Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Le témozolomide
Diqing SUN est indiqué pour le traitement de:
- patients adultes présentant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en concomitance avec la radiothérapie (RT)et par la suite en monothérapie.
- les enfants à partir de trois ans, les adolescents et les patients adultes atteints de gliome malin, tel que le glioblastome multiforme ou l'astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.
Diqing est indiqué pour le traitement de:
- patients adultes présentant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en concomitance avec la radiothérapie (RT)et par la suite en monothérapie.
- les enfants à partir de trois ans, les adolescents et les patients adultes atteints de gliome malin, tel que le glioblastome multiforme ou l'astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.
Diqing SOLEIL ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré.
Posologie
Patients adultes atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Diqing SUN est administré en association avec une radiothérapie focale (phase concomitante) suivie d'un maximum de 6 cycles de monothérapie Diqing (TMZ) (phase monothérapie).
Concomitante de la phase
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg / m2 tous les jours pendants 42 jours concomitante à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le retard ou l'arrêt de L'administration de TMZ doit être décidé chaque semaine en fonction de critères de toxicité hématologique et non hématologique. L'administration de TMZ peut être poursuivie tout au long de la période concomitante de 42 jours (jusqu'à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont remplies:
- nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/ l
- nombre de plaques > 100 x 109/ l
- common toxicity criteria (CTC) toxicité non hématologique ≤ Grade 1 (sauf pour l'anémie, les nausées et les vomissements).
Pendant le traitement, une formule sanguine complète doit être obtenue chaque semaine. L'administration de TMZ doit être temporairement interrompue ou définitivement interrompue pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique indiqués au tableau 1.
Tableau 1. Interruption ou arrêt du traitement par TMZ pendant la radiothérapie concomitante et le TMZ
Toxicité interruption TMZA arrêt TMZ Nombre absolu de neutrophiles > 0,5 et < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l La numération des thrombocytes > 10 et < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC toxicité non hématologique (sauf alopécie, nausée, vomissement) CTC Grade 2 CTC Grade 3 ou 4L'ONU: Le traitement par TMZ concomitant peut être poursuivi lorsque toutes les conditions suivantes sont remplies:
nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 109/ l, Nombre de plaques > 100 x 109/ l, la CCT toxicité non hématologique ≤ Grade 1 (sauf alopécie, nausée, vomissement).
La Phase de monothérapie
Quatre semaines après la fin de la phase concomitante de TMZ RT, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La Dose au Cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg / m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du Cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg / m2 si la toxicité non hématologique du CTC pour le Cycle 1 est de grade ≤ 2 (sauf pour l'anémie, les nausées et les vomissements), le nombre absolu de neutrophiles (ANC) est > 1,5 x 109/ l, et le nombre de thrombocytes est > 100 x 109/ L. Si la dose n'a pas été augmentée au Cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée dans les cycles suivants. Une fois augmentée, la dose reste à 200 mg / m2 par jour pendant les 5 premiers jours de chaque cycle suivant, sauf en cas de toxicité. Les réductions de Dose et les interruptions au cours de la phase de monothérapie doivent être appliquées conformément aux tableaux 2 et 3.
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être obtenue le jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue conformément au tableau 3.
Tableau 2. Niveaux de dose TMZ pour le traitement en monothérapie
Niveau de Dose TMZ dose (mg / m2 / jour) remarques -1 réduction de 100 pour toxicité antérieure 0 150 Dose pendant le Cycle 1 1 200 doses pendant les Cycles 2 à 6 en l'absence de toxicitéTableau 3. Réduction de la dose TMZ ou arrêt du traitement en monothérapie
Toxicité réduite TMZ de 1 dose levela arrêter TMZ Numération absolue des neutrophiles < 1,0 x 109 / L Voir note b Numéro des plaques < 50 x 109 / L Voir note de bas de page b CTC toxicité non hématologique (sauf alopécie, nausée, vomissement) CTC Grade 3 CTC Grade 4bL'ONU: Les doses de TMZ sont indiquées dans le tableau 2.
b: TMZ doit être arrêté si:
- niveau de dose -1 (100 mg / m2) entraîne toujours une toxicité inacceptable
- la même toxicité non hématologique de Grade 3 (à l'exception de l'anémie, des nausées, des vomissements) réapparaît après réduction de la dose.
Patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans ou plus atteints de gliome malin récurrent ou progressif
L'ONU cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients précédemment non traités par chimiothérapie, TMZ est administré par voie orale à une dose de 200 mg / m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours, suivie d'une interruption de traitement de 23 jours (total de 28 jours). Chez les patients précédemment traités par National strategy for chemotherapy administration, la dose initiale est de 150 mg / m2 une fois par jour, à vent dans le deuxième cycle à 200 mg / m2 une fois par jour, pendant 5 jours s'il n'y a pas de toxicité hématologique
Populations particulières
Population pédiatrique
Chez les patients âgés de 3 ans ou plus, TMZ ne doit être utilisé que dans le gliome malin récurrent ou progressif. L'expérience chez ces enfants est très limitée. L'innocence et l'efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Les Patients avec une insuffisance hépatique ou rénale
La pharmacocinétique de TMZ était comparable chez les patients présentant une fonction hépatique normale et chez ceux présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune donnée n'est disponible sur L'administration de TMZ chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de l'enfant) ou une insuffisance rénale. Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques de TMZ, il est peu probable que des réductions de dose soient nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou un degré quelconque d'insuffisance rénale. Cependant, la prudence doit être de mise lors de L'administration de TMZ chez ces patients
Les patients âgés
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clarté de TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (>70 ans) semblent présenter un risque accru de neutropénie et de thrombocytopénie.
Mode d'administration
Diqing SOLEIL doit être administré à jeune.
Les capsules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et ne doivent pas être ouvertes ou mâchées.
Si des vomissements subsistent après l'administration de la dose, une deuxième dose ne doit pas être administrée ce jour-là.
Diqing ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré.
Posologie
Patients adultes atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Diqing est administré en association avec une radiothérapie focale (phase concomitante) suivie de jusqu'à 6 cycles de témozolomide (TMZ) en monothérapie (phase monothérapie).
Concomitante de la phase
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg / m2 tous les jours pendants 42 jours concomitante à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le retard ou l'arrêt de L'administration de TMZ doit être décidé chaque semaine en fonction de critères de toxicité hématologique et non hématologique. L'administration de TMZ peut être poursuivie tout au long de la période concomitante de 42 jours (jusqu'à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont remplies:
- nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/ l
- nombre de plaques > 100 x 109/ l
- common toxicity criteria (CTC) toxicité non hématologique ≤ Grade 1 (sauf pour l'anémie, les nausées et les vomissements).
Pendant le traitement, une formule sanguine complète doit être obtenue chaque semaine. L'administration de TMZ doit être temporairement interrompue ou définitivement interrompue pendant la phase concomitante, conformément aux critères de toxicité hématologique et non hématologique indiqués dans le tableau 1.
