Temo

Lignes directrices recommandées pour la modification de la dose et de la dose

La dose recommandée de TEMODAR en perfusion intraveineuse sur 90 minutes est la même que la dose pour la formulation de la capsule orale. La bioéquivalence n'a été établie que lorsque TEMODAR pour injection a été administré pendant 90 minutes. La posologie de TEMODAR doit être ajustée en fonction du nombre de neutrophiles et de plaquettes de nadir au cours du cycle précédent et du nombre de neutrophiles et de plaquettes au moment du début du cycle suivant. Pour les calculs de dosage TEMODAR basés sur la surface corporelle (BSA), voir Tableau 5 Pour les combinaisons de capsules suggérées sur une dose quotidienne, voir. Tableau 6.

Patients atteints de gliome de haute qualité nouvellement diagnostiqué

Phase concomitante

TEMODAR est administré à 75 mg / m² tous les jours pendant 42 jours en concomitance avec radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions) suivie d'un TEMODAR d'entretien pendant 6 cycles. Focal RT comprend le lit tumoral ou le site de résection avec une marge de 2 à 3 cm. Aucune réduction de dose n'est recommandée pendant la phase concomitante; cependant, des interruptions de dose ou un arrêt peuvent survenir en fonction de la toxicité. La dose de TEMODAR doit être poursuivie tout au long de la période concomitante de 42 jours jusqu'à 49 jours si toutes les conditions suivantes sont remplies: nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1,5 x 10⁹/ L, nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 x 10⁹/ L, toxicité non hématologique des critères de toxicité communs (CTC) inférieure ou égale à la 1re année (sauf pour l'alopécie, les nausées et les vomissements). Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être obtenue chaque semaine. Le dosage du témozolomide doit être interrompu ou interrompu pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique mentionnés dans Tableau 1. Pneumocystis une prophylaxie contre la pneumonie (PCP) est nécessaire pendant l'administration concomitante de TEMODAR et de radiothérapie, et doit être poursuivie chez les patients qui développent une lymphocytopénie jusqu'à la récupération d'une lymphocytopénie (grade CTC inférieur ou égal à 1).

TABLEAU 1: Interruption ou arrêt de la posologie du témozolomide Pendant la radiothérapie concomitante et le témozolomide

Phase de maintenance

Cycle 1 : Quatre semaines après la fin de la phase TEMODAR + RT, TEMODAR est administré pour 6 cycles supplémentaires de traitement d'entretien. La posologie du cycle 1 (maintenance) est de 150 mg / m² une fois par jour pendant 5 jours suivi de 23 jours sans traitement.

Cycles 2-6: Au début du cycle 2, la dose peut être augmentée à 200 mg / m², si la toxicité non hématologique de la CCT pour le cycle 1 est de grade inférieur ou égal à 2 (sauf pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le nombre absolu de neutrophiles (ANC) est supérieur ou égal à 1,5 x 10⁹/ L, et le nombre de plaquettes est supérieur ou égal à 100 x 10⁹/ L. La dose reste à 200 mg / m² par jour pendant les 5 premiers jours de chaque cycle suivant, sauf en cas de toxicité. Si la dose n'a pas été augmentée au cycle 2, l'escalade ne doit pas être effectuée dans les cycles suivants.

Réduction ou arrêt de la dose pendant la maintenance: Les réductions de dose pendant la phase de maintenance doivent être appliquées en fonction Tableaux 2 et 3.

Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être obtenue le jour 22 (21 jours après la première dose de TEMODAR) ou dans les 48 heures suivant cette journée, et chaque semaine jusqu'à ce que l'ANC soit supérieur à 1,5 x 10⁹/ L (1500 / μL) et le nombre de plaquettes dépasse 100 x 10⁹/ L (100 000 / μL). Le cycle suivant de TEMODAR ne doit pas être démarré tant que l'ANC et le nombre de plaquettes ne dépassent pas ces niveaux. Les réductions de dose au cours du cycle suivant doivent être basées sur les numérations sanguines les plus faibles et la pire toxicité non hématologique au cours du cycle précédent. Les réductions ou arrêts de dose pendant la phase de maintenance doivent être appliqués conformément aux tableaux 2 et 3.

