SildeHEXAL

Adultes

Traitement des patients adultes souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, classés dans les classes fonctionnelles II et III de l'OMS, pour améliorer la capacité de formation. L'efficacité a été démontrée dans l'hypertension pulmonaire primaire et l'hypertension pulmonaire en relation avec les troubles du tissu conjonctif.

Population pédiatrique

Traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an à 17 ans souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. Dans l'hypertension pulmonaire primaire et l'hypertension pulmonaire en relation avec les maladies cardiaques congénitales, une efficacité a été démontrée dans l'amélioration de la résilience ou de l'hémodynamique pulmonaire.

SildeHEXAL est indiqué chez les hommes adultes souffrant de dysfonction érectile, qui est l'incapacité à atteindre ou à maintenir une érection pénienne suffisante pour des performances sexuelles satisfaisantes.

une stimulation sexuelle est nécessaire pour que SildeHEXAL soit efficace.

Le traitement ne doit être initié et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. En cas d'aggravation clinique malgré le traitement du sildéhexal, des thérapies alternatives doivent être envisagées.

Posologie

Adultes

La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour (TID). Les médecins doivent informer les patients qui ont oublié de prendre SildeHEXAL de prendre une dose dès que possible, puis de continuer avec la dose normale. Les patients ne doivent pas prendre une double dose pour compenser la dose oubliée.

Population pédiatrique (1 an à 17 ans)

Pour les patients pédiatriques âgés de 1 an à 17 ans, la dose recommandée chez les patients â ‰ 20 kg est de 10 mg (suspension reconstituée de 1 ml) trois fois par jour et pour les patients> 20 kg est de 20 mg (suspension reconstituée de 2 ml) trois fois par jour. 1).

Patients avec d'autres médicaments

En général, tout ajustement posologique ne doit être administré qu'après une évaluation minutieuse du risque d'utilisation. Des ajustements posologiques pour le sildénafil peuvent être nécessaires lorsqu'il est administré avec des inducteurs du CYP3A4.

Populations particulières

Plus âgé (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les personnes âgées. L'efficacité clinique, mesurée par la distance de 6 minutes à pied, pourrait être plus faible chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min). un ajustement de la dose jusqu'à 20 mg deux fois par jour ne doit être envisagé qu'après une prise de risque minutieuse si le traitement n'est pas bien toléré.

dysfonctionnement hépatique

Aucun ajustement initial de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique (classes Child-Pugh A et B). Un ajustement de la dose jusqu'à 20 mg deux fois par jour ne doit être envisagé qu'après une évaluation minutieuse du risque d'utilisation si le traitement n'est pas bien toléré.

SildeHEXAL est contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de SildeHEXAL chez les enfants de moins d'un an n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Arrêt du traitement

Des données limitées indiquent que l'arrêt brutal de SildeHEXAL n'est pas associé à une aggravation de l'hypertension artérielle pulmonaire. Cependant, afin d'éviter une éventuelle aggravation clinique soudaine pendant le retrait, une réduction progressive de la dose doit être envisagée. Une surveillance accrue est recommandée pendant la période de retrait.

Mode d'application

La poudre de SildeHEXAL pour suspension pour ingestion est uniquement destinée à un usage oral. La suspension pour prise constituée (une suspension pour prise avec un goût de raisin blanc) doit être prise à des intervalles d'environ 6 à 8 heures avec ou sans nourriture.

Avant de prendre la dose requise, secouez vigoureusement le flacon pendant au moins 10 secondes.

Posologie

Utiliser chez l'adulte

La dose recommandée est de 50 mg, qui est prise environ une heure avant l'activité sexuelle selon les besoins. Sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence de dosage maximale recommandée est une fois par jour. Si SildeHEXAL est pris avec de la nourriture, le début de l'activité peut être retardé par rapport à l'état sobre.

Populations particulières

Plus vieux

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les personnes âgées (> 65 ans).

Insuffisance rénale

Les recommandations posologiques décrites dans «Utilisation chez l'adulte» s'appliquent aux patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml / min).

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), une dose de 25 mg doit être envisagée. Sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être progressivement augmentée à 50 mg jusqu'à 100 mg.

dysfonctionnement hépatique

Étant donné que la clairance du sildénafil est réduite chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (par ex. cirrhose), une dose de 25 mg doit être envisagée. Sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être progressivement augmentée à 50 mg jusqu'à 100 mg.

Population pédiatrique

SildeHEXAL n'est pas indiqué pour les personnes de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d'autres médicaments

À l'exception du ritonavir, qui ne recommande pas une utilisation concomitante avec le sildénafil, une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients traités par des inhibiteurs du CYP3A4.

Pour minimiser le risque d'hypotension posturale chez les patients recevant un traitement alpha-bloquant, les patients doivent être stabilisés avec un traitement alpha-bloquant avant de commencer le traitement par le sildénafil. De plus, l'initiation du sildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée.

Mode d'application

Pour usage oral.

Administration simultanée avec des donneurs d'oxyde d'azote (tels que le nitrite d'amyle) ou des nitrates sous quelque forme que ce soit en raison de l'effet hypotenseur des nitrates.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase tels que le riociguat est contre-indiquée car cela peut entraîner une hypotension symptomatique.

Combinaison avec le plus fort des inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir).

Patients présentant une perte de vision dans un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), que cet épisode soit associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5.

L'innocuité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée

Dysfonctionnement hépatique sévère ,

Histoire récente d'AVC ou d'infarctus du myocarde ,

Hypotension sévère (pression artérielle <90/50 mmHg) au début.

Conformément à ses effets connus sur la voie de l'oxyde d'azote / guanosine cyclique monophosphate (cGMP), il a été démontré que le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates et son administration simultanée avec des donneurs d'oxyde d'azote (tels que le nitrite d'amyle) ou des nitrates dans n'importe quelle forme est donc contre-indiqué.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase tels que le riociguat est contre-indiquée car cela peut entraîner une hypotension symptomatique.

Les agents de traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes qui n'ont pas d'activité sexuelle (par ex. les patients atteints de maladies cardiovasculaires sévères telles que l'angine de poitrine instable ou l'insuffisance cardiaque sévère).

SildeHEXAL est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de vision d'un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), que cet épisode soit associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5.

L'innocuité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée: dysfonctionnement hépatique sévère, hypotension (pression artérielle <90/50 mmHg), accident vasculaire cérébral récent ou antécédents d'infarctus du myocarde et maladies rétiniennes dégénératives héréditaires bien connues telles que rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients présente des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes).

L'efficacité de SildeHEXAL n'a pas été démontrée chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire sévère (classe de fonctions IV). Si la situation clinique s'aggrave, des thérapies recommandées au stade sévère de la maladie doivent être envisagées (par ex. époprosténol). Le rapport bénéfice / risque du sildénafil n'a pas été établi chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire dans la classe fonctionnelle OMS I

Des études avec le sildénafil ont été réalisées sous des formes d'hypertension artérielle pulmonaire associée à des troubles primaires (idiopathiques), du tissu conjonctif ou des maladies cardiaques congénitales associées à l'HTAP. L'utilisation du sildénafil dans d'autres formes d'HTAP n'est pas recommandée.

Dans l'étude d'allongement pédiatrique à long terme, une augmentation des décès a été observée chez les patients ayant reçu des doses supérieures à la dose recommandée de Lagen.1).

Rétinite pigmentaire

L'innocuité du sildénafil a été utilisée chez des patients atteints de maladies rétiniennes dégénératives héréditaires connues telles que rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients n'ont pas étudié les troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et son utilisation n'est donc pas recommandée.

Effet vasodilatant

Lors de la prescription de sildénafil, les médecins doivent soigneusement examiner si les patients atteints de certaines maladies sous-jacentes peuvent être affectés par les effets vasodilatateurs légers à modérés du sildénafil, par ex. patients présentant une hypotension, patients présentant une carence en liquide, une obstruction sévère de l'écoulement ventriculaire gauche ou une dysfonction autonome.