Tableau 1. Interruption ou arrêt du traitement par TMZ pendant la radiothérapie concomitante et le TMZ Toxicité interruption TMZA arrêt TMZ Nombre absolu de neutrophiles > 0,5 et < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l La numération des thrombocytes > 10 et < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC toxicité non hématologique (sauf alopécie, nausée, vomissement) CTC Grade 2 CTC Grade 3 ou 4 r: le traitement par TMZ concomitant peut être poursuivi lorsque toutes les conditions suivantes sont réunies: numération absolue des neutrophiles > 1,5 x 109/l, numération des thrombocytes > 100 x 109/l, toxicité non hématologique du CTC ≤ Grade 1 (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements).La Phase de monothérapie
Quatre semaines après la fin de la phase concomitante de TMZ RT, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La Dose au Cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg / m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du Cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg / m2 si la toxicité non hématologique du CTC pour le Cycle 1 est de grade ≤ 2 (sauf pour l'anémie, les nausées et les vomissements), le nombre absolu de neutrophiles (ANC) est > 1,5 x 109/ l, et le nombre de thrombocytes est > 100 x 109/ L. Si la dose n'a pas été augmentée au Cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée dans les cycles suivants. Une fois augmentée, la dose reste à 200 mg / m2 par jour pendant les 5 premiers jours de chaque cycle suivant, sauf en cas de toxicité. Les réductions de Dose et les interruptions au cours de la phase de monothérapie doivent être appliquées conformément aux tableaux 2 et 3.
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être obtenue le jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue conformément au tableau 3.
Tableau 2. Niveaux de dose TMZ pour le traitement en monothérapie Niveau de Dose TMZ dose (mg / m2 / jour) remarques -1 réduction de 100 pour toxicité antérieure 0 150 Dose pendant le Cycle 1 1 200 doses pendant les Cycles 2 à 6 en l'absence de toxicitéPatients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans ou plus atteints de gliome malin récurrent ou progressif:
L'ONU cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients précédemment non traités par chimiothérapie, TMZ est administré par voie orale à une dose de 200 mg / m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours, suivie d'une interruption de traitement de 23 jours (total de 28 jours). Chez les patients précédemment traités par National strategy for chemotherapy administration, la dose initiale est de 150 mg / m2 une fois par jour, à vent dans le deuxième cycle à 200 mg / m2 une fois par jour, pendant 5 jours s'il n'y a pas de toxicité hématologique
Populations particulières
Population pédiatrique
Chez les patients âgés de 3 ans ou plus, TMZ ne doit être utilisé que dans le gliome malin récurrent ou progressif. L'expérience chez ces enfants est très limitée. L'innocence et l'efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Les Patients avec une insuffisance hépatique ou rénale
La pharmacocinétique de TMZ était comparable chez les patients présentant une fonction hépatique normale et chez ceux présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune donnée n'est disponible sur L'administration de TMZ chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C de l'enfant) ou une insuffisance rénale. Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques de TMZ, il est peu probable que des réductions de dose soient nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou un degré quelconque d'insuffisance rénale. Cependant, la prudence doit être de mise lors de L'administration de TMZ chez ces patients.
Les patients âgés
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clarté de TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (>70 ans) semblent présenter un risque accru de neutropénie et de thrombocytopénie.
Mode d'administration
Les gélules Diqing doivent être administrées à jeune.
Les capsules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et ne doivent pas être ouvertes ou mâchées.
Si des vomissements subsistent après l'administration de la dose, une deuxième dose ne doit pas être administrée ce jour-là.
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère.
Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).
Myélosuppression sévère.
Infections opportunistes et réactivation des infections
Des infections opportunistes (telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et une réactivation d'infections (telles que le VHB, le CMV) ont été observées au cours du traitement par TMZ.
La pneumonie à Pneumocystis jirovecipneumonie
Les Patients qui ont reçu des TMZ et des RT concomitants dans un essai pilote pour le calendrier prolongé de 42 jours ont été montrés à un risque particulier de développer La pneumonie à Pneumocystis jirovecila pneumonie (PCP). Ainsi, une prophylaxie contre la PCP est nécessaire pour tous les patients recevant une TMZ et une RT concomitants pour le traitement de 42 jours (avec un maximum de 49 jours), quel que soit le nombre de lymphocytes. En cas de lymphopénie, ils doivent poursuivre la prophylaxie jusqu'à la récupération de la lymphopénie au grade ≤ 1.
Il peut y avoir une occurrence plus élevée de la PCP lorsque TMZ HNE administré pendant nations unies schéma posologique plus long. Cependant, tous les patients recevant TMZ, en particulier les patients recevant des stéroïdes, doivent être observés de près pour le développement de PCP, quel que soit le schéma thérapeutique. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.
Le Virus de l'hépatite B
L'hépatite due à la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), entraînant dans certains cas la mort, a été rapportée. Des Experts en maladie du foie doivent être consultés avant l'initiation du traitement chez les patients ayant une sérologie positive de l'hépatite B (y compris ceux ayant une maladie active). Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés et pris en charge de manière appropriée.
Hépatotoxicité
Des lésions hépatiques, y compris une insuffisance hépatique fatale, ont été rapportées chez des patients traités par TMZ. Des tests de la fonction hépatique de base doivent être effectués avant le début du traitement. En cas d'anomalie, les médecins devraient évaluer le bénéfice / risque avant D'initier Diqing, y compris le potentiel d'insuffisance hépatique fatale. Pour les patients sur un cycle de traitement de 42 jours les tests de la fonction hépatique doivent être répétés à mi chemin au cours de ce cycle. Pour tous les patients, les tests de la fonction hépatique doivent être vérifiés après chaque cycle de traitement. Pour les patients présentant des anomalies significatives de la fonction hépatique, les médecins devraient évaluer le bénéfice / risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines ou plus après le dernier traitement par Diqing
Méningo encéphalite herpétique
Dans les cas post-commercialisation, une méningo-encéphalite herpétique (y compris des cas mortels) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, y compris des cas d'administration concomitante de stéroïdes.
Maligne
Des cas de syndrome myélodysplasique et de tumeurs malignes secondaires, y compris de leucémie myéloïde, ont également été très rarement rapportés.
Un traitement antiémétique
Les nausées et les vomissements sont très souvent associés à TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après L'administration de TMZ.
Patients adultes atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
La prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale de phase concomitante et elle est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients atteints de gliome malin récurrent ou progressif
Les Patients qui ont présenté des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement précédents peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Paramètres de laboratoire
Les Patients traités par TMZ peuvent présenter une myélosuppression, y compris une pancytopénie prolongée, pouvant entraîner une anémie aplasique qui, dans certains cas, a entraîné une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition à des médicaments concomitants associés à l'anémie aplasique, y compris la carbamazépine, la phénytoïne et le sulfaméthoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation. Avant le dosage, les paramètres de laboratoire suivants doivent être respectés: ANC > 1,5 x 109/ L et numération plaquettaire > 100 x 109/ L. une numération formule sanguine complète doit être obtenue le jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans les 48 heures de ce jour, et chaque semaine jusqu'à ce que L'ANC > 1,5 x 109/ L et numération plaquettaire > 100 x 109/ L. Si ANC tombe à < 1,0 x 109/ l ou la numération plaquettaire hne < 50 x 109/ L Pendant n'importe quel cycle, le cycle suivant devrait être réduit d'un niveau de dose. Les doses comprennent 100 mg / m2, 150 mg / m2 et 200 mg / m2. La dose la plus faible recommandée est de 100 mg / m2.