TABLEAU 2: Niveaux de dose de témozolomide pour le traitement d'entretien

TABLEAU 3: Réduction ou arrêt de la dose de témozolomide pendant le traitement d'entretien

Patients atteints d'astrocytome anaplasique réfractaire

Pour les adultes, la dose initiale est de 150 mg / m² une fois par jour pendant 5 jours consécutifs par cycle de traitement de 28 jours. Pour les patients adultes, si le nadir et le jour de l'administration (jour 29, jour 1 du cycle suivant), l'ANC sont supérieurs ou égaux à 1,5 x 10⁹/ L (1500 / μL) et le nadir et le jour 29, le jour 1 du nombre de plaquettes du cycle suivant sont supérieurs ou égaux à 100 x 10⁹/ L (100 000 / μL), la dose de TEMODAR peut être augmentée à 200 mg / m²/ jour pendant 5 jours consécutifs par cycle de traitement de 28 jours. Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être obtenue le jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans les 48 heures suivant cette journée, et chaque semaine jusqu'à ce que l'ANC soit supérieur à 1,5 x 10⁹/ L (1500 / μL) et le nombre de plaquettes dépasse 100 x 10⁹/ L (100 000 / μL). Le cycle suivant de TEMODAR ne doit pas être démarré tant que l'ANC et le nombre de plaquettes ne dépassent pas ces niveaux. Si l'ANC tombe à moins de 1,0 x 10⁹/ L (1000 / μL) ou le nombre de plaquettes est inférieur à 50 x 10⁹/ L (50 000 / μL) pendant tout cycle, le cycle suivant doit être réduit de 50 mg / m², mais pas en dessous de 100 mg / m², la dose recommandée la plus faible (voir Tableau 4). Le traitement par TEMODAR peut être poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Dans l'essai clinique, le traitement pourrait être poursuivi pendant un maximum de 2 ans, mais la durée optimale du traitement n'est pas connue.

TABLEAU 4: Tableau de modification posologique

TABLEAU 5: Calculs quotidiens des doses par zone de surface corporelle (BSA)

TABLEAU 6: Combinaisons de capsules suggérées en fonction de la dose quotidienne chez les adultes

Préparation et administration

Capsules TEMODAR

Dans les essais cliniques, TEMODAR a été administré à la fois dans des conditions de jeûne et de non-jeûne; cependant, l'absorption est affectée par les aliments et la cohérence de l'administration en ce qui concerne les aliments est recommandée. Il n'y a aucune restriction alimentaire avec TEMODAR. Pour réduire les nausées et les vomissements, TEMODAR doit être pris à jeun. L'administration du coucher peut être conseillée. Un traitement antiémétique peut être administré avant et / ou après l'administration de TEMODAR

Les capsules TEMODAR (témozolomide) ne doivent pas être ouvertes ou mâchées. Ils doivent être avalés entiers avec un verre d'eau.

Si les gélules sont accidentellement ouvertes ou endommagées, des précautions doivent être prises pour éviter l'inhalation ou le contact avec la peau ou les muqueuses.

TEMODAR pour injection

Chaque flacon de TEMODAR pour injection contient de la poudre lyophilisée de témozolomide stérile et sans pyrogène. Une fois reconstituée avec de l'eau stérile pour injection de 41 ml, la solution résultante contiendra 2,5 mg / ml de témozolomide. Porter le flacon à température ambiante avant la reconstitution avec de l'eau stérile pour injection. Les flacons doivent être doucement tourbillonnés et non secoués. Les flacons doivent être inspectés et tout flacon contenant des particules visibles ne doit pas être utilisé. Ne diluez plus la solution reconstituée. Après reconstitution, conserver à température ambiante (25 ° C [77 ° F]). Le produit reconstitué doit être utilisé dans les 14 heures, temps de perfusion compris.