Facteurs de risque cardiovasculaire

Une expérience post-commercialisation avec le sildénafil pour la dysfonction érectile masculine, des événements cardiovasculaires graves, y compris un infarctus du myocarde, une angine instable, une mort cardiaque soudaine, une arythmie ventriculaire, des saignements cérébrovasculaires, une attaque ischémique temporaire, une hypertension et une hypotension ont été rapportés en relation temporelle avec l'utilisation de sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. De nombreux événements se sont produits pendant ou peu de temps après les rapports sexuels, et certains se sont produits peu de temps après l'utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres.

Priapisme

Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (comme l'angulation, la fibrose caverneuse ou la maladie de la peyronie) ou chez les patients atteints de maladies pouvant vous prédisposer au priapisme (telles que l'anémie falciforme, le myélome multiple ou la leucémie).

Des érections et des priapismes prolongés ont été rapportés avec le sildénafil dans l'expérience post-commercialisation. En cas d'érection qui dure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, des dommages aux tissus du pénis et une perte permanente de puissance peuvent en résulter.

Crises vaso-occlusives chez les patients atteints d'anémie falciforme

Le sildénafil ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire après anémie falciforme. Dans un essai clinique, des événements de crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation ont été rapportés plus fréquemment par des patients recevant SildeHEXAL que par des patients recevant un placebo, ce qui a conduit à la fin prématurée de cette étude.

Événements visuels

Des cas de défauts de vision ont été rapportés spontanément lors de la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une maladie rare, ont été rapportés spontanément et dans une étude d'observation liée à l'utilisation du sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. En cas d'erreur de vision soudaine, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Bloqueur Alpha

La prudence s'impose lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha-bloquant, car l'administration concomitante chez des personnes sensibles peut entraîner une hypotension symptomatique. Afin de minimiser le potentiel de développement d'une hypotension post-audition, les patients doivent être hémodynamiquement stables avant de commencer le traitement par le sildénafil avec un traitement alpha-bloquant. Les médecins doivent conseiller les patients sur ce qu'il faut faire des symptômes hypotenseurs posturaux.

Troubles hémorragiques

Des études avec des plaquettes humaines montrent que le sildénafil a les effets anti-agrégatoires du nitroprusside de sodium in vitro potentialisé. Il n'y a aucune information de sécurité sur l'administration de sildénafil aux patients souffrant de troubles hémorragiques ou d'ulcères d'estomac actifs. Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu'après une évaluation minutieuse du risque d'utilisation.

Antagonistes de la vitamine K

Les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire peuvent présenter un risque accru de saignement si du sildénafil est introduit chez les patients qui prennent déjà des antagonistes de la vitamine K, en particulier chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire due à une maladie du tissu conjonctif.

Maladie véno-occlusive

Il n'y a pas de données avec le sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire associée à une maladie veno-occlusive pulmonaire. Cependant, des cas d'œdème pulmonaire mettant la vie en danger avec des vasodilatateurs (principalement de la prostacycline) ont été rapportés chez ces patients. Par conséquent, si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire, la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée.

Intolérance au fructose

La poudre contient du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Utilisation de sildénafil avec du bosentan

L'efficacité du sildénafil chez les patients qui ont déjà reçu un traitement au bosentan n'a pas été démontrée de manière concluante.

Utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5

L'innocuité et l'efficacité du sildénafil lorsqu'il est utilisé avec d'autres produits inhibiteurs de la PDE5, y compris le Viagra, n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'HTAP et une telle utilisation concomitante n'est pas recommandée.

Des antécédents médicaux et un examen physique doivent être effectués pour diagnostiquer la dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes possibles avant d'envisager un traitement pharmacologique.

Facteurs de risque cardiovasculaire

Avant de commencer le traitement de la dysfonction érectile, les médecins doivent tenir compte de l'état cardiovasculaire de vos patients car il existe un certain risque cardiaque associé à une activité sexuelle. Le sildénafil a des propriétés vasodilatatrices, ce qui entraîne une diminution légère et temporaire de la pression artérielle. Avant de prescrire du sildénafil, les médecins doivent soigneusement examiner si leurs patients atteints de certaines maladies sous-jacentes peuvent être affectés par de tels effets vasodilatants, en particulier en association avec une activité sexuelle. Les patients présentant une sensibilité accrue aux vasodilatateurs comprennent les patients présentant une obstruction à l'écoulement ventriculaire gauche (par ex., Sténose aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique) ou ceux atteints du syndrome rare de systématrophie multiple, qui se manifestent par un contrôle autonome de la pression artérielle gravement altéré.

SildeHEXAL potentialise les effets hypotenseurs des nitrates.

Des événements cardiovasculaires graves, notamment un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable, une mort cardiaque subite, une arythmie ventriculaire, des saignements cérébrovasculaires, des crises ischémiques temporaires, une pression artérielle élevée et une hypotension, ont été rapportés avec l'utilisation de SildeHEXAL après avoir été mis sur le marché. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. De nombreux événements se sont produits pendant ou peu de temps après les rapports sexuels, et certains se sont produits peu de temps après l'utilisation de SildeHEXAL sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres.

Priapisme

Les agents de traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (comme l'angulation, la fibrose caverneuse ou la maladie de la peyronie) ou chez les patients présentant des conditions qui peuvent vous prédisposer, le priapisme (comme l'anémie falciforme, myélome multiple ou leucémie).

Des érections et des priapismes prolongés ont été rapportés avec le sildénafil dans l'expérience post-commercialisation. En cas d'érection qui dure plus de 4 heures, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, des dommages aux tissus du pénis et une perte permanente de puissance peuvent en résulter.

Utilisation simultanée avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres traitements de la dysfonction érectile

L'innocuité et l'efficacité des combinaisons de sildénafil avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres traitements avec une hypertension artérielle pulmonaire (HAP) contenant du sildénafil (REVATIO) ou d'autres traitements de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation de telles combinaisons n'est pas recommandée.

Effets sur la vue

Des cas de défauts de vision ont été rapportés spontanément lors de la prise de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une maladie rare, ont été rapportés spontanément et dans une étude d'observation liée à l'utilisation du sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE5. Les patients doivent être informés qu'en cas d'erreur de vision soudaine, vous devez arrêter de prendre SildeHEXAL et consulter immédiatement un médecin.

Utilisation simultanée avec le ritonavir

L'utilisation concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pas recommandée.

Utilisation simultanée avec des alpha-bloquants

La prudence s'impose lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha-bloquant, car l'administration concomitante chez certaines personnes sensibles peut entraîner une hypotension symptomatique. Cela se produira très probablement dans les 4 heures suivant la posologie de sildénafil. Afin de minimiser le potentiel de développement d'une hypotension orthostatique, les patients doivent être hémodynamiquement stables avant de commencer le traitement par le sildénafil avec un traitement alpha-bloquant. L'initiation du sildénafil à une dose de 25 mg doit être envisagée. De plus, les médecins doivent indiquer ce qu'il faut faire des symptômes hypotenseurs posturaux.

Effet sur les saignements

Des études avec des plaquettes humaines montrent que le sildénafil a les effets anti-agrégatoires du nitroprusside de sodium in vitro potentialisé. Il n'y a aucune information de sécurité sur l'administration de sildénafil aux patients souffrant de troubles hémorragiques ou d'ulcères d'estomac actifs. Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu'après une évaluation minutieuse du risque d'utilisation.

Le revêtement du film du comprimé contient du lactose. SildeHEXAL ne doit pas être administré aux hommes présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose.

Femmes

SildeHEXAL n'est pas indiqué pour les femmes.

SildeHEXAL a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Étant donné que des problèmes de péché et de vision ont été rapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doivent être conscients de la façon dont ils peuvent être affectés par SildeHEXAL avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'entraînement et l'opérabilité des machines.