Population pédiatrique
Il n'existe aucune expérience clinique d'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée.
Les patients âgés (>70 sna)
Les patients âgés semblent présenter un risque accru de neutropénie et de thrombocytopénie par rapport aux patients plus jeunes. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lors de l'administration de TMZ chez les patients âgés.
Les patients de sexe masculin
Les hommes traités par TMZ doivent être avisés de ne pas donner naissance à un enfant jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de demander conseil sur la cryoconservation du sperme avant le traitement.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Infections opportunistes et réactivation des infections
Des infections opportunistes (telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et une réactivation d'infections (telles que le VHB, le CMV) ont été observées au cours du traitement par TMZ.
Méningo encéphalite herpétique
Dans les cas post-commercialisation, une méningo-encéphalite herpétique (y compris des cas mortels) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, y compris des cas d'administration concomitante de stéroïdes.
La pneumonie à Pneumocystis jiroveci pneumonie
Les Patients qui ont reçu des TMZ et des RT concomitants dans un essai pilote pour le calendrier prolongé de 42 jours ont été montrés à un risque particulier de développer La pneumonie à Pneumocystis jiroveci la pneumonie (PCP). Ainsi, une prophylaxie contre la PCP est requise pour tous les patients recevant une TMZ et une RT concomitants pour le traitement de 42 jours (avec un maximum de 49 jours), quel que soit le nombre de lymphocytes. En cas de lymphopénie, ils doivent poursuivre la prophylaxie jusqu'à la récupération de la lymphopénie au grade ≤ 1.
Il peut y avoir une occurrence plus élevée de la PCP lorsque TMZ HNE administré pendant nations unies schéma posologique plus long. Cependant, tous les patients recevant TMZ, en particulier les patients recevant des stéroïdes, doivent être observés de près pour le développement de PCP, quel que soit le schéma thérapeutique. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.
Le VHB
L'hépatite due à la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), entraînant dans certains cas la mort, a été rapportée. Des Experts en maladie du foie doivent être consultés avant l'initiation du traitement chez les patients ayant une sérologie positive de l'hépatite B (y compris ceux ayant une maladie active). Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés et pris en charge de manière appropriée.
Hépatotoxicité
Des lésions hépatiques, y compris une insuffisance hépatique fatale, ont été rapportées chez des patients traités par TMZ. Des tests de la fonction hépatique de base doivent être effectués avant le début du traitement. En cas d'anomalie, les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice / risque avant d'initier le témozolomide, y compris le risque d'insuffisance hépatique fatale. Pour les patients sur un cycle de traitement de 42 jours les tests de la fonction hépatique doivent être répétés à mi chemin au cours de ce cycle. Pour tous les patients, les tests de la fonction hépatique doivent être vérifiés après chaque cycle de traitement. Pour les patients présentant des anomalies significatives de la fonction hépatique, les médecins devraient évaluer le bénéfice / risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines ou plus après le dernier traitement par témozolomide
Maligne
Des cas de syndrome myélodysplasique et de tumeurs malignes secondaires, y compris de leucémie myéloïde, ont également été très rarement rapportés.
Un traitement antiémétique
Les nausées et les vomissements sont très souvent associés à TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après L'administration de TMZ.
Patients adultes atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
La prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale de phase concomitante et elle est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
Patients atteints de gliome malin récurrent ou progressif
Les Patients qui ont présenté des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement précédents peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Paramètres de laboratoire
Les Patients traités par TMZ peuvent présenter une myélosuppression, y compris une pancytopénie prolongée, pouvant entraîner une anémie aplasique qui, dans certains cas, a entraîné une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition à des médicaments concomitants associés à l'anémie aplasique, y compris la carbamazépine, la phénytoïne et le sulfaméthoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation. Avant le dosage, les paramètres de laboratoire suivants doivent être respectés: ANC > 1,5 x 109/ L et numération plaquettaire > 100 x 109/ L. une numération formule sanguine complète doit être obtenue le jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans les 48 heures de ce jour, et chaque semaine jusqu'à ce que L'ANC > 1,5 x 109/ L et numération plaquettaire > 100 x 109/ L. Si ANC tombe à < 1,0 x 109/ l ou la numération plaquettaire hne < 50 x 109/ L Pendant n'importe quel cycle, le cycle suivant devrait être réduit d'un niveau de dose. Les doses comprennent 100 mg / m2, 150 mg / m2 et 200 mg / m2. La dose la plus faible recommandée est de 100 mg / m2.
Population pédiatrique
Il n'existe aucune expérience clinique d'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée.
Les patients âgés (>70 sna)
Les patients âgés semblent présenter un risque accru de neutropénie et de thrombocytopénie par rapport aux patients plus jeunes. Par conséquent, des précautions particulières doivent être prises lors de l'administration de TMZ chez les patients âgés.
Les patients de sexe masculin
Les hommes traités par TMZ doivent être avisés de ne pas donner naissance à un enfant jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de demander conseil sur la cryoconservation du sperme avant le traitement.
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
TMZ a une influence mineure sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence.
TMZ a une influence mineure sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence.
Résumé du profil de sécurité
Chez les patients traités par TMZ, que ce soit en association avec la RT ou en monothérapie après la RT pour le glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou en monothérapie chez les patients atteints de gliome récurrent ou progressif, les effets indésirables très fréquemment rapportés étaient similaires: nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées et fatigue. Des Convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqués recevant un traitement en monothérapie, et des éruptions cutanées ont été rapportées très fréquemment chez les patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqués recevant TMZ en même temps que RT et également en monothérapie, et fréquemment dans les gliomes récurrents. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (tableaux 4 et 5), la fréquence des résultats de laboratoire de grade 3-4 est présentée après chaque tableau
Liste tabulée des effets indésirables
Dans les tableaux, les effets indésirables sont classés en fonction de la classe et de la fréquence des organes du système.
Fréquence des regroupements sont définies selon la convention suivante: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), Rare (>1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Le tableau 4 présente les effets indésirables liés au traitement chez les patients présentant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitante et monothérapie du traitement.