En utilisant une technique aseptique, retirez jusqu'à 40 ml de chaque flacon pour compenser la dose totale en fonction de Tableau 5 ci-dessus et transférer dans une poche de perfusion vide de 250 ml {2}. TEMODAR pour injection doit être perfusé par voie intraveineuse à l'aide d'une pompe sur une période de 90 minutes. TEMODAR pour injection ne doit être administré que par perfusion intraveineuse. Rincer les lignes avant et après chaque perfusion de TEMODAR.

TEMODAR pour injection peut être administré dans la même ligne intraveineuse avec une injection de chlorure de sodium à 0,9% uniquement.

Étant donné qu'aucune donnée n'est disponible sur la compatibilité de TEMODAR pour l'injection avec d'autres substances ou additifs intraveineux, d'autres médicaments ne doivent pas être infusés simultanément par la même ligne intraveineuse.

Hypersensibilité

TEMODAR (témozolomide) est contre-indiqué chez les patients qui ont des antécédents de réaction d'hypersensibilité (comme l'urticaire, la réaction allergique, y compris l'anaphylaxie, la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson) à l'un de ses composants. TEMODAR est également contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC), car les deux médicaments sont métabolisés en 5- (3-méthyltriazen-1-yl) -imidazole-4-carboxamide (MTIC).

EFFETS CÔTÉ

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Glioblastome Multiforme nouvellement diagnostiqué

Pendant la phase concomitante (TEMODAR + radiothérapie), les effets indésirables, notamment thrombocytopénie, nausées, vomissements, anorexie et constipation, étaient plus fréquents dans le bras TEMODAR + RT. L'incidence d'autres effets indésirables était comparable dans les deux bras. Les effets indésirables les plus courants au cours de l'expérience cumulative de TEMODAR étaient l'alopécie, les nausées, les vomissements, l'anorexie, les céphalées et la constipation (voir Tableau 7). Quarante-neuf pour cent (49%) des patients traités par TEMODAR ont signalé une ou plusieurs réactions graves ou potentiellement mortelles, le plus souvent de la fatigue (13%), des convulsions (6%), des maux de tête (5%) et une thrombocytopénie (5%). Dans l'ensemble, le schéma des réactions pendant la phase de maintenance était cohérent avec le profil de sécurité connu de TEMODAR

TABLEAU 7: Nombre (%) de patients présentant des effets indésirables: Tous et graves / menaçant le pronostic vital (incidence de 5% ou plus)

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), qui est une toxicité limitant la dose connue pour la plupart des agents cytotoxiques, y compris TEMODAR, a été observée. Lorsque des anomalies biologiques et des effets indésirables ont été combinés, des anomalies neutrophiles de grade 3 ou 4, y compris des réactions neutropéniques, ont été observées chez 8% des patients, et des anomalies plaquettaires de grade 3 ou 4, y compris des réactions thrombocytopéniques, ont été observées chez 14% des patients traités par TEMODAR

Astrocytome anaplasique réfractaire

Tableaux 8 et 9 montrer l'incidence des effets indésirables chez les 158 patients de l'étude sur l'astrocytome anaplasique pour lesquels des données sont disponibles. En l’absence d’un groupe témoin, il n’est pas clair dans de nombreux cas si ces réactions doivent être attribuées au témozolomide ou aux conditions sous-jacentes des patients, mais les nausées, les vomissements, la fatigue et les effets hématologiques semblent clairement liés à la drogue. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les nausées, les vomissements, les maux de tête et la fatigue. Les effets indésirables étaient généralement des critères de toxicité communs (CTC) NCI de grade 1 ou 2 (de gravité légère à modérée) et étaient auto-limitants, avec des nausées et des vomissements facilement contrôlés avec des antiémétiques. L'incidence des nausées et vomissements sévères (CTC grade 3 ou 4) était de 10% et 6%, respectivement. La myélosuppression (thrombocytopénie et neutropénie) était l'effet indésirable limitant la dose. Il s'est généralement produit au cours des premiers cycles de traitement et n'était pas cumulatif.

