Tegretol LC

Signes et symptômes

Système nerveux central: Dépression du SNC; désorientation, niveau de conscience déprimé, somnolence, agitation, hallucination, coma; vision trouble, troubles de la boue, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, initialement hyperréflexie, hyporéflexie ultérieure; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonie, hypothermie, mydriase.

Système respiratoire: Dépression respiratoire, œdème pulmonaire.

Système cardiovasculaire: Tachycardie, hypotension et parfois hypertension, troubles de la conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope en association avec un arrêt cardiaque.

Système gastro-intestinal: Vomissements, vidange gastrique retardée, motilité intestinale réduite.

Système musculo-squelettique: Certains cas ont signalé une rhabdomyolyse en association avec la toxicité du Tegretol LC.

Fonction rénale: Conservation de l'urine, de l'oligurie ou de l'anurie; rétention d'eau, intoxication à l'eau due à l'effet de type ADH de Tegretol LC

Constatations de laboratoire: Hyponatrémie, acidose métabolique possible, peut-être hyperglycémie, augmentation de la créatine phosphokinase musculaire.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

La prise en charge doit d'abord être guidée par l'état clinique du patient; admission à l'hôpital. Mesure du taux plasmatique pour confirmer l'empoisonnement au Tegretol LC et pour déterminer la taille du surdosage.

Évacuation de l'estomac, lavage gastrique et administration de charbon activé. Le retard dans l'évacuation de l'estomac peut entraîner un retard d'absorption, entraînant une rechute lors de la récupération de l'intoxication. Soins médicaux de soutien dans une unité de soins intensifs avec surveillance cardiaque et correction minutieuse du déséquilibre électrolytique.

Recommandations spéciales

L'hémoperfusion de charbon de bois a été recommandée. L'hémodialyse est la modalité de traitement efficace dans la gestion du surdosage de Tegretol LC.

Une rechute et une aggravation de la symptomatologie les 2e et 3e jours après une surdose, en raison d'une absorption retardée, doivent être anticipées.

Signes et symptômes

Système nerveux central: dépression du SNC; désorientation, niveau de conscience déprimé, somnolence, agitation, hallucination, coma; vision trouble, troubles de la boue, dysarthrie, nystagmus, ataxie, dyskinésie, initialement hyperréflexie, hyporéflexie ultérieure; convulsions, troubles psychomoteurs, myoclonus, hypothermie, mydriase.

Système respiratoire: Dépression respiratoire, œdème pulmonaire.

Système cardiovasculaire: Tachycardie, hypotension et parfois hypertension, perturbation de la conduction avec élargissement du complexe QRS; syncope en association avec un arrêt cardiaque.

Système gastro-intestinal: Vomissements, vidange gastrique retardée, motilité intestinale réduite.

Système musculo-squelettique: Certains cas ont signalé une rhabdomyolyse associée à une toxicité de la carbamazépine.

Fonction rénale: Conservation de l'urine, de l'oligurie ou de l'anurie; rétention hydrique, intoxication à l'eau due à l'effet de type ADH de la carbamazépine.

Résultats de laboratoire: Hyponatrémie, acidose métabolique possible, hyperglycémie, augmentation de la créatine phosphokinase musculaire.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

La prise en charge doit d'abord être guidée par l'état clinique du patient; admission à l'hôpital.

Mesure du taux plasmatique pour confirmer l'intoxication à la carbamazépine et pour déterminer l'ampleur du surdosage.

Évacuation de l'estomac, lavage gastrique et administration de charbon activé. Le retard dans l'évacuation de l'estomac peut entraîner un retard d'absorption, entraînant une rechute lors de la récupération de l'intoxication. Soins médicaux de soutien dans une unité de soins intensifs avec surveillance cardiaque et correction minutieuse du déséquilibre électrolytique.

Recommandations spéciales:

L'hémoperfusion de charbon de bois a été recommandée. L'hémodialyse est la modalité de traitement efficace dans la gestion du surdosage de carbamazépine.

Une rechute et une aggravation de la symptomatologie les 2e et 3e jours après une surdose, en raison d'une absorption retardée, doivent être anticipées.

Classe pharmacothérapeutique: agent anti-épileptique, neurotrope et psychotrope; Code ATC: N03A FO1. Dérivé de la dibenzazépine.

En tant qu'agent antiépileptique, son spectre d'activité englobe: les crises partielles (simples et complexes) avec et sans généralisation secondaire; saisies tonico-cloniques généralisées, ainsi que des combinaisons de ces types de crises.