Tableau 4. Événements liés au traitement au cours des phases de traitement concomitant et en monothérapie chez les patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Système organe classe TMZ concomitant RT n = 288 * TMZ monothérapie n=224 Infections et infestations Fréquent: Infection, herpès simplex, infection de la plaie, pharyngite, candidose Infection orale, candidose orale Peu fréquents: herpès simplex, herpès zoster, symptômes pseudo-grippaux Affections du système sanguin et lymphatique Fréquence: Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie neutropénie Fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie Peu fréquents: neutropénie fébrile, anémie lymphopénie, pétéchies Troubles endocriniens Peu Fréquent: Cushingoïde Cushingoïde Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent: anorexie anorexie Fréquence: hyperglycémie, une diminution du poids diminution du poids Peu fréquents: hypokaliémie, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation du poids hyperglycémie, augmentation du poids Troubles psychiatriques Fréquence: Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie Anxiété, dépression, incapacité émotionnelle, insomnie Peu fréquents: Agitation, apathie, troubles du comportement, dépression, hallucination Hallucination, amnésie Troubles du système nerveux Très fréquent: céphalées Convulsions, céphalées Fréquent: Convulsions, perte de conscience, somnolence, aphasie, troubles de l'équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, troubles de la concentration, neuropathie, paresthésie, troubles de la parole, tremblements hémiparésie, aphasie, troubles de l'équilibre, somnolence, confusion, vertiges, troubles de la mémoire, troubles de la concentration, dysphasie, trouble neurologique (NSA), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, troubles de la parole, tremblements Peu fréquents: état épileptique, troubles extrapyramidaux, hémiparésie, ataxie, troubles cognitifs, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie, hypoesthésie, troubles neurologique (NSA), neuropathie périphérique, hémiplégie, ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, des troubles sensoriels Les troubles de la vue Fréquent: troubles de la Vision, des troubles de la vision, diplopie Rare: Hémianopsie latérale, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, anomalie du champ visuel, douleur oculaire acuité Visuelle réduite, des douleurs oculaires, yeux secs L'oreille et du labyrinthe troubles Fréquemment: déficience auditive déficience auditive, acouphènes Peu fréquent: otite moyenne, acouphènes, hyperacousie, mal d'oreille surdité, vertige, mal d'oreille Troubles cardiaques Peu Fréquent: Palpitations Affections vasculaires Fréquence: hémorragie, œdème, œdème de la jambe, thrombose veineuse profonde, œdème de la jambe Peu fréquents: hémorragie Cérébrale, hypertension Embolie pulmonaire, œdème, œdème périphérique Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Fréquence: Dyspnée, toux, de la Dyspnée, de la toux Peu fréquents: Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale Pneumonie, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite Troubles gastro-intestinaux Très fréquemment: Constipation, nausée, vomissement, Constipation, nausée, vomissement Fréquent: Stomatite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, sécheresse de la bouche Peu fréquents: distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Très fréquemment: Éruption cutanée, alopécie, Éruption cutanée, alopécie Fréquent: Dermatite, peau sèche, érythème, prurit, sécheresse cutanée, prurit Peu fréquents: exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, érythème pigmentaire normal, pigmentation anormale, augmentation de la transpiration Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Fréquent: une faiblesse Musculaire, arthralgie, une faiblesse Musculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique, myalgie Peu fréquents: myopathie, maux de dos, douleurs musculo-squelettiques, myalgie myopathie, maux de dos Les Affections rénales et urinaires Fréquence: fréquence des mictions, incontinence urinaire incontinence urinaire Peu Fréquent: Dysurie Troubles du système reproducteur et du sein Peu fréquents: impureté hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquent: Fatigue Fréquent: réaction allergique, fièvre, lésion radiologique, œdème du visage, douleur, altération du gustatif réaction allergique, fièvre, lésion radiologique, douleur, altération du gustatif Peu fréquents: asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, état aggravé, rigueurs, décoloration de la langue, parosmie, asthénie de la soif, œdème du visage, douleur, état aggravé, rigueurs, troubles dentaires Enquête Fréquence: augmentation des ALAT augmentation des ALAT Peu fréquents: augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des gamma GT, augmentation des ASAT* Un patient qui a été randomisé dans le bras RT uniquement, a reçu TMZ RT.
Résultats de laboratoire
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), dont la toxicité hne connue limite de verser la dose de la plupart des agents cytotoxiques, y compris TMZ, a été observée. Lorsque des anomalies biologiques et des événements indésirables ont été combinés entre les phases de traitement concomitant et de monothérapie, des anomalies neutrophiles de Grade 3 ou 4, y compris des événements neutropéniques, ont été observées chez 8% des patients. Des anomalies thrombocytaires de Grade 3 ou 4, y compris des événements thrombocytopéniques, ont été observées chez 14% des patients ayant reçu TMZ.
Gliome malin récurrent ou progressif
Dans les essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des troubles gastro-intestinaux, en particulier des nausées (43 %) et des vomissements (36 %). Ces réactions étaient habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements en 24 heures) et étaient soit auto-limitantes, soit facilement contrôlées par un traitement antiémétique standard. L'indice des nausées et des vomissements sévères était de 4%.
Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques sur le gliome malin récurrent ou progressif et après la commercialisation de Diqing SUN.
Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints de gliome malin récurrent ou progressif
Infections et infestations Rares: infections opportunistes, y compris PCP Affections du système sanguin et lymphatique Très fréquents: neutropénie ou lymphopénie (grade 3-4), thrombocytopénie (grade 3-4) Peu fréquent: pancytopénie, anémie (grade 3-4), leucopénie Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent: anorexie Fréquence: diminution de poids Troubles du système nerveux Très fréquemment: maux de tête Suivent: Somnolence, vertiges, paresthésie Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Fréquent: Dyspnée Troubles gastro-intestinaux Très fréquent: Vomissements, nausées, constipation Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Fréquent: Éruption cutanée, prurit, alopécie Très rare: Érythème polymorphe, érythrodermie, urticaire, exanthème Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquent: Fatigue Suivent: fièvre, asthénie, rigueurs, malaise, douleur, altération du goût Très rare: réactions allergiques, y compris anaphylaxie, œdème de QuinckeRésultats de laboratoire
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19% et 17% des patients traités pour un gliome malin. Cela a conduit à l'hospitalisation et/ou à l'arrêt de TMZ dans 8% et 4 %, respectivement. La myélosuppression était prévisible (habituellement dans les premiers cycles, avec le nadir entre le jour 21 et le jour 28), et la récupération était rapide, généralement en 1 à 2 semaines. Aucun signe de myélosuppression cumulatif n'a été observé. La présence d'une thrombopénie may augmenteur le risque de saignement, et la présence de neutropénie leucopénie ou may augmenteur le risque d infection.
Autres populations spéciales
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'expérience des essais cliniques, il y avait 101 femmes et 169 hommes pour lesquels le nombre de neutrophiles Nadir était disponible et 110 femmes et 174 hommes pour lesquels le nombre de plaques nadir était disponible. Les taux de neutropénie de Grade 4 étaient plus élevés (CNA < 0,5 x 109/ l), 12 % vs 5%, et thrombocytopénie( < 20 x 109/ l), 9 % vs 3%, chez les femmes vs les hommes dans le premier cycle de traitement. Dans un ensemble de données de gliome récurrent de 400 sujets, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8% des femmes vs 4% des sujets masculins et thrombocytopénie de Grade 4 chez 8% des femmes vs 3% des sujets masculins dans le premier cycle de thérapie. Dans une étude portant sur 288 sujets atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 3% des femmes vs 0% des sujets masculins et thrombocytopénie de Grade 4 chez 1% des femmes vs 0% des sujets masculins dans le premier cycle de thérapie.
Population pédiatrique
Le TMZ Oral a été étudié chez des patients pédiatriques (âgés de 3 à 18 ans) atteints d'un gliome récurrent du tronc cérébral ou d'un astrocytome récurrent de haut grade, dans un régime administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance chez les enfants devrait être la même que chez les adultes. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie.