Étant donné que des problèmes de péché et de vision ont été rapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doivent savoir comment réagir à SildeHEXAL avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Dans l'étude centrale contrôlée contre placebo de SildeHEXAL dans l'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 207 patients ont été randomisés et traités avec des doses de 20 mg, 40 mg OU 80 mg de TID de SildeHEXAL et 70 patients ont été randomisés pour un placebo. La durée de la fraude au traitement 12 semaines. La fréquence globale d'arrêt chez les patients traités par le sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg de fraude à la FID était de 2,9%, 3,0% et 8,5% et. contre 2,9% pour le placebo. Sur les 277 sujets traités dans l'étude pivot, 259 sont entrés dans une étude d'extension à long terme. Des doses allant jusqu'à 80 mg trois fois par jour (4 fois la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour) ont été administrées et après 3 ans, 87% des 183 patients sous traitement à l'étude ont reçu SildeHEXAL 80 mg TID

Dans une étude contrôlée contre placebo avec SildeHEXAL en complément de l'époprosténol intraveineux dans l'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 134 patients atteints de SildeHEXAL l'étaient (toléré dans une titration fixe de 20 mg à 40 mg puis 80 mg trois fois par jour) et l'époprosténol et 131 patients ont été traités par placebo et époprosténol.. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence globale des avortements chez les patients traités par sildénafil / époprosténol dus à des événements indésirables était de 5,2% contre 10,7% des patients traités par placebo / époprosténol. Les effets indésirables nouvellement signalés, qui étaient plus fréquents dans le groupe sildénafil / époprosténol, étaient l'hypémie oculaire, la vision trouble, la congestion nasale, les sueurs nocturnes, les maux de dos et la bouche sèche. Les effets secondaires connus des céphalées, des bouffées vasomotrices, des douleurs aux extrémités et des œdèmes se sont révélés plus fréquents chez les patients traités par sildénafil / époprosténol par rapport aux patients traités par placebo / époprosténol. Parmi les sujets qui ont terminé la première étude, 242 ont participé à une étude d'extension à long terme. Des doses allant jusqu'à 80 mg trois fois par jour ont été administrées et après 3 ans, 68% des 133 patients sous traitement à l'étude ont reçu SildeHEXAL 80 mg trois fois par jour

Dans les deux études contrôlées contre placebo, les événements indésirables étaient généralement légers à modérés. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec SildeHEXAL par rapport au placebo (supérieur ou égal à 10%) étaient des céphalées, des rougissements, une dyspepsie, une diarrhée et des douleurs extrêmes.

Liste tabulaire des effets secondaires

Effets secondaires, qui sont survenus chez> 1% des patients traités par SildeHEXAL et étaient plus fréquents (> 1% de différence) sur SildeHEXAL dans l'étude pivot ou dans l'ensemble de données combinées sydhexalement des deux études contrôlées contre placebo sur l'hypertension artérielle pulmonaire, à des doses de 20, 40 ou 80 mg TID sont répertoriés dans le tableau suivant par classe et groupe de fréquences (très commun (> 1/10) Commun (> 1/100 à <1/10) inhabituel (> 1/1000 à â ‰ ¤ 1/100) et inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquences, les effets secondaires sont présentés dans l'ordre de diminution sévère.

Les rapports d'expérience post-commercialisation sont écrits en italique.

* Ces effets indésirables ont été rapportés chez des patients recevant du sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile masculine (MED).

Population pédiatrique

Dans l'étude contrôlée contre placebo de SildeHEXAL chez des patients âgés de 1 à 17 ans souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 174 patients étaient soit trois fois plus faibles par jour (10 mg chez les patients> 20 kg; aucun patient - ¤ 20 kg n'a reçu la faible dose) Moyen (10 mg chez les patients> 8-20 kg; 20 mg chez les patients> 20-45 kg; 40 mg chez les patients> 45 kg) ou dose élevée (20 mg chez les patients> 8-20 kg; 40 mg chez les patients> 20-45 kg; 80 mg chez les patients> 45 kg) Les thérapies de SildeHEXAL et 60 ont été traitées avec un placebo.

Le profil des effets secondaires observé dans cette étude pédiatrique était généralement le même que celui chez l'adulte (voir tableau ci-dessus). Les effets secondaires les plus courants, le (avec une fréquence> 1%) chez les patients sildéhexaux (canettes combinées) et avec une fréquence> 1% étaient des pyrexies chez les patients sous placebo, Infection des voies respiratoires supérieures (11,5% chacun) Vomit (10,9%) L'érection a augmenté (y compris les érections péniennes spontanées chez les sujets masculins) (9,0%) nausée, bronchite (4,6% chacun) pharyngite (4,0%) Rhinorrhée (3,4%) et pneumonie, rhinite (2,9% chacun).

Sur les 234 sujets pédiatriques traités dans l'étude à court terme contrôlée contre placebo, 220 sujets sont entrés dans l'étude d'extension à long terme. Les sujets traités par le sildénafil actif ont poursuivi le même schéma thérapeutique, tandis que ceux du groupe placebo ont été assignés au hasard au traitement par le sildénafil dans l'étude à court terme.

Les effets indésirables les plus courants signalés sur toute la durée des études à court et à long terme étaient généralement similaires à ceux observés dans l'étude à court terme. Les effets secondaires rapportés chez> 10% des 229 sujets traités par le sildénafil (groupe de doses combiné, dont 9 patients qui n'ont pas poursuivi l'étude à long terme) étaient des infections des voies respiratoires supérieures (31%), des céphalées (26%), des vomissements (22%), bronchite (20%), pharyngite (18%), pyrex. La plupart de ces effets secondaires ont été classés comme légers à modérés.

Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 94 (41%) des 229 patients ayant reçu du sildénafil. Sur les 94 sujets ayant signalé un événement indésirable grave, 14/55 (25,5%) sujets étaient dans le groupe à faible dose, 35/74 (47,3%) dans le groupe à dose moyenne et 45/100 (45%) dans le groupe à dose élevée . Les effets secondaires graves les plus courants, survenu chez les patients atteints de sildénafil avec une fréquence> 1% (canettes combinées) étaient des pneumonies (7,4%) Insuffisance cardiaque, hypertension pulmonaire (5,2% chacun) Infection des voies respiratoires supérieures (3,1%) défaillance ventriculaire droite, gastro-entérite (2,6% chacun) Syncope, bronchite, Bronchopneumonie, hypertension artérielle pulmonaire (2,2% chacun) Douleur thoracique, Caries dentaires (1,7% chacun) et choc cardiogénique, gastro-entérite virale, Infection des voies urinaires (1,3% chacun).

Les événements indésirables graves suivants ont été considérés comme liés au traitement: entérocolite, crampes, hypersensibilité, stridor, hypoxie, engourdissement neurosensoriel et arythmie ventriculaire.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés via le système de la carte jaune à l'adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard ou de rechercher la carte jaune MHRA sur Google Play ou l'App Store d'Apple.

Résumé du profil de sécurité

Le profil d'innocuité de SildeHEXAL est basé sur 9 570 patients dans 74 études cliniques contrôlées versus placebo en double aveugle. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques chez les patients traités par le sildénafil étaient les céphalées, les rougissements, la dyspepsie, la congestion nasale, les étourdissements, les nausées, les bouffées de chaleur, les problèmes de vision, la cyanopsie et la vision trouble.

Les effets secondaires de la surveillance post-commercialisation ont été collectés sur une période estimée à> 10 ans. Étant donné que tous les effets secondaires ne sont pas signalés au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et inclus dans la base de données de sécurité, la fréquence de ces réactions ne peut pas être déterminée de manière fiable.

Liste tabulaire des effets secondaires

Le tableau suivant répertorie tous les effets indésirables médicalement importants survenus dans les études cliniques avec une incidence supérieure au placebo, par classe de systèmes d'organes et fréquence (très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), inhabituel (> 1/1, 000 à <1/100), rare (> 1/10. 000 à 1/1. 000).

Les effets indésirables sont présentés dans l'ordre de diminution sévère dans chaque groupe de fréquences.

Tableau 1: Effets indésirables médicalement importants rapportés dans les études cliniques contrôlées avec une incidence plus élevée que le placebo et effets indésirables médicalement importants rapportés par la surveillance post-commercialisation

* uniquement signalé lors de la surveillance post-commercialisation

** Distorsions visuelles des couleurs: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, érythropsie et xanthopsie

*** Troubles du flux lacrymal: sécheresse oculaire, écoulement lacrymal et écoulement lacrymal augmenté

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament.