La myélosuppression s'est produite à la fin du cycle de traitement et est revenue à la normale, en moyenne, dans les 14 jours suivant le dénombrement du nadir. Les nadirs médians se sont produits à 26 jours pour les plaquettes (plage: 21-40 jours) et 28 jours pour les neutrophiles (plage: 1-44 jours). Seulement 14% (22/158) des patients avaient un neutrophile nadir et 20% (32/158) des patients avaient un nadir plaquettaire, ce qui peut avoir retardé le début du cycle suivant. Moins de 10% des patients ont dû être hospitalisés, transfusés sanguins ou interrompus le traitement en raison d'une myélosuppression.

Dans l'expérience des essais cliniques avec 110 à 111 femmes et 169 à 174 hommes (selon les mesures), les taux de neutropénie de grade 4 (ANC inférieur à 500 cellules / μL) et de thrombocytopénie (moins de 20 000 cellules / μL) étaient plus élevés chez les femmes que chez les hommes dans le premier cycle de thérapie (12% contre. 5% et 9% contre. 3%, respectivement).

Dans toute la base de données de sécurité pour laquelle il existe des données hématologiques (N = 932), 7% (4/61) et 9,5% (6/63) des patients de plus de 70 ans ont connu une neutropénie ou une thrombocytopénie de grade 4 au premier cycle, respectivement. Pour les patients de moins de 70 ans ou moins, 7% (62/871) et 5,5% (48/879) ont connu une neutropénie ou une thrombocytopénie de grade 4 au premier cycle, respectivement. Une pancytopénie, une leucopénie et une anémie ont également été rapportées.

TABLEAU 8: Effets indésirables dans l'essai d'astrocytome anaplasique chez l'adulte (≥ 5%)

TABLEAU 9: Effets hématologiques indésirables (de la 3e à la 4e année) dans l'essai d'astrocytome anaplasique chez l'adulte

TEMODAR pour injection délivre une dose équivalente de témozolomide et une exposition au témozolomide et au 5- (3-méthyltriazène-1yl) -imidazole-4-carboxamide (MTIC) en tant que gélules TEMODAR correspondantes. Effets indésirables probablement liés au traitement qui ont été rapportés dans les 2 études avec la formulation intraveineuse (n = 35) qui n'ont pas été rapportés dans les études utilisant les gélules de TEMODAR étaient: la douleur, irritation, prurit, chaleur, gonflement, et érythème au site de perfusion ainsi que les effets indésirables suivants: pétéchies et hématomes.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de TEMODAR. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles dermatologiques: Nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson

Troubles du système immunitaire : Réactions allergiques, y compris anaphylaxie. Erythema multiforme, qui a disparu après l'arrêt de TEMODAR et, dans certains cas, s'est reproduit lors de la rédéfiction.

Affections hématopoïétiques: Pancytopénie prolongée, pouvant entraîner une anémie aplasique et des conséquences fatales.

Affections hépatobiliaires: Hépatotoxicité fatale et sévère, élévation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, cholestase et hépatite.

Infections et infestations: Des infections opportunistes graves, y compris certains cas avec des résultats mortels, peuvent survenir avec des organismes bactériens, viraux (primaires et réactivés), fongiques et protozoaires.

Troubles pulmonaires: Pneumonie interstitielle, pneumonite, alvéolèse et fibrose pulmonaire.

Troubles endocriniens: Diabète insipide

INTERACTIONS DE DROGUES

Acide valproïque

L'administration d'acide valproïque diminue la clairance orale du témozolomide d'environ 5%. L'implication clinique de cet effet n'est pas connue.

Catégorie de grossesse D

Voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS section.

