant des préparations hépatiques humaines suggèrent que le CYP2C19 et le CYP3A4 sont les principales isozymes impliquées dans le métabolisme oxydatif initial du diazépam. Il a été rapporté dans la littérature que le diazépam est largement métabolisé en un métabolite actif majeur, le desméthyldiazépam, et deux métabolites actifs mineurs, le 3- hydroxydiazépam (témazépam) et le 3hydroxy-N-diazépam (oxazépam), dans le plasma. Aux doses thérapeutiques, le desméthyldiazépam se trouve dans le plasma à des concentrations équivalentes à celles du diazépam tandis que l'oxazépam et le témazépam ne sont généralement pas détectables. Le métabolisme du diazépam est principalement hépatique et implique une déméthylation (impliquant principalement le CYP2C19 et le CYP3A4) et une 3-hydroxylation (impliquant principalement le CYP3A4), suivie d'une glucuronidation. La variabilité interindividuelle marquée de la clairance du diazépam rapportée dans la littérature est probablement attribuable à la variabilité du CYP2C19 (qui est connu pour présenter un polymorphisme génétique; environ 3 à 5% des Caucasiens ont peu ou pas d'activité et sont de «mauvais métaboliseurs») et CYP3A4. Aucune inhibition n'a été démontrée en présence d'inhibiteurs sélectifs pour le CYP2A6, le CYP2C9, le CYP2D6, le CYP2E1 ou le CYP1A2, indiquant que ces enzymes ne sont pas significativement impliquées dans le métabolisme du diazépam.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Une étude de l'administration d'une dose IV unique de diazépam (0,1 mg / kg) indique que la demi-vie d'élimination du diazépam augmente linéairement avec l'âge, allant d'environ 15 heures à 18 ans (jeunes adultes en bonne santé) à environ 100 heures à 95 ans (personnes âgées en bonne santé) avec une diminution correspondante de la clairance du diazépam libre .

Patients pédiatriques

La revue de la littérature indique qu'après administration IV (0,33 mg / kg), le diazépam a une demi-vie chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans d'environ 15 à 21 heures.

Patients atteints de déficience rénale

La pharmacocinétique du diazépam n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée avec VALTOCO chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique. La revue de la littérature indique qu'après administration de 0,1 à 0,15 mg / kg de diazépam par voie intraveineuse, la demi-vie du diazépam a été prolongée de deux à cinq fois chez les sujets atteints de cirrhose alcoolique (n = 24) par rapport aux sujets témoins appariés (n = 37) avec une diminution correspondante de la clairance de moitié. Cependant, le degré exact d'insuffisance hépatique chez ces sujets n'était pas caractérisé dans cette littérature.

Effet du genre, de la race et du tabagisme

Aucune étude pharmacocinétique ciblée n'a été menée pour évaluer l'effet du sexe, de la race et du tabagisme sur la pharmacocinétique du diazépam. Cependant, l'analyse covariable d'une population de patients traités après l'administration de gel rectal diazépam a indiqué que ni le sexe ni le tabagisme n'avaient d'effet sur la pharmacocinétique du diazépam.

Études cliniques

L'efficacité de VALTOCO est basée sur la biodisponibilité relative du spray nasal VALTOCO par rapport au gel rectal diazépam chez les adultes en bonne santé .

L'efficacité du gel rectal de diazépam a été établie dans deux études cliniques adéquates et bien contrôlées chez des enfants et des adultes présentant des schémas de convulsions.

Une étude randomisée en double aveugle a comparé des doses séquentielles de gel rectal diazépam et de placebo chez 91 patients (47 enfants, 44 adultes) présentant le profil de crise approprié. La première dose a été administrée au début d'un épisode identifié. Les enfants ont de nouveau été dosés quatre heures après la première dose et ont été observés pendant un total de 12 heures. Les adultes ont été dosés à quatre et 12 heures après la première dose et ont été observés pendant un total de 24 heures. Les principaux résultats de cette étude étaient la fréquence des saisies pendant la période d'observation et une évaluation globale qui tenait compte de la gravité et de la nature des saisies ainsi que de leur fréquence.