Expérience Post-commercialisation
Les effets indésirables graves supplémentaires suivants ont été identifiés au cours de l'exposition post-commercialisation:
Tableau 6. Résumé des événements signalés avec Diqing dans le contexte post-commercialisation* Infections et infestations* Peu fréquents: infection par le cytomégalovirus, réactivation de l'infection telle que le cytomégalovirus, virus de l'hépatite B, méningo-encéphalite herpétique (y compris les cas d'issue fatale) Affections du système sanguin et lymphatique Très rare: pancytopénie prolongée, anémie aplasique †Néoplasme bénin, malin et non spécialisé Très rare: syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, y compris leucémie myéloïde Troubles endocriniens* Peu fréquent: diabète insipide Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Très rare: pneumonite interstitielle / pneumonite, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire †Affections hépatobiliaires* Fréquent: Elévations des enzymes hépatiques Peu fréquent: hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite atteinte hépatique, insuffisance hépatique†Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Très rare: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome deL'ONU€ Y compris les cas avec question fatale
* Fréquences estimées sur la base d'essais cliniques pertinents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de cartes jaunes, site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Expérience des essais cliniques
Chez les patients traités par TMZ, que ce soit en association avec la RT ou en monothérapie après la RT pour le glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou en monothérapie chez les patients atteints de gliome récurrent ou progressif, les effets indésirables très fréquemment rapportés étaient similaires: nausées, vomissements, constipation, anorexie, céphalées et fatigue. Des Convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqués recevant un traitement en monothérapie, et des éruptions cutanées ont été rapportées très fréquemment chez les patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqués recevant TMZ en même temps que RT et également en monothérapie, et fréquemment dans les gliomes récurrents. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportés fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (tableaux 4 et 5), la fréquence des résultats de laboratoire de grade 3-4 est présentée après chaque tableau
Dans les tableaux, les effets indésirables sont classés en fonction de la classe et de la fréquence des organes du système. Fréquence des regroupements sont définies selon la convention suivante: Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), Rare (>1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Le tableau 4 présente les effets indésirables liés au traitement chez les patients présentant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitante et monothérapie du traitement.
Tableau 4. Événements liés au traitement au cours des phases de traitement concomitant et en monothérapie chez les patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué Système organe classe TMZ concomitant RT n = 288 * TMZ monothérapie n=224 Infections et infestations Fréquent: Infection, herpès simplex, infection de la plaie, pharyngite, candidose Infection orale, candidose orale Peu fréquents: herpès simplex, herpès zoster, symptômes pseudo-grippaux Affections du système sanguin et lymphatique Fréquence: Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénie neutropénie Fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie Peu fréquents: neutropénie fébrile, anémie lymphopénie, pétéchies Troubles endocriniens Peu Fréquent: Cushingoïde Cushingoïde Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent: anorexie anorexie Fréquence: hyperglycémie, une diminution du poids diminution du poids Peu fréquents: hypokaliémie, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation du poids hyperglycémie, augmentation du poids Troubles psychiatriques Fréquence: Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie Anxiété, dépression, incapacité émotionnelle, insomnie Peu fréquents: Agitation, apathie, troubles du comportement, dépression, hallucination Hallucination, amnésie Troubles du système nerveux Très fréquent: céphalées Convulsions, céphalées Fréquent: Convulsions, perte de conscience, somnolence, aphasie, troubles de l'équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, troubles de la concentration, neuropathie, paresthésie, troubles de la parole, tremblements hémiparésie, aphasie, troubles de l'équilibre, somnolence, confusion, vertiges, troubles de la mémoire, troubles de la concentration, dysphasie, trouble neurologique (NSA), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, troubles de la parole, tremblements Peu fréquents: état épileptique, troubles extrapyramidaux, hémiparésie, ataxie, troubles cognitifs, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie, hypoesthésie, troubles neurologique (NSA), neuropathie périphérique, hémiplégie, ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, des troubles sensoriels Les troubles de la vue Fréquent: troubles de la Vision, des troubles de la vision, diplopie Rare: Hémianopsie latérale, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, anomalie du champ visuel, douleur oculaire acuité Visuelle réduite, des douleurs oculaires, yeux secs L'oreille et du labyrinthe troubles Fréquemment: déficience auditive déficience auditive, acouphènes Peu fréquent: otite moyenne, acouphènes, hyperacousie, mal d'oreille surdité, vertige, mal d'oreille Troubles cardiaques Peu Fréquent: Palpitations Affections vasculaires Fréquence: hémorragie, œdème, œdème de la jambe, thrombose veineuse profonde, œdème de la jambe Peu fréquents: hémorragie Cérébrale, hypertension Embolie pulmonaire, œdème, œdème périphérique Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Fréquence: Dyspnée, toux, de la Dyspnée, de la toux Peu fréquents: Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale Pneumonie, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite Troubles gastro-intestinaux Très fréquemment: Constipation, nausée, vomissement, Constipation, nausée, vomissement Fréquent: Stomatite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagie Stomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, sécheresse de la bouche Peu fréquents: distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Très fréquemment: Éruption cutanée, alopécie, Éruption cutanée, alopécie Fréquent: Dermatite, peau sèche, érythème, prurit, sécheresse cutanée, prurit Peu fréquents: exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, érythème pigmentaire normal, pigmentation anormale, augmentation de la transpiration Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Fréquent: une faiblesse Musculaire, arthralgie, une faiblesse Musculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique, myalgie Peu fréquents: myopathie, maux de dos, douleurs musculo-squelettiques, myalgie myopathie, maux de dos Les Affections rénales et urinaires Fréquence: fréquence des mictions, incontinence urinaire incontinence urinaire Peu Fréquent: Dysurie Troubles du système reproducteur et du sein Peu fréquents: impureté hémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquent: Fatigue Fréquent: réaction allergique, fièvre, lésion radiologique, œdème du visage, douleur, altération du gustatif réaction allergique, fièvre, lésion radiologique, douleur, altération du gustatif Peu fréquents: asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, état aggravé, rigueurs, décoloration de la langue, parosmie, asthénie de la soif, œdème du visage, douleur, état aggravé, rigueurs, troubles dentaires Enquête Fréquence: augmentation des ALAT augmentation des ALAT Peu fréquents: augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des gamma GT, augmentation des ASAT* Un patient qui a été randomisé dans le bras RT uniquement, a reçu TMZ RT.
Résultats de laboratoire
Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), dont la toxicité hne connue limite de verser la dose de la plupart des agents cytotoxiques, y compris TMZ, a été observée. Lorsque des anomalies biologiques et des événements indésirables ont été combinés entre les phases de traitement concomitant et de monothérapie, des anomalies neutrophiles de Grade 3 ou 4, y compris des événements neutropéniques, ont été observées chez 8% des patients. Des anomalies thrombocytaires de Grade 3 ou 4, y compris des événements thrombocytopéniques, ont été observées chez 14% des patients ayant reçu TMZ.
Gliome malin récurrent ou progressif
Dans les essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des troubles gastro-intestinaux, en particulier des nausées (43 %) et des vomissements (36 %). Ces réactions étaient habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements en 24 heures) et étaient soit auto-limitantes, soit facilement contrôlées par un traitement antiémétique standard. L'indice des nausées et des vomissements sévères était de 4%.
Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques sur le gliome malin récurrent ou progressif et après la commercialisation de Diqing.
Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints de gliome malin récurrent ou progressif Infections et infestations Rares: infections opportunistes, y compris PCP Affections du système sanguin et lymphatique Très fréquents: neutropénie ou lymphopénie (grade 3-4), thrombocytopénie (grade 3-4) Peu fréquent: pancytopénie, anémie (grade 3-4), leucopénie Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent: anorexie Fréquence: diminution de poids Troubles du système nerveux Très fréquemment: maux de tête Suivent: Somnolence, vertiges, paresthésie Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Fréquent: Dyspnée Troubles gastro-intestinaux Très fréquent: Vomissements, nausées, constipation Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Fréquent: Éruption cutanée, prurit, alopécie Très rare: Érythème polymorphe, érythrodermie, urticaire, exanthème Troubles généraux et affections au site d'administration Très fréquent: Fatigue Suivent: fièvre, asthénie, rigueurs, malaise, douleur, altération du goût Très rare: réactions allergiques, y compris anaphylaxie, œdème de QuinckeRésultats de laboratoire
Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19% et 17% des patients traités pour un gliome malin. Cela a conduit à l'hospitalisation et/ou à l'arrêt de TMZ dans 8% et 4 %, respectivement. La myélosuppression était prévisible (habituellement dans les premiers cycles, avec le nadir entre le jour 21 et le jour 28), et la récupération était rapide, généralement en 1 à 2 semaines. Aucun signe de myélosuppression cumulatif n'a été observé. La présence d'une thrombopénie may augmenteur le risque de saignement, et la présence de neutropénie leucopénie ou may augmenteur le risque d infection.
Sexe
Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'expérience des essais cliniques, il y avait 101 femmes et 169 hommes pour lesquels le nombre de neutrophiles Nadir était disponible et 110 femmes et 174 hommes pour lesquels le nombre de plaques nadir était disponible. Les taux de neutropénie de Grade 4 étaient plus élevés (CNA < 0,5 x 109/ l), 12 % vs 5%, et thrombocytopénie( < 20 x 109/ l), 9 % vs 3%, chez les femmes vs les hommes dans le premier cycle de traitement. Dans un ensemble de données de gliome récurrent de 400 sujets, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8% des femmes vs 4% des sujets masculins et thrombocytopénie de Grade 4 chez 8% des femmes vs 3% des sujets masculins dans le premier cycle de thérapie. Dans une étude portant sur 288 sujets atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 3% des femmes vs 0% des sujets masculins et thrombocytopénie de Grade 4 chez 1% des femmes vs 0% des sujets masculins dans le premier cycle de thérapie.
Population pédiatrique
Le TMZ Oral a été étudié chez des patients pédiatriques (âgés de 3 à 18 ans) atteints d'un gliome récurrent du tronc cérébral ou d'un astrocytome récurrent de haut grade, dans un régime administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance chez les enfants devrait être la même que chez les adultes. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie.
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables graves supplémentaires suivants ont été identifiés au cours de l'exposition post-commercialisation:
Tableau 6. Résumé des événements rapportés avec le témozolomide dans le contexte post-commercialisation Infections et infestations* Peu fréquents: infection par le cytomégalovirus, réactivation de l'infection par le cytomégalovirus, virus de l'hépatite B, méningo-encéphalite herpétique Affections du système sanguin et lymphatique Très rare: pancytopénie prolongée, anémie aplasique †Néoplasme bénin, malin et non spécialisé Très rare: syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, y compris leucémie myéloïde Troubles endocriniens* Peu fréquent: diabète insipide Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Très rare: pneumonite interstitielle / pneumonite, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire †Affections hépatobiliaires* Fréquent: Elévations des enzymes hépatiques Peu fréquent: hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte hépatique, insuffisance hépatique†Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Très rare: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome deL'ONU€ Y compris les cas avec question fatale
* Fréquences estimées sur la base d'essais cliniques pertinents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg / m2 (dose totale par cycle sur 5 jours) ont été évalués cliniquement chez les patients. La toxicité limitant la Dose était hématologique et a été rapportée à n'importe quelle dose, mais devrait être plus sévère à des doses plus élevées. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale en un seul cycle, sur 5 jours) a été pris par un patient et les effets indésirables rapportés ont été la pancytopénie, la pyrexie, l'échec multiorganique et le décès. Il y a des rapports de patients qui ont pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours) avec des événements indésirables signalés, y compris la suppression de la moelle osseuse, avec ou sans infection, dans certains cas graves et prolongés et entraînant la mort. En cas de surdosage, une évaluation hématologique est nécessaire. Des mesures de soutien devraient être prévues si nécessaire
Doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg / m2 (dose totale par cycle sur 5 jours) ont été évalués cliniquement chez les patients. La toxicité limitant la Dose était hématologique et a été rapportée à n'importe quelle dose, mais devrait être plus sévère à des doses plus élevées. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale en un seul cycle, sur 5 jours) a été pris par un patient et les effets indésirables rapportés ont été la pancytopénie, la pyrexie, l'insécurité multi-organe et le décès. Il y a des rapports de patients qui ont pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours) avec des événements indésirables signalés, y compris la suppression de la moelle osseuse, avec ou sans infection, dans certains cas graves et prolongés et entraînant la mort. En cas de surdosage, une évaluation hématologique est nécessaire. Des mesures de soutien devraient être prévues si nécessaire
Classe pharmacothérapeutique: agents Antinéoplasiques, autres agents alkylants, code ATC: L01A X03.
Mécanisme d'action
Diqing est un triazène, qui subit une conversion chimique rapide au pH physiologique en monométhyl triazénoimidazole carboxamide actif (MTIC). On pense que la cytotoxicité de MTIC est due principalement à l'alcylation à L'O6 position de la guanine avec une alkylation supplémentaire se produisant également au niveau du N7 position. On pense que les lésions cytotoxiques qui se développent par la suite impliquent une réparation aberrante de l'addition méthylique.
Efficacité clinique et innocuité
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Au total, 573 patients ont été randomisés pour recevoir le bulletin TMZ RT (n=287) ou RT seul (n=286). Les Patients du bras TMZ RT ont reçu une TMZ concomitante (75 mg / m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de RT jusqu'au dernier jour de RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi D'une monothérapie TMZ (150-200 mg / m2) les jours 1 à 5 de tous les cycles de 28 jours jusqu'à 6 cycles, à partir de 4 semaines après la fin de la RT. les Patients du bras de contrôle ont reçu la RT uniquement. La pneumonie à Pneumocystis jiroveciune prophylaxie contre la pneumonie (PCP) était nécessaire pendant la thérapie RT et la thérapie TMZ combinée.
TMZ a été administré comme traitement de récupération dans la phase de suivi chez 161 patients sur les 282 (57 %) dans le bras RT seul, et 62 patients sur les 277 (22%) dans le bras TMZ RT.
Le rapport de risque (HR) pour la survie globale était de 1,59 (IC à 95% pour HR=1,33-1,91) avec un log-rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survivre 2 ans ou plus (26 % vs 10%) est plus élevé pour le bras RT TMZ. L'ajout concomitant de TMZ à la RT, suivi de TMZ en monothérapie dans le traitement de patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) par rapport à la RT seule (Figure 1).
Figure 1 courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale (population en intention de traiter)
Les résultats de l'essai n'étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients présentant un mauvais état de performance (OMS PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras.