TEMODAR peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Cinq jours consécutifs d'administration orale de témozolomide de 0,38 et 0,75 fois la dose humaine recommandée la plus élevée (75 et 150 mg / m²) chez le rat et le lapin, respectivement, pendant la période d'organogenèse, ont provoqué de nombreuses malformations des tissus mous externes et internes et du squelette chez les deux espèces. Doses équivalentes à 0,75 fois la dose humaine recommandée la plus élevée (150 mg / m²) a provoqué une embryolétalité chez le rat et le lapin, comme l'indiquent l'augmentation des résorptions. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d'éviter de devenir enceintes pendant le traitement par TEMODAR

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Glioblastome Multiforme nouvellement diagnostiqué

Pendant la phase concomitante (TEMODAR + radiothérapie), les effets indésirables, notamment thrombocytopénie, nausées, vomissements, anorexie et constipation, étaient plus fréquents dans le bras TEMODAR + RT. L'incidence d'autres effets indésirables était comparable dans les deux bras. Les effets indésirables les plus courants au cours de l'expérience cumulative de TEMODAR étaient l'alopécie, les nausées, les vomissements, l'anorexie, les céphalées et la constipation (voir Tableau 7). Quarante-neuf pour cent (49%) des patients traités par TEMODAR ont signalé une ou plusieurs réactions graves ou potentiellement mortelles, le plus souvent de la fatigue (13%), des convulsions (6%), des maux de tête (5%) et une thrombocytopénie (5%). Dans l'ensemble, le schéma des réactions pendant la phase de maintenance était cohérent avec le profil de sécurité connu de TEMODAR

TABLEAU 7: Nombre (%) de patients présentant des effets indésirables: Tous et graves / menaçant le pronostic vital (incidence de 5% ou plus)

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), qui est une toxicité limitant la dose connue pour la plupart des agents cytotoxiques, y compris TEMODAR, a été observée. Lorsque des anomalies biologiques et des effets indésirables ont été combinés, des anomalies neutrophiles de grade 3 ou 4, y compris des réactions neutropéniques, ont été observées chez 8% des patients, et des anomalies plaquettaires de grade 3 ou 4, y compris des réactions thrombocytopéniques, ont été observées chez 14% des patients traités par TEMODAR

Astrocytome anaplasique réfractaire

Tableaux 8 et 9 montrer l'incidence des effets indésirables chez les 158 patients de l'étude sur l'astrocytome anaplasique pour lesquels des données sont disponibles. En l’absence d’un groupe témoin, il n’est pas clair dans de nombreux cas si ces réactions doivent être attribuées au témozolomide ou aux conditions sous-jacentes des patients, mais les nausées, les vomissements, la fatigue et les effets hématologiques semblent clairement liés à la drogue. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les nausées, les vomissements, les maux de tête et la fatigue. Les effets indésirables étaient généralement des critères de toxicité communs (CTC) NCI de grade 1 ou 2 (de gravité légère à modérée) et étaient auto-limitants, avec des nausées et des vomissements facilement contrôlés avec des antiémétiques. L'incidence des nausées et vomissements sévères (CTC grade 3 ou 4) était de 10% et 6%, respectivement. La myélosuppression (thrombocytopénie et neutropénie) était l'effet indésirable limitant la dose. Il s'est généralement produit au cours des premiers cycles de traitement et n'était pas cumulatif.

La myélosuppression s'est produite à la fin du cycle de traitement et est revenue à la normale, en moyenne, dans les 14 jours suivant le dénombrement du nadir. Les nadirs médians se sont produits à 26 jours pour les plaquettes (plage: 21-40 jours) et 28 jours pour les neutrophiles (plage: 1-44 jours). Seulement 14% (22/158) des patients avaient un neutrophile nadir et 20% (32/158) des patients avaient un nadir plaquettaire, ce qui peut avoir retardé le début du cycle suivant. Moins de 10% des patients ont dû être hospitalisés, transfusés sanguins ou interrompus le traitement en raison d'une myélosuppression.

Dans l'expérience des essais cliniques avec 110 à 111 femmes et 169 à 174 hommes (selon les mesures), les taux de neutropénie de grade 4 (ANC inférieur à 500 cellules / μL) et de thrombocytopénie (moins de 20 000 cellules / μL) étaient plus élevés chez les femmes que chez les hommes dans le premier cycle de thérapie (12% contre. 5% et 9% contre. 3%, respectivement).