Royaume-Uni

Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés par le biais du système de la carte jaune pour signaler www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Les agents de santé sont encouragés à signaler tout effet secondaire suspecté pouvant affecter la pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tél: +353 1 6764971; Télécopieur: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail: medsafety@hpra.ie.

des études de volontaires à dose unique avec des doses allant jusqu'à 800 mg ont eu des effets secondaires similaires à des doses plus faibles, mais les taux d'incidence et les niveaux de gravité ont augmenté. À des doses uniques de 200 mg, la fréquence des effets indésirables (maux de tête, rougissements, étourdissements, dyspepsie, congestion nasale et problèmes de vision) a augmenté.

en cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être prises au besoin. On ne s'attend pas à ce que la dialyse rénale accélère la clairance car le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas excrété dans l'urine.

Dans les études de volontaires à dose unique avec des doses allant jusqu'à 800 mg, les effets secondaires étaient similaires à des doses plus faibles, mais les taux d'incidence et les niveaux de gravité ont augmenté. Des doses de 200 mg n'ont pas augmenté l'efficacité, mais la fréquence des effets secondaires (maux de tête, rougissements, étourdissements, dyspepsie, congestion nasale, troubles visuels) a augmenté.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être prises au besoin. On ne s'attend pas à ce que la dialyse rénale accélère la clairance car le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas excrété dans l'urine.

Classe pharmacothérapeutique: médicaments urologiques, médicaments utilisés pour traiter la dysfonction érectile, code ATC: G04BE03

Mécanisme d'action

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase spécifique à la guanosine cyclique monophosphate (cGMP) de type 5 (PDE5), l'enzyme responsable de la dégradation du cGMP. En plus de la présence de cette enzyme dans le corps caverneux du pénis, la PDE5 est également dans le système des vaisseaux pulmonairesdisponible. Le sildénafil augmente donc le cGMP dans les cellules lisses du muscle pulmonaire, ce qui conduit à la relaxation. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, cela peut entraîner une vasodilatation du lit du vaisseau pulmonaire et, dans une moindre mesure, une vasodilatation dans la circulation systémique.

Effets pharmacodynamiques

Études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5. Son effet est plus fort sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases connues. Il existe une sélectivité A10 fois vers PDE6, qui est impliquée dans le chemin de phototransduction dans la rétine. Il y a 80 fois la sélectivité vers PDE1 et plus de 700 fois par rapport à PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil a plus de 4000 fois la sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique à la cAMP, qui est impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Le sildénafil provoque une légère et temporaire diminution de la pression artérielle systémique, qui dans la plupart des cas ne se traduit pas par des effets cliniques. Après administration chronique de 80 mg trois fois par jour chez des patients souffrant d'hypertension systémique, la variation moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport à la valeur initiale était une diminution de 9,4 mm Hg et 9,1 mm Hg ou.. Après administration chronique de 80 mg trois fois par jour chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, moins d'effets ont été observés lors de la baisse de la pression artérielle (réduction de la pression systolique et diastolique de 2 mm Hg). Aucune réduction de la pression systolique ou diastolique n'a été observée à la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour.

Des doses orales individuelles de sildénafil allant jusqu'à 100 mg chez des volontaires sains n'ont montré aucun effet cliniquement significatif sur l'ECG. Après une administration chronique de 80 mg trois fois par jour chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, aucun effet cliniquement significatif sur l'ECG n'a été signalé.

Dans une étude des effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints d'une maladie coronarienne sévère (CAD) (> 70% de sténose d'au moins une artère coronaire), la pression artérielle systolique et diastolique dormante moyenne par rapport à la ligne de base par 7% ou. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n'a eu aucune influence sur le débit cardiaque et n'a pas affecté le flux sanguin à travers les artères coronaires sténosées.

De légères différences temporaires de discrimination des couleurs (bleu / vert) ont été trouvées chez certains sujets qui ont utilisé le test de couleur Farnsworth-Munsell 100 après 1 heure après une dose de 100 mg sans effets après 2 heures après la dose étaient reconnaissables. Le mécanisme postulé pour ce changement de discrimination des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité au contraste. Dans une petite étude contrôlée contre placebo avec des patients présentant une dégénérescence maculaire précoce liée à l'âge (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a montré aucun changement significatif dans les tests oculaires effectués (acuité visuelle, grincement Amsler, discrimination des couleurs , feux de circulation, périmètre Humphrey et photostress).

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité chez l'adulte Patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (HAP)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée chez 278 patients souffrant d'hypertension pulmonaire primaire, d'HTAP en relation avec des troubles du tissu conjonctif et d'HTAP après réparation chirurgicale des lésions cardiaques congénitales. Les patients ont été randomisés dans l'un des quatre groupes de traitement: placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, trois fois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 patients ont reçu au moins 1 dose de médicament à l'étude. La population étudiée comprenait 68 (25%) hommes et 209 (75%) femmes avec un âge moyen de 49 ans (fourchette: 18-81 ans) et une distance de marche de 6 minutes entre 100 et 450 mètres inclus (moyenne: 344 mètres). Une hypertension pulmonaire primaire a été diagnostiquée chez 175 patients recrutés (63%), une HAP a été diagnostiquée chez 84 (30%) en relation avec des troubles du tissu conjonctif et une HAP a été diagnostiquée chez 18 (7%) des patients après une réparation chirurgicale des lésions cardiaques congénitales . La plupart des patients étaient de classe fonctionnelle OMS II (107/277, 39%) ou III (160/277, 58%) avec une ligne de base moyenne de 6 minutes à pied à partir de 378 mètres et 326 mètres chacun; moins de patients étaient de classe I (1/277, 0,4%) ou IV (9/277, 3. Les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche <45% ou une fraction de raccourcissement ventriculaire gauche <0,2 n'ont pas été étudiés.

Le sildénafil (ou placebo) a été ajouté à la thérapie de fond des patients qui auraient pu inclure une combinaison d'anticoagulation, de digoxine, de inhibiteurs calciques, de diurétiques ou d'oxygène. L'utilisation de prostacycline, d'analogues de prostacycline et d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline n'était pas autorisée comme traitement supplémentaire et également pas de supplément d'arginine. Les patients qui avaient précédemment échoué au traitement par le bosentan ont été exclus de l'étude.

Le critère principal d'efficacité était le changement par rapport à la ligne de base à la semaine 12 à une distance de 6 minutes à pied (6MWD). Une augmentation statistiquement significative de la 6MWD a été observée dans les 3 groupes de doses de sildénafil par rapport au placebo. Les augmentations corrigées du placebo dans 6 MWD étaient de 45 mètres (p <0,0001), 46 mètres (p <0,0001) et 50 mètres (p <0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID, respectivement.. Il n'y avait pas de différence significative dans l'effet entre les doses de sildénafil. Pour les patients avec une valeur initiale de 6 MWD <325 m, une efficacité améliorée a été observée à des doses plus élevées (améliorations corrigées du placebo de 58 m, 65 m et 87 m pour 20 mg, 40 mg ou.).

Lors de l'analyse selon la classe de fonctions de l'OMS, une augmentation statistiquement significative de 6 MWD a été observée dans le groupe de doses de 20 mg. Pour les classes II et III, des augmentations corrigées du placebo de 49 mètres (p = 0,0007) ou. 45 mètres (p = 0,0031) observés.

L'amélioration du 6MWD était évidente après 4 semaines de traitement et cet effet s'est maintenu dans les semaines 8 et 12. Les résultats étaient généralement cohérents dans les sous-groupes selon l'étiologie (HAP associé aux tissus primaires et conjonctifs), LA classe fonctionnelle, le sexe, la race, l'emplacement, mon PAP et mon PVRI .

Les patients avec toutes les doses de sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) et de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux patients sous placebo. Les effets du traitement corrigé par placebo avec mPAP étaient de -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) et -5,1 mm Hg (p <0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID ou.. Les effets de traitement corrigés du placebo avec PVR étaient de -178 dyne.sec/cm₅ (p = 0, 0051), -195 dyne.sec / cm₅ (p = 0, .0017) et -320 dyne.sec / cm₅ (p <0,0001) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg trois fois par jour, respectivement.. La réduction en pourcentage après 12 semaines) pour le sildénafil 20 mg, 40 mg et 80 mg TID PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) était proportionnellement supérieure à la réduction de la résistance vasculaire systémique (SVR) (7,2%, 5,9%, 14,4%. L'effet du sildénafil sur la mortalité est inconnu.