La fréquence médiane des crises pour le groupe traité par le gel rectal diazépam était de zéro crise par heure, comparativement à une fréquence de crise médiane de 0,3 convulsions par heure pour le groupe placebo, une différence statistiquement significative (p <0,0001). Les trois catégories de l'évaluation globale (fréquence des crises, gravité des crises et «dans l'ensemble») se sont également révélées statistiquement significatives en faveur du gel rectal de diazépam (p <0,0001). L'histogramme suivant affiche les résultats pour la catégorie «globale» de l'évaluation globale.

Figure 1: Évaluation globale globale du soignant de l'efficacité du gel rectal de diazépam

Les patients traités par le gel rectal de diazépam ont connu une période prolongée jusqu'à la prochaine saisie par rapport au placebo (p = 0,0002), comme indiqué dans le graphique suivant.

Figure 2: Analyse de survie de Kaplan-Meier de la première étude de temps à la prochaine

De plus, 62% des patients traités par le gel rectal de diazépam étaient sans crise pendant la période d'observation, contre 20% des patients sous placebo.

L'analyse de la réponse par sexe et par âge n'a révélé aucune différence substantielle entre le traitement dans l'un ou l'autre de ces sous-groupes. L'analyse de la réponse par race a été jugée peu fiable, en raison du faible pourcentage de non-Caucasiens.

Une deuxième étude en double aveugle a comparé des doses uniques de gel rectal diazépam et de placebo chez 114 patients (53 enfants, 61 adultes). La dose a été administrée au début de l'épisode identifié et les patients ont été observés pendant un total de 12 heures. Le principal résultat de cette étude était la fréquence des crises. La fréquence médiane des crises pour le groupe traité au gel rectal par diazépam était de zéro crise par 12 heures, comparativement à une fréquence de crise médiane de 2,0 crises par 12 heures pour le groupe placebo, une différence statistiquement significative (p <0,03). Les patients traités par le gel rectal de diazépam ont connu une période prolongée jusqu'à la prochaine saisie par rapport au placebo (p = 0,0072), comme le montre la figure 3.

Figure 3: Analyse de survie de Kaplan-Meier de la deuxième étude de l'heure à la prochaine saison

De plus, 55% des patients traités par le gel rectal de diazépam étaient sans crise pendant la période d'observation, contre 34% des patients recevant un placebo. Dans l'ensemble, les soignants ont jugé que le gel rectal de diazépam était plus efficace que le placebo (p = 0,018), sur la base d'une échelle analogique visuelle de 10 centimètres. De plus, les enquêteurs ont également évalué l'efficacité du gel rectal de diazépam et jugé le gel rectal de diazépam plus efficace que le placebo (p <0,001).

Une analyse de la réponse par sexe a révélé une différence statistiquement significative entre les traitements chez les femmes mais pas chez les hommes dans cette étude, et la différence entre les 2 sexes en réponse aux traitements a atteint une signification statistique limite. L'analyse de la réponse par race a été jugée peu fiable, en raison du faible pourcentage de non-Caucasiens.

Formes posologiques et forces

VALTOCO est disponible en concentrations de 5 mg, 7,5 mg et 10 mg. Chaque pulvérisateur nasal VALTOCO contient une solution de 0,1 ml.

VALTOCO est disponible en concentrations de 5 mg, 7,5 mg et 10 mg. VALTOCO est fourni et emballé à des doses de 5 mg, 10 mg, 15 mg ou 20 mg .

Tableau 4: Configurations d'emballage disponibles

Stockage et manutention

N'ouvrez pas de plaquettes alvéolées individuelles ni ne testez les dispositifs de pulvérisation nasale avant utilisation.

Chaque pulvérisateur nasal à dose unique pulvérise une (1) fois et ne peut pas être réutilisé.

Ne pas utiliser si l'unité de pulvérisation nasale semble endommagée.

Conserver VALTOCO entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); excursions autorisées de 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) . Ne pas congeler. Protéger de la lumière.

Fabriqué pour: Neurelis, Inc. San Diego, CA 92130 États-Unis Par: Catalent Pharma Solutions Morrisville, NC 27560. Révisé: janvier 2020