Dans toute la base de données de sécurité pour laquelle il existe des données hématologiques (N = 932), 7% (4/61) et 9,5% (6/63) des patients de plus de 70 ans ont connu une neutropénie ou une thrombocytopénie de grade 4 au premier cycle, respectivement. Pour les patients de moins de 70 ans ou moins, 7% (62/871) et 5,5% (48/879) ont connu une neutropénie ou une thrombocytopénie de grade 4 au premier cycle, respectivement. Une pancytopénie, une leucopénie et une anémie ont également été rapportées.

TABLEAU 8: Effets indésirables dans l'essai d'astrocytome anaplasique chez l'adulte (≥ 5%)

TABLEAU 9: Effets hématologiques indésirables (de la 3e à la 4e année) dans l'essai d'astrocytome anaplasique chez l'adulte

TEMODAR pour injection délivre une dose équivalente de témozolomide et une exposition au témozolomide et au 5- (3-méthyltriazène-1yl) -imidazole-4-carboxamide (MTIC) en tant que gélules TEMODAR correspondantes. Effets indésirables probablement liés au traitement qui ont été rapportés dans les 2 études avec la formulation intraveineuse (n = 35) qui n'ont pas été rapportés dans les études utilisant les gélules de TEMODAR étaient: la douleur, irritation, prurit, chaleur, gonflement, et érythème au site de perfusion ainsi que les effets indésirables suivants: pétéchies et hématomes.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de TEMODAR. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles dermatologiques: Nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson

Troubles du système immunitaire : Réactions allergiques, y compris anaphylaxie. Erythema multiforme, qui a disparu après l'arrêt de TEMODAR et, dans certains cas, s'est reproduit lors de la rédéfiction.

Affections hématopoïétiques: Pancytopénie prolongée, pouvant entraîner une anémie aplasique et des conséquences fatales.

Affections hépatobiliaires: Hépatotoxicité fatale et sévère, élévation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, cholestase et hépatite.

Infections et infestations: Des infections opportunistes graves, y compris certains cas avec des résultats mortels, peuvent survenir avec des organismes bactériens, viraux (primaires et réactivés), fongiques et protozoaires.

Troubles pulmonaires: Pneumonie interstitielle, pneumonite, alvéolèse et fibrose pulmonaire.

Troubles endocriniens: Diabète insipide

Doses de 500, 750, 1000 et 1250 mg / m² (dose totale par cycle sur 5 jours) ont été évalués cliniquement chez les patients. La toxicité limitant la dose était hématologique et a été rapportée avec n'importe quelle dose, mais devrait être plus sévère à des doses plus élevées. Une surdose de 2000 mg par jour pendant 5 jours a été prise par un patient et les effets indésirables rapportés étaient une pancytopénie, une pyrexie, une défaillance multi-organes et la mort. Des cas de patients qui ont suivi plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours) ont été signalés, notamment une suppression de la moelle osseuse, qui dans certains cas était sévère et prolongée, et des infections et a entraîné la mort. En cas de surdosage, une évaluation hématologique est nécessaire. Des mesures de soutien devraient être prévues si nécessaire.

Absorption

Le témozolomide est rapidement et complètement absorbé après administration orale avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) atteinte en Tmax médian d'une heure. Les aliments réduisent le taux et l'étendue de l'absorption du témozolomide. La concentration plasmatique maximale moyenne et l'ASC ont diminué de 32% et 9%, respectivement, et le Tmax médian a été multiplié par 2 (de 1 à 2,25 heures) lorsque le témozolomide a été administré après un petit-déjeuner riche en graisses modifié.