Le mécanisme d'action de Tegretol LC, la substance active de Tegretol LC, n'a été que partiellement élucidé. Tegretol LC stabilise les membranes nerveuses hyperexcitées, inhibe les décharges neuronales répétitives et réduit la propagation synaptique des impulsions excitatrices. Il est concevable que la prévention du tir répétitif des potentiels d'action dépendants du sodium dans les neurones dépolarisés via un blocage dépendant de l'utilisation et de la tension des canaux du sodium puisse être son principal mécanisme d'action.

Alors que la réduction de la libération de glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent expliquer les effets antiépileptiques, l'effet dépresseur sur la dopamine et le renouvellement de la noradrénaline pourrait être responsable des propriétés antimaniques de Tegretol LC

Classe thérapeutique: agent anti-épileptique, neurotrope et psychotrope; (Code ATC: N03 AF01). Dérivé de la dibenzazépine.

En tant qu'agent antiépileptique, son spectre d'activité englobe: les crises partielles (simples et complexes) avec et sans généralisation secondaire; saisies tonico-cloniques généralisées, ainsi que des combinaisons de ces types de crises.

Le mécanisme d'action de la carbamazépine, la substance active de Tegretol LC, n'a été que partiellement élucidé. La carbamazépine stabilise les membranes nerveuses hyperexcited, inhibe les décharges neuronales répétitives et réduit la propagation synaptique des impulsions excitatrices. Il est concevable que la prévention du tir répétitif des potentiels d'action dépendants du sodium dans les neurones dépolarisés via un blocage dépendant de l'utilisation et de la tension des canaux du sodium puisse être son principal mécanisme d'action.

Alors que la réduction de la libération de glutamate et la stabilisation des membranes neuronales peuvent expliquer les effets antiépileptiques, l'effet dépresseur sur la dopamine et le renouvellement de la noradrénaline pourrait être responsable des propriétés antimaniques de la carbamazépine.

Absorption

Tegretol LC est absorbé presque complètement mais relativement lentement à partir des comprimés. Les comprimés conventionnels donnent des concentrations plasmatiques maximales moyennes de la substance inchangée dans les 12 heures (liquide 2 heures) suivant des doses orales uniques. En ce qui concerne la quantité de substance active absorbée, il n'y a pas de différence cliniquement pertinente entre les formes posologiques orales. Après une dose orale unique de 400 mg de Tegretol LC (comprimés), la concentration maximale moyenne de Tegretol LC inchangée dans le plasma est d'env. 4,5Î1⁄4g / ml.

Il a été démontré que la biodisponibilité de Tegretol LC dans diverses formulations orales se situe entre 85 et 100%.

L'ingestion de nourriture n'a aucune influence significative sur le taux et le degré d'absorption, quelle que soit la forme posologique de Tegretol LC

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de Tegretol LC sont atteintes en environ 1 à 2 semaines, en fonction individuellement de l'auto-induction par Tegretol LC et de l'hétéro-induction par d'autres médicaments inducteurs d'enzymes, ainsi que du statut de prétraitement, de la posologie et durée du traitement.

Différentes préparations de Tegretol LC peuvent varier en biodisponibilité; pour éviter un effet réduit ou un risque de crises révolutionnaires ou d'effets secondaires excessifs, il peut être prudent d'éviter de modifier la formulation.

Distribution

Tegretol LC est lié aux protéines sériques à hauteur de 70 à 80%. La concentration de substance inchangée dans le liquide céphalorachidien et la salive reflète la partie non liée aux protéines dans le plasma (20-30%). Les concentrations dans le lait maternel se sont révélées équivalentes à 25 à 60% des taux plasmatiques correspondants.

Tegretol LC traverse la barrière placentaire. En supposant une absorption complète de Tegretol LC, le volume de distribution apparent varie de 0,8 à 1,9 l / kg.

Biotransformation

Tegretol LC est métabolisé dans le foie, où la voie époxyde de biotransformation est la plus importante, produisant le dérivé 10, 11-transdiol et son glucuronide comme principaux métabolites.

Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme l'isoforme majeure responsable de la formation de Tegretol LC 10, 11-époxyde de Tegretol LC. L'époxyde d'époxyde de microsomal humain a été identifié comme l'enzyme responsable de la formation du dérivé 10,11-transdiol de Tegretol LC-10,11 époxyde. 9-Hydroxy-méthyl-

L'acridan 10-carbamoyle est un métabolite mineur lié à cette voie. Après une dose orale unique de Tegretol LC, environ 30% apparaissent dans l'urine comme produits finaux de la voie de l'époxyde.

D'autres voies de biotransformation importantes pour Tegretol LC conduisent à divers composés monohydroxylés, ainsi qu'au N-glucuronide de Tegretol LC produit par UGT2B7.