Un pourcentage plus élevé de patients dans chaque dose de sildénafil (soit 28%, 36% et 42% des sujets qui sildénafil 20 mg, 40 mg ou. 80 mg de doses TID) ont montré une amélioration d'au moins une classe de fonctions OMS à la semaine 12 par rapport au placebo (7%). Les ratios de cotes respectifs étaient de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) et 5,75 (p <0,0001).

Données de survie à long terme dans la population naïve

Les patients qui ont été inclus dans l'étude pertinente pour l'approbation avaient le droit de participer à une étude d'extension à long terme en ouvert. Après 3 ans, 87% des patients ont reçu une dose de 80 mg de TID. Au total, 207 patients ont été traités par SildeHEXAL dans l'étude pivot et leur état de survie à long terme a été évalué pendant au moins 3 ans. Dans cette population, l'estimation de Kaplan-Meier de la survie à 1, 2 et 3 ans était de 96%, 91% et.. Survie chez les patients de la classe fonctionnelle II de l'OMS au départ après 1, 2 et 3 ans de fraude 99%, 91% et. 84% et chez les patients de la classe de fonctions OMS III au début de l'étude 94%, 90% et..

Efficacité chez l'adulte Patients atteints d'HTAP (en association avec l'époprosténol)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée chez 267 patients atteints d'HTAP stabilisés par époprosténol intraveineux. Les patients atteints d'HTAP comprenaient des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire primaire (212/267, 79%) et d'HTAP liés aux troubles du tissu conjonctif (55/267, 21%). La plupart des patients étaient de classe fonctionnelle OMS II (68/267, 26%) ou III (175/267, 66%); moins de patients étaient de classe I (3/267, 1%) ou IV (16/267, 6%) au départ; dans certaines classes de patients (5/267, 2%), l'OMS était inconnue. Les patients ont été randomisés pour un placebo ou du sildénafil (dans une titration fixe de 20 mg à 40 mg puis 80 mg, tolérés trois fois par jour) lorsqu'ils ont été utilisés en association avec de l'époprosténol intraveineux.

Le critère principal d'efficacité était le changement par rapport à la ligne de base à la semaine 16 à une distance de 6 minutes à pied. Il y avait un avantage statistiquement significatif du sildénafil par rapport au placebo à une distance de 6 minutes à pied. Une augmentation moyenne corrigée par placebo de la distance de marche de 26 mètres a été observée en faveur du sildénafil (IC à 95%: 10,8, 41,2) (p = 0, 0009). Chez les patients dont la distance initiale était> 325 mètres, l'effet du traitement était de 38,4 mètres en faveur du sildénafil; pour les patients dont la distance de marche est inférieure à <325 mètres, l'effet du traitement était de 2. Trois mètres pour le placebo. Chez les patients atteints d'HTAP primaire, l'effet du traitement était de 31,1 mètres contre 7,7. pour les patients atteints d'HTAP en relation avec des maladies du tissu conjonctif. La différence dans les résultats entre ces sous-groupes de randomisation peut s'être produite au hasard en raison de leur taille d'échantillon limitée.

Les patients sous sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) par rapport aux patients sous placebo. Un effet thérapeutique moyen corrigé par placebo de -3,9 mmHg a été observé en faveur du sildénafil (IC à 95%: -5,7, -2,1) (p = 0, 00003). Le temps de l'aggravation clinique était un critère d'évaluation secondaire, défini comme le temps entre la randomisation et la première occurrence d'un événement d'aggravation clinique (décès, transplantation pulmonaire, début du traitement par le bosentan ou aggravation clinique qui nécessite un changement du traitement par l'époprosténol). Le traitement par le sildénafil a considérablement retardé le délai d'aggravation clinique de l'HTAP par rapport au placebo (p = 0,0074). 23 sujets ont connu des événements d'aggravation clinique dans le groupe placebo (17,6%) contre 8 sujets dans le groupe sildénafil (6,0%).

Données de survie à long terme dans l'étude d'époprosténol de fond

Les patients inscrits à l'étude de thérapie supplémentaire sur l'époprosténol étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme en ouvert. Après 3 ans, 68% des patients ont reçu une dose de 80 mg trois fois par jour. Au total, 134 patients ont été traités par SildeHEXAL dans la première étude et leur état de survie à long terme a été évalué pendant au moins 3 ans. Dans cette population, Kaplan-Meier a estimé la survie de 1, 2 et 3 ans à 92%, 81% et.

Efficacité et sécurité chez les adultes Patients atteints d'HTAP (en association avec le bosentan)

Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été menée chez 103 sujets cliniquement stables atteints d'HTAP (WHO FC II et III) qui ont reçu un traitement au bosentan pendant au moins trois mois. Les patients atteints d'HTAP comprenaient des patients atteints d'HTAP primaire et d'HTAP associés à des troubles du tissu conjonctif. Les patients ont été randomisés pour un placebo ou du sildénafil (20 mg trois fois par jour) en association avec du bosentan (62,5-125 mg deux fois par jour). Le critère principal d'efficacité était le changement par rapport à la ligne de base à la semaine 12 à 6 MWD. Afficher les résultats, qu'entre le sildénafil (20 mg trois fois par jour) et placebo (13) il n'y a pas de différence significative dans la variation moyenne par rapport à la valeur initiale à 6 MWD. 62 m (95%): -3,89 à 31,12) et 14,08 m (95%): -1,78 à 29,95) ou.).

Des différences de 6 MWD ont été observées entre les patients atteints d'HTAP primaire et d'HTAP en relation avec des troubles du tissu conjonctif. Chez les sujets atteints d'HTAP primaire (67 sujets), la variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de 26,39 m (IC à 95%: 10,70 à 42,08) et 11,84 m (IC à 95%: -8,83 à 32,52) pour le sildénafil ou. Chez les sujets atteints de HAP en relation avec les maladies du tissu conjonctif (36 sujets), cependant, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de -18,32 m (IC à 95%: -65,66 à 29,02) et 17,50 m (IC à 95%: -9, 41 à 44,41) pour le sildénafil ou.

Dans l'ensemble, les effets secondaires entre les deux groupes de traitement étaient généralement similaires (sildénafil plus bosentan vs. bosentan seul) et correspondait au profil de sécurité bien connu du sildénafil lorsqu'il était utilisé en monothérapie.

Population pédiatrique

Au total, 234 sujets âgés de 1 à 17 ans ont été traités dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo, de dosage. Les sujets (38% d'hommes et 62% de femmes) avaient un poids corporel> 8 kg et une hypertension pulmonaire primaire (HPP) [33%] ou HAP à la suite d'une maladie cardiaque congénitale [chasse systémique à pulmonaire 37%, réparation chirurgicale 30%]. Dans cette étude, 63 sur 234 (27%) Patients <7 ans (Sildénafil à faible dose = 2; dose moyenne = 17; dose élevée = 28; placebo = 16) et 171 sur 234 (73%) Les patients avaient 7 ans ou plus (sildénafil faible dose = 40; dose moyenne = 38; et dose élevée = 49; placebo = 44). La plupart des sujets étaient des classes de fonctions OMS I (75/234, 32%) ou II (120/234, 51%) au départ; moins de patients étaient de classe III (35/234, 15%) ou IV (1/234, 0,4%); pour certains patients (3/234, 1.

Les patients étaient naïfs pour un traitement spécifique par l'HTAP et l'utilisation de prostacycline, d'analogues de prostacycline et d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline n'était pas autorisée dans l'étude, pas plus que la supplémentation en arginine, les nitrates, les alpha-bloquants et les puissants inhibiteurs du CYP450 3A4.