Cependant, aucun risque inacceptable ne semble être présent dans ce groupe de patients.
Gliome malin récurrent ou progressif
Les données sur l'efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (État de performance de Karnofsky [KPS] > 70), progressive ou récurrente après chirurgie et RT, ont été basées sur deux essais cliniques avec TMZ oral. L'un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % ont déjà reçu une chimiothérapie), et l'autre était un essai randomisé contrôlé actif de TMZ vs la procarbazine chez des nations unies totalise 225 patients (67% ont déjà reçu un traitement par National strategy for chemotherapy administration à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par IRM ou aggravation neurologique. Dans l'essai non comparatif, La SSP à 6 mois était de 19%, la médiane de survie sans progression était de 2,1 mois et la médiane de survie globale de 5,4 mois. Le taux de réponse objective (ORR) basé sur les MII était de 8 %.
Dans l'essai randomisé contrôlé actif, La SSP à 6 mois était significativement plus élevée pour TMZ que pour la procarbazine (21 % vs 8 %, respectivement - chi-carré p = 0,008) avec un PFS médian de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p=0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois pour TMZ et procarbazine, respectivement (log rank p=0,33). À 6 mois, la fraction des patients survivants était significativement plus élevée dans le bras TMZ (60 %) que dans le bras procarbazine (44%) (chi-carré p=0,019). Chez les patients ayant subi une chimiothérapie antérieure, un bénéfice a été indiqué chez ceux ayant un KPS > 80.
Les données sur le temps d'aggravation de l'état neurologique ont favorisé TMZ par rapport à la procarbazine, tout comme les données sur le temps d'aggravation de l'état de performance (diminution à un KPS < 70 ou une diminution d'au moins 30 points). Les temps médians de progression de ces paramètres variaient de 0,7 à 2,1 mois de plus pour TMZ que pour la procarbazine (rang logarithmique p=< 0,01 à 0,03).
Astrocytome anaplasique récurrent
Dans un essai prospectif multicentrique de phase II évaluant l'innocuité et l'efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d'astrocytome anaplasique à la première rechute, le SPF de 6 mois était de 46 %. Le PFS média était de 5.4 mois. La survie globale médiane était de 14.6 mois. Le taux de réponse, basé sur l'évaluation de l'examinateur central, était de 35 % (13 CR et 43 PR) pour la population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients une maladie stable a été rapportée. La survie sans événement de 6 mois pour la population ITT était de 44% avec une survie médiane sans événement de 4.6 mois, ce qui était similaire aux résultats pour la survie sans progression. Pour la population histologique recevable, les résultats d'efficacité étaient similaires. L'obtention d'une réponse objective radiologique ou le maintien d'un statut sans progression était fortement associé au maintien ou à l'amélioration de la qualité de vie
Population pédiatrique
Le TMZ Oral a été étudié chez des patients pédiatriques (âgés de 3 à 18 ans) atteints d'un gliome récurrent du tronc cérébral ou d'un astrocytome récurrent de haut grade, dans un régime administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. La tolérance à TMZ hne similaire à celle des adultes.
Classe pharmacothérapeutique: agents Antinéoplasiques-autres agents alkylants, code ATC: L01A X03
Mécanisme d'action
Le témozolomide est un triazène, qui subit une conversion chimique rapide à pH physiologique en monométhyl triazénoimidazole carboxamide actif (MTIC). On pense que la cytotoxicité de MTIC est due principalement à l'alcylation à L'O6 position de la guanine avec une alkylation supplémentaire se produisant également au niveau du N7 position. On pense que les lésions cytotoxiques qui se développent par la suite impliquent une réparation aberrante de l'addition méthylique.
Efficacité clinique et innocuité
Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Au total, 573 patients ont été randomisés pour recevoir le bulletin TMZ RT (n=287) ou RT seul (n=286). Les Patients du bras TMZ RT ont reçu un TMZ concomitant (75 mg / m2) une fois par jour, en commençant le premier jour de RT jusqu'au dernier jour de RT, pendant 42 jours (avec un maximum de 49 jours). Ceci a été suivi D'une monothérapie TMZ (150-200 mg / m2) les jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à 6 cycles, à partir de 4 semaines après la fin de la RT. les Patients du bras de contrôle ont reçu la RT uniquement. La pneumonie à Pneumocystis jiroveci une prophylaxie contre la pneumonie (PCP) était nécessaire pendant la thérapie RT et la thérapie TMZ combinée.
TMZ a été administré comme traitement de récupération dans la phase de suivi chez 161 patients sur les 282 (57 %) dans le bras RT seul, et 62 patients sur les 277 (22%) dans le bras TMZ RT.
Le rapport de risque (HR) pour la survie globale était de 1,59 (IC à 95% pour HR=1,33 -1,91) avec un log-rank p < 0,0001 en faveur du bras TMZ. La probabilité estimée de survivre 2 ans ou plus (26 % vs 10%) est plus élevé pour le bras RT TMZ. L'ajout concomitant de TMZ à la RT, suivi de TMZ en monothérapie dans le traitement de patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) par rapport à la RT seule (Figure 1).
Figure 1 courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale (population en intention de traiter)
Les résultats de l'essai n'étaient pas cohérents dans le sous-groupe de patients présentant un mauvais état de performance (OMS PS=2, n=70), où la survie globale et le temps de progression étaient similaires dans les deux bras. Cependant, aucun risque inacceptable ne semble être présent dans ce groupe de patients.
Gliome malin récurrent ou progressif
Les données sur l'efficacité clinique chez les patients atteints de glioblastome multiforme (État de performance de Karnofsky [KPS] > 70), progressive ou récurrente après chirurgie et RT, ont été basées sur deux essais cliniques avec TMZ oral. L'un était un essai non comparatif chez 138 patients (29 % ont déjà reçu une chimiothérapie), et l'autre était un essai randomisé contrôlé actif de TMZ vs la procarbazine chez des nations unies totalise 225 patients (67% ont déjà reçu un traitement par National strategy for chemotherapy administration à base de nitrosourée). Dans les deux essais, le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) définie par IRM ou aggravation neurologique. Dans l'essai non comparatif, la ssp à 6 mois était de 19%, la médiane de survie sans progression était de 2,1 mois et la médiane de survie globale de 5,4 mois. Le taux de réponse objective (ORR) basé sur les MII était de 8 %.
Dans l'essai randomisé contrôlé actif, La SSP à 6 mois était significativement plus élevée pour TMZ que pour la procarbazine (21 % vs 8 %, respectivement - chi-carré p = 0,008) avec un PFS médian de 2,89 et 1,88 mois respectivement (log rank p = 0,0063). La survie médiane était de 7,34 et 5,66 mois pour TMZ et procarbazine, respectivement (log rank p = 0,33). À 6 mois, la fraction des patients survivants était significativement plus élevée dans le bras TMZ (60 %) que dans le bras procarbazine (44 %) (chi-carré p = 0,019). Chez les patients ayant subi une chimiothérapie antérieure, un bénéfice a été indiqué chez ceux ayant un KPS > 80.