Élimination

La demi-vie d'élimination du Tegretol LC inchangé est en moyenne d'env. 36 heures après une dose orale unique, alors qu'après administration répétée, elle ne dure en moyenne que 16 à 24 heures (auto-induction du système hépatique de mono-oxygénase), selon la durée du médicament. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec d'autres médicaments induisant des enzymes (par ex. phénytoïne, phénobarbitone), des valeurs de demi-vie moyennes de 9 à 10 heures ont été trouvées.

La demi-vie d'élimination moyenne du métabolite 10 à 11 époxydes dans le plasma est d'environ 6 heures après des doses orales uniques de l'époxyde lui-même.

Après administration d'une dose orale unique de 400 mg de Tegretol LC, 72% sont excrétés dans l'urine et 28% dans les fèces. Dans l'urine, environ 2% de la dose est récupérée sous forme inchangée et environ 1% sous forme de métabolite pharmacologiquement actif à 10, 11 époxydes.

Caractéristiques chez les patients

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de Tegretol LC considérées comme «plage thérapeutique» varient considérablement entre les individus; pour la majorité des patients, une fourchette comprise entre 4 et 12 Î1⁄4g / ml correspondant à 17-50 Î1⁄4mol / l a été rapportée. Concentrations de Tegretol LC 10, 11-époxyde (métabolite pharmacologiquement actif): environ 30% des niveaux de Tegretol LC.

En raison de l'élimination accrue de la LC Tegretol, les enfants peuvent avoir besoin de doses plus élevées de Tegretol LC (en mg / kg) que les adultes pour maintenir les concentrations thérapeutiques.

Il n'y a aucune indication de pharmacocinétique altérée de Tegretol LC chez les patients âgés par rapport aux jeunes adultes.

Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de Tegretol LC chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Absorption

La carbamazépine est absorbée presque complètement mais relativement lentement à partir des comprimés. Les comprimés conventionnels donnent des concentrations plasmatiques maximales moyennes de la substance inchangée dans les 12 heures (liquide 2 heures) suivant des doses orales uniques. En ce qui concerne la quantité de substance active absorbée, il n'y a pas de différence cliniquement pertinente entre les formes posologiques orales. Après une dose orale unique de 400 mg de carbamazépine (comprimés), la concentration maximale moyenne de carbamazépine inchangée dans le plasma est d'env. 4,5 µg / ml.

Il a été démontré que la biodisponibilité de Tegretol LC dans diverses formulations orales se situe entre 85 et 100%.

L'ingestion de nourriture n'a aucune influence significative sur le taux et le degré d'absorption, quelle que soit la forme posologique de Tegretol LC

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la carbamazépine sont atteintes en environ 1 à 2 semaines, en fonction individuellement de l'auto-induction par la carbamazépine et l'hétéro-induction par d'autres médicaments inducteurs par les enzymes, ainsi que du statut de prétraitement, de la posologie et de la durée du traitement.

Différentes préparations de carbamazépine peuvent varier en biodisponibilité; pour éviter un effet réduit ou un risque de crises révolutionnaires ou d'effets secondaires excessifs, il peut être prudent d'éviter de modifier la formulation.

Distribution

La carbamazépine est liée aux protéines sériques à hauteur de 70 à 80%. La concentration de substance inchangée dans le liquide céphalorachidien et la salive reflète la partie non liée aux protéines dans le plasma (20-30%). Les concentrations dans le lait maternel se sont révélées équivalentes à 25 à 60% des taux plasmatiques correspondants.

La carbamazépine traverse la barrière placentaire. En supposant une absorption complète de la carbamazépine, le volume de distribution apparent varie de 0,8 à 1,9 L / kg.

Biotransformation

La carbamazépine est métabolisée dans le foie, où la voie époxyde de biotransformation est la plus importante, produisant le dérivé 10, 11-transdiol et son glucuronide comme principaux métabolites.

Le cytochrome P450 3A4 a été identifié comme l'isoforme majeure responsable de la formation de carbamazépine 10, 11-époxyde de carbamazépine. L'époxyde d'époxyde d'homme microsomal a été identifié comme l'enzyme responsable de la formation du dérivé 10,11-transdiol de la carbamazépine-10,11 époxyde. L'acridan 9-hydroxy-méthyl-10-carbamoyle est un métabolite mineur lié à cette voie. Après une dose orale unique de carbamazépine, environ 30% apparaissent dans l'urine comme produits finaux de la voie de l'époxyde.