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'efficacité de 16 semaines de traitement chronique avec le sildénafil oral chez les sujets pédiatriques afin d'améliorer la capacité de formation, mesurée par le test de stress cardiopulmonaire (CPET) chez les sujets qui ont effectué le test de manière viable, n = 115). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la surveillance hémodynamique, l'évaluation des symptômes, la classe de fonctions de l'OMS, les changements dans le traitement de fond et les mesures de la qualité de vie.

Les sujets ont reçu l'un des trois groupes de traitement au sildénafil, faible (10 mg), moyen (10-40 mg) ou dose élevée (20-80 mg) de sildeHEXAL trois fois par jour ou placebo. Les doses effectivement administrées au sein d'un groupe dépendaient du poids corporel. La proportion de sujets ayant reçu des médicaments de soutien au début de l'étude (anticoagulants, digoxine, inhibiteurs calciques, diurétiques et / ou oxygène) était similaire dans le groupe de traitement combiné du sildénafil (47, 7%) et le groupe de traitement placebo (41, 7%).

Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage corrigée du placebo dans le VO de pointe₂ de la ligne de départ à la semaine 16, qui a été évaluée par CPET dans les groupes de dose combinés (tableau 2). Au total, 106 des 234 (45%) sujets étaient évaluables pour le CPET, y compris les enfants> 7 ans et capables de réaliser le test psychologiquement. Les enfants <7 ans (dose combinée de sildénafil = 47; placebo = 16) n'ont pu être évalués que pour les critères d'évaluation secondaires. Volume maximal de référence moyen de l'oxygène consommé (VO₂) Les valeurs étaient comparables aux groupes de traitement du sildénafil (17,37 à 18,03 ml / kg / min) et un peu plus élevées pour le groupe de traitement placebo (20,02 ml / kg / min). Les résultats de l'analyse principale (groupes de dose combinés versus placebo) n'étaient pas statistiquement significatifs (p = 0,056) (voir tableau 2). Différence estimée entre la dose moyenne de sildénafil et la fraude placebo 11,33% (95%): 1,72 à 20,94) (voir tableau 2).

Tableau 2: Correction du placebo% de variation par rapport à la valeur initiale du pic VO₂ par groupe de traitement actif

n = 29 pour le groupe placebo

Estimations basées sur ANCOVA avec ajustements pour le pic de base covariable VO₂, étiologie et groupe de poids

Des améliorations liées à la dose ont été observées avec l'indice de résistance vasculaire pulmonaire (PVRI) et la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP)). Le groupe sildénafil moyen et à dose élevée a tous deux montré des réductions PVRI par rapport au placebo de 18% (IC à 95%: 2% à 32%) et. 27% (IC à 95%: 14% à 39%); tandis que le groupe à faible dose n'a montré aucune différence significative par rapport au placebo (différence de 2% à%). Le groupe sildénafil à dose moyenne et élevée a montré des changements mPAP par rapport à la valeur initiale par rapport au placebo de -3,5 mmHg (95%): -8,9, 1,9) et -7,3 mmHg (95%): -12,4, -2,1), tandis que le groupe à faible dose a montré peu de différence par rapport au placebo (différence de 1. Des améliorations ont été observées avec l'indice cardiaque dans les trois groupes sildénafil par rapport au placebo, 10%, 4% et 15% pour les groupes à faible, moyenne et forte dose.

Des améliorations significatives de la classe fonctionnelle n'ont été démontrées que chez les patients présentant une dose élevée de sildénafil par rapport au placebo. Les rapports de cotes pour les groupes à faible, moyenne et élevée de sildénafil par rapport au placebo étaient de 0,6 (IC à 95%: 0,18, 2,01), 2,25 (IC à 95%: 0,75, 6,69) et 4,52 (IC à 95%: 1,56, respectivement.

données d'expansion à long terme

Sur les 234 sujets pédiatriques traités dans l'étude à court terme contrôlée contre placebo, 220 sujets sont entrés dans l'étude d'extension à long terme. Les sujets faisaient partie du groupe placebo de l'étude à court terme et ont reçu un traitement aléatoire avec du sildénafil; Les sujets pesant 20 kg sont entrés, les groupes de dose moyenne ou élevée (1: 1), tandis que les sujets pesant> 20 kg dans les groupes de dose faible, moyenne ou élevée (1: 1: 1). Sur les 229 sujets ayant reçu du sildénafil, il y avait 55, 74 et 100 sujets dans les groupes à faible, moyenne et élevée dose. Dans les études à court et à long terme, la durée totale du traitement dès le début de la double cécité pour les sujets individuels se situait entre 3 et 3129 jours. Dans le groupe de traitement au sildénafil, la durée médiane du traitement au sildénafil était de 1696 jours (à l'exception des 5 sujets qui ont reçu un placebo en double aveugle et n'ont pas été traités dans l'étude d'extension à long terme).

Les estimations de Kaplan-Meier de la survie en 3 ans chez les patients> 20 kg au départ étaient de 94%, 93% et 85% dans le plus bas, groupes de dose moyenne et élevée; pour les patients - ‰ ¤ 20 kg en poids au début de l'étude, les estimations de survie étaient de 94% et 93% pour les sujets des groupes à dose moyenne et élevée.

Au total, 42 décès ont été signalés au cours de l'étude, qu'ils aient été traités ou signalés dans le cadre de la persécution de survie. 37 décès sont survenus avant la décision du comité de surveillance des données de réduire les sujets à une dose plus faible en fonction d'un déséquilibre de mortalité observé avec augmentation de la sildafildose. Parmi ces 37 décès, le nombre (%) de décès était de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) et 22/100 (22%) dans le groupe sildénafil à fortes doses, moyennes et élevées. 5 autres décès ont été signalés plus tard. Les causes de décès étaient liées à l'HTAP. Les doses supérieures aux recommandations ne doivent pas être utilisées chez les patients pédiatriques atteints d'HTAP

Peak VO₂ a été évalué 1 an après le début de l'étude contrôlée contre placebo. Parmi ces sujets traités par le sildénafil qui ont pu effectuer le CPET, 59/114 sujets (52%) n'avaient pas aggravé le pic d'OV depuis le début du traitement par le sildénafil₂ montré. De même, 191 des 229 sujets (83%) qui ont reçu du sildénafil avaient soit maintenu soit amélioré leur classe de fonctions OMS après une évaluation d'un an.

Classe pharmacothérapeutique: médicaments urologiques; Médicaments contre la dysfonction érectile. Code ATC: G04B E03.

Mécanisme d'action

Le sildénafil est une thérapie orale pour la dysfonction érectile. Dans l'environnement naturel, D.H. dans la stimulation sexuelle, il rétablit une altération de la fonction érectile en augmentant le flux sanguin vers le pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l'érection du pénis comprend la libération d'oxyde d'azote (NO) dans le corps caverneux pendant la stimulation sexuelle. Le monoxyde d'azote active ensuite l'enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une teneur accrue en guanosine monophosphate cyclique (cGMP), ce qui conduit à une relaxation musculaire douce dans le corps caverneux et permet le flux sanguin.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 spécifique au cGMP (PDE5) dans le corps caverneux, où la PDE5 est responsable de la dégradation du cGMP. Le sildénafil a un site périphérique pour les érections. Le sildénafil n'a aucun effet relaxant direct sur le corps caverneux humain isolé, mais augmente considérablement l'effet relaxant du NON sur ce tissu. Si le chemin NO / cGMP est activé, comme c'est le cas avec la stimulation sexuelle, l'inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentation des taux de cGMP du corps caverneux. Une stimulation sexuelle est donc nécessaire pour que le sildénafil puisse développer les effets pharmacologiques bénéfiques prévus.

Effets pharmacodynamiques

Études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour le PDE5, qui est impliqué dans le processus d'érection. Son effet est plus fort sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité de 10 fois vers PDE6, qui est impliquée dans le chemin de phototransduction dans la rétine. Aux doses maximales recommandées, il y a 80 fois la sélectivité par rapport à PDE1 et plus de 700 fois par rapport à PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil a plus de 4000 fois la sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3, l'isoforme de la phosphodiestérase spécifique à la cAMP, qui est impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Efficacité et sécurité cliniques

Deux études cliniques ont été spécialement développées pour évaluer le délai après l'administration, dans lequel le sildénafil pourrait provoquer une érection en réponse à une stimulation sexuelle. Dans une étude de péniensplethysmographie (RigiScan) chez des patients à jeun, le temps moyen de démarrage était de 25 minutes (intervalle de 12 à 37 minutes) avec du sildénafil pour ceux qui ont reçu des érections de raideur de 60% (suffisantes pour les rapports sexuels). Dans une étude distincte de RigiScan, le sildénafil était toujours capable de produire une érection en réponse à la stimulation sexuelle 4 à 5 heures après la dose.

Le sildénafil provoque une baisse légère et temporaire de la pression artérielle, qui dans la plupart des cas ne se traduit pas par des effets cliniques. Diminution maximale moyenne de la pression artérielle systolique en décubitus dorsal après administration orale de 100 mg de fraude au sildénafil 8,4 mmHg. La variation correspondante de la pression artérielle diastolique arrière était de 5,5 mmHg. Ces réductions de pression artérielle correspondent aux effets vasodilatants du sildénafil, probablement en raison de l'augmentation des taux de cGMP dans les muscles vasculaires lisses. Des doses orales individuelles de sildénafil allant jusqu'à 100 mg chez des volontaires sains n'ont montré aucun effet cliniquement significatif sur l'ECG

Dans une étude des effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints d'une maladie coronarienne sévère (CAD) (> 70% de sténose d'au moins une artère coronaire), la pression artérielle systolique et diastolique dormante moyenne par rapport à la ligne de base par 7% ou. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n'a eu aucune influence sur le débit cardiaque et n'a pas affecté le flux sanguin à travers les artères coronaires sténosées.

Dans une étude de stress en double aveugle contrôlée contre placebo, 144 patients atteints de dysfonction érectile et d'angine de poitrine chronique stable ont été examinés qui recevaient régulièrement des médicaments antianginaux (à l'exception des nitrates). Les résultats n'ont montré aucune différence cliniquement pertinente entre le sildénafil et le placebo en termes de limitation de l'angine de poitrine.

De légères différences temporaires de discrimination des couleurs (bleu / vert) ont été trouvées chez certains sujets qui ont utilisé le test de couleur Farnsworth-Munsell 100 après 1 heure après une dose de 100 mg sans effets après 2 heures après la dose étaient reconnaissables. Le mécanisme postulé pour ce changement de discrimination des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n'a aucun effet sur l'acuité visuelle ou la sensibilité au contraste. Dans une petite étude contrôlée contre placebo avec des patients présentant une dégénérescence maculaire précoce liée à l'âge (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n'a montré aucun changement significatif dans les tests visuels effectués (acuité visuelle, grille Amsler, discrimination des couleurs , feux de circulation, périmètre Humphrey et photostress).

Il n'y a eu aucune influence sur la mobilité ou la morphologie du sperme après des doses orales de 100 mg de sildénafil chez des volontaires sains.

En savoir plus sur les essais cliniques

Dans les études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de 8 000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivants étaient représentés: personnes âgées (19,9%), patients souffrant d'hypertension (30,9%), diabète sucré (20,3%), cardiopathie ischémique (5,8%), hyperlipidémie (19,8%), lésion médullaire (0,6%) , dépression (5,2%), transurétrale. Les groupes suivants n'étaient pas bien représentés ou exclus des essais cliniques: patients atteints de chirurgie pelvienne, patients après radiothérapie, patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique sévère et patients atteints de certaines maladies cardiovasculaires.

Dans les études à dose fixe, la proportion de patients ayant déclaré que le traitement avait amélioré leurs érections était de 62% (25 mg), 74% (50 mg) et 82% (100 mg) contre 25% avec le placebo. Dans les essais cliniques contrôlés, le taux d'abandon était faible en raison du sildénafil et similaire au placebo.

Dans toutes les études, la proportion de patients ayant signalé une amélioration du sildénafil était la suivante: dysfonction érectile psychogène (84%), dysfonction érectile mixte (77%), dysfonction érectile organique (68%), personnes âgées (67%), diabète sucré (59%), cardiopathie ischémique (69%). L'innocuité et l'efficacité du sildénafil ont été maintenues dans des études à long terme.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de présenter les résultats des études avec SildeHEXAL dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la dysfonction érectile.

Absorption

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane 60 minutes) après administration orale à l'état sobre. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 41% (plage de 25 à 63%). Après administration orale de sildénafil, AUC et C trois fois par jour_Max augmentation proportionnelle à la dose sur la plage de doses de 20 à 40 mg. Une augmentation proportionnelle des taux plasmatiques de sildénafil de plus de la dose a été observée après des doses orales de 80 mg trois fois par jour. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, la biodisponibilité orale du sildénafil après 80 mg trois fois par jour était en moyenne de 43% (IC à 90%: 27% -60%) plus élevée qu'aux doses plus faibles.

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, le taux d'absorption est réduit par un retard moyen de T_Max de 60 minutes et une réduction moyenne de C_Max de 29% a réduit le degré d'absorption n'a pas été significativement affecté (l'ASC a diminué de 11%).

Distribution

Le volume de distribution stationnaire moyen (VSS) du sildénafil est de 105 l, ce qui indique une distribution dans le tissu. Après des doses orales de 20 mg trois fois par jour, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil à l'état d'équilibre est d'environ 113 ng / ml. Environ 96% du sildénafil et de son important métabolite N-déméthylé circulant sont liés aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales du médicament.

Biotransformation

Le sildénafil est principalement libéré par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie suivante). Le métabolite circulant le plus important résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite a un profil de sélectivité de la phosphodiestérase similaire au sildénafil et unin vitro - Puissance pour la PDE5, qui correspond à environ 50% de celle du médicament parent. Le métabolite N-déméthylé est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d'environ 4 heures. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations plasmatiques du métabolite N-déméthylé après une dose tridimensionnelle de 20 mg sont environ 72% inférieures au sildénafil (ce qui se reflète dans une contribution de 36% aux effets pharmacologiques du sildénafil). L'effet ultérieur sur l'efficacité est inconnu.

Élimination

La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 l / h avec une demi-vie terminale résultante de 3 à 5 H. après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil en tant que métabolites se trouve principalement dans les selles (environ 80% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans l'urine (environ 13% de la dose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Plus vieux

Les volontaires âgés en bonne santé (65 ans ou plus) avaient une clairance réduite du sildénafil, ce qui a entraîné des concentrations plasmatiques d'environ 90% plus élevées de sildénafil et du métabolite N-déméthylé actif que chez les volontaires sains plus jeunes (18-45 ans). En raison des différences d'âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentrations plasmatiques de sildénafil libre était d'environ 40%.

Échec rénal

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml / min), la pharmacocinétique du sildénafil n'a pas été modifiée après avoir reçu une dose orale unique de 50 mg. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la clairance du sildénafil a été réduite, ce qui a entraîné une augmentation moyenne de l'ASC et du C_Max de 100% ou.. De plus, les valeurs du métabolite N-déméthylé AUC et C_Max chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère significativement de 200% ou par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale..

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose légère à modérée du foie (classes Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l'ASC (85%) et de C_Max (47%) par rapport aux pairs sans dysfonctionnement hépatique. De plus, les valeurs du métabolite N-déméthylé AUC et C_Max chez les sujets cirrhotiques significativement de 154% ou chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique de population

Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre dans la plage de doses examinées de 20 à 80 mg trois fois par jour étaient de 20 à 50% plus élevées que chez les volontaires sains. C'était un doublement du C_min par rapport aux sujets sains. Les deux résultats indiquent une clairance plus faible et / ou une biodisponibilité orale plus élevée du sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.

Population pédiatrique

L'analyse du profil pharmacocinétique du sildénafil chez les patients impliqués dans les essais cliniques pédiatriques a montré que le poids corporel est un bon prédicteur de l'exposition au médicament chez les enfants. La demi-vie de la concentration plasmatique de sildénafil a été estimée entre 4,2 et 4,4 heures pour une plage de 10 à 70 kg de poids corporel et n'a montré aucune différence qui semblerait cliniquement pertinente. C_Max après une dose unique de 20 mg de sildénafil administrée à PO, 49, 104 et 165 ng / ml ont été estimés chez les patients avec 70, 20 et 10 kg. C_Max après une dose unique de 10 mg de sildénafil administré à PO, elle a été estimée chez les patients avec 70, 20 et 10 kg ON 24, 53 et 85 ng / ml. T_Max était estimé à environ 1 heure et était presque indépendant du poids corporel.

Absorption

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane 60 minutes) suivant la posologie orale à l'état sobre. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 41% (plage de 25 à 63%). Après administration orale de sildénafil auc et C_Max augmentation proportionnelle à la dose sur la plage de doses recommandée (25-100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, le taux d'absorption est augmenté avec un retard moyen de t_Max de 60 minutes et une réduction moyenne de C_Max réduit de 29%.

Distribution

Volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (V_d) pour le sildénafil est de 105 l, ce qui indique une distribution dans le tissu. Après une dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil est d'environ 440 ng / mL (CV 40%). Étant donné que le sildénafil (et son métabolite N-déméthylé circulant le plus important) est lié à 96% aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libre maximale moyenne pour le sildénafil est de 18 ng / ml (38 nM). La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales du médicament.

Chez les volontaires sains qui ont reçu du sildénafil (dose unique de 100 mg), moins de 0,0002% (188 ng en moyenne) de la dose administrée était présent dans l'éjaculat 90 minutes après l'administration.

Biotransformation

Le sildénafil est principalement libéré par les isoenzymes hépatiques microsomales CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie suivante). Le métabolite circulant le plus important résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite a un profil de sélectivité de la phosphodiestérase similaire au sildénafil et un in vitro - Puissance pour la PDE5, qui correspond à environ 50% de celle du médicament parent. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite sont d'environ 40% de celles du sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d'environ 4 heures.

Élimination

La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 L / h avec une demi-vie terminale résultante de 3 à 5 H. après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil en tant que métabolites se trouve principalement dans les selles (environ 80% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans l'urine (environ 13% de la dose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Plus vieux

Les volontaires âgés en bonne santé (65 ans ou plus) avaient une clairance réduite du sildénafil, ce qui a entraîné des concentrations plasmatiques d'environ 90% plus élevées de sildénafil et du métabolite N-déméthylé actif que chez les volontaires sains plus jeunes (18-45 ans). En raison des différences d'âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentrations plasmatiques de sildénafil libre était d'environ 40%.

Échec rénal

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml / min), la pharmacocinétique du sildénafil n'a pas été modifiée après avoir reçu une dose orale unique de 50 mg. L'AUC moyen et C_Max Le métabolite N-déméthylé a augmenté jusqu'à 126% ou par rapport aux volontaires adaptés à l'âge sans insuffisance rénale.. En raison de la forte variabilité entre les sujets, ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la clairance du sildénafil a été réduite, ce qui a entraîné une augmentation moyenne de l'ASC et du C_Max de 100% ou.. De plus, les valeurs du métabolite N-déméthylé AUC et C_Max significativement de 200% ou..

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose légère à modérée du foie (Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l'ASC (84%) et de C_Max (47%) par rapport aux pairs sans dysfonctionnement hépatique. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Les données non cliniques n'ont montré aucun risque particulier pour l'homme, sur la base d'études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et le potentiel cancérogène, la toxicité pour la reproduction et le développement.

Pour les chiots de rats, traités avec 60 mg / kg de sildénafil pré et postnatal avant et après le traitement, était une taille de litière réduite, un poids de chiot inférieur au jour 1 et une survie réduite de 4 jours observée aux expositions, environ cinquante fois l'exposition humaine attendue à 20 mg trois fois par jour. Des effets dans des études non cliniques ont été observés à des expositions jugées suffisantes au-delà de l'exposition humaine maximale et peu pertinentes pour une utilisation clinique.

Chez les animaux présentant des niveaux d'exposition cliniquement pertinents qui n'ont pas été observés dans les études cliniques, aucun effet secondaire pouvant être pertinent pour une utilisation clinique.

Les données non cliniques n'ont montré aucun risque particulier pour l'homme, sur la base d'études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, le potentiel cancérogène et la toxicité pour la reproduction et le développement.

Sans objet.

Sans objet.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Il est recommandé qu'un pharmacien fasse une suspension SildeHEXAL à prendre avant de la donner au patient.

Instructions de reconstitution

Remarque: un volume total de 90 ml (3 x 30 ml) d'eau doit être utilisé pour reconstituer le contenu du flacon quelle que soit la dose à prendre

1. Appuyez sur la bouteille pour libérer la poudre.

2e. Retirez le capuchon.

3e. Mesurez 30 ml d'eau en remplissant la tasse à mesurer (incluse dans la boîte) jusqu'à la ligne marquée puis versez l'eau dans la bouteille. Mesurez 30 ml d'eau supplémentaires avec la tasse et versez-la dans le flacon (figure 1).

4e. Remplacez le bouchon et secouez vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes (figure 2).

5. Retirez le capuchon.

6. Mesurez 30 ml d'eau supplémentaires avec la tasse et versez-la dans la bouteille. Vous devez toujours ajouter un total de 90 ml (3 x 30 ml) d'eau, quelle que soit la dose que vous prenez (figure 3).

7. Remplacez le bouchon et secouez vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes (figure 4).

8e. Retirez le capuchon.

9. Appuyez sur l'adaptateur de bouteille dans le col de la bouteille (voir figure 5 ci-dessous). L'adaptateur est fourni afin que vous puissiez remplir la seringue doseuse orale avec le médicament du flacon. Remplacez le bouchon sur la bouteille.

dix. Dans la composition, la poudre fournit une suspension avec un goût de raisin blanc à prendre. Écrivez la date de la suspension buvable constitutive sur l'étiquette du flacon (la date de la suspension buvable constitutive est de 30 jours à compter de la date de la constitution). Toute suspension inutilisée à prendre doit être jetée après cette date ou retournée à votre pharmacien.

Instructions d'utilisation

1. Agiter vigoureusement le flacon fermé de la suspension constituée pendant au moins 10 secondes avant utilisation. Retirez le capuchon (figure 6).

2e. Pendant que le flacon est droit sur une couche de surface, insérez la pointe de la seringue doseuse orale dans l'adaptateur (figure 7).

3e. Retournez le flacon tout en maintenant la seringue doseuse orale en place. Tirez lentement le flacon de la seringue doseuse orale vers la marque de graduation qui marque la dose pour vous (le retrait de 1 ml donne une dose de 10 mg, la soustraction de 2 ml donne une dose de 20 mg). Afin de mesurer exactement la dose, le bord supérieur du ballon doit être doublé avec le marquage gradué approprié sur la seringue doseuse orale (figure 8).

4e. Lorsque de grosses bulles sont visibles, repoussez lentement le piston dans la seringue. Cela forcera le médicament à retourner dans la bouteille. Répétez à nouveau l'étape 3.

5. Retournez le flacon en position verticale avec la seringue doseuse orale toujours présente. Retirez la seringue doseuse orale du flacon.

6. Mettez le bout de la seringue doseuse orale dans votre bouche. Alignez la pointe de la seringue doseuse orale avec l'intérieur de la joue. Poussez le piston de la seringue doseuse orale vers le bas LANGSAM. N'injectez pas le médicament rapidement. Si vous souhaitez donner le médicament à un enfant, assurez-vous que l'enfant est assis ou tenu debout avant de le donner (figure 9).

7. Remplacez le bouchon sur le flacon et laissez l'adaptateur de flacon en place. Laver la seringue doseuse orale comme indiqué ci-dessous.

Nettoyage et stockage de la seringue :

1. La seringue doit être lavée après chaque dose. Retirez le piston de la seringue et lavez les deux parties dans l'eau.

2e. Séchez les deux parties. Poussez le piston dans la seringue. Conservez-le dans un endroit propre et sûr avec le médicament.

Après reconstitution, la suspension à prendre ne doit être administrée qu'avec la seringue doseuse fournie avec chaque emballage à prendre. Des instructions d'utilisation détaillées peuvent être trouvées dans l'encart d'emballage du patient.

Pas d'exigences particulières.