Les données sur le temps d'aggravation de l'état neurologique ont favorisé TMZ par rapport à la procarbazine, tout comme les données sur le temps d'aggravation de l'état de performance (diminution à un KPS < 70 ou une diminution d'au moins 30 points). Les temps médians de progression de ces paramètres variaient de 0,7 à 2,1 mois de plus pour TMZ que pour la procarbazine (rang logarithmique p = < 0,01 à 0,03).
Astrocytome anaplasique récurrent
Dans un essai prospectif multicentrique de phase II évaluant l'innocuité et l'efficacité du TMZ oral dans le traitement des patients atteints d'astrocytome anaplasique à la première rechute, le SPF de 6 mois était de 46 %. Le PFS média était de 5.4 mois. La survie globale médiane était de 14.6 mois. Le taux de réponse, basé sur l'évaluation de l'examinateur central, était de 35 % (13 CR et 43 PR) pour la population en intention de traiter (ITT) n=162. Chez 43 patients une maladie stable a été rapportée. La survie sans événement de 6 mois pour la population ITT était de 44% avec une survie médiane sans événement de 4.6 mois, ce qui était similaire aux résultats pour la survie sans progression. Pour la population histologique recevable, les résultats d'efficacité étaient similaires. L'obtention d'une réponse objective radiologique ou le maintien d'un statut sans progression était fortement associé au maintien ou à l'amélioration de la qualité de vie
Population pédiatrique
Le TMZ Oral a été étudié chez des patients pédiatriques (âgés de 3 à 18 ans) atteints d'un gliome récurrent du tronc cérébral ou d'un astrocytome récurrent de haut grade, dans un régime administré quotidiennement pendant 5 jours tous les 28 jours. La tolérance à TMZ hne similaire à celle des adultes.
TMZ est spontanément hydrolysé à pH physiologique principalement à l'espèce active, 3-méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse des purines et des acides nucléaires, et en méthylhydrazine, qui est considérée comme l'espèce alkylante active. On pense que la cytotoxicité du MTIC est principalement due à l'alcylation de L'ADN principalement au niveau de L'O6 et N7 les positions de la guanine. Par rapport à L'ASC de TMZ, l'exposition au MTIC et à l'AIC est d'environ 2,4% et 23 %, respectivement. In vivo, le t1 / 2 de MTIC était similaire à celui de TMZ, 1.8 hr.
Absorption
Après administration orale à des patients adultes, TMZ est absorbé rapidement, avec des concentrations maximales atteintes dès 20 minutes après l'administration (temps moyen entre 0,5 et 1,5 heure). Après administration orale de 14TMZ marqué en C, excrétion fécale moyenne de 14C plus de 7 jours après la dose était de 0,8% indiquant une absorption complète.
Distribution
TMZ présente une faible liaison aux protéines (10% à 20%) et ne devrait donc pas interagir avec des substances fortement liées aux protéines.
Des études TEP chez l'homme et des données précliniques suggèrent que TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et est présent dans le LCR. La pénétration du LCR a été confirmée chez un patient, l'exposition au LCR basée sur L'ASC de TMZ était d'environ 30% de celle dans le plasma, ce qui est compatible avec les données animales.
Élimination
La demi-vie (t1/2) dans le plasma est d'environ 1,8 heure. La principale voie d' 14C l élimination HNE rénale. Après administration orale, environ 5% à 10% de la dose est retrouvée inchangée dans les urines pendant 24 heures, le reste étant excrété sous forme d'acide Diqing, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
Les concentrations plasmatiques augmentent en fonction de la dose. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
Populations particulières
L'analyse de la pharmacocinétique basée sur la population de TMZ a révélé que la clairance plasmatique de TMZ était indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une étude pharmacocinétique distincte, les profils pharmacocinétiques plasmatiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée étaient similaires à ceux observés chez les patients ayant une fonction hépatique normale.
Les patients pédiatriques avaient une ASC plus élevée que les patients adultes, cependant, la dose maximale tolérée (MTD) était de 1 000 mg / m2 par cycle à la fois chez les enfants et chez les adultes.
TMZ est spontanément hydrolysé à pH physiologique principalement à l'espèce active, 3-méthyl-(triazen-1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC). Le MTIC est spontanément hydrolysé en 5-amino-imidazole-4-carboxamide (AIC), un intermédiaire connu dans la biosynthèse des purines et des acides nucléaires, et en méthylhydrazine, qui est considérée comme l'espèce alkylante active. On pense que la cytotoxicité du MTIC est principalement due à l'alcylation de L'ADN principalement au niveau de L'O6 et N7 les positions de la guanine. Par rapport à L'ASC de TMZ, l'exposition au MTIC et à l'AIC est d'environ 2,4% et 23 %, respectivement. In vivo la t1/2 de MTIC était similaire à celle de TMZ, 1,8 heure.
Absorption
Après administration orale à des patients adultes, TMZ est absorbé rapidement, avec des concentrations maximales atteintes dès 20 minutes après l'administration (temps moyen entre 0,5 et 1,5 heure). Après administration orale de 14TMZ marqué en C, excrétion fécale moyenne de 14C plus de 7 jours après la dose était de 0,8% indiquant une absorption complète.
Distribution
TMZ présente une faible liaison aux protéines (10% à 20%) et ne devrait donc pas interagir avec des substances fortement liées aux protéines.
Des études TEP chez l'homme et des données précliniques suggèrent que TMZ traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et est présent dans le LCR. La pénétration du LCR a été confirmée chez un patient, l'exposition au LCR basée sur L'ASC de TMZ était d'environ 30% de celle dans le plasma, ce qui est compatible avec les données animales.
Élimination
La demi-vie (t1/2) dans le plasma est d'environ 1,8 heure. La principale voie d' 14C l élimination HNE rénale. Après administration orale, environ 5% à 10% de la dose est retrouvée inchangée dans les urines pendant 24 heures, le reste étant excrété sous forme d'acide témozolomide, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés.
Les concentrations plasmatiques augmentent en fonction de la dose. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie sont indépendants de la dose.
Populations particulières
L'analyse de la pharmacocinétique basée sur la population de TMZ a révélé que la clairance plasmatique de TMZ était indépendante de l'âge, de la fonction rénale ou de la consommation de tabac. Dans une étude pharmacocinétique distincte, les profils pharmacocinétiques plasmatiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée étaient similaires à ceux observés chez les patients ayant une fonction hépatique normale.
Les patients pédiatriques avaient une ASC plus élevée que les patients adultes, cependant, la dose maximale tolérée (MTD) était de 1 000 mg / m2 par cycle à la fois chez les enfants et chez les adultes.
Non applicable.
Les Capsules ne doivent pas être ouvertes. Si une capsule est endomagée, le contact du contenu de la poudre avec la peau ou la membrane muqueuse doit être évité. Si Diqing SUN entre en contact avec la peau ou les muqueuses, il doit être lavé immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon.
Les patients doivent être invités à garder les capsules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un placard verrouillé. L'ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
Les Capsules ne doivent pas être ouvertes. Si une capsule est endomagée, le contact du contenu de la poudre avec la peau ou la membrane muqueuse doit être évité. Si Diqing entre en contact avec la peau ou les muqueuses, il doit être lavé immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon.
Les patients doivent être invités à garder les capsules hors de la vue et de la portée des enfants, de préférence dans un placard verrouillé. L'ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
Toute partie inutilisée du médicament, ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