D'autres voies de biotransformation importantes pour la carbamazépine conduisent à divers composés monohydroxylés, ainsi qu'au N-glucuronide de carbamazépine produit par UGT2B7.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la carbamazépine inchangée est en moyenne d'env. 36 heures après une dose orale unique, alors qu'après administration répétée, elle ne dure en moyenne que 16 à 24 heures (auto-induction du système hépatique de mono-oxygénase), selon la durée du médicament. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec d'autres médicaments induisant des enzymes (par ex. phénytoïne, phénobarbitone), des valeurs de demi-vie moyennes de 9 à 10 heures ont été trouvées.

La demi-vie d'élimination moyenne du métabolite 10 à 11 époxydes dans le plasma est d'environ 6 heures après des doses orales uniques de l'époxyde lui-même.

Après administration d'une dose orale unique de 400 mg de carbamazépine, 72% sont excrétés dans l'urine et 28% dans les fèces. Dans l'urine, environ 2% de la dose est récupérée sous forme inchangée et environ 1% sous forme de métabolite pharmacologiquement actif à 10, 11 époxydes.

Caractéristiques chez les patients

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la carbamazépine considérée comme «plage thérapeutique» varient considérablement entre les individus; pour la majorité des patients, une fourchette comprise entre 4-12 µg / ml correspondant à 17-50 µmol / l a été rapportée. Concentrations de carbamazépine 10, 11-époxyde (métabolite pharmacologiquement actif): environ 30% des taux de carbamazépine.

En raison d'une élimination accrue de la carbamazépine, les enfants peuvent avoir besoin de doses plus élevées de carbamazépine (en mg / kg) que les adultes pour maintenir les concentrations thérapeutiques.

Il n'y a aucune indication de pharmacocinétique altérée de la carbamazépine chez les patients âgés par rapport aux jeunes adultes.

Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique de la carbamazépine chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à dose unique et répétée, de tolérance locale, de génotoxicité et de potentiel cancérigène ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité pour la reproduction chez l'animal étaient insuffisantes pour exclure un effet tératogène de Tegretol LC chez l'homme.

Cancérogénicité

Chez les rats traités par Tegretol LC pendant deux ans, il y a eu une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires chez les femelles et de tumeurs testiculaires bénignes chez les mâles. Cependant, rien ne prouve à ce jour que ces observations soient pertinentes pour l'utilisation thérapeutique de Tegretol LC chez l'homme.

Toxicité pour la reproduction

Chez les animaux, des études chez la souris, le rat et le lapin, l'administration orale de Tegretol LC pendant l'organogenèse ont entraîné une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et un retard de croissance fœtale à des doses quotidiennes associées à une toxicité maternelle (supérieure à 200 mg / kg / jour). Tegretol LC a été tératogène dans un certain nombre d'études, en particulier chez la souris, mais n'a cependant montré aucun potentiel tératogène mineur à des doses pertinentes pour l'homme. Dans une étude de reproduction chez le rat, la progéniture allaitante a démontré une prise de poids réduite à une posologie maternelle de 192 mg / kg / jour.

Fertilité

Dans les études de toxicité chronique, une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse liées à la dose sont survenues chez des rats recevant Tegretol LC. La marge de sécurité pour cet effet n'est pas connue.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité à dose unique et répétée, de tolérance locale, de génotoxicité et de potentiel cancérigène ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Les études de toxicité pour la reproduction chez l'animal étaient insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la carbamazépine chez l'homme.

Cancérogénicité

Chez les rats traités par la carbamazépine pendant deux ans, il y a eu une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires chez les femelles et de tumeurs testiculaires bénignes chez les mâles. Cependant, rien ne prouve à ce jour que ces observations soient pertinentes pour l'utilisation thérapeutique de la carbamazépine chez l'homme.

Toxicité pour la reproduction

Chez les animaux, des études chez la souris, le rat et le lapin, l'administration orale de carbamazépine pendant l'organogenèse ont entraîné une augmentation de la mortalité embryo-fœtale et un retard de croissance fœtale à des doses quotidiennes associées à une toxicité maternelle (supérieure à 200 mg / kg / jour). La carbamazépine a été tératogène dans un certain nombre d'études, en particulier chez la souris, mais n'a cependant montré aucun potentiel tératogène mineur à des doses pertinentes pour l'homme. Dans une étude de reproduction chez le rat, la progéniture allaitante a démontré une prise de poids réduite à une posologie maternelle de 192 mg / kg / jour.

Fertilité

Dans les études de toxicité chronique, une atrophie testiculaire et une aspermatogenèse liées à la dose sont survenues chez des rats recevant de la carbamazépine. La marge de sécurité pour cet effet n'est pas connue.