Une étude pharmacocinétique comparant le témozolomide oral et intraveineux chez 19 patients atteints de tumeurs malignes primaires du SNC a montré que 150 mg / m² TEMODAR pour injection administré en 90 minutes est bioéquivalent à 150 mg / m² Capsules orales TEMODAR concernant à la fois la Cmax et l'ASC du témozolomide et du MTIC. Après une perfusion intraveineuse unique de 90 minutes de 150 mg / m², les valeurs géométriques moyennes de Cmax pour le témozolomide et le MTIC étaient respectivement de 7,3 mcg / mL et 276 ng / mL. Après une dose orale unique de 150 mg / m², les valeurs géométriques moyennes de Cmax pour le témozolomide et le MTIC étaient respectivement de 7,5 mcg / mL et 282 ng / mL. Après une seule perfusion intraveineuse de 90 minutes de 150 mg / m², les valeurs géométriques moyennes de l'ASC pour le témozolomide et le MTIC étaient respectivement de 24,6 mcg · h / mL et 891 ng · h / mL. Après une dose orale unique de 150 mg / m², les valeurs géométriques moyennes de l'ASC pour le témozolomide et le MTIC étaient respectivement de 23,4 mcg · h / mL et 864 ng · h / mL.

Distribution

Le témozolomide a un volume de distribution apparent moyen de 0,4 L / kg (% CV = 13%). Il est faiblement lié aux protéines plasmatiques humaines; le pourcentage moyen lié à la radioactivité totale liée au médicament est de 15%.

Métabolisme et élimination

Le témozolomide est spontanément hydrolysé à pH physiologique en espèces actives, en MTIC et en métabolite acide témozolomide. Le MTIC est en outre hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), qui est connu pour être un intermédiaire dans la biosynthèse de la purine et de l'acide nucléique, et en méthylhydrazine, qui serait l'espèce alkylante active. Les enzymes du cytochrome P450 ne jouent qu'un rôle mineur dans le métabolisme du témozolomide et du MTIC. Par rapport à l'ASC du témozolomide, l'exposition au MTIC et à l'AIC est respectivement de 2,4% et 23%.

Excrétion

Environ 38% de la dose radioactive totale de témozolomide administrée est récupérée sur 7 jours: 37,7% dans l'urine et 0,8% dans les fèces. La majorité de la récupération de la radioactivité dans l'urine est inchangée le témozolomide (5,6%), l'AIC (12%), le métabolite de l'acide témozolomide (2,3%) et le ou les métabolites polaires non identifiés (17%). La clairance globale du témozolomide est d'environ 5,5 L / h / m² Le témozolomide est rapidement éliminé, avec une demi-vie d'élimination moyenne de 1,8 heure, et présente une cinétique linéaire sur la plage de dosage thérapeutique de 75 à 250 mg / m.²/jour.

Effet de l'âge

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que l'âge (intervalle: 19-78 ans) n'a aucune influence sur la pharmacocinétique du témozolomide.

Effet du genre

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que les femmes ont une clairance d'environ 5% inférieure (ajustée pour la surface corporelle) pour le témozolomide que les hommes.

Effet de la race

L'effet de la race sur la pharmacocinétique du témozolomide n'a pas été étudié.

Utilisation du tabac

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la clairance orale du témozolomide est similaire chez les fumeurs et les non-fumeurs.

Effet de la déficience rénale

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la clairance de la créatinine dans la plage de 36 à 130 ml / min / m² n'a aucun effet sur la clairance du témozolomide après administration orale. La pharmacocinétique du témozolomide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <36 ml / min / m²). La prudence s'impose lorsque TEMODAR est administré à des patients présentant une insuffisance rénale sévère. TEMODAR n'a pas été étudié chez les patients dialysés.

Effet de l'insuffisance hépatique

Une étude a montré que la pharmacocinétique du témozolomide chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe I -II) était similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. La prudence s'impose lorsque le témozolomide est administré à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Effet des autres médicaments sur la pharmacocinétique du témozolomide

Dans une étude à doses multiples, l'administration de capsules TEMODAR avec la ranitidine n'a pas modifié les valeurs Cmax ou AUC pour le témozolomide ou le MTIC

Une analyse de population a indiqué que l'administration d'acide valproïque diminue la clairance du témozolomide d'environ 5%.

Une analyse de population n'a démontré aucune influence de la dexaméthasone co-administrée, de la prochlorpérazine, de la phénytoïne, de la carbamazépine, de l'ondansétron, H₂-des antagonistes récepteurs ou phénobarbital sur la clairance du témozolomide administré par voie